JP7344372B2 - Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤 - Google Patents

Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２０日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１０７０１０号及び２０２０年６月１２日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９５９１６号の利益を主張するものであり；これらはそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、混合系統白血病１（ＭＬＬ１）を阻害するための化合物、組成物及び方法に関する。
クロマチンは、一連の小さい塩基性ヒストン及び非ヒストン染色体タンパク質によって、ヌクレオソームと呼ばれる構造に圧縮されたＤＮＡを含む、真核細胞核内の遺伝情報の主要なリポジトリである。ヒストンは、アセチル、メチル、又はリン酸基の付加によって酵素的に修飾され得る。ヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ２（ＫＭＴ２）ファミリータンパク質は、ゲノム中の重要な調節領域におけるヒストンＨ３テール上のリジン４（Ｈ３Ｋ４）をメチル化し、それによって、クロマチン構造及びＤＮＡアクセシビリティを調節することによって重要な機能を与える。
ＫＭＴ２ファミリー突然変異は、ヒト癌における最も頻度の高い変化の１つである（Ｋａｎｄｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５０２：３３３－３３９（２０１３））。最も顕著な例は、混合系統白血病（ＭＬＬ又はＭＬＬ－ｒ）であり、これは、複数の特徴を有するＡＭＬ（急性骨髄性白血病）及びＡＬＬ（急性リンパ芽球性白血病）の混成群を表す。この種の疾患の特徴は、ＭＬＬ１遺伝子の染色体再配置（ＫＭＴ２Ａ、ＭＬＬ、ＡＬＬ－１及びＨＲＸとしても知られている）である（Ｋｒｉｖｔｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ７：８２３－８３３（２００７）；Ｌｉｅｄｔｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１３：６０６１－６０６８（２００９）。
ＭＬＬ１再配置白血病では、ＭＬＬ１遺伝子の相互転座が、融合パートナー遺伝子の３’末端との５’末端ＭＬＬ１のインフレーム融合をもたらし、これは、Ｄｏｔ１Ｌなどの他の因子を異常に動員し得る。ＭＬＬ－ｒ白血病におけるＭＬＬ１異常の一般的な特徴が、１つの野生型ＭＬＬ１対立遺伝子の保存である。ＭＬＬ１－ＡＦ９マウス白血病細胞におけるＭＬＬ１の遺伝子欠失が、クローン原性可能性及び白血病進行を減少させたため、ＭＬＬ１－ＡＦ９誘導性白血病誘発が、野生型ＭＬＬ１対立遺伝子の共発現を必要とすることが報告されている。ＭＬＬ１領域における突然変異はまた、例えば、結腸癌、肺癌、膀胱癌、子宮内膜癌及び乳癌を含む広範囲の固形腫瘍においてよく見られる（Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４５５：１０６９－１０７５（２００８）；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ３１８：１１０８－１１１３（２００７）；Ｇｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４３：８７５－８７８（２０１１）；Ｋａｎｄｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４９７：６７－７３（２０１３））。
ＭＬＬ１は、ＭＬＬ－ｒ ＡＭＬ、ＡＬＬ及び他の癌のための有望な治療標的であり；ＭＬＬ１の選択的阻害剤が依然として必要とされている。
本発明は、ＭＬＬ１を阻害する新規な化合物；並びにＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007344372000001
又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩を提供し；式中、
Ａが、Ｎ又はＣＲであり、ここで、Ｒが、水素又はハロであり；
Ｒ１がＨであり；又は
Ｒ１及びＲ２が、ＮＨと一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～８員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記５～８員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はオキソ置換基で置換され；
Ｒ２が、以下のものからなる群から選択され：
（ｉ）－Ｃ１～６アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～８シクロアルコキシ（Ｃ１～６アルキル）；
（ｉｉ）シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキルチオＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－ハロＣ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～４アルキル－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２（１～４アルキル）又は－Ｃ（Ｃ１～４アルキル）＝Ｎ－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）；
（ｉｉｉ）－Ｃ１～４アルキルカルボニル、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）ｑＲ１１；
ここで、Ｒ１１が、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～６アルコキシで置換され；前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
（ｉｖ）－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３－（ＣＲａＲｂ）ｓ－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１０ａ又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３；
ここで、Ｒ１２が、水素又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－シアノＣ１～６アルキル；－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｒ１０ｂ（ここで、Ｒ１０ｂが、Ｃ１～６アルキル又はフェニルである）；Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり；
前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
前記Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）で置換され；
又はＲ１２及びＲ１３が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－ＳＯ２又は－Ｃ２～４アルケニルカルボニルで置換され；
（ｖ）５～６員ヘテロシクリルＣ０～６アルキル又は５～６員ヘテロシクリル（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され；各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；及び
（ｖｉ）フェニル、５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキル又は５～９員ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、－ハロＣ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキシド、アミノ、－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、－アミノカルボニルＣ０～６アルキル、－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル、－ジＣ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで置換され；
ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４又は－（ＣＲａＲｂ）ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり；又は
Ｒ３ａ及びＲ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、オキソ置換基を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキルチオ、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１７Ｒ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４ＮＲ１７－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１９、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ２０で置換され；ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つが水素でなく；
或いは、Ｒ７及びＲ８、Ｒ８及びＲ９、及びＲ９が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ１～４アルキルで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１８が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ１７及びＲ１８が、－ＮＲ１７Ｒ１８部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記４～１０員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ１～４アルキルで置換され；
Ｒ１９が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２０が、－Ｃ１～４アルキル、－ハロ又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；又は２つのＲ２０が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む５～６員環を形成し；
ｎが、０又は１であり；
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔが、独立して、０、１、２、３又は４である。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩と；１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩と；１つ以上の治療活性剤とを含む、組合せ、特に、医薬品組合せを提供する。
本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療活性剤と組み合わせて、ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するために使用され得；より具体的には、疾患又は病態は、ＭＬＬ１の過剰発現又は望ましくない上方制御によって特徴付けられる。
本発明は、ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切である場合は常に、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～６アルキル」という用語は、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１～４アルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ２～６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、２～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。「Ｃ２～４アルケニル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ２～６アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、プロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ペンタ－１－エニル、ペンタ－４－エニル及びペンタ－１，４－ジエニルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ２～６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、２～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖ラジカル基を指す。「Ｃ２～４アルキニル」という用語は、相応に解釈されるべきである。Ｃ２～６アルキニルの例としては、限定はされないが、エチニル、プロパ－１－イニル、ブタ－１－イニル、ペンタ－１－イニル、ペンタ－４－イニル及びペンタ－１，４－ジイニルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａの基を指し、ここで、Ｒａは、上に一般に定義されるＣ１～６アルキル基である。Ｃ１～６アルコキシの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｏ－Ｒａの基を指し、ここで、各Ｒａが、独立して、上に定義されるＣ１～６アルキル基である。酸素原子は、いずれかのアルキル基中の任意の炭素原子に結合され得る。Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、メトキシ－メチル、メトキシ－エチル、エトキシ－エチル、１－エトキシ－プロピル及び２－メトキシ－ブチルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～４アルキルカルボニル」という用語は、式－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａの基を指し、ここで、Ｒａが、上に定義されるＣ１～４アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～４アルキルチオＣ１～４アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｓ－Ｒａの基を指し、ここで、各Ｒａが、独立して、上に定義されるＣ１～４アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－ヒドロキシＣ１～６アルキル」という用語は、上に定義されるＣ１～６アルキル基を指し、ここで、Ｃ１～６アルキル基の水素原子の１つが、ＯＨで置換される。ヒドロキシＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、エタン－１－オリル、２－メチルプロパン－１－オリル、ヒドロキシ－メチル、２－ヒドロキシ－エチル、２－ヒドロキシ－プロピル、３－ヒドロキシ－プロピル及び５－ヒドロキシ－ペンチルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－アミノカルボニルＣ０～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２の基を指し、ここで、Ｒａが、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ１－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒａ２の基を指し、ここで、Ｒａ１が、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基であり；Ｒａ２が、上に定義されるＣ１～６アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－ジＣ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ１－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒａ２）－Ｒａ２の基を指し、ここで、Ｒａ１が、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基であり；各Ｒａ２が、上に定義されるＣ１～４アルキル基であり、同じか又は異なり得る。
本明細書において使用される際、「－Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有し、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基によって分子の残りの部分に結合された、炭素及び水素原子のみからなる安定した単環式若しくは二環式飽和炭化水素基を指す（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）。「Ｃ３～７シクロアルキル」及び「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。例としては、例えば、シクロプロピル、シクロプロピル－メチル、シクロブチル、シクロブチル－エチル、シクロペンチル、シクロペンチル－プロピル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「－Ｃ３～８シクロアルコキシＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－Ｏ－Ｒｂの基を指し、ここで、Ｒａが、独立して、上に定義されるＣ１～６アルキル基であり、Ｒｂが、上に定義されるＣ３～８シクロアルキルである。Ｃ３～８シクロアルコキシＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロポキシメチル及びシクロブトキシメチルが挙げられる。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
本明細書において使用される際、「－ハロＣ１～６アルキル」という用語は、上に定義される１つ以上のハロ基で置換される、上に定義されるＣ１～６アルキル基を指す。ハロＣ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが挙げられる。「ハロＣ１～４アルキル」という用語は、相応に解釈されるべきである。
本明細書において使用される際、「－シアノＣ１～６アルキル」という用語は、式－Ｒａ－ＣＮの基を指し、ここで、Ｒａが、上に定義されるＣ１～４アルキル基である。
本明細書において使用される際、「－ハロＣ２～６アルケニル」という用語は、上に定義される１つ以上のハロ基で置換される、上に定義されるＣ２～６アルケニル基を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む安定した４～７員非芳香族単環式環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。「５～６員ヘテロシクリル」という用語は、相応に解釈されるべきである。ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル又はペルヒドロアゼピニル（ｐｅｒｈｙｄｒｏａｚｅｐｉｎｙｌ）が挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヘテロシクリルＣ０～６アルキル」という用語は、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基によって分子の残りの部分に結合された、上に定義される複素環を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個々に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～９員芳香族単環式又は縮合環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。「５～６員ヘテロアリール」という用語は、相応に解釈されるべきである。５～６員単環式ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル又はピリジルが挙げられる。縮合ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、ベンゾフラニル；２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル；ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル；イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル；ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル；１Ｈ－インダゾリル及び１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾリルなどの９員ヘテロアリールが挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリールＣ０～６アルキル」という用語は、単結合又は上に定義されるＣ１～６アルキル基によって分子の残りの部分に結合された、上に定義されるヘテロアリール環を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）」という用語は、上に定義されるハロＣ１～４アルキルによって分子の残りの部分に結合された、上に定義されるヘテロアリール環を指す。ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）の例示的な例は、フルオロ（ピリジン－２－イル）メチルである。
本明細書において使用される際、「ＩＣ５０」という用語は、５０％阻害を生じる阻害剤又は調節剤のモル濃度を指す。
本明細書において使用される際、「保護された誘導体」という用語は、１つ又は複数の反応部位が保護基でブロックされた、阻害剤の誘導体を指す。保護された誘導体は、阻害剤の調製において有用であるか、又はそれ自体で阻害剤として有効であり得る。保護された基の例としては、限定はされないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β－メトキシエトキシメチルエーテル、ρ－メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ρ－メトキシフェニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、及びシリルエステルが挙げられる。好適な保護基の包括的なリストが、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９において見出され得る。
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、哺乳動物、霊長類（例えば、男性又は女性のヒト）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患若しくは障害を軽減若しくは改善すること（すなわち、疾患若しくはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅くするか若しくは停止させること）；又は患者によって認識できないものを含む疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ若しくはバイオマーカーを軽減若しくは改善することを指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防的処置；又は疾患若しくは障害の発生若しくは進行を遅らせることを指す。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において利益を得るであろう場合、治療「を必要とする」。
本明細書において使用される際、本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き起こし、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患進行を遅らせるか若しくは遅延させ、又は疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される際、「抗癌剤」又は抗腫瘍薬という用語は、癌性細胞の増殖を治療又は制御するのに有用である治療剤を指す。
本明細書において使用される際、「抗炎症剤」という用語は、身体における炎症（発赤、腫れ及び／又は疼痛）を軽減する治療剤を指す。抗炎症薬は、炎症を引き起こす身体中の特定の物質をブロックする。
本明細書において使用される際、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に好適な形態で、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者に公知であるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照）、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、着香剤、染料、及びその組合せを含む。
本明細書において使用される際、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の用語は、本明細書に特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
好ましい実施形態の説明
本発明は、ＭＬＬ１を阻害する新規な化合物；並びにＭＬ１Ｌによって媒介される病態を治療又は予防するための組成物及び方法を提供する。
本発明の様々な列挙される実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態において規定される特徴は、本発明のさらなる実施形態を提供するために他の規定の特徴と組み合わされ得る。
実施形態１．上述される、式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態２．前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物
Figure 0007344372000002
（式中、
Ｒ２が、以下のものからなる群から選択され：
（ｉ）－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル又は－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ；
（ｉｉ）－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３；ここで、
Ｒ１２が、水素又は－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－シアノＣ１～６アルキル；－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｒ１０ｂ（ここで、Ｒ１０ｂが、－Ｃ１～６アルキル又はフェニルである）；Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり；ここで、前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
前記Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）で置換され；又は
Ｒ１２及びＲ１３が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－ＳＯ２又は－Ｃ２～４アルケニルカルボニルで置換され；
（ｉｉｉ）フェニル又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキル；ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～４アルキル、アミノ、－Ｃ１～４アルキルアミノ又は－Ｃ１～４ジアルキルアミノで置換され；前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキルチオ、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１７Ｒ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４ＮＲ１７－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１９、－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ２０で置換され；
ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つが水素でなく；
或いは、Ｒ７及びＲ８、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１７が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１８が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ１７及びＲ１８が、－ＮＲ１７Ｒ１８部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
Ｒ１９が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２０が、－Ｃ１～４アルキル、ハロ又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；又は２つのＲ２０が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む５～６員環を形成し；
ｎが、０又は１であり；
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔが、独立して、０、１、２、３又は４である）
である、実施形態１に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態３．前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0007344372000003
である、実施形態１又は２に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態４．前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0007344372000004
である、実施形態３に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ２が、
Figure 0007344372000005
である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ２が、
Figure 0007344372000006
である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ２が、
Figure 0007344372000007
である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ２が、
Figure 0007344372000008
、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル又はフェニルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態９．前記化合物が、式（Ｖ）の化合物：
Figure 0007344372000009
である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つが、水素でない、上記の実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ３～８シクロアルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１７Ｒ１８、又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１９であり；ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つが、水素でなく；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１７が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１８が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ１７及びＲ１８が、－ＮＲ１７Ｒ１８部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
Ｒ１９が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、実施形態１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．前記化合物が、
３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド；
３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド；
３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド；及び
３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－シアノエチル）ピロリジン－３－カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物；
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．前記化合物が、（Ｒ）配置、（Ｓ）配置にあるか、又はそれらの混合物である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．前記化合物が、表２からの化合物である、実施形態１に記載の化合物；又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
実施形態１５．前記化合物が、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１６．前記化合物が、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１７．前記化合物が、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１８．前記化合物が、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（２－シアノエチル）ピロリジン－３－カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１９．実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
実施形態２０．実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上のさらなる治療活性剤とを含む組合せ。
実施形態２１．前記１つ以上のさらなる治療活性剤が、抗癌剤、鎮痛剤、抗炎症剤、又はそれらの組合せである、実施形態２０に記載の組合せ。
実施形態２２．混合系統白血病１（ＭＬＬ１）によって媒介される疾患又は病態を治療するのに使用するための、任意に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３．前記第２の治療剤が、抗癌剤、鎮痛剤、抗炎症剤又はそれらの組合せである、実施形態２２に記載の化合物。
実施形態２４．ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態のための薬剤の製造における、任意に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
実施形態２５．混合系統白血病１（ＭＬＬ１）によって媒介される疾患又は病態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態を治療することを含む方法。
実施形態２６．混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を得るか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物を、任意に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態を治療することを含む方法。
実施形態２７．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患若しくは病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、又は肺動脈高血圧症である、実施形態２４に記載の使用、又は実施形態２５若しくは２６に記載の方法。
実施形態２８．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、白血病である、実施形態２７に記載の使用、又は実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９．前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）である、実施形態２８に記載の使用、又は実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、乳癌である、実施形態２７に記載の使用、又は実施形態２７に記載の方法。
実施形態３１．ＭＬＬ１によって媒介される前記疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、肺癌である、実施形態２７に記載の使用、又は実施形態２７に記載の方法。
実施形態３２．前記肺癌が、小細胞又は非小細胞肺癌である、実施形態３１に記載の使用、又は実施形態３１に記載の方法。
実施形態３３．前記ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、皮膚癌である、実施形態２７に記載の使用、又は実施形態２７に記載の方法。
実施形態３４．前記皮膚癌が、黒色腫、基底細胞癌又は扁平上皮細胞癌である、実施形態３３に記載の使用、又は実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５．前記ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、リンパ腫である、実施形態２７に記載の使用、又は実施形態２７に記載の方法。
実施形態３６．前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である、実施形態３５に記載の使用、又は実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７．前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態３５に記載の使用、又は実施形態３５に記載の方法。
実施形態３８．前記ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態、又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患若しくは病態が、多発性骨髄腫である、実施形態２７に記載の使用、又は実施形態２７に記載の方法。
実施形態３９．前記化合物が、経口投与される、実施形態２５～３８のいずれか１つに記載の方法。
特に規定されない限り、「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」又は「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）、その部分式の化合物、及び例示される化合物、及びその塩、並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
出発材料及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体の１つの形態で、又はその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むことが意図される。光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得、又は従来の技術を用いて分割され得る。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－形態で存在し得る。化合物が、二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス－又はトランス－配置を有し得る。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）が、ラセミ体又は鏡像異性体的に濃縮された、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置で、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
したがって、本明細書において使用される際、本発明の化合物は、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物としてのものであり得る。
立体異性体の得られた混合物のいずれも、成分の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
本発明の化合物又は中間体の得られたラセミ体のいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性酸又は塩基により得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物を、それらの光学対掌体に分割するのに用いられ得る。本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の非標識形態並びに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の取り込みは、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した投与必要量又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点を提供し得る。この文脈における重水素が、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が、重水素であることが示される場合、このような化合物は、少なくとも３５００の各指定重水素原子についての同位体濃縮係数（各指定重水素原子における５２．５％の重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の他の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体（それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなど）が挙げられる。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在するものを含む、上記の同位体のいずれかの１つ以上を取り込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、薬剤又は基質組織分布アッセイを含む検出又はイメージング技術（ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）など）、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ）若しくはその部分式の同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例に記載されるものに類似の方法によって、一般に調製され得る。
本発明の化合物は、遊離形態で、その塩として得られる。本明細書において使用される際、「塩（ｓａｌｔ）」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容できる塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、典型的に生物学的に又は他の形で有害でない、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれに類似の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基とともに形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェナテート、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態における、本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物を作製するための方法
本明細書に記載される全ての方法は、特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及び実施例において一般に示されるように、対応するベンズアルデヒド中間体（中間体２Ａ）から調製され得る。
Figure 0007344372000010
本発明は、本発明の方法の任意の変形をさらに含み；例えば、その任意の段階で得られる中間生成物が、出発材料として使用され、残りの工程が行われるか；出発材料が、反応条件下でインサイチュで形成されるか；又は反応成分が、それらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られている方法にしたがって、互いに変換され得る。
薬理学及び実用性
一態様において、本発明は、ＭＬＬ１によって媒介される疾患又は病態を治療；特に、治療又は予防するのに有用である、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための；及びＭＬＬ１の阻害によって治療可能である疾患又は病態を治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
ＭＬＬ１によって媒介されるか又はＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか若しくはそれによって治療可能である疾患又は病態の例としては、限定はされないが、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌（特に、皮膚扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病（特に、急性リンパ芽球性白血病）、非ホジキンリンパ腫（特に、マントル細胞リンパ腫）、及び肺動脈高血圧症が挙げられる。
医薬組成物、投与量及び投与
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなどの、少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与はまた、吸入又は鼻腔内投与に関し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、丸薬、粒剤、粉末剤又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又は乳剤を含む）で構成され得る。錠剤は、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングされ得る。典型的に、医薬組成物は、以下のものの１つ以上と一緒に、有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷんペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡剤混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
別の態様において、本発明の化合物は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は吐き気止め）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せなどの他の治療剤と組み合わされる。
一実施形態において、他の治療剤は、抗癌剤又は化学療法剤である。本発明の組合せ治療における使用が考えられる抗癌剤の例としては、限定はされないが、エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スニチニブ、メシル酸イマチニブ、レトロゾール、フィナスネート、プラチン、例えば、オキサリプラチン、カルボプラチン、及びシスプラチン、フィナスネート、フルオロウラシル、ラパマイシン、ロイコボリン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、アドゼレシン（ａｄｅｚｅｌｅｓｉｎ）、アントラサイクリン、カルゼレシン、ビゼレシン、ドラスタチン、アウリスタチン、デュオカルマイシン、エリュテロビン、タキソール、例えば、パクリタキセル又はドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン又はプレドニゾロン、他のアルキル化剤、例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、及びイホスファミド、代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリン又はメルカプトプリン、他の微小管阻害剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンデシン、並びにタキサンのようなビンカアルカロイド）、ポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド、リン酸エトポシド、及びエピポドフィロトキシン）、トポイソメラーゼ阻害剤、他の細胞毒素、例えば、アクチノマイシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、並びに他の抗癌抗体（セツキシマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブ、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ、アフツズマブ、アラシズマブ（ａｌａｃｉｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アポリズマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ビバツズマブメルタンシン（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブべドチン、カンツズマブメルタンシン、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブボガトックス（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、シクシツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、ダクリズマブ、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、エクロメキシマブ、エドレコロマブ、エロツズマブ、エピラツズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィギツムマブ、フレソリムマブ（ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、グレンバツムマブべドチン、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルミリキシマブ（ｌｕｍｉｌｉｓｉｍａｂ）、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、ナコロマブタフェナトックス（ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナプツモマブエスタフェナトクス、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オポルツズマブモナトックス（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラムシルマブ、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、ロバツムマブ、リツキシマブ、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、タカツズマブテトラキセタン、タプリツモマブパプトクス（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、チシリムマブ、ティガツズマブ、トシツモマブ又は１３１Ｉ－トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツオコツズマブセルモロイキン、ベルツズマブ、ビジリズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ＩＧＮ－１０１、ＭＤＸ－０１０、ＡＢＸ－ＥＧＲ、ＥＭＤ７２０００、ｉｏｒ－ｔ１、ＭＤＸ－２２０、ＭＲＡ、Ｈ－１１ ｓｃＦｖ、ｈｕＪ５９１、ＴｒｉＧｅｍ、ＴｒｉＡｂ、Ｒ３、ＭＴ－２０１、Ｇ－２５０、ＡＣＡ－１２５、Ｏｎｙｖａｘ－１０５、ＣＤ：－９６０、Ｃｅａ－Ｖａｃ、ＢｒｅｖａＲｅｘ ＡＲ５４、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＧｌｉｏＭａｂ－Ｈ、ＩＮＧ－１、抗ＬＣＧ ＭＡｂｓ、ＭＴ－１０３、ＫＳＢ－３０３、Ｔｈｅｒｅｘ、ＫＷ２８７１、抗ＨＭＩ．２４、抗ＰＴＨｒＰ、２Ｃ４抗体、ＳＧＮ－３０、ＴＲＡＩＬ－ＲＩ ＭＡｂ、前立腺癌抗体、Ｈ２２ｘＫｉ－ｒ、ＡＢＸ－Ｍａｉ、Ｉｍｕｔｅｒａｎ、Ｍｏｎｏｐｈａｒｍ－Ｃ）、並びに上記の薬剤のいずれかを含む抗体－薬物コンジュゲート（特に、アウリスタチンＭＭＡＥ及びＭＭＡＦ、ＤＭ－１のようなマイタンシノイド、カリケアミシン、又は様々な細胞毒素）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標））、ブスルファン注射剤（ＢＵＳＵＬＦＥＸ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）又はＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射剤（ＤＥＰＯＣＹＴ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、ＣＯＳＭＥＧＡＮ（登録商標））、ダウノルビシン塩酸塩（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤（ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＲＵＢＥＸ（登録商標））、エトポシド（ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））、リン酸フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、５－フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標））、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（ＨＹＤＲＥＡ（登録商標））、イダルビシン（ＩＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標））、６－メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標））、メトトレキサート（ＦＯＬＥＸ（登録商標））、ミトキサントロン（ノバントロン（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標））、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、ｎａｂ－パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントとともにポリフェプロサン２０（ＧＬＩＡＤＥＬ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、テニポシド（ＶＵＭＯＮ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（ＴＩＲＡＺＯＮＥ（登録商標））、注射用トポテカン塩酸塩（ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ（登録商標））、ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））から選択される別の治療剤と組み合わされる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＣＤＫ４／６、ＳＨＰ－２、ＨＤＡＣ、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋ又はＡＫＴ、又はそれらの組合せを阻害することが可能な別の治療剤と組み合わされる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＬＧＸ８１８、トラメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＬＥＥ０１１、ＰＤ－０３３２９９１、パノビノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、バンデタニブ、ＩＮＣ２８０、エベロリムス、シロリムス、ＢＭＫ１２０、ＢＹＬ７１９又はＣＬＲ４５７、又はそれらの組合せから選択される別の治療剤と組み合わされる。
別の実施形態において、本発明の化合物とともに使用するための治療剤は、治療される疾患又は病態に基づいて選択される。例えば、黒色腫の治療において、他の治療剤は、アルデスロイキン（例えば、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標））、ダブラフェニブ（例えば、ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、ダカルバジン、組み換えインターフェロンα－２ｂ（例えば、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ）、イピリムマブ、トラメチニブ（例えば、ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標））、ペグインターフェロンα－２ｂ（例えば、ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ（登録商標）、ＳＹＬＡＴＲＯＮ（商標））、ベムラフェニブ（例えば、ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）））、及びイピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））から選択され得る。
卵巣癌の治療のために、他の治療剤は、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム（ＤＯＸＩＬ（登録商標）、ＤＯＸ－ＳＬ（登録商標）、ＥＶＡＣＥＴ（登録商標）、ＬＩＰＯＤＯＸ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、トポテカン塩酸塩（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））、及びパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））から選択され得る。
甲状腺癌の治療のために、他の治療剤は、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標））、カボザンチニブ－Ｓ－リンゴ酸塩（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標））、及びバンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））から選択され得る。
結腸癌の治療のために、他の治療剤は、フルオロウラシル（例えば、ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、イリノテカン塩酸塩（ＣＡＭＰＴＯＳＴＡＲ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム（ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ（登録商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、及びｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標））から選択され得る。
肺癌の治療のために、他の治療剤は、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（例えば、ＦＯＬＥＸ（登録商標）、ＦＯＬＥＸ ＰＦＳ（登録商標）、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ－ＡＱ（登録商標））、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルアルブミン安定化小粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））、アファチニブ二マレイン酸塩（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、エルロチニブ塩酸塩（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））及びゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））から選択され得る。
膵臓癌の治療のために、他の治療剤は、フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、エルロチニブ塩酸塩（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、及びマイトマイシン又はマイトマイシンＣ（ＭＩＴＯＺＹＴＲＥＸＴＭ、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標））から選択され得る。
子宮頸癌の治療のために、他の治療剤は、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））及びトポテカン塩酸塩（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標））から選択され得る。
頭頸部癌の治療のために、他の治療剤は、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（例えば、ＦＯＬＥＸ（登録商標）、ＦＯＬＥＸ ＰＦＳ（登録商標）、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ（登録商標）、ＭＥＸＡＴＥ－ＡＱ（登録商標））、フルオロウラシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）、ＥＦＵＤＥＸ（登録商標）、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ（登録商標））、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ（登録商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））から選択され得る。
慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む白血病の治療のために、他の治療剤は、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標））、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ ＰＦＳ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））及びオマセタキシンメペスクシナート（ＳＹＮＲＩＢＯ（登録商標））から選択され得る。
別の態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物（例えば、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物）又はその薬学的に許容される塩を、ヒト又は動物対象に投与するのに好適な薬学的に許容される担体と一緒に、単独で又は他の抗癌剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
組合せ治療において、組成物は、組合せ治療剤として一緒に、又は別個の組成物として製剤化される。本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。コード番号、一般名又は商標によって識別される治療剤の構造は、標準的概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｓ（例えばＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取られ得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の治療剤は、上に引用される文献中など、当該技術分野において記載されるように調製及び投与され得る。
任意に、医薬組成物は、上述されるように、薬学的に許容される担体を含み得る。本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０～７０ｋｇの対象について約０．５～１０００ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。
別の態様において、本発明は、癌などの細胞増殖性疾患に罹患したヒト又は動物対象を治療する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、単独で又は他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。組合せ治療において、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、特定の期限なしで、同時に、並行して又は連続して投与されてもよく、このような投与は、患者の身体に治療的に有効なレベルの２つの化合物を提供する。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、組合せ治療へとまとめられ得る：（ｉ）医師への組合せ製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
一実施形態において、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、一般に、注入によって又は経口的に、任意の順序で連続投与される。投与計画は、病期、患者の身体の健康、個々の薬物の安全性プロファイル、及び個々の薬物の忍容性、並びに組合せを投与する主治医及び医師に周知の他の基準に応じて変化し得る。本発明の化合物及び他の抗癌剤は、治療に使用される特定のサイクルに応じて、互いに数分以内、数時間、数日、或いは数週間空けて投与され得る。さらに、サイクルは、治療サイクル中に、他の薬物より高頻度のある薬物の投与及び薬物の投与ごとに異なる用量での投与を含み得る。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は吐き気止め）、鎮痛剤、細胞保護剤、及びそれらの組合せと組み合わされ得る。
ある場合には、患者は、投与中又は投与後に、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤に対するアレルギー反応を生じることがある。したがって、抗アレルギー剤は、アレルギー反応のリスクを最小限に抑えるために投与され得る。好適な抗アレルギー剤としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン（例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、ＢＥＣＬＯＶＥＮＴ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム；例えば、ＡＬＡ－ＣＯＲＴ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ－ＣＯＲＴＥＦ（登録商標）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）及びＬＡＮＡＣＯＲＴ（登録商標）としても知られている）、プレドニゾロン（例えば、ＤＥＬＴＡ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）、ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）及びＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標））、プレドニゾン（例えば、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ（登録商標）、ＬＩＱＵＩＤ ＲＥＤ（登録商標）、ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ（登録商標）及びＯＲＡＳＯＮＥ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（６－メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；例えば、ＤＵＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＡＬＯＮＥ（登録商標）、ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）、Ｍ－ＰＲＥＤＮＩＳＯＬ（登録商標）及びＳＯＬＵ－ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）としても知られている）；抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェニルヒドラミン（例えば、ＢＥＮＡＤＲＹＬ（登録商標））、ヒドロキシジン、及びシプロヘプタジン；及び気管支拡張剤、例えば、β－アドレナリン受容体体アゴニスト、アルブテロール（例えば、ＰＲＯＶＥＮＴＩＬ（登録商標））、及びテルブタリン（ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標））が挙げられる。
他の場合には、患者は、本発明の化合物及び／又は他の抗癌剤の投与中又は投与後に、吐き気を生じることがある。したがって、吐き気止めが、吐き気（上部胃）及び嘔吐を防ぐ際に投与され得る。好適な吐き気止めとしては、アプレピタント（ＥＭＥＮＤ（登録商標））、オンダンセトロン（ＺＯＦＲＡＮ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（ＫＹＴＲＩＬ（登録商標））、ロラゼパム（ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）．デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標））、カソピタント（ＲＥＺＯＮＩＣ（登録商標）及びＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））、及びそれらの組合せが挙げられる。
さらに他の場合には、治療期間中に生じる疼痛を軽減するための薬剤が、患者をより快適にするために処方される。ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標）などの一般的な市販の鎮痛薬が、使用されることが多い。ヒドロコドン／パラセタモール又はヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、ＶＩＣＯＤＩＮ（登録商標））、モルヒネ（例えば、ＡＳＴＲＡＭＯＲＰＨ（登録商標）又はＡＶＩＮＺＡ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯＸＹＣＯＮＴＩＮ（登録商標）又はＰＥＲＣＯＣＥＴ（登録商標））、オキシモルフォン塩酸塩（ＯＰＡＮＡ（登録商標））、及びフェンタニル（例えば、ＤＵＲＡＧＥＳＩＣ（登録商標））などのオピオイド鎮痛薬も、中等度の又は重度の疼痛に有用である。
さらに、細胞保護剤（神経保護剤、遊離基捕捉剤、心臓保護剤、アントラサイクリン溢出中和剤、栄養物など）が、治療毒性から正常細胞を保護し、臓器毒性を制限するための補助療法として使用され得る。好適な細胞保護剤としては、アミホスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、グルタミン、ジメスナ（ＴＡＶＯＣＥＰＴ（登録商標））、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）又はＴＯＴＥＣＴ（登録商標））、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ（登録商標））、及びロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子及びフォリン酸としても知られている）が挙げられる。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、公知の治療方法と組み合わせて、例えば、ホルモンの投与とともに又は放射線治療において使用され得る。いくつかの場合には、本発明の化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線療法に対する低い感受性を示す腫瘍の治療のために使用され得る。
さらに別の態様において、本発明は、本発明の１つ以上の化合物及び上述される別の治療剤を含むキットを提供する。代表的なキットは、（ａ）式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物又はその薬学的に許容される塩；及び（ｂ）上に示される例えば少なくとも１つの他の治療剤を含み；ここで、このようなキットは、添付文書又は投与のための指示を含む他のラベルをさらに含み得る。本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため；異なる投与間隔で２つ以上の別個の医薬組成物を投与するため；又は別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得；ここで、少なくとも１つの医薬組成物は、式（Ｉ）若しくはその部分式の化合物を含む。
温度は、摂氏度で示される。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当該技術分野において通常のものである。
本発明の化合物を合成するのに用いられる全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成方法によって製造され得る（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）。特に規定されない限り、出発材料は、一般に、商業的供給源から入手可能である。
本明細書における実施例は、本発明を例示するものであるに過ぎず、別途に権利請求される本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成方法によって製造され得る。必要な場合、従来の保護基が、標準的な慣例（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）にしたがって、反応性官能基を保護するのに使用される。
略語
本明細書において使用される際の略語は、以下のように定義される：「１×」は１回を表し、「２×」は２回を表し、「３×」は３回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「ａｑ」は水溶液を表し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「ｅｑ」は、１つ又は複数の当量を表し、「ｇ」は１つ又は複数のグラムを表し、「ｍｇ」は１つ又は複数のミリグラムを表し、「Ｌ」は１つ又は複数のリットルを表し、「ｍＬ」は１つ又は複数のミリリットルを表し、「μＬ」は１つ又は複数のマイクロリットルを表し、「Ｎ」はノルマルを表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「ｍｏｌ」は１つ又は複数のモルを表し、「ｍｍｏｌ」は１つ又は複数のミリモルを表し、「ｍｉｎ」は１つ又は複数の分を表し、「ｈ」又は「ｈｒｓ」は１つ又は複数の時間を表し、「ＲＴ」は室温を表し、「ＯＮ」は一晩を表し、「ａｔｍ」は気圧を表し、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを表し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を表し、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和を表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波を表し、「ｍｐ」は融点を表し、「Ｗｔ」は重量を表し、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析法を表し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を表し、「ＨＲ」は高分解能を表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析法を表し、「ＬＣＭＳ」又は「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣを表し、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を表し、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「１Ｈ」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「ｓ」は一重線を表し、「ｄ」は二重線を表し、「ｔ」は三重線を表し、「ｑ」は四重線を表し、「ｍ」は多重線を表し、「ｂｒ」はブロードを表し、「Ｈｚ」はヘルツを表し、「ｅｅ」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「Ｒ」、「ｒ」、「Ｓ」、「ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学表記である。
本明細書において使用される際の以下の略語は、対応する意味を有する：
Δ：熱
ＡｃＯＨ：酢酸
Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラト）ジボロン
ＢＩＮＡＰ：（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’ビナフチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＤＣｌ３：ＤＡＳクロロホルム－ｄ
ＣＤ３ＯＤ：メタノール－ｄ４
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエタノールアミン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡ：エチルアルコール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＳＨ：エタンチオール
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロホスフェートアゾベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム）
Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６：［４，４’ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，２’－ビピリジン］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］フェニル］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ：インサイチュの化学酸化
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍ／ｚ：質量対電荷比
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＢｕ３：トリブチルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ：ジクロロメタンと複合体を形成された［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３］２：ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ：石油エーテル
ＴＭＳＩｐｐｍ：百万分率
ｒａｃ：ラセミ体
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ｔ－ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ－ブチルアルコール
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＦ３：トリフルオロメチルトリメチルシラン
ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリル
ＵＶ：紫外線
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を用いて行った。分析カラムは、逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８－２．６μｍ、４．６×５０ｍｍであった。勾配溶出を、使用して（流量２．０ｍＬ／分）、５％のメタノール／９５％の水から開始して、１０分間の期間にわたって９５％のメタノール／５％の水へと進行させた。全ての溶媒は、０．１％のギ酸（ＦＡ）を含有していた。化合物を、２１４、２５４及び３００ｎｍにおける紫外光（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。
質量分光分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計検出器；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ｕｍ Ｃ１８、カラムサイズ４．６×５０ｍｍ；カラム温度４０℃；勾配：２分間の期間にわたって０．１％のＦＡとともに水中５～９５％のメタノール；流量２．０ｍＬ／分（又は２．０分間にわたって５～５０％の極性勾配、又は２．０分間にわたって５０～９５％の非極性勾配）；質量分析計分子量走査範囲１００～１０００；又は１００～１５００；キャピラリー電圧４０００Ｖにおいて行った。全ての質量を、特に示されない限り、プロトン化親イオンのものとして報告した。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析を、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ ＮＭＲを用いて行った。スペクトル参照は、ＴＭＳ又は溶媒の公知の化学シフトのいずれかであった。
実施例の精製において用いられるキラル分取ＨＰＬＣ方法
ＳＦＣキラルスクリーニングを、Ｔｈａｒ Ｉｎｓｔｕｒｍｅｎｔｓ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムにおいて行った。Ｔｈａｒ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムは、以下のものからなる：
・ＡＬＩＡＳオートサンプラ
・Ｔｈａｒ Ｆｌｕｉｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｏｄｕｌｅ（０～１０ｍＬ／分）
・Ｔｈａｒ ＳＦＣ１０ポジションカラムオーブン
・Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ ＰＤＡ
・Ｔｈａｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ
Ｔｈａｒ構成要素の全ては、ＳｕｐｅｒＰｕｒｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓラインの一部である。システムは、３．０ｍＬ／分で流され、３８℃に保持された。システムの背圧は、１００バールに設定された。各試料を、一連の１０個の５μｍカラムに通してスクリーニングした：
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＹ
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＺ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ
・５μｍ ４．６×１５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１
・５μｍ ４．６×２５０ｍｍ ＣｈｒｏｍｅｇａＣｈｉｒａｌ ＣＣ４
システムは、９分間で５％の共溶媒から５０％の共溶媒の勾配で実行した後、５０％の共溶媒で１０分間保持され、５％の共溶媒に戻され、最初の条件で０．５分間保持された。各勾配の間で、スクリーニングされる５％の共溶媒を次のカラムに通して流す４分の平衡方法があった。スクリーニングされる典型的な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＯＨ＋０．５％のＮＨ３、ＥｔＯＨ＋０．５％のＮＨ３、ＩＰＡ＋０．１％のＮＨ３であった。勾配方法の１つを用いて分離が検出されたら、イソクラティック法が、進められ得、必要であれば、Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ ８０システムにおける分離についてスケールアップされた。
中間体
中間体１：メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000011
ＤＣＭ（５．５Ｌ）中のメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（４３０ｇ、２．１４ｍｏｌ）及びＮ－ベンジル－１－メトキシ－Ｎ－（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（５３３ｇ、２．２ｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２４．４ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃で１８時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ）でクエンチした。粗生成物を、ＤＣＭ（２．５Ｌ）で抽出した。有機層を、塩水（３．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～０／１）によって精製して、メチル１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを黄色の固体（中間体１Ａ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１、３３６．１。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ内径（Ｉ．Ｄ．）、１０μｍカラムを用いた分取キラルＨＰＬＣによる分離により、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを得た。
ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）中のメチル（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（１４１ｇ、４２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２５ｇ、１０％の純度、５０％の純度の水）を加えた。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で２０時間にわたって３０℃で撹拌した。混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して、メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、３．０９－２．９６（ｍ，３Ｈ）、２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ベンズアルデヒド中間体を作製するための一般的な手順Ａ
Figure 0007344372000012
中間体２Ａ：２－ブロモ－６－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２－ブロモ－４－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５ｍＬ）に、Ｎ２下で、－７８℃で２ＭのＬＤＡ溶液（２１．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（３．３５ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、０℃で、０．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥＡで希釈した。有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０％～３０％のＥＡ）によって精製して、２－ブロモ－６－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（中間体２ａ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９３、５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ）。
中間体２：メチル１－（３－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000013
２－ブロモ－６－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（中間体２ａ）（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びメチル１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１Ａ）（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１２ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応管を密閉し、予め加熱された油浴（９０℃）に沈めた。一晩撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解させ、０℃で少しずつＮａＢＨ４（４４０ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）で処理した。２５分後、氷浴を除去した。１．５時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＥＡで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中１０％～５０％のＥＡ）による精製により、メチル１－（３－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．１６－４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３４、７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．７。
中間体３：メチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000014
ＣＨ３ＣＮ（４４０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１）（５５ｇ、２２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（５６．１ｇ、２３６．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８．２ｇ、４５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に戻し、水（１．５Ｌ）を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出し、塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体３ａ）（２２９ｇ、粗製）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．１、４６２．１。
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中のメチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体３ａ）（２７１．６ｇ、粗製）の溶液に、０－１０℃でＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３８．７ｇ、１ｍｏｌ）の溶液を加えた。添加の後、反応混合物を１０～１５℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）に注いだ。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。有機層を塩水（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、中圧液体クロマトグラフィー（ＰＥ中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ＝７．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．９０－４．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５２－３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）．）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．９、４６２．９。
中間体４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 0007344372000015
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の９Ｈ－プリン－６－アミン（２００ｇ、１．４８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１８．１ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２９２ｇ、５．９２ｍｏｌ）を１０～１５℃でゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次に、混合物を減圧下で濃縮した。茶色の油としての粗中間体（８８０ｇ、粗製）を、５～１０℃でＭｅＯＨ（２．８Ｌ）に溶解させた。ＮａＨＣＯ３（飽和、８００ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。反応物をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、白色の固体が形成された。混合物をろ過し、ろ過ケーキを、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｍＬ×２）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２。
中間体５：メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000016
ＴＨＦ（１Ｌ）中のメチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体３）（１９０ｇ、４１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体４）（１６５ｇ、４９２ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３７８ｇ、１．６４ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、０～５℃でトリブチルホスファン（３３２ｇ、１．６４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０℃で２１時間撹拌し、次に、別の分量のトリブチルホスファン（８３ｇ、４１０ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で加えた。混合物を、３０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、中圧液体クロマトグラフィー（ＰＥ中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０－５．６７（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．４９－１．３４（ｍ，２７Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８２．２、７８１．２．
中間体６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000017
ＴＨＦ（６５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６５０ｍＬ）の混合物中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体５）（１３０ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（３３２．８ｍＬ、２．５Ｍ、８３２ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣のｐＨを、２ＭのＨＣｌを用いて３～４に調整した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出し、塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）－１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（中間体６ａ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ，１Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５６（ｍ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．１、６６６．１。
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（中間体６ａ）（８０ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（１０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９１ｇ、０．２４ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７ｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を塩水（２Ｌ）で希釈した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、５．８１－５．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７１－３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９１－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３７－３．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、０．６８－０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．５２－０．３５（ｍ，２Ｈ）ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．２。
中間体７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000018
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６５０ｍＬ、１０／１）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体６）（６５ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２４．７ｇ、１８４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８．２ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を水（２．０Ｌ）で希釈した。粗生成物を酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～０／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－ビニルフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５－６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．５０（ｍ，３Ｈ）、５．３１－５．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．０９（ｍ，３Ｈ）、２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、０．７９－０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．５４－０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．４。
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－ビニルフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１６ｇ、純度：９１．２％）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３．２ｇ、１０％の純度）で水素化した。混合物を、Ｈ２によってパージし、混合物を、Ｈ２（１５ＰＳＩ）下で、２５℃で２４時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．４。
中間体８：２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
Figure 0007344372000019
ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解された５－ブロモ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４ｇ、５５．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．１ｇ、１１０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（４．１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．３．
中間体９：メチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000020
中間体メチル１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（ｒａｃ中間体５）（５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ内径（Ｉ．Ｄ．）、１０μｍカラム、（イソプロパノール中０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ、流量：６０ｍＬ／分、Ｒｔ＝２．５１６分、ｅｅ：９９％、第２の溶離剤）を用いたＳＦＣによって精製して、メチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを白色の固体として得た。
中間体１０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000021
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体８）（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、メチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体９）（６２３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～０／１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得て、それを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ、勾配３０～５０％Ｂ（Ａ＝水（０．０５％のＨＣｌ）、Ｂ＝アセトニトリル、流量：２８ｍＬ／分）によってさらに精製して、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを得た。（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０－５．５０（ｍ，２Ｈ）、４．５９－４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７５－３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１７－３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．５５－２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９ Ｈ）、１．２５（ｓ，１８Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．５。
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨ＝４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸を得た。ＬＣ－ＭＳ：［３Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６．４。
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶解された（Ｒ）－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．４。
中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 0007344372000022
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解された１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（ｒａｃ中間体６ａ）（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（８０．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５当量）及びＤＩＰＥＡ（２３２．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を２６℃で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－カルバモイルピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の油として得て、それを直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．３。
Ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－カルバモイルピロリジン－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ－ＤＭＡ（２ｍＬ）中で混合した。混合物を９０℃で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２２．０。
ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。混合物を直接蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９１．０。
中間体１２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000023
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解された１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（ｒａｃ中間体６ａ）（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、クロロ炭酸エチル（５８．６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で１０分間にわたって滴下して加えた。１０分後、混合物をろ過して取り出した。ろ液を０℃に冷却した。２ｍＬの水中のＮａＢＨ４（２５．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、０℃で３０分間にわたって滴下して加えた。混合物を、２時間にわたって撹拌させた。混合物をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して取り出し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを無色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．８。
中間体１３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000024
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解された１－ベンジル３－メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－メチルモルホリン（５５５．２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（３１２．７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。懸濁液をろ過した。ろ液を、水（１ｍＬ）中で懸濁されたＮａＢＨ４（２０７．０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。反応物を、０．５時間後に水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフによって精製して、ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）：δ ７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．９０－４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８５－３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．２６－１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＩ（１９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）を含有する溶液に、ＮａＨ（原料油中６０％、１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、２当量）を一度に加えた。混合物を２７～３３℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５８－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．５７（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１７－２．４４（ｍ，１Ｈ）、１．８９－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解されたベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で懸濁されたＰｄ／Ｃ（湿潤、１０％のＰｄ、１００ｍｇ）の懸濁液を加えた。混合物をＨ２でパージし、Ｈ２（５０ｐｓｉ下で１８時間にわたって２７～３４℃で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．０５－３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．７５－２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１．９５－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７８－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル（３－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（９６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を加熱し、７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、ろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェニル）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色のガムとして得て、それを直接次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．０。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェニル）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、粗製、０．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、氷水浴下で、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中で懸濁されたＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を、０～５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（ＰＥ中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを無色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．９。
中間体１４：メチル（Ｒ）－１－（５－ブロモ－４－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000025
－４０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロフェノール（２．５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（３．３ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，４－ジブロモ－３，６－ジフルオロフェノール（中間体１４ａ）を薄茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－２／Ｍ］－＝２８４．７／２８６．７。
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２，４－ジブロモ－３，６－ジフルオロフェノール（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモエタン（０．６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．９６ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のヘキサン）によって精製して、１，３－ジブロモ－４－（２－ブロモエトキシ）－２，５－ジフルオロベンゼン（中間体１４ｂ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１－４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ）。
－７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－４－（２－ブロモエトキシ）－２，５－ジフルオロベンゼン（５８０ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２Ｎ、０．８８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％のヘキサン）によって精製して、５－ブロモ－４，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（中間体１４ｃ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８－７．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。
－７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－４，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、－７８℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－ブロモ－４，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（中間体１４ｄ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ，２Ｈ）。
トルエン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４，７－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－カルバルデヒド（６００ｍｇ、２．２８１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（７２４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６３１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－１－（５－ブロモ－４－フルオロ－６－ホルミル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１４ｅ）を鮮黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／Ｍ＋２］＋＝４８６．８／４８８．８。
０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（５－ブロモ－４－フルオロ－６－ホルミル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、メチル（Ｒ）－１－（５－ブロモ－４－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／Ｍ＋２］＋＝４８８．９／４９０．９。
中間体１５：メチル１－（３－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メトキシフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000026
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（３７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水とに分けた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル１－（３－ブロモ－２－ホルミル－６－メトキシフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを鮮黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／Ｍ＋２］＋＝４５６．９／４５８．９。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル１－（３－ブロモ－２－ホルミル－６－メトキシフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／Ｍ＋２］＋＝４５８．９．４６０．９。
以下の中間体を、中間体５に類似の手順にしたがって、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体４）及び対応する出発材料から調製した。
Figure 0007344372000027
中間体１９：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000028
トルエン（２０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２０ｍｌ．）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体６）（４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、Ｎ２雰囲気下でＥｔ３Ｎ（１．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３６時間にわたってＣＯ雰囲気下で、５０ｐｓｉで５５℃に加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５／１５／１）によって精製して、メチル（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロベンゾエートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９９．３。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解されたメチル（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロベンゾエート（２．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．６ｇ、１４８．７ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５／１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．３。
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（１．７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、中圧液体クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１５／１５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－ホルミルフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．８１－５．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２４－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０８－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５９－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０．５９－０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．４。
ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－ホルミルフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメチルトリメチルシラン（６３４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＴＢＡＦ（０．０１８ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物溶液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０＊１０ｕｍ、条件：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）によって一緒に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６０－８．５９（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．０６－７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．０９－５．９５（ｍ，１Ｈ）、５．６７－５．５６（ｍ，１Ｈ）、５．４８－５．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．１５（ｍ，１．７５Ｈ）、２．９９－２．９０（ｍ，１．７５Ｈ）、２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ，２．３８Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、０．５９－０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．３８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．４。
中間体２０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（（５－ブロモ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
Figure 0007344372000029
水酸化リチウム（１Ｎ、４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（６－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１７）（２７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３～４になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）－１－（６－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／Ｍ＋２］＋＝７９１．８／７９３．８。
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（６－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（２６５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０３５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸無水物（又はプロピルホスホン酸無水物、Ｔ３Ｐ、ＥｔＯＡｃ中５０％の溶液、４２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、クエン酸水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（（５－ブロモ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）メチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメートを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／Ｍ＋２］＋＝８３０．８／８３２．８。
中間体２１：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（６－ブロモ－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 0007344372000030
Ｔｅｒｔ－ブチル（９－（６－ブロモ－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを、中間体２０に類似の手順にしたがって調製した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ／Ｍ＋２］＋＝７００．８／７０２．８。
中間体２２：１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 0007344372000031
メチル１－（３－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２）（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．５４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体４）（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に、ＤＥＡＤ（９２９ｕＬ、５．９ｍｍｏｌ）を室温で１時間後に加え、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ヘキサン中１０％～５０％のＥＡ）によって精製して、茶色のシロップを得て、次に、それをＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１６ｍＬ、５：３）に再溶解させた。反応混合物に、３ＮのＮａＯＨ溶液（６．０ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌した後、反応物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥＡで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸のような発泡体を形成した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．６。
中間体２３：メチル１－（６－ブロモ－５－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000032
６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（１４ｍＬ）に、トリエチルシラン（１．４ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムに通し、ヘキサンで溶離させた。減圧下で濃縮した後、粗生成物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に再溶解させ、Ｎ２下で、－７８℃で、２ＭのＬＤＡ溶液（２．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を、－７８℃でさらに１時間撹拌してから、０℃に温めた。次に、反応混合物を、０℃で、０．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、次に、室温に温めた。反応混合物をＥＡで希釈し、１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５％～３０％のＥＡ）によって精製して、６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１８（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３－２．１６（ｍ，２Ｈ）。
６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－カルバルデヒド（中間体２３ａ）（５２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びメチル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（ｒａｃ中間体１）（６２７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３（４４３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応管を予め加熱された油浴（１１０℃）に沈めた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、水、及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｈｅｘ中１０％～５０％のＥＡ）によって精製して、メチル１－（６－ブロモ－５－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２３ｂ）を黄色の発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４８－３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５－２．３４（ｍ，２Ｈ）、１．９４－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１。
メチル１－（６－ブロモ－５－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２３ｂ）（５００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ（登録商標）（２３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応物を、水でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次に、粗生成物をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＢＨ４（６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を、黄色が消えるまで３０分間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（Ｈｅｘ中５％～３０％のＥＡ）によって精製して、メチル１－（６－ブロモ－５－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．１。
中間体２４及び２５：メチル１－（３－ブロモ－５，６－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２４）及びメチル１－（３－ブロモ－４，５，６－トリクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２５）
Figure 0007344372000033
ＣＨＣｌ３（８ｍＬ）中のメチル－１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（ｒａｃ中間体３ａ）（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ（登録商標）（２３３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、数滴の水でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＮａＢＨ４（２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥＡで希釈し、１ＮのＨＣｌ、及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中５％～３５％のＥＡ）によって精製して、メチル１－（３－ブロモ－５，６－ジクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２４）及びメチル１－（３－ブロモ－４，５，６－トリクロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２５）を混合物として得た。中間体２４：ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．７（Ｒｔ＝４．０２１分）。中間体２５：；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．６（Ｒｔ＝４．１１５分）。
中間体２６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 0007344372000034
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４２０ｍＬ／４２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体５と同様の手順にしたがって調製される）（４２ｇ、５５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１１ｇ、８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２．８ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１Ｌ）で抽出した。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から純粋なＥＡ）によって精製して、メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－ビニルフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２６ａａ）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．２４（ ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．７８－６．７０（ｍ，１Ｈ）、５．７０－５．６１（ｍ，３Ｈ）、５．５６－５．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４０－２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ，２７Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．２。
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８５ｍＬ／８５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－ビニルフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１７ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（４８ｍＬ、２．５Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。添加の後、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）によってｐＨ＝３～４に調整し、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の上記の粗生成物、シクロプロパンアミン（３．０２ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（６００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から純粋なＥＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－ビニルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．６４－５．３７（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９６－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，１Ｈ）、２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、０．５５（ｓ，２Ｈ）、０．３５（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ６３７．２。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－ビニルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（４．２ｇ、６．６ｍｍｏ）及びＯｓＯ４（３３６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＮａＩＯ４（７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体２６ａ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．２。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（６４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を３０分間撹拌した。さらなるジメチルアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ及びアセトンを加えて、反応物をクエンチし、混合物を濃縮した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。混合物をＥＡ（×２）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６８．４。
中間体２７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000035
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体２６ａ）（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＮＨ２・ＨＣｌ（２６１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びＰｙ（２９７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で４時間反応させた。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを茶色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．４。
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ，Ｅ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液によってｐＨ＝８に調整した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。ＬＣＭＳにより、生成物の大部分が水性であることが示された。水性相を凍結乾燥させて、茶色の固体（２．２ｇ、粗製、Ｎａ２ＣＯ３を含有する）を得た。粗生成物（１．７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（アミノメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．３。
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（アミノメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加の後、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、勾配：１３～４３％のＢ（Ａ＝水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ＝ＡＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．４。
中間体２８：（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸
Figure 0007344372000036
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／６ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－ビニルフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２６ａａ）（２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＮａＩＯ４（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を、Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２８ａａ）を黄色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１４．２。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４水溶液（２．５ｍＬ、２Ｍ、５ｍｍｏｌ）を５～１０℃で滴下して加えた。添加の後、反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＰＥ中５０％のＥＡ）によって精製して、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２８ｂｂ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．３。
Ｎ２下で乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１１μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１時間にわたって０℃から室温で撹拌した。混合物を低温で濃縮して、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（クロロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２８ａ）を黄色の油として得て、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３４．３、７３６．３。
０℃でＴＨＦ（０．９ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（クロロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２８ａ）（１０３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメタノラート（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ）（０．８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、一晩、０℃から室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（約１ｍｌ）によってクエンチした。次に、混合物を、１ＭのＨＣｌを０℃で滴下して加えることによって、ｐＨ約２～３になるまで酸性化し、得られた混合物をＥＡ（×３）で抽出した。有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮して、（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．３。
中間体２９．メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000037
ジオキサン（４ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体５に類似の手順にしたがって調製される）（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。反応物を、マイクロ波中で、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－シアノ－４－フルオロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９－３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．７。
中間体３０：（Ｒ）－メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－フルオロ－２－ホルミル－３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000038
１０ｍＬの管に、メチル（Ｒ）－１－（３－ブロモ－４－フルオロ－２－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体３ａに類似の手順にしたがって調製される）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。管を、Ｎ２で３回パージした。次に、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加えた後、ＴＥＡ（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４時間にわたってＮ２下で、５０℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。混合物を、シリンジフィルタによってろ過し、ＤＣＭで３回洗浄した。混合物を濃縮し、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０～５０％のＥＡ）によって精製して、（Ｒ）－メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－フルオロ－２－ホルミル－３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシレートを黄色の発泡体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ １０．５１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４、４．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｔ，Ｊ＝９．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｑ，Ｊ＝８．０、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、０．２９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２。
中間体３１：メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 0007344372000039
１０ｍＬの反応バイアルに、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体２８ａａ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロ－２－（トリフェニルホスホニオ）アセテート（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、無水ＤＭＦを加えた。バイアルを、７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料の消費が示された。次に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、約５％の水）（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＥＡ（×３）で抽出した。組み合わされた有機相を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を精製のために濃縮した。ＩＳＣＯ精製（ＥＡ／ヘキサン中０～４０％）により、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレートを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７－４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｄｔ，Ｊ＝１３．０、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ－６６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、－１１７．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６８．３。
中間体３２．エチル３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007344372000040
ｔｅｒｔ－ブチル（１－ベンジル－３－ホルミルピロリジン－３－イル）カルバメート（７０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７００ｍＬ）に、Ａｒ下で、２５℃でエチル２－（トリフェニル－ホスファニリデン）アセテート（１０４ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、密閉管を予め加熱された油浴（７５℃）に沈め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）のパッドに通してろ過して、エチル（Ｅ）－３－（１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）アクリレートを黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２。
ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）アクリレート（７０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｇ、湿潤）を加え、混合物をＨ２で３回パージし、１６時間にわたって５５℃で、５０ｐｓｉの水素雰囲気圧力下で撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮して、エチル３－（１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．５。
ＥｔＯＨ（９４５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０５ｍＬ）の混合物中のエチル３－（１－ベンジル－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート（３５ｇ、９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３５ｇ、湿潤）及びＨＣＯ２ＮＨ４（２４ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を、８０℃で５時間加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、エチル３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２３－２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．２７－１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．２。
エチル３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート（５３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド（Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（４４ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６０ｇ、４６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（５３０ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、エチル３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．２３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４．１０－４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４２－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２３－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９１－１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．２０－１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ５０３．１。
ＴＨＦ（８７０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２９０ｍＬ）中のエチル３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－ホルミルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート（８７ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を、０℃で水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を濃縮して、エチル３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．０。
中間体３３．エチル３－（１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート
Figure 0007344372000041
中間体３３を、中間体５に類似の手順にしたがって、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－Ｎ－（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体４）及びエチル３－（１－（３－ブロモ－５－クロロ－２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート（中間体３２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｑ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３８（ｍ，２７Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２１．９。
中間体３４．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノエチル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 0007344372000042
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（３－ヒドラジニル－３－オキソプロピル）ピロリジン－３－イル）カルバメート
Figure 0007344372000043
ジオキサン（１３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のエチル３－（１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート（ｒａｃ－中間体３３）（１５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（１．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ、湿潤）を加えた。混合物をＨ２で３回パージし、１６時間にわたって２５℃で、１５Ｐｓｉの水素雰囲気下で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、エチル３－（１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７２．４。
密閉管中のエチル３－（１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート（０．５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．４８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（３－ヒドラジニル－３－オキソプロピル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．２。
工程２．（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノエチル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 0007344372000044
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（３－ヒドラジニル－３－オキソプロピル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１．２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（０．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ。条件：水（０．１％のＴＦＡ）－ＭｅＣＮ）によって精製して、ラセミ化合物を得た。ＳＦＣ（ＡＤ－３＿５ＣＭ＿ＩＰＡ（ＤＥＡ）＿４０＿３ＭＬ＿７ＭＩＮ＿Ｔ３５．Ｍ）による分離により、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノエチル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを白色の固体（第１のピーク）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４－５．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，１Ｈ）、３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０－２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４０－２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１１－１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５及び３６．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体３５）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体３６）
Figure 0007344372000045
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次に、ＣＨ３Ｉ（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に加えた。混合物を２０℃でさらに２９時間撹拌した。混合物を、塩水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）とに分けた。有機層を減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体３５）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体３６）の混合物を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０６．４。
中間体３７及び３８：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３７）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－３－フルオロ－４－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３８）
Figure 0007344372000046
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ビニルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３７Ａ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－３－フルオロ－４－ビニルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３８Ａ）（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水溶液（４ｍＬ、４：１）に、過ヨウ素酸ナトリウム（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（４．３ｍｇ、１２μｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応物を２時間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（４．３ｍｇ、１２μｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間にわたってさらに撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、硫化ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ中１０％～５０％のＥＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３７）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－３－フルオロ－４－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３８）の混合物を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７３．３。
中間体３９：メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２，２－ジフルオロ－４－ホルミルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例１５の場合）
Figure 0007344372000047
乾燥トルエン（９０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルバルデヒド（８．７ｇ、３７ｍｍｏｌ、一般的な手順Ａにしたがって５－ブロモ－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールから調製される）、中間体１（９．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２Ｃ０３（１４．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の脱気した懸濁液を、Ｎ２下で、１６時間にわたって１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、Ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～５／１）によって精製して、化合物中間体３９を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．０。
中間体４０：６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン（実施例１１５の場合）
Figure 0007344372000048
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により、２－（２，５－ジブロモ－３－フルオロフェノキシ）エタノールを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（２，５－ジブロモ－３－フルオロフェノキシ）エタノール（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の四臭化炭素（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過して、ＰＰｈ３Ｏを除去し、ろ液を濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、１００％のヘキサン）により、２，５－ジブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－３－フルオロベンゼンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８９－３．７７（ｍ，２Ｈ）。
－７８℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，５－ジブロモ－１－（２－ブロモエトキシ）－３－フルオロベンゼン（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（シリカゲル、１００％のヘキサン）により、６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフランを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３－３．１５（ｍ，２Ｈ）。
中間体４１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－クロロ－３－（エチルチオ）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（実施例１１３の場合）
Figure 0007344372000049
密閉管中で、反応剤ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－クロロ－３－ヨードフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１－クロロ－４－フルオロ－２－ヨードベンゼンから調製される）、キサントホス（７７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びエタンチオール（２．５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中で混合した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、粗生成物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝５８６．９。
中間体４２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（実施例３０の場合）
Figure 0007344372000050
０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌してから、２－ブロモ－Ｎ－シクロプロピルアセトアミド（１０２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（３ｍＬのＴＨＦ中）を加えた。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４４８．１。
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（２－（シクロプロピルアミノ）－２－オキソエトキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ－Ｃ（１０％、２６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、Ｈ２雰囲気下で、室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮した。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３１４．２。
中間体４３：メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－シクロブチルフェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（実施例２９の場合）
Figure 0007344372000051
撹拌子を備えた４０ｍＬのバイアル（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ２００ ｓｅｒｉｅｓ）に、光触媒Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（２．８７ｍｇ、２．５６ｕｍｏｌ）、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（５２ｍｇ、３８４ｕｍｏｌ）、ジクロロニッケル、１，２－ジメトキシエタン（２８１ｕｇ、１．３ｕｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（４１２ｕｇ、１．５４ｕｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（６４ｍｇ、２５６ｕｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５４ｍｇ、５１２ｕｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、窒素（３０分間）でパージしてから、１，２－ジメトキシエタン（５ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、１６時間にわたって３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（７ｃｍ離して、反応温度を２５℃に保つように冷却ファンを用いて）で照射した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーカラム（水中３０％のＭｅＣＮ、ＨＣｌ）によって精製して、表題化合物を黄色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５６．３。
中間体４４：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（実施例２７の場合）
Figure 0007344372000052
反応剤１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、光触媒ｆａｃ－Ｉｒ（ｄｆｐｐｙ）３（４．５７ｍｇ、６．００μｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びリン酸水素カリウム（２０９ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で混合した。混合物を、３０分間にわたってＮ２によってバブリングし、次に、密閉し、４時間にわたって２Ｗの青色ＬＥＤ反応器に入れた。反応物を、塩水及び水によってクエンチし、粗生成物を、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６９．２。
中間体４５：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（実施例２２及び２３の場合）
Figure 0007344372000053
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２－ヨードピリジン（１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した。ＴｆＯＨ（３．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に戻し、室温で１２０分間撹拌し、次に、０℃に冷却した。メシチレン（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルプラグ上に置き、まずＤＣＭ（４００ｍｌ）で洗浄し、次に、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ（２０００ｍＬ）で洗浄した。溶離剤を濃縮し、固体をＥｔ２Ｏに溶解させ、溶液を、１８時間にわたって－２０℃に置いた。結晶を収集して、メシチル（ピリジン－２－イル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート（中間体４５ａ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５５－８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
２－プロパノール（２ｍＬ）、ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）及び１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロピロリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（３３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、メシチル（ピリジン－２－イル）ヨードニウムトリフルオロメタンスルホネート（７１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル３－ニトロ－３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体４５ｂ）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ，７Ｈ）、５．１８－５．１６（ｍ，２Ｈ）、４．９３－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．２４－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８１－３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ）。
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１４４ｍＬ、２：１）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ニトロ－３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（４．１ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、ベンジル３－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体４５ｃ）を茶色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．０。
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中のベンジル３－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５～３５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＰＥ中５５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体４５ｄ）を黄色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のベンジル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％の純度、５０％の純度の水）を加えた。混合物を、Ｎ２及びＨ２でパージした。混合物を、Ｈ２（１５ＰＳＩ）下で、１６時間にわたって２５～３５℃で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを黄色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．１。
中間体４６：ｔｅｒｔ－ブチル（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ピリジン－２－イル）エチル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート
Figure 0007344372000054
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中で混合された３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、リン酸水素カリウム（１０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－ビニルピリジン（０．０７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、光触媒Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（７ｍｇ、６μｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分間にわたってＮ２によってバブリングし、次に、密閉し、１６時間にわたって２Ｗ青色ＬＥＤ反応器に入れた。反応物を、塩水及び水によってクエンチし、粗生成物を、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーカラム（ヘキサン中０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を黄色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０１．２。
実施例
実施例１．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000055
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体６）（２５ｇ、８３．６％純度）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（７５ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応物を２５℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）で希釈した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ、勾配２０％～４５％のＢ（Ａ＝０．０５％のＮＨ４ＯＨを含む水）、Ｂ＝アセトニトリル、流量：１００ｍＬ／分）によって精製した。溶離剤を凍結乾燥機に入れて、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５－５．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．７５－０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．５２－０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．０、５０５．０。
実施例２．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000056
ＤＣＭ（４６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチルフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（４６ｇ、粗製）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１３８ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配２５～５０％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ＝アセトニトリル、流量：８０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物（７０８０ｍｇ、純度：９８．８％、ｅｅ：１００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、５．５８－５．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６０－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７４－２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．８１－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．１１－１．０１（ｍ，３Ｈ）、０．７６－０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５２－０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．４。
以下の実施例を、実施例１に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000057
Figure 0007344372000058
Figure 0007344372000059
実施例１８．（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 0007344372000060
ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体１１）（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２６℃で１．２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ ５ｕ：勾配１５％～２５％のＢ（Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ（ＭｅＣＮ））］によって精製して、ラセミ粗生成物を得た。ＡＤ－Ｈキラルカラム及びＭｅＯＨ中０．１％のＮＨ４ＯＨを用いたＳＦＣによる分離により、（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（第２の溶離剤）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｑ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１－３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３。
以下の実施例を、実施例１８に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000061
Figure 0007344372000062
Figure 0007344372000063
実施例３２．（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 0007344372000064
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解されたｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体１６）（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２２～３１℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解させた。溶液を、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを用いてｐＨ８～９になるまで塩基性化し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ ５ｕｍ、勾配：１３％～４３％のＢ（Ａ＝水／１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分によって精製して、ラセミ粗生成物を白色の固体として得た。ＡＤ－Ｈキラルカラム及びＭｅＯＨ中０．１％のＮＨ４ＯＨを用いたＳＦＣによる分離により、（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（第１の溶離剤）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６－５．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２２－３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５－１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．７２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．８。
実施例３３．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000065
Ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体１９）（６５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ、４Ｍ）中の塩酸塩の溶液と混合した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、条件：水（０．０５％のＨＣｌ）－ＭｅＣＮ）によって精製して、ラセミ粗生成物を白色の固体として得た。ＳＦＣによる分離及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、条件：水（０．０５％のＨＣｌ）－ＭｅＣＮ）による精製により、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－（（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５６－７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、５．７７－５．５６（ｍ，２Ｈ）、５．３３－５．２８（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２６－３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０５－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．１７－２．１２（ｍ，１Ｈ）、０．６９－０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．５１－０．４８（ｍ，２Ｈ）．）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１。
以下の実施例を、実施例３３に記載されるものと類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000066
実施例３６．（Ｒ）－３－（３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－エチルプロパンアミド
Figure 0007344372000067
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル３－（１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－イル）プロパノエート（ｒａｃ中間体３３）（５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＨ２Ｏ（１３ｍＬ）中のＮａＯＨ（９６６ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１．６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、１時間にわたって４０℃でＭｅＯＨを除去した。残渣を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を濃縮して、粗製の酸を黄色の油として得た。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の粗製の酸（２００ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ、１当量）、ＥｔＮＨ２．ＨＣｌ（１３０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、５７６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４４５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製のアミド（２６０ｍｇ）を黄色の油として得て、それをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、２５℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、勾配３０％～６０％のＢ（Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、ラセミ化合物を白色の固体として得た。ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ内径（Ｉ．Ｄ．）、３ｕｍの移動相：ＣＯ２について相Ａ、及びＭｅＯＨについて相Ｂ（０．０５％のＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ］による分離により、（Ｒ）－３－（３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－５－クロロフェニル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－エチルプロパンアミドを黄色の固体（第１のピーク）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ＝８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．６７－５．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．０７－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９－２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９５－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．０。
以下の実施例を、実施例３６に記載されるものと類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000068
実施例３９．（Ｒ）－９－（２－（３－（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－３－アミノピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 0007344372000069
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－（３－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．３６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノエチル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７７．４。
ｉ－ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１３ｍＬ／７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－シアノエチル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（３８３ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（６６３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮して、ｉ－ＰｒＯＨを除去し、次に、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を１５℃で加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、勾配３０％～６０％のＢ（Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、ラセミ化合物を得た。ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ ５０×４．６ｍｍ内径（Ｉ．Ｄ．）、３ｕｍの移動相：ＣＯ２について相Ａ、及びＭｅＯＨについて相Ｂ（０．０５％のＤＥＡ）；勾配溶出：ＣＯ２中４０％のＭｅＯＨ（０．０５％のＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ］による分離により、（Ｒ）－９－（２－（３－（２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－３－アミノピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを白色の固体（第１のピーク）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９－５．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３１－２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１０－３．００（ｍ，４Ｈ）、２．３１－２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．１。
実施例４０を、実施例３９に記載されるものと類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000070
実施例４１．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000071
１－（３－ブロモ－２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボン酸（中間体２２）（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。
粗生成物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、勾配：３０～１００％のＢ（Ａ＝水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル（０．０５％のＮＨ４ＯＨ））、流量：３０ｍＬ／分）による精製により、白色の粉末を得て、それをＳＦＣによって分離して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６－５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．５５－５．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５－１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．６６－０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．４３－０．５１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．７。
以下の実施例を、実施例４１に記載されるものと類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000072
実施例４５．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000073
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体２６）の溶液を、室温で３時間反応させた。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏを用いてｐＨ＝８に調整し、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ；流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９－５．５４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．１、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、８．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０、７．５、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７－０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．５４－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６８．２。
以下の実施例を、実施例４５に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000074
Figure 0007344372000075
Figure 0007344372000076
Figure 0007344372000077
Figure 0007344372000078
Figure 0007344372000079
実施例７１．メチル（Ｒ）－（３－（３－アミノ－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－フルオロベンジル）カルバメート
Figure 0007344372000080
ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（中間体２７）（３２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３５ｍＬ）の混合物を、２０℃で２時間反応させた。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、勾配：０～２４％のＢ（Ａ＝水（０．２２５％のＦＡ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、メチル（Ｒ）－（３－（３－アミノ－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－フルオロベンジル）カルバメートを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１９－８．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ）、５．５６－５．４２（ｍ，２Ｈ）、４．５６－４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ，３Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．５１－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．４。
実施例７２．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000081
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フルオロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体２６）（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２ｍＬ）に、Ｐａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ（登録商標）（１７．２６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した。さらなるＰａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ（登録商標）（１７．２６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＬＣＭＳにより、５０％の転化が示された。混合物を一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、混合物をＥＡ（×３）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。
上記の粗材料に、ＨＣｌ（４Ｍ）（０．２ｍｌ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮した。ＭｅＯＨ中の数滴のＮＨ３（７Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ；流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－６－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－４－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３－５．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９７－３．５１（ｍ，３Ｈ）、２．７４－２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，７Ｈ）、１．６６－１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．１、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．５５－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１。
以下の実施例を、実施例７２に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000082
実施例７６．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000083
メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体２６ａ）（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥＡ（×２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を次の工程に使用した。上記の粗材料に、ＨＣｌ（４Ｍ）（０．２ｍｌ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。ＬＣ ＭＳにより反応が完了したことが示された。反応物を濃縮した。ＭｅＯＨ中の数滴のＮＨ３（７Ｍ）を加え、混合物を精製のために濃縮した。ＨＰＬＣ分離により、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０－２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、７．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０－０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．５８－０．４６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ４４１．２。
実施例７７．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000084
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗製の（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（メトキシメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（中間体２８）（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥＡ及び水で希釈した。混合物をＥＡ（×２）で抽出した。組み合わされた有機相を、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（水溶液）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮し、粗生成物をＨＣｌ（４Ｍ）（０．２ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。ＭｅＯＨ中の数滴のＮＨ３（７Ｍ）を加え、混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５＊５ｕｍ；条件：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ；流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（メトキシメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１１．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ、ＭｅＯＤ－ｄ４と重なる）、２．９６－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、８．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１、７．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．７８－０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．５７－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
以下の実施例を、実施例７７に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000085
実施例８２．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000086
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体２６ａ）（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（６６８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＡＦ（４７ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を３０℃で２２時間撹拌した。さらなるＴＭＳＣＦ３（２２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（１６ｕＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４ｍＬ）で処理した。混合物を３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５＊５ｕｍ；勾配：２０～５０％のＢ（Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）；流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、白色の固体を得た。ＳＦＣキラル分離からの第１のピークを、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（（Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド（絶対立体化学は決定されていない）として示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７－５．７０（ｍ，３Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔｔ，Ｊ＝３．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．６２（ｍ，１Ｈ）、０．８０－０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．５７－０．４９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２。
実施例８３．（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 0007344372000087
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－カルバモイルピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（７８８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８３６ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１で溶離されるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シアノピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメートを黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．４。
ｉ－ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、２：１）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シアノピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（８００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１６１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（２７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で８時間撹拌した。次に、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物（６８０ｍｇ、粗製）を得た。ＤＣＭ（１３．４ｍＬ）中の粗生成物（６７０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（６．７ｍＬ）を加えた。反応物を１５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ９に調整した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗生成物（５００ｍｇ、粗製）を得た。粗生成物（１００ｍｇ、粗製）の一部を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ、勾配１４～３４％のＢ（Ａ＝水（０．０５％の塩化水素ｖ／ｖ）、Ｂ＝アセトニトリル、流量：２８ｍＬ／分）によって精製して、（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８－５．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８６－３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．０。
以下の実施例を、実施例８３に類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000088
実施例８８及び８９．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４，５－ジクロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド及び（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５，６－ジクロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000089
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－６－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液（２ｍＬ）に、Ｐａｌａｕ’Ｃｈｌｏｒ（登録商標）（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を２時間撹拌し、２滴のＡｃＯＨを反応に加えた。４５分後、ＬＣ－ＭＳにより明らかな転化が示された。反応物を、２－メチル－２－ブテンでクエンチし、次に、ＥＡで希釈した。反応混合物を、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体を得て、それをＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、次に、直接濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、勾配：３０～１００％のＢ（Ａ＝水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル（０．０５％のＮＨ４ＯＨ））、流量：３０ｍＬ／分）による精製により、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４，５－ジクロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド及び（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５，６－ジクロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを得た。
実施例８８（速い溶離剤）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄｔ，Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８、８．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７、７．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、０．７８－０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５７－０．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２。
実施例８９（遅い溶離剤）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ，１Ｈ）、３．９８－３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６７－３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、１．５５（ｓ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．４９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．２。
実施例９０．（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン及び９１（ＫＲＨ３５８）（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン
Figure 0007344372000090
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体３５）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－ブロモ－６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（中間体３６）（２６０ｍｇ、粗製）の混合物に、ジオキサン溶液中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。
混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０μｍ、勾配１０～４０％のＢ（Ａ＝水（０．２２５％のＨＣＯＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル、流量：２５ｍＬ／分）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＳＦＣ（ＡＳ－３Ｃ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ；カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相：４０％～４０％のＣＯ２中のＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；流量：７０ｍＬ／分の波長：２２０ｎｍ）によって精製して、２つの画分を得て、それを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、勾配２５～５５％のＢ（Ａ＝水（０．０５％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、Ｂ＝アセトニトリル、流量：２５ｍＬ／分）によってさらに別々に精製して、（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（実施例９０）及び（Ｒ）－９－（２－（３－アミノ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－６－ブロモ－４－クロロベンジル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（実施例９１）を得た。
実施例９０（遅い溶離剤）：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４－８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１－５．４５（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，３Ｈ）、３．７３－３．６９（ｍ １Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．０。
実施例９１（速い溶離剤．：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４－８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４－５．４９（ｍ，２Ｈ）、４．１９－４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．８８－３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．０。
実施例９２．（Ｒ）－３－アミノ－１－（４－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－エチル－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000091
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－６－エチルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、１８３μｍｏｌ）、２－フルオロフェニルボロン酸（１２８ｍｇ、９１５μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．１ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１１６ｍｇ、５４９μｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、１６時間にわたってＮ２下で、１１０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２１０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。次に、粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、勾配３０％～６０％のＢ（Ａ＝水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ＝ＭｅＣＮ）、流量：２５ｍＬ／分］によって精製して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（４－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－エチル－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３３－７．１７（ｍ，３Ｈ）、５．６９－５．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．７４－１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６－０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．５３－０．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
以下の実施例を、実施例９２と類似の手順にしたがって、対応する中間体及びボロン酸を結合することによって調製した。
Figure 0007344372000092
Figure 0007344372000093
実施例９８．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（チアゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000094
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（チアゾール－４－イル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１５－１）
Figure 0007344372000095
ジオキサン（３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－６－エチルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｂ２ｐｉｎ２（５４０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油（７００ｍｇ、粗製）として得た。ジオキサン（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中の粗生成物（７００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４－ブロモチアゾール（６１６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３９９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を、２０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、逆相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（チアゾール－４－イル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４．２。
工程２：（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（チアゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000096
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（チアゾール－４－イル）フェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ、水（０．１％のＴＦＡ）－ＭｅＣＮ）によって精製して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（チアゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド（をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５－５．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３－２．６６（ｍ，３Ｈ）、２．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．６、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０－０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．５７－０．４７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．３。
実施例９９．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（ピリジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000097
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－６－エチルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（トリブチルスタンニル）ピリジン（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）３］２（１６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（１７０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。次に、粗生成物を、ジオキサン溶液中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＭｅＣＮ）によって精製して、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（ピリジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．６７－５．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｓ，１Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６－０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５２－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．１。
以下の実施例を、２－（トリブチルスタンニル）ピラジンと結合することによって、実施例９９のための一般的な手順にしたがって調製した。
実施例１００．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－エチル－５－（ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000098
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５－８．６６（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、５．７１－５．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１４－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８－２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．８５－１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８－０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．５６－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．２。
実施例１０１．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－４－シアノ－３－エチルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000099
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－３－エチル－４－ヨードフェニル）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＣｕＣＮ（４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応管を密閉し、予め加熱された加熱ブロック（１３０℃）に入れた。反応物を６．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＭｅＯＨで希釈し、シリンジフィルタに通してろ過した。ろ液をＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及び塩水で洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、中間体を得て、それをＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次に、直接濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、勾配：３０～１００％のＢ（Ａ＝水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル（０．０５％のＮＨ４ＯＨ））、流量：３０ｍＬ／分）による精製により、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－４－シアノ－３－エチルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．５１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６－２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．３、７．１、３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８－０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５２－０．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２。
実施例１０２及び１０３．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－４－フルオロ－３－（モルホリノメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド及び（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－クロロ－４－フルオロ－５－（モルホリノメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000100
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－３－フルオロ－２－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３７）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－クロロ－３－フルオロ－４－ホルミルベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体３８）（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３４ｕＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２ｍＬ）に、３滴のＡｃＯＨを加えた。溶液を１５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより約５０％の転化が示された。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を反応に加え、反応物をさらに２時間撹拌した。反応物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体を得て、それをＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を１時間撹拌し、次に、直接濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、勾配：３０～１００％のＢ（Ａ＝水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ＝アセトニトリル（０．０５％のＮＨ４ＯＨ））、流量：３０ｍＬ／分）による精製により、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－５－クロロ－４－フルオロ－３－（モルホリノメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド（実施例１０２）及び（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－３－クロロ－４－フルオロ－５－（モルホリノメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド（実施例１０３）を白色の固体として得た。
実施例１０２（遅い溶離剤）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｓ，４Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．６、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｔｔ，Ｊ＝７．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３－２．３１（ｍ，５Ｈ）、１．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．４、５．５Ｈｚ、１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．２。
実施例１０３（速い溶離剤）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３－３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、７．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔｔ，Ｊ＝７．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、８．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９、７．６、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．７１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４、４．９、４．１、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．５２－０．４２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．２。
以下の実施例を、実施例に記載されるものと類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000101
Figure 0007344372000102
Figure 0007344372000103
実施例１１６．（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 0007344372000104
工程１．ＭｅＣＮ（８４ｍＬ）中の化合物メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（８．４３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、３，６－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８．００ｇ、０．０３５ｍｏｌ、１，４－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンから一般的な手順Ａにしたがって調製される）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３．４ｇ、０．１ｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ＰＥ中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－フルオロ－２－ホルミル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１１６ａ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．３１（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．５６－２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．０。
工程２．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－フルオロ－２－ホルミル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１１６ａ）（６．００ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２０～２６℃で０．５時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＰＥ中３５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１１６ｂ）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１６－７．０６（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８－３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程３．ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１１６ｂ）（７ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（５．３８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）及びＤＴＡＤ（１１ｇ、４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＰＢｕ３（９．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２０～３０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（登録商標）（ＰＥ中４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１１６ｃ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７－５．６８（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９－２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４５－２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４．１。
工程４．ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ、４／４／２）中のメチル（Ｒ）－１－（２－（（６－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－３－カルボキシレート（中間体１１６ｃ）（４．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０～３５℃で１時間撹拌した。混合物を塩水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ＝２～３を調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（中間体１１６ｄ）を黄色のガムとして得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．１。
工程５．ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（２－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボン酸（中間体１１６ｄ）（４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．７６ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（０．７１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．４２ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０～３５℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（登録商標）（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体１１６ｅ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．２。
工程６．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（９－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（シクロプロピルカルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート（中間体１１６ｅ）（１ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３水溶液／Ｈ２Ｏを用いてｐＨ＝１０～１２になるまで調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ２５０＊５０＊１０μｍ。勾配：１０～４０％Ｂ、Ａ＝水（０．２２５％のＦＡ Ｖ／Ｖ）、Ｂ＝ＭｅＣＮ、流量：１００ｍＬ／分）によって精製した。生成物を濃縮し、凍結乾燥によって乾燥させて、（Ｒ）－３－アミノ－１－（２－（（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）メチル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルピロリジン－３－カルボキサミドを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．７８－５．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．７４－０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５１－０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．０。
以下の実施例を、実施例に記載されるものに類似の手順にしたがって、対応する中間体から調製した。
Figure 0007344372000105
Figure 0007344372000106
Figure 0007344372000107
Figure 0007344372000108
Figure 0007344372000109
Figure 0007344372000110
Figure 0007344372000111
Figure 0007344372000112
Figure 0007344372000113
Figure 0007344372000114
Figure 0007344372000115
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、後述されるアッセイ、並びに当該技術分野において公知の他のアッセイを用いて、ＭＬＬ１を阻害するそれらの能力について評価され得る。
ＭＬＬ１ ＬＣ－ＭＳアッセイ
本開示の化合物を、ＤＭＳＯ中で連続して及び別々に３倍に希釈して、合計で８又は１２の濃度を得た。次に、各濃度（それぞれ１２０ｎＬ）の試験化合物を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏによって、白色のＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ ｐｌｕｓ ３８４ウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中に移した。反応緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ）中の６０ｎＭの野生型ＭＬＬ１ ４メンバー複合体（ＭＬＬ１－４Ｃ）及び５μＭのＳＡＭの溶液（６μＬ）を、ウェルに加え、次に、それを、２０分間にわたって試験化合物とともにインキュベートした。反応緩衝液中の２０μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ０（ヒストンＨ３［１－２１］－ビオチン）の６μＬの溶液を、各反応を開始させるために加えた。反応溶液中の最終的な成分は、様々な濃度の化合物とともに、３０ｎＭのＭＬＬ１－４Ｃ、２．５μＭのＳＡＭ、及び１０μＭのＨ３Ｋ４ｍｅ０を含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下で、３０ｎＭのＭＬＬ１－４Ｃ、２．５μＭのＳＡＭ、及び１０μＭの基質からなり、陰性対照は、２．５μＭのＳＡＭ、及び１０μＭの基質のみからなっていた。各反応物を、室温で１２０分間にわたってインキュベートし、次に、３μＬのクエンチ溶液（３２０ｎＭのｄ４－ＳＡＨとともに２．５％のＴＦＡ）の添加によって停止した。反応混合物を、２０００ｒｍｐで２分間にわたって遠心分離した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５８１０、Ｒｏｔｏｒ Ａ－４－６２）。酵素的アッセイからのＳＡＨ産生を、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｅｃｅ ＵＦＬＣ（Ｓｈｉｍａｚｕ）と結合されたＴｕｒｂｏＩｏｎ Ｓｐｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を備えたＡＰＩ ４０００トリプル四重極質量分析計においてＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって監視した。次に、ＳＡＨ産生のレベルを、陽性及び陰性対照からの値に基づいて正規化して、酵素活性パーセントを得た。次に、データを、プログラムＨｅｌｉｏｓ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）を用いて用量反応式に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
ＭＬＬ１ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅアッセイ
ＭＬＬ１ Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅアッセイにおいて化合物の効力を評価するために、化合物を、ＤＭＳＯ中で３倍に連続希釈して、合計で１２の濃度を得た。次に、各濃度（それぞれ２５０ｎＬ）の試験化合物を、ＭｏｓｑｕｉｔｏによってＣｏｒｎｉｎｇ ＃３６７５ ３８４－ウェルプレート中に移した。アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢＳＡ）中の４．２ｎＭの野生型ＭＬＬ１ ５メンバー複合体（ＭＬＬ１－５Ｃ）の溶液（１５μＬ）を、ウェルに加えた。次に、反応緩衝液中の２．５μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ０（ヒストンＨ３［１－２１］－ビオチン）及び１．２５μＭの３Ｈ－ＳＡＭの１０μＬの溶液を、各反応を開始させるために加えた。反応溶液中の最終的な成分は、様々な濃度の化合物とともに２．５ｎＭのＭＬＬ１－５Ｃ、０．５μＭの３Ｈ－ＳＡＭ、及び１μＭのＨ３Ｋ４ｍｅ０を含む。陽性対照は、試験化合物の非存在下で、２．５ｎＭのＭＬＬ１－５Ｃ、０．５μＭの３Ｈ－ＳＡＭ、及び１μＭの基質からなり、陰性対照は、０．５μＭの３Ｈ－ＳＡＭ、及び１μＭの基質のみからなっていた。各反応物を、室温で９０分間にわたってインキュベートし、次に、５μＬのクエンチ溶液（アッセイ緩衝液中０．５ｍＭのＳＡＭ）の添加によって停止した。
２５μＬの各反応溶液を、ＦｌａｓｈＰｌａｔｅストレプトアビジン３８４ウェルマイクロプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移した。室温で少なくとも１時間のインキュベーションの後、ウェルを、ＢｉｏＴｅｋプレート洗浄機を用いて、ｄＨ２Ｏ中０．１％のＴｗｅｅｎ－２０で３回洗浄した。次に、プレートを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で読み取った。次に、放射性読み取り値を、陽性及び陰性対照からの値に基づいて正規化して、酵素活性パーセントを得た。次に、データを、プログラムＨｅｌｉｏｓを用いて用量反応式に当てはめて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
ＭＶ４－１１ Ｈ３Ｋ４ｍｅ３細胞ＥＬＩＳＡアッセイ
ＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－９５９１（商標））を、３７℃、５％のＣＯ２で、加湿された培養器中で１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１００９９１４１）及び５０Ｕ／ｍｌのペニシリン－ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ＃１０３７８０１６）が補充されたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１１８７５）を用いて培養した。
ＤＭＳＯに溶解された２００ｎＬの化合物を、１０ｍＭから開始する１２点について１：３の比率で連続希釈し、細胞培養プレート（ＰＤＬ被覆ＶｉｅｗＰｌａｔｅ－３８４ Ｂｌａｃｋ、ＦＴＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ ６００７７１０）の各ウェルに分配した。４０μＬの培養培地中の３，７５０個のＭＶ４－１１細胞を、各ウェル中に播種し、４８時間にわたって所望の濃度で処理した。処理の後、細胞を、冷ホスフェート系緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で洗浄し、残りのＰＢＳ緩衝液を吸引した。粗ヒストン溶解物を、各ウェルに３２μＬの中和緩衝液（０．５Ｍのリン酸水素二ナトリウム、ｐＨ約１２．５、１．２５ｍＭのジチオスレイトール、Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｖ３１５１、プロテアーゼ阻害剤混合物、Ｓｉｇｍａ ＃８３４０）を加えることによる中和の後、４℃で１時間にわたって４０μＬの０．５ＭのＨＣｌによって抽出した。５μＬ及び２０μＬのヒストン溶解物を、全Ｈ３及びＨ３Ｋ４ｍｅ３のそれぞれの検出のためにＥＬＩＳＡプレート（３８４ウェルプレート、ＰＥ ＨＢ、白色、６００５６２０）に充填した。プレートを、一晩、４℃で穏やかに振とうした。ヒストン結合の後、プレートを、８０μＬのＰＢＳ／Ｔ（０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０とともにＰＢＳ）で洗浄し、１時間にわたってウェル当たりＰＢＳ／Ｔで希釈された５０μＬの３％のＢＳＡでブロックした。３％のＢＳＡ中１：２０００で希釈された抗Ｈ３Ｋ４ｍｅ３（ＣＳＴ＃９７２７）及び抗全Ｈ３（ＣＳＴ＃９７１５）を用いて、室温で１時間にわたって一次抗体とともにウェルをインキュベートした。次に、プレートを、ＰＢＳ／Ｔで３回洗浄し、室温で１時間にわたって西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）コンジュゲート二次抗体（ＣＳＴ＃７０７４、１：５０００）とともにインキュベートした。Ｈ３Ｋ４ｍｅ３及び全Ｈ３の存在度を、プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｏｎ ２１０４ Ｍｕｔｉｌａｂｌｅ Ｒｅａｄｅｒ）においてＥＣＬ基質化学発光（Ｐｉｅｒｃｅ、＃３４０８０）によって測定した。阻害パーセンテージを、個々の試料についてＨ３シグナルに対するＨ３Ｋ４ｍｅ３シグナルの正規化の後、ＤＭＳＯ対照に対して計算した。次に、データを、ＩＣ５０計算のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて用量反応曲線に当てはめた。
ＭＶ４－１１ ６日間細胞増殖ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ）アッセイ
急性骨髄性白血病細胞ＭＶ４－１１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－９５９１（商標））を、３７℃、５％のＣＯ２で、加湿された培養器中で、１０％のＦＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１００９９１４１）が補充されたＲＰＭＩ １６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ｃａｔ ＃１１８７５）を用いて培養した。細胞増殖に対するＭＬＬ１阻害の影響を評価するために、本発明の化合物を、ＤＭＳＯに溶解させ、１０ｍＭから開始して１２点について１：３で連続希釈し、次に、ウェル当たり各用量のレプリケートについて２００ｎＬを、Ｖｉｅｗｐｌａｔｅ－３８４ Ｂｌａｃｋ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に分配した。指数関数的に増殖するＭＶ４－１１細胞を、４０μＬ中でウェル当たり３００個の細胞の密度でプレートに播種し、最終的な化合物の作用濃度が５０μＭから開始するようにした。６日後、４０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ ＃Ｇ７５７３）を、細胞培養ウェル中に加え、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取って、生存細胞を測定した。阻害のパーセンテージを、ＤＭＳＯのみで処理された試料に対して計算し、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおいて用量反応曲線当てはめに使用して、本発明の代表的な化合物のＩＣ５０（これは、ＭＬＬ１活性の阻害を反映する）を得た。
様々なアッセイ形式及び細胞株における本発明の化合物の活性が、表２中に要約される。
Figure 0007344372000116
Figure 0007344372000117
Figure 0007344372000118
Figure 0007344372000119
Figure 0007344372000120
Figure 0007344372000121
Figure 0007344372000122
Figure 0007344372000123
Figure 0007344372000124
Figure 0007344372000125
Figure 0007344372000126
本明細書に記載される実施例及び実施形態が、例示のためのものであるに過ぎず、それを考慮した様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）の化合物
Figure 0007344372000127
（式中、
Ａが、Ｎ又はＣＲであり、ここで、Ｒが、水素又はハロであり；
Ｒ １ がＨであり；又は
Ｒ １ 及びＲ ２ が、ＮＨと一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～８員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記５～８員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はオキソ置換基で置換され；
Ｒ ２ が、以下のものからなる群から選択され：
（ｉ）－Ｃ １～６ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル又は－Ｃ ３～８ シクロアルコキシ（Ｃ １～６ アルキル）；
（ｉｉ）シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルキルチオＣ １～６ アルキル、－Ｃ ２～６ アルケニル、－ハロＣ ２～６ アルケニル、－Ｃ ２～６ アルキニル、－Ｃ １～４ アルキル－Ｓ－Ｃ １～４ アルキル、－Ｃ １～４ アルキルＳＯ ２ Ｃ １～４ アルキル、－ＳＯ ２ （ １～４ アルキル）又は－Ｃ（Ｃ １～４ アルキル）＝Ｎ－Ｏ（Ｃ １～４ アルキル）；
（ｉｉｉ）－Ｃ １～４ アルキルカルボニル、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｐ －Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ １０ａ 又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｑ Ｒ １１ ；
ここで、Ｒ １１ が、Ｃ ３～７ シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ １～６ アルキル又は－Ｃ １～６ アルコキシで置換され；前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
（ｉｖ）－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｒ －Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ －（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｓ －ＮＲ １２ Ｒ １３ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｏ－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＯＲ １０ａ 又は－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｏ－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ ；
ここで、Ｒ １２ が、水素又は－Ｃ １～６ アルキルであり；
Ｒ １３ が、水素、－Ｃ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、－シアノＣ １～６ アルキル；－Ｃ １～４ アルキルＳＯ ２ Ｒ １０ｂ （ここで、Ｒ １０ｂ が、Ｃ １～６ アルキル又はフェニルである）；Ｃ ３～１０ 単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ ０～６ アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ ０～６ アルキルであり；
前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
前記Ｃ ３～１０ 単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ １～４ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ １～４ アルキル）で置換され；
又はＲ １２ 及びＲ １３ が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ １～４ アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－ＳＯ ２ 又は－Ｃ ２～４ アルケニルカルボニルで置換され；
（ｖ）５～６員ヘテロシクリルＣ ０～６ アルキル又は５～６員ヘテロシクリル（ハロＣ １～４ アルキル）、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され；各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；及び
（ｖｉ）フェニル、５～９員ヘテロアリールＣ ０～６ アルキル又は５～９員ヘテロアリール（ハロＣ １～４ アルキル）、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～４ アルキル、－ヒドロキシＣ １～４ アルキル、－Ｃ １～４ アルコキシ、－ハロＣ １～４ アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキシド、アミノ、－Ｃ １～４ アルキルアミノ、－Ｃ １～４ ジアルキルアミノ、－アミノカルボニルＣ ０～６ アルキル、－Ｃ １～４ アルキルアミノカルボニルＣ ０～６ アルキル、－ジＣ １～４ アルキルアミノカルボニルＣ ０～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで置換され；
ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 、Ｒ ４ｂ 、Ｒ ５ａ 、Ｒ ５ｂ 、Ｒ ６ａ 及びＲ ６ｂ が、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｃ １～６ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシ、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ １４ 又は－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｓ －Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １５ Ｒ １６ であり；又は
Ｒ ３ａ 及びＲ ３ｂ 、Ｒ ４ａ 及びＲ ４ｂ 、Ｒ ５ａ 及びＲ ５ｂ 又はＲ ６ａ 及びＲ ６ｂ が、オキソ置換基を形成し；
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－Ｃ ２～６ アルケニル、－Ｃ ２～６ アルキニル、－Ｃ １～６ アルキルチオ、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＮＲ １７ Ｒ １８ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ ＮＲ １７ －Ｃ（Ｏ）－ＯＲ １８ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＯＲ １９ 、Ｃ ３～８ シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ ３～８ シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ ２０ で置換され；ただし、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ のうちの少なくとも１つが水素でなく；
或いは、Ｒ ７ 及びＲ ８ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ 、及びＲ ９ が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ １～４ アルキルで置換され；
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ １０ａ 、Ｒ １４ 、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 及びＲ １７ が、独立して、水素又は－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ １８ が、水素、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ １７ 及びＲ １８ が、－ＮＲ １７ Ｒ １８ 部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記４～１０員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ １～４ アルキルで置換され；
Ｒ １９ が、水素、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ ２０ が、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロ又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり；又は２つのＲ ２０ が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む５～６員環を形成し；
ｎが、０又は１であり；
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔが、独立して、０、１、２、３又は４である）
又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［２］ 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 0007344372000128
（式中、
Ｒ ２ が、以下のものからなる群から選択され：
（ｉ）－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル又は－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｐ －Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ １０ａ ；
（ｉｉ）－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） ｒ －Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ 又は－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｏ－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ １２ Ｒ １３ ；ここで、
Ｒ １２ が、水素又は－Ｃ １～６ アルキルであり；
Ｒ １３ が、水素、－Ｃ １～６ アルキル、－シアノＣ １～６ アルキル；－Ｃ １～４ アルキルＳＯ ２ Ｒ １０ｂ （ここで、Ｒ １０ｂ が、－Ｃ １～６ アルキル又はフェニルである）；Ｃ ３～１０ 単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ ０～６ アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ ０～６ アルキルであり；ここで、前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
前記Ｃ ３～１０ 単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ １～４ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｃ １～４ アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ １～４ アルキル）で置換され；又は
Ｒ １２ 及びＲ １３ が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ １～４ アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－ＳＯ ２ 又は－Ｃ ２～４ アルケニルカルボニルで置換され；
（ｉｉｉ）フェニル又は５～９員ヘテロアリールＣ ０～６ アルキル；ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～４ アルキル、アミノ、－Ｃ １～４ アルキルアミノ又は－Ｃ １～４ ジアルキルアミノで置換され；前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－ヒドロキシＣ １～６ アルキル、シアノ、－シアノＣ １～６ アルキル、－Ｃ ２～６ アルケニル、－Ｃ ２～６ アルキニル、－Ｃ １～６ アルキルチオ、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＮＲ １７ Ｒ １８ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ ＮＲ １７ －Ｃ（Ｏ）－ＯＲ １８ 、－（ＣＲ ａ Ｒ ｂ ） １～４ －ＯＲ １９ 、－Ｃ ３～８ シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ ３～８ シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ ２０ で置換され；
ただし、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ のうちの少なくとも１つが水素でなく；
或いは、Ｒ ７ 及びＲ ８ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ １～４ アルキルで置換され；
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ １０ａ 及びＲ １７ が、独立して、水素又は－Ｃ １～４ アルキルであり；
Ｒ １８ が、水素、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ １７ 及びＲ １８ が、－ＮＲ １７ Ｒ １８ 部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ １～４ アルキルで置換され；
Ｒ １９ が、水素、－Ｃ １～４ アルキル、－ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ ３～６ シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ ２０ が、－Ｃ １～４ アルキル、ハロ又は－Ｃ ３～６ シクロアルキルであり；又は２つのＲ ２０ が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む５～６員環を形成し；
ｎが、０又は１であり；
ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びｔが、独立して、０、１、２、３又は４である）
である、［１］に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［３］ 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 0007344372000129
である、［２］に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［４］ 前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
Figure 0007344372000130
である、［３］に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［５］ Ｒ２が、
Figure 0007344372000131
である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ２が、
Figure 0007344372000132
である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ２が、
Figure 0007344372000133
である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ２が、
Figure 0007344372000134
、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル又はフェニルである、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［９］ 前記化合物が、式（Ｖ）の化合物：
Figure 0007344372000135
である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［１０］ Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つが、水素でない、［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ３～８シクロアルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１７Ｒ１８、又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１９であり；ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つが、水素でなく；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１７が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
Ｒ１８が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
或いは、Ｒ１７及びＲ１８が、－ＮＲ１７Ｒ１８部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
Ｒ１９が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、［１０］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１２］ 前記化合物が、表２中の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択される、［１］に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
［１３］ ［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
［１４］ ［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ。
［１５］ 前記１つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、鎮痛剤又は抗炎症剤である、［１４］に記載の組合せ。
［１６］ 混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を得るか又はそれによって治療可能である疾患又は病態を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療有効量の、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
［１７］ ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、固形腫瘍、白血病、骨髄腫、リンパ腫及び高血圧症から選択される、［１６］に記載の方法。
［１８］ ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病、非ホジキンリンパ腫又は肺動脈高血圧症である、［１６］に記載の方法。
［１９］ ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、白血病、皮膚癌又はリンパ腫であり；ここで、
前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病であり；
前記皮膚癌が、皮膚扁平上皮細胞癌であり；
前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫である、［１８］に記載の方法。
［２０］ 混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を受けるか又はそれによって治療可能である疾患又は病態のための薬剤の製造における、任意に第２の治療剤と組み合わせた、［１］～［１８］のいずれかに記載の化合物の使用。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0007344372000136
    （式中、
    Ａが、Ｎ又はＣＲであり、ここで、Ｒが、水素又はハロであり；
    Ｒ１がＨであり；又は
    Ｒ１及びＲ２が、ＮＨと一緒に、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～８員ヘテロシクリルを形成し；ここで、前記５～８員ヘテロシクリルが、非置換であるか、又はオキソ置換基で置換され；
    Ｒ２が、以下のものからなる群から選択され：
    （ｉ）－Ｃ１～６アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～８シクロアルコキシ（Ｃ１～６アルキル）；
    （ｉｉ）シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキルチオＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－ハロＣ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～４アルキル－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｃ１～４アルキル、－ＳＯ２（Ｃ １～４アルキル）又は－Ｃ（Ｃ１～４アルキル）＝Ｎ－Ｏ（Ｃ１～４アルキル）；
    （ｉｉｉ）－Ｃ１～４アルキルカルボニル、－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＲａＲｂ）ｑＲ１１；
    ここで、Ｒ１１が、Ｃ３～７シクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり、これはそれぞれ、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～６アルコキシで置換され；前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    （ｉｖ）－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３－（ＣＲａＲｂ）ｓ－ＮＲ１２Ｒ１３、－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１０ａ又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３；
    ここで、Ｒ１２が、水素又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、－シアノＣ１～６アルキル；－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｒ１０ｂ（ここで、Ｒ１０ｂが、Ｃ１～６アルキル又はフェニルである）；Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり；
    前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
    前記Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）で置換され；
    又はＲ１２及びＲ１３が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－ＳＯ２又は－Ｃ２～４アルケニルカルボニルで置換され；
    （ｖ）５～６員ヘテロシクリルＣ０～６アルキル又は５～６員ヘテロシクリル（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記ヘテロシクリル基が、非置換であるか、又はオキソで置換され；各前記ヘテロシクリル基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；及び
    （ｖｉ）フェニル、５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキル又は５～９員ヘテロアリール（ハロＣ１～４アルキル）、ここで、各前記フェニル又はヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～４アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、－ハロＣ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、－Ｃ１～４アルキルアミノ、－Ｃ１～４ジアルキルアミノ、－アミノカルボニルＣ０～６アルキル、－Ｃ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル、－ジＣ１～４アルキルアミノカルボニルＣ０～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで置換され；
    ここで、各前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－Ｃ１～６アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、アリール、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１４又は－（ＣＲａＲｂ）ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１５Ｒ１６であり；又は
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂ又はＲ６ａ及びＲ６ｂが、オキソ置換基を形成し；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキルチオ、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１７Ｒ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４ＮＲ１７－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１９、Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ２０で置換され；ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つが水素でなく；
    或いは、Ｒ７及びＲ８、Ｒ８及びＲ９、及びＲ９が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ１～４アルキルで置換され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ１８が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
    或いは、Ｒ１７及びＲ１８が、－ＮＲ１７Ｒ１８部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記４～１０員単環式若しくは二環式複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又はＣ１～４アルキルで置換され；
    Ｒ１９が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    Ｒ２０が、－Ｃ１～４アルキル、－ハロ又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；又は２つのＲ２０が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む５～６員環を形成し；
    ｎが、０又は１であり；
    ｐ、ｑ、ｒ、及びｓが、独立して、０、１、２、３又は４である）
    又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 0007344372000137
    （式中、
    Ｒ２が、以下のものからなる群から選択され：
    （ｉ）－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル又は－（ＣＲａＲｂ）ｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１０ａ；
    （ｉｉ）－（ＣＲａＲｂ）ｒ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｏ－（ＣＲａＲｂ）１～４－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ１２Ｒ１３；ここで、
    Ｒ１２が、水素又は－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒ１３が、水素、－Ｃ１～６アルキル、－シアノＣ１～６アルキル；－Ｃ１～４アルキルＳＯ２Ｒ１０ｂ（ここで、Ｒ１０ｂが、－Ｃ１～６アルキル又はフェニルである）；Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキルＣ０～６アルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキルであり；ここで、前記５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
    前記Ｃ３～１０単環式若しくは二環式シクロアルキル、フェニル、５～１０員単環式若しくは二環式複素環又は５～９員ヘテロアリール基が、独立して、非置換であるか、又は１～２つの－Ｃ１～４アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ１～４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、フェニル又は－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）で置換され；又は
    Ｒ１２及びＲ１３が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、ヒドロキシル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－ＳＯ２又は－Ｃ２～４アルケニルカルボニルで置換され；
    （ｉｉｉ）フェニル又は５～９員ヘテロアリールＣ０～６アルキル；ここで、前記ヘテロアリール基が、非置換であるか、又は－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～４アルキル、アミノ、－Ｃ１～４アルキルアミノ又は－Ｃ１～４ジアルキルアミノで置換され；前記ヘテロアリール基が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、シアノ、－シアノＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ２～６アルキニル、－Ｃ１～６アルキルチオ、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１７Ｒ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４ＮＲ１７－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ１８、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１９、－Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールであり；
    ここで、前記Ｃ３～８シクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、１～２つのＲ２０で置換され；
    ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つが水素でなく；
    或いは、Ｒ７及びＲ８、Ｒ８及びＲ９、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合されるフェニル環と一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環を形成し；ここで、前記ベンゾ縮合炭素環又はベンゾ縮合複素環が、独立して、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１０ａ及びＲ１７が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ１８が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
    或いは、Ｒ１７及びＲ１８が、－ＮＲ１７Ｒ１８部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
    Ｒ１９が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    Ｒ２０が、－Ｃ１～４アルキル、ハロ又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；又は２つのＲ２０が、一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を含む５～６員環を形成し；
    ｎが、０又は１であり；
    ｐ、ｑ、ｒ、及びｓが、独立して、０、１、２、３又は４である）
    である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 0007344372000138
    である、請求項２に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 0007344372000139
    である、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、
    Figure 0007344372000140
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、
    Figure 0007344372000141
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、
    Figure 0007344372000142
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、
    Figure 0007344372000143
    、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、ピリジル、トリフルオロメチルピリジル又はフェニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、式（Ｖ）の化合物：
    Figure 0007344372000144
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つが、水素でない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、ハロ、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｃ２～６アルケニル、－Ｃ３～８シクロアルキル、－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＮＲ１７Ｒ１８、又は－（ＣＲａＲｂ）１～４－ＯＲ１９であり；ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つが、水素でなく；
    Ｒａ、Ｒｂ及びＲ１７が、独立して、水素又は－Ｃ１～４アルキルであり；
    Ｒ１８が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル又は－Ｃ３～６シクロアルキルであり；
    或いは、Ｒ１７及びＲ１８が、－ＮＲ１７Ｒ１８部分中のＮと一緒に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～１０員単環式若しくは二環式複素環を形成し；ここで、前記複素環が、非置換であるか、又は１～２つのハロ又は－Ｃ１～４アルキルで置換され；
    Ｒ１９が、水素、－Ｃ１～４アルキル、－ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ３～６シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールであり；ここで、前記５～６員ヘテロシクリル又は５～６員ヘテロアリールが、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物が、式（Ｖ）の化合物：
    Figure 0007344372000145
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩（式中、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ は、独立して、水素、ハロ、－ハロＣ １～６ アルキルであり；ただし、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 及びＲ １０ のうちの少なくとも２つは水素でない）。
  13. 前記化合物が、以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物、若しくは薬学的に許容される塩：
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチニル-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-シクロプロピル-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-ビニルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(4-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3’-シクロへキシル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-1-(4-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)メタノール,
    (R)-3-アミノ-1-(6-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-6-メトキシフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    9-(6-(3-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(6-(3-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-ビニルベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-エチルベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (S)-9-(6-(3-アミノ-3-フェニルピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(6-(3-アミノ-3-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)ピロリジン-1-イル)-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    メチル(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-シクロブチルフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート,
    (R)-2-((3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)メトキシ)-N-シクロプロピルアセトアミド,
    3-アミノ-1-(5-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    エチル(R)-3-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)プロパノエート,
    (R)-5-(2-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)ピロリジン-3-イル)エチル)-N-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン,
    (R)-3-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-エチルプロパンアミド,
    3-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)プロパンアミド,
    (R)-3-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)ピロリジン-3-イル)-N-エチルプロパンアミド,
    (R)-9-(2-(3-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)エチル)-3-アミノピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(2-(3-(2-(2H-テトラゾール-5-イル)エチル)-3-アミノピロリジン-1-イル)-4-クロロ-6-エチルベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    3-アミノ-1-(5-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5,6-ジクロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4,5,6-トリクロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((シクロプロピル(メチル)アミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)-N-((1S,2R)-2-フェニルシクロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((シクロプロピルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((4-フルオロピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(((2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (3R)-1-(3-((8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)メチル)-2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロフェニル)-3-アミノ-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((シクロプロピル(エチル)アミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((3,3-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((3-メチルアゼチジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((ジエチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-((3,3-ジフルオロピぺリジン-1-イル)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-(アゼチジン-1-イルメチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    メチル(R)-(3-(3-アミノ-3-(シクロプロピルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-フルオロベンジル)カルバメート,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-クロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4,6-ジクロロ-3-エチルフェニル)ピロリジン-3-イル)(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メタノン,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4,6-ジクロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-クロロ-4-フルオロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (3R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((メトキシ-d3)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-((メトキシ-d3)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-((3-(3-アミノ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-5-クロロ-3'-シクロへキシル-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(6-(3-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)-2,3-ジクロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-((ジフルオロメトキシ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-シアノエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4,5-ジクロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5,6-ジクロロ-3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-9-(2-(3-アミノ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-6-ブロモ-4-クロロベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-3-アミノ-1-(4-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-エチル-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(チオフェン-2-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-(チオフェン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル) フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(ピリジン-3-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-シクロプロピルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(チアゾール-4-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチル-5-(ピラジン-2-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-4-シアノ-3-エチルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-4-フルオロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-クロロ-4-フルオロ-5-(モルホリノメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-シアノフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4,5-ジクロロ-3-(モルホリノメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (S)-(3-アミノ-1-(1-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール,
    (S)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)メタノール,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)ピロリジン-3-イル)メタノール,
    (R)-9-((2-(3-アミノ-3-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)ナフタレン-1-イル)メチル)-9H-プリン-6-アミン,
    (R)-3-アミノ-1-(6-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-ブロモ-4-クロロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(6-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-5-ヨード-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(7-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)ベンゾフラン-6-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-(エチルチオ)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(7-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    3-アミノ-1-(5-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((1r,3R)-3-(メチルチオ)シクロブチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(ピリダジン-3-イルメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-ヒドロキシピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-N-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (3R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((R)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(2-シアノ-2-メチルプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (3R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(6-オキサスピロ[2.5]オクタン-1-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)(6,7-ジヒドロ-[1,2,3]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メタノン,
    (3R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (3R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(5-メトキシスピロ[2.3]ヘキサン-1-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    ((R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((S)-2-メチルモルホリノ)メタノン,
    (R)-1-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボニル)アゼチジン-3-カルボニトリル,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-アミノピリミジン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)(6,7-ジヒドロイソキサゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-イル)メタノン,
    ((R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-2-メチルモルホリノ)メタノン,
    (R)-2-(4-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)(6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-イル)メタノン,
    ((R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メタノン,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-(3-オキソ-3-(プロピルアミノ)プロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((1-エチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    1-((R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-カルボニル)ピロリジン-3-カルボニトリル,
    (S)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-6-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4,6-ジクロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3,4-ジクロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-エチルフェニル)-N-(2-(フェニルスルホニル)エチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-エチルフェニル)-N-(2-(エチルスルホニル)エチル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)ピロリジン-3-イル)(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メタノン,
    3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-エチルフェニル)-N-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-クロロ-3-エチルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-(3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-エチルフェニル)ピロリジン-3-イル)(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メタノン,
    (R)-9-(6-(3-アミノ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピロリジン-1-イル)-3-クロロ-2-ヨードベンジル)-9H-プリン-6-アミン,
    3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-クロロ-6-メチルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-シクロペンチル-4-フルオロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)-N-(エチル-d5)ピロリジン-3-カルボキサミド,
    3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-5-クロロ-3-エチルフェニル)-N-イソプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4,6-ジクロロ-3-(メトキシメチル)フェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-ビニルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-クロロフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-4-クロロ-3-エチルフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (S)-3-アミノ-1-(1-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)ナフタレン-2-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(1-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-6-ブロモナフタレン-2-イル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-N-シクロプロピルピロリジン-3-カルボキサミド,
    (R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-エチルフェニル)-N-シクロペンチルピロリジン-3-カルボキサミド,
    エチル(R)-3-アミノ-1-(2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-ブロモ-5-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  15. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の治療活性剤とを含む組合せ物。
  16. 前記１つ以上の治療活性剤が、抗癌剤、鎮痛剤又は抗炎症剤である、請求項１５に記載の組合せ物。
  17. 混合系統白血病１（ＭＬＬ１）の阻害から利益を受けるか又はそれによって治療可能である疾患又は病態のための薬剤の製造における、任意に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、固形腫瘍、白血病、骨髄腫、リンパ腫及び高血圧症から選択される、請求項１７に記載の使用。
  19. ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、乳癌、子宮頸癌、皮膚癌、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、肝細胞癌、頭頸部癌、末梢神経鞘腫瘍、骨肉腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、白血病、非ホジキンリンパ腫又は肺動脈高血圧症である、請求項１７に記載の使用。
  20. ＭＬＬ１の阻害によって利益を受けるか又はそれによって治療可能である前記疾患又は病態が、白血病、皮膚癌又はリンパ腫であり；ここで、
    前記白血病が、急性リンパ芽球性白血病であり；
    前記皮膚癌が、皮膚扁平上皮細胞癌であり；
    前記リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫である、請求項１９に記載の使用。
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