JP7326345B2 - Cd3及びcd20に対する二重特異性抗体を含む医薬組成物及びそれらの使用 - Google Patents
Cd3及びcd20に対する二重特異性抗体を含む医薬組成物及びそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
a. 50~120mg/mLのヒトCD3及びヒトCD20へ結合する二重特異性抗体、
b. 20~40mMの酢酸、
c. 140~160mMのソルビトール、
ここで、前記組成物のpHは5~6であり、前記二重特異性抗体は、
以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:
VH-CDR1:配列番号1
VH-CDR2:配列番号2
VH-CDR3:配列番号3
VL-CDR1:配列番号4
VL-CDR2:GTN、及び
VL-CDR3:配列番号5
並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:
VH-CDR1:配列番号8
VH-CDR2:配列番号9
VH-CDR3:配列番号10
VL-CDR1:配列番号11
VL-CDR2:DAS、及び
VL-CDR3:配列番号12
を含む。
a. 以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:
VH-CDR1:配列番号1
VH-CDR2:配列番号2
VH-CDR3:配列番号3
VL-CDR1:配列番号4
VL-CDR2:GTN、及び
VL-CDR3:配列番号5
並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:
VH-CDR1:配列番号8
VH-CDR2:配列番号9
VH-CDR3:配列番号10
VL-CDR1:配列番号11
VL-CDR2:DAS、及び
VL-CDR3:配列番号12
を含み、約5μg~約50mgの量の二重特異性抗体、
b. 1:5~1:10の間の比率にある酢酸緩衝剤及びソルビトール、ここで、前記単位用量剤型の浸透圧は約210~約250でありpHは約5.5である。
a. 以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:
VH-CDR1:配列番号1
VH-CDR2:配列番号2
VH-CDR3:配列番号3
VL-CDR1:配列番号4
VL-CDR2:GTN、及び
VL-CDR3:配列番号5
並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:
VH-CDR1:配列番号8
VH-CDR2:配列番号9
VH-CDR3:配列番号10
VL-CDR1:配列番号11
VL-CDR2:DAS、及び
VL-CDR3:配列番号12
を含み、約5μg~約50mgの量の二重特異性抗体、
b. 約30mMの濃度の酢酸緩衝剤、
c. 約150mMの濃度のソルビトール、
ここで、pHは約5.5である。
「免疫グロブリン」という用語は、2組のポリペプチド鎖、1組の軽(L)低分子量鎖と1組の重(H)鎖からなる、これら4つすべての鎖がジスルフィド結合によって相互接続されている構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けられている。例えば、Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed. , 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))参照。簡単に言えば、各重鎖は通常、重鎖可変領域(本明細書ではVHまたはVHと略される)及び重鎖定常領域(本明細書ではCHまたはCHと略される)で構成される。重鎖定常領域は通常、CH1、CH2、CH3の3つのドメインで構成される。ヒンジ領域は、重鎖のCH1ドメインとCH2ドメインの間の領域であり、高度にフレキシブルである。ヒンジ領域のジスルフィド結合は、IgG分子にある2つの重鎖間の相互作用の一部である。各軽鎖は、通常、軽鎖可変領域(本明細書ではVLまたはVLと省略)と軽鎖定常領域(ここではCLまたはCLと省略)で構成される。軽鎖定常領域は通常、1つのドメインCLで構成される。VH及びVL領域は、超可変性の領域(構造的に定義されたループの配列及び/または形式で超可変であってもよい超可変領域)にさらに細分化され、相補性決定領域(CDR)とも呼され、フレームワーク領域(FR)と呼されるより保存された領域が点在する。各VHとVLは通常、3つのCDRと4つのFRで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端の方向に次の順序で配置される:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)も参照)。特に明記されていない又は文脈と矛盾しない限り、本明細書においてCDR配列はIMGT規則に従って識別される(Brochet X., Nucl Acids Res. 2008;36: W503-508 and Lefranc MP., Nucleic Acids Research 1999;27:209-212; internet http address http://www.imgt.org/も参照)。特に明記されていない又は文脈と矛盾しない限り、本発明において定常領域におけるアミノ酸位置を指す場合EUナンバリングに準ずる(Edelman et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 1969 May;63(1):78-85; Kabat et al., sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242)。例えば、本明細書の配列番号15は、IgG1重鎖定常領域のEUナンバリングによるアミノ酸118~447位を示す。
主な態様において、本発明は以下を含む医薬組成物を提供する:
a. 約50~約120mg/mLのヒトCD3及びヒトCD20へ結合する二重特異性抗体、
b. 約20~約40mMの酢酸、
c. 約140~約160mMのソルビトール
ここで、組成物のpHは約5~約6であり、二重特異性抗体は以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:VH-CDR1:配列番号1、VH-CDR2:配列番号2、VH-CDR3:配列番号3、VL-CDR1:配列番号4、VL-CDR2:GTN、及びVL-CDR3:配列番号5、並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:VH-CDR1:配列番号8、VH-CDR2:配列番号9、VH-CDR3:配列番号10、VL-CDR1:配列番号11、VL-CDR2:DAS、及びVL-CDR3:配列番号12を含む。
a. 約50~約120mg/mLのヒトCD3及びヒトCD20へ結合する二重特異性抗体、
b. 約20~約40mMの酢酸、
c. 約140~約160mMのソルビトール
ここで、組成物のpHは約5~約6であり、二重特異性抗体は、以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:VH-CDR1:配列番号1、VH-CDR2:配列番号2、VH-CDR3:配列番号3、VL-CDR1:配列番号4、VL-CDR2:GTN、及びVL-CDR3:配列番号5、並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:VH-CDR1:配列番号8、VH-CDR2:配列番号9、VH-CDR3:配列番号10、VL-CDR1:配列番号11、VL-CDR2:DAS、及びVL-CDR3:配列番号12を含む。これにより、シンプルでありながら安定した医薬組成物が提供される。本発明の利点は、該組成物が静脈内投与及び皮下投与の両方に適していることである。更なる利点としては、組成物中の抗体濃度が、約4μg/mL程の低い濃度から120mg/mL程の高い濃度まで、またはそれ以上の高い濃度まで変化するような臨床試験の第I相用量漸増試験に同じ製剤が使用できるように、そして、同じ組成物を臨床試験の後の段階に、さらには最終的には市販の製剤に使用することができるように、組成物が安定していること、特に二重特異性抗体が広範囲の抗体濃度にわたって安定していることである。そのような製剤が、2℃から25℃まで変化する温度またはさらに高い温度で、そのような広範囲の抗体濃度にわたって安定であることは驚くべきことである。本発明の組成物は、2℃~8℃の間で保存される場合、少なくとも3月、例えば少なくとも6月、さらには、少なくとも9月又は少なくとも12月安定である。
a. 50~120mg/mLの二重特異性抗体
b. 20~40mMの酢酸緩衝剤
c. 140~160mMのソルビトール。
a. 60mg/mLの二重特異性抗体
b. 30mMの酢酸緩衝剤
c. 150mMのソルビトール
ここで、前記二重特異性抗体のCD3結合Fabアームはそれぞれ配列番号6及び7で規定されるVH及びVL配列並びに配列番号19で規定される定常重鎖配列(FEAL)を含み、かつCD20結合Fabアームはそれぞれ配列番号13及び14のVH及びVL配列、並びに配列番号20で規定される定常重鎖配列(FEAR)を含む。
a. 60mg/mLの二重特異性抗体
b. 30mMの酢酸緩衝剤
c. 250mMのソルビトール、
ここで、前記二重特異性抗体のCD3結合Fabアームはそれぞれ配列番号6及び7で規定されるVH及びVL配列並びに配列番号19で規定される定常重鎖配列(FEAL)を含み、かつCD20結合Fabアームはそれぞれ配列番号13及び14のVH及びVL配列、並びに配列番号20で規定される定常重鎖配列(FEAR)を含む。
本発明の1実施形態では、単位用量剤型は以下を含む:
a. 以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:
VH-CDR1:配列番号1
VH-CDR2:配列番号2
VH-CDR3:配列番号3
VL-CDR1:配列番号4
VL-CDR2:GTN、及び
VL-CDR3:配列番号5、
並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:
VH-CDR1:配列番号8
VH-CDR2:配列番号9
VH-CDR3:配列番号10
VL-CDR1:配列番号11
VL-CDR2:DAS、及び
VL-CDR3:配列番号12
を含む、約5μg~約50mgの量の二重特異性抗体、
b. 酢酸緩衝剤及びソルビトール、
ここで、pHは約5.5である。
a. 以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:
VH-CDR1:配列番号1
VH-CDR2:配列番号2
VH-CDR3:配列番号3
VL-CDR1:配列番号4
VL-CDR2:GTN、及び
VL-CDR3:配列番号5、
並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:
VH-CDR1:配列番号8
VH-CDR2:配列番号9
VH-CDR3:配列番号10
VL-CDR1:配列番号11
VL-CDR2:DAS、及び
VL-CDR3:配列番号12
を含む、約5μg~約50mgの量の二重特異性抗体、
b. 約30mMの濃度の酢酸緩衝剤、
c. 約150mMの濃度のソルビトール、
ここで、pHは約5.5である。
a. 本明細書に記載の医薬組成物
b. 酢酸及びソルビトールを含む希釈剤
c. 単位用量剤型用の入れ物
d. 希釈及び/又は使用のための説明書
を含むパーツキットにも関する。
a.以下を含む医薬組成物:
i. 60mg/mLの二重特異性抗体、例えばDuoBody-CD3×CD20
ii. 30mMの酢酸緩衝剤
iii.150mMのソルビトール
iv. pHは5.5である、
b. 以下を含む希釈剤:
v. 30mMの酢酸緩衝剤
vi. 150mMのソルビトール
c. 単位用量剤型用の入れ物、及び
d. 希釈及び/又は使用のための説明書
を含む。
a. 以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:
VH-CDR1:配列番号1
VH-CDR2:配列番号2
VH-CDR3:配列番号3
VL-CDR1:配列番号4
VL-CDR2:GTN、及び
VL-CDR3:配列番号5、
並びに、以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:
を含む60~120mg/mLの二重特異性抗体
VH-CDR1:配列番号8
VH-CDR2:配列番号9
VH-CDR3:配列番号10
VL-CDR1:配列番号11
VL-CDR2:DAS、及び
VL-CDR3:配列番号12
b. 3.53mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物
c. 0.32mg/mLの酢酸
d. 27.3mg/mLのソルビトール
を注射用の水中で混合する工程;並びに
水酸化ナトリウムを添加することによりpHを5.5に調整する工程;
を含む方法に関する。
a.
a.
以下のCDR配列を含むヒトCD3に結合する第1結合領域:VH-CDR1:配列番号1、VH-CDR2:配列番号2、VH-CDR3:配列番号3、VL-CDR1:配列番号4、VL-CDR2:GTN、及びVL-CDR3:配列番号5、並びに、
以下のCDR配列を含むヒトCD20に結合する第2結合領域:VH-CDR1:配列番号8、VH-CDR2:配列番号9、VH-CDR3:配列番号10、VL-CDR1:配列番号11、VL-CDR2:DAS、及びVL-CDR3:配列番号12
を含む60~120mg/mL、例えば60mg又は120mg、の二重特異性抗体
b. 3.53mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物
c. 0.32mg/mLの酢酸
d. 27.3mg/mLのソルビトールを注射用の水中で混合し、水酸化ナトリウムを添加することによりpHを5.5に調整する方法により医薬組成物を調製する工程;
b.
i. 3.53mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物
ii. 0.32mg/mLの酢酸
iii. 27.3mg/mLのソルビトール以下を注射用の水中で混合し、水酸化ナトリウムを添加することによりpHを5.5に調整する方法により希釈剤を調製する工程;
c.医薬組成物と希釈剤を混合して単位用量剤型における所望の濃度の二重特異性抗体を達成する工程;
を含む方法に関する。
本発明の医薬組成物は、表2に列挙した成分を混合することによって調製することができる。
特に記載のない限り、Duobody-CD3×CD20を2mg/mLで製剤化した。
方法
蛍光/静的光散乱による熱安定性
コンホメーションの安定性及びコロイド安定性は、ユニット装置(Unchained Labs)での蛍光/静的光散乱(SLS)測定を組み合わせることによって決定した。この測定は熱ストレスの増加を利用してタンパク質のアンフォールディング及び凝集を誘導してコンホメーション及びコロイド安定性を評価する。熱ストレスの増加によって引き起こされるアンフォールディング状態遷移は、タンパク質アンフォールディング時の局所環境の変化によるタンパク質のTrp(及びTyr)残基の固有蛍光の変化によって検出される。埋め込まれたトリプトファン残基が暴露すると、最大発光波長はより長い波長に移動する。重心平均(BCM)、すなわち、蛍光発光スペクトルが等しく分割される波長がプロットされ、温度に対するタンパク質のコンホメーション変化を示す。蛍光解析によりアンフォールディングの開始温度(Tonset)と融解温度(Tm)値がいずれもBCM曲線から生成される。Tonsetは、タンパク質が展開し始める温度の計算値である。Tm値は、タンパク質が折りたたまれた状態から展開された状態への移行中間点である。
外観は、目視評価によって決定した。
pHは、Mettler Toledo SevenMulti pHメーターを用いて測定した。
粘度は、Wells-Brookfield Cone/Plate Rheometerを用いて測定した。
浸透圧は、浸透圧計を用いて測定した。
タンパク質濃度は、UV/Vis分光法(Agilent UV/Vis分光光度計(モデル8453)を使用する280nmでの吸光度(A280)測定)によって決定した。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
サイズ排除クロマトグラフィーは、TOSOH、TSK-gel G3000SWxL(7.8×300mm)カラム(Sigma、カタログ番号08541)を使用するAgilent 1100及び1200 HPLCシステムで行った。
画像キャピラリー等電点電気泳動は、PrinCE Autosamplerを備えたiCE 3 Analyzerを用いて行った。
マイクロチップキャピラリー電気泳動(還元及び非還元の両方)を、Labchip GXII機器を使用して、製造業者の指示に従って行った。
Wyatt DynaPro Plate Readerを用いて動的光散乱解析を行った。DLS分析は、室温でのタンパク質サイズ及び凝集を評価した。DLS分析のために、散乱光の時間自己相関関数が決定され、溶液中の分子の平均サイズが、データの単一指数累積フィッティングに基づいて計算される。報告可能値は、多分散性及び流体力学的半径である。モノマーの単一分布で構成されるタンパク質試料では試料は単分散と見なされるが、複数の粒子径の集団を含む試料では試料は多分散と見なされる。パーセンテージ多分散度指数(%Pd)は粒度分布の幅の尺度であり、%Pdが高いほど、粒子の分布は広くなる。従って、高い%Pdを有する試料は、典型的には(大きい)凝集体を含むことが見られる。非球形タンパク質粒子の流体力学的半径は、粒子と同じ並進拡散速度を有する球の半径である。拡散速度は、粒子の分子量、表面構造、ならびに製剤中の対イオンの濃度及びタイプに依存する。単分散サイズ分布におけるより流体力学的半径が大きいことは、溶液中のよりオリゴマーが高次(例えば、四量体)であることに起因し得るが、凝集体が大きいことには起因しない。
Duobody-CD3×CD20の溶解度を決定するために、最初に、遠心濃縮器を使用して、材料を低開始濃度で選択された緩衝剤中で製剤化した。続いて、溶液を、20、50、60及び90分の時間設定スピンによって、>120mg/mLの標的濃度まで濃縮した。各スピン後にタンパク質濃度を測定した。
1.ベースラインの生物物理学的スクリーニング及び賦形剤スクリーニング
最初の生物物理学的スクリーニングを行って、緩衝剤/pH/賦形剤の組み合わせを選択し、その後より詳細なスクリーニングに進めた。ベースラインの生物物理学的スクリーニング及び賦形剤スクリーニングは、広範囲の緩衝剤/pH/賦形剤の組み合わせにおいて、DuoBody-CD3×CD20(2mg/mL)を蛍光/SLS及びDLSによって熱安定性スクリーニングすることを含んだ。最初のスクリーニングに使用した緩衝剤及びそれらのpH値のリストを表3に列挙する。
ベースライン生物物理学的スクリーニング試験の第2段階は、最初のベースライン生物物理学的スクリーニングから選択されたpH/緩衝剤の組み合わせに賦形剤を組み合わせた溶解度スクリーニングを含んでいた。第2のスクリーニング試験において使用される緩衝剤のリストは、表4に示す。
30mMの酢酸、150mMのソルビトール、pH5.5におけるDuobody-CD3×CD20のリアルタイム安定性を、上述のアッセイ(外観、pH、UV[A280]、SEC、icIEF、CE-SDS[還元型及び非還元型])を用いて、0~12ヵ月の範囲の様々な時点で評価した。
種々の製剤中のDuobody-CD3×CD20の分析試験から得られた結果に基づくと、30mMの酢酸、150mMのソルビトール、pH5.5がこの分子に最適な製剤であった。この製剤は、2~150mg/mLの範囲の濃度を支持する。本発明者らは、DuoBody-CD3×CD20が5及び60mg/mL(30mの酢酸、150mMのソルビトール、pH5.5中)で、5±3℃にて12月まで安定であることを示した。さらに、25±3℃での加速安定性試験では、5及び60mg/mL(30mMの酢酸、150mMのソルビトール、pH5.5中)のDuoBody-CD3×CD20について、6月まで予測範囲内のわずかな変化のみが観察された。
本概説に従って、雌カニクイザルに、本発明の製剤(30mMの酢酸、150mMのソルビトール、pH5.5)におけるDuoBody-CD3×CD20を、毎週4回の静脈内注入(0.01、0.1または1mg/kg)、静脈内初回用量(0.01mg/kg)に続いて1mg/kgの静脈内標的用量、または単回皮下注射(0.01、0.1、1、10または20mg/kg)のいずれかで、DuoBody-CD3×CD20を投与した:
全血サンプル(約0.5mL)を、滅菌皮下注射針及び滅菌注射器を使用して大腿静脈から収集した。フローサイトメトリーによる免疫表現型決定のために、ヘパリンナトリウムを含有するチューブに血液を移し、48時間以内に分析するまで室温で保存した。
直接標識抗体の混合物(下記参照)を丸底試験管(Falcon、カタログ番号352052)中で調製した。抗体混合物は、CD19+B細胞も分析できるように選択した。
剖検時に採取した凍結リンパ節及び脾臓を切片化し、免疫組織化学標準手順を用いてCD19に対する抗体(Abcam、カタログ番号ab134114)で染色した。
反復静脈内及び単一皮下投与、ならびに初回用量による静脈内投与のいずれも、末梢血及びリンパ節からのB細胞の用量依存的な枯渇をもたらした(図4~9)。0.01mg/kgでは、最初の2回の静脈内投与によりB細胞枯渇が(ほぼ)検出不可能なレベルまで誘導された。3回目と4回目では、B細胞が部分的又は全く枯渇しなかった。反復投与後のこの効果の欠如は、抗薬物抗体の形成に起因する可能性がある。0.1または1mg/kgでの反復静脈内投与は完全なB細胞枯渇を誘導し、21日後(0.1mg/kg)または42~119日後(1mg/kg)に(部分的な)回復が開始した。本発明の医薬組成物(30mMの酢酸、150mMのソルビトール、pH5.5)中のDuoBody-CD3×CD20の単回皮下注射は、すべての用量レベルで、循環器及びリンパ節から検出不可能なレベルまでB細胞枯渇をもたらした。B細胞の回復は全ての群で認められ、低用量では数週間、高用量では投与後70日前後でベースラインに戻った。初回用量による静脈内投与(0.01mg/kg)に続いて1日後に標的用量1mg/kgを投与すると、末梢血及びリンパ節からB細胞が完全に枯渇し、予定された剖検日(29日目)まで続いた。本研究では、免疫組織化学によりリンパ節及び脾臓からのB細胞の枯渇が確認された(図10)。
雌雄カニクイザルに、本発明の医薬組成物中のDuoBody-CD3×CD20を、毎週5回静脈内注入(0.01、0.1または1mg/kg)、単回静脈内注入(0.1または1mg/kg)、または皮下注射(0.1、1または10mg/kg)により投与した;生理食塩水を毎週5回静脈内注入を受ける対照群も含めた:
末梢血の免疫表現型決定のために、50μLの抗凝固全血を抗体混合物に添加し、+4℃で30分間、光から保護してインキュベートした
TruCount導入管(BD Biosiences)をデータ取得中に使用
CD45+CD4-CD8-CD15-CD19+事象をB細胞として分類した
以下の抗体混合物を使用した:
結果を図11~16に示す。生理食塩水の静脈内注入は末梢血中のB細胞数を部分的に減少させたが、B細胞数は最終注入後3週間以内にベースラインに戻った。DuoBody-CD3×CD20を毎週5回静脈内注入すると、用量依存的なB細胞の枯渇が誘発され、低用量群では部分的な枯渇、高用量群では長期にわたる完全な枯渇が認められた。0.1または1mg/kgの単回静脈内注入は末梢血からのB細胞を完全に枯渇させ、試験した中で最高の用量では枯渇は剖検日(36日目)まで持続した。DuoBody-CD3×CD20の皮下投与は、試験したすべての用量レベルで末梢血から完全なB細胞枯渇をもたらした。最低用量ではB細胞レベルは部分的に回復したが、1及び10mg/kgの群では剖検日(33日目)まで完全なB細胞枯渇が持続した。
材料及び方法
30mMの酢酸緩衝剤、150mMのソルビトール及びpH5.5中に製剤化されたDuoBody-CD3×CD20の薬物動態(PK)特性を、静脈内(IV)及び皮下(SC)投与経路の両方を評価する毒性試験にてカニクイザルで決定した。血液試料は、雌カニクイザルにおけるDuoBody-CD3×CD20の用量範囲設定(DRF)試験、ならびにカニクイザルにおけるDuoBody-CD3×CD20のGLP毒性試験から動物から得た。これらの研究の設計及び詳細は、実施例2に記載される。薬物動態評価は、単回静脈内注入または皮下注射を受けた動物について実施した。DuoBody-CD3×CD20の血漿中濃度を測定するために、すべての動物から血液試料(それぞれ約0.5mL)を採取した。DRF試験から得たカニクイザル血漿中のDuoBody-CD3×CD20濃度を、Imperacer(登録商標)Immuno-PCRアッセイを用いて測定した。GLP毒性試験から得たカニクイザル血漿中DuoBody-CD3×CD20濃度を単分子計数(SMC)方法を用いて測定した。これらの評価の詳細は、以下のセクションに示す。
DRF試験から得たカニクイザル血漿中のDuoBody-CD3×CD20の濃度を、抗体-DNA複合体とその後のタンパク質検出のためのDNAマーカーの指数的増幅を利用する高度な超高感度免疫ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)方法であるImperacer(登録商標)方法を用いて決定した。簡単に述べると、100%カニクイザル血漿中で調製したDuoBody-CD3×CD20の8点検量線、品質管理(QC)及び(希釈した)カニクイザル試験試料を、Imperacer(登録商標)複合体CHI-SAB1 A1(Chimera Biotec GmbH、Dortmund、Germany、Cat no.11-272)を含有する試料希釈緩衝剤SDB6000で希釈した。試料を、DuoBody-CD3×CD20が結合できるCD3のHisタグ化細胞外ドメイン(CD3ECDHis;Genmab、ユトレヒト、オランダ)でコーティングされた96ウェルELISAプレートに添加した。プレートを洗浄し、PCRマスターミックス(Molzym、カタログ番号C-022)を添加し、試料をImperacer(登録商標)RT-PCRリーダー(Agilent Technologies/Chimeraから得たEnabled RT Cycler MX 3000P/MX 3005P)に移した。固定化DuoBody-CD3×CD20は、Imperacer(登録商標)検出コンジュゲートに含まれるDNAマーカーのPCR増幅において検出できる。PCR-Mastermixにおける配列特異的蛍光プローブの処理により、DNAマーカーが最初に存在する量に直接関連し、ΔCt信号として示される蛍光信号の増大を生ずる。リアルタイムPCRシグナル生成の完了後、測定された蛍光データを機器ソフトウェア(MXPro;Chimera Biotec GmbH)で処理し、数学ソフトウェア(Microsoft Excel、XLfit分析プラグイン)で分析した。結合したDuoBody-CD3×CD20の濃度は、非線形S字状4パラメーター回帰を用いて、ΔCt信号を対数スパイク濃度DuoBody-CD3×CD20に対してプロットすることによって作成した標準曲線から決定した。このアッセイは、Chimera Biotec GmbH、Dortmundで確立され、実施された。LLOQは1.0pg/mL清澄な血漿であった。
GLP毒性試験で得たカニクイザル血漿中DuoBody-CD3×CD20濃度を単分子計数(SMC)方法を用いて決定した。SMC免疫測定法は、カニクイザル血漿中のDuoBody-CD3×CD20分子を測定できる蛍光サンドイッチ免疫測定法である。
用量範囲設定試験:初回用量を併用した単回静脈内投与
DuoBody-CD3×CD20の血漿中濃度プロファイルを、1日目にDuoBody-CD3×CD20を0.01mg/kgで初回用量を、2日目にDuoBody-CD3×CD20を1mg/kgの標的用量を投与したカニクイザル(雌n=2)に対し測定した。初回用量と標的用量のいずれも10mL/kgの用量を30分間かけて点滴静注した。DuoBody-CD3×CD20を0.01mg/kgの静脈内初回用量(1日目)に続けて1mg/kgの標的用量(2日目)の静脈内投与後、Cmaxが1mg/kg用量の注入の終了にすぐに到達した。CL値(10.7~13.7mL/day/kg)及びVD値(56.1~64.9mL/kg)は、反復投与静脈内注入群では初回投与後に同程度で見られた。
DuoBody-CD3×CD20の血漿中濃度プロファイルは、DuoBody-CD3×CD20を0.01、0.1、1、10または20mg/kgの用量レベルで皮下単回注射後に測定した(n=2雌/群)。皮下注射は1mL/kgの投与量で投与した。皮下投与後、Cmaxは投与後0.5~7日間で達した。nCmax又はAUC0-∞のいずれかに基づいて、1mg/kgの用量まで、曝露の超比例的増加が観察された。1mg/kg~20mg/kgの間で、用量の増大に伴う曝露量の比例的な増大が観察された。インペレータ(登録商標)Immuno-PCR方法から発生する個々の血球濃度プロファイルを図17Bに、群平均PKパラメータを表11に示す。
DuoBody-CD3×CD20の血漿中濃度プロファイルは、DuoBody-CD3×CD20を0.1または1mg/kgの用量レベル(雌雄各3匹/群)で単回静脈内注入した後に測定した。SMC法で生成された群平均血漿濃度プロファイルを図17Cに示し、群平均薬物動態パラメータを表12に示す。DuoBody-CD3×CD20(平均Cmax及びAUC(0-t)に基づく)への全身曝露は、雌雄で用量の増加とともに増加した。DuoBody-CD3×CD20への全身曝露量は、用量で正規化した推定値に基づくと、雌雄ともに0.1~1mg/kgの用量範囲の間で概ね用量比例性を上回って増加した。Tmaxの中央値は一貫して0.5時間(注入時間の終了)であった。CL、VD、VSSは投与量の増加に伴い低下する傾向が認められた。T1/2は、脱離相が0.1mg/kgでは168または336時間である一方、いずれの性別でも1mg/kgの高値では最大840時間となり(男性98時間及び女性125時間の平均値)で適切に導出される可能性が高かった。全身曝露は0.1及び1mg/kgでは雄と雌の間でほぼ同等であったが、0.1mg/kgでは雄の平均AUC(0-t)が投与した雌よりも大きかった。これは、他のすべての動物よりも約7倍大きい総曝露量を示した1匹の動物によるものである可能性が高い。この動物による変動を考慮すると、Cmax及びAUC(0-t))の雌/雄比は0.8~1.3の範囲(0.1mg/kgのAUC(0-t)では0.3)であった。
DuoBody-CD3×CD20の血漿中濃度プロファイルは、DuoBody-CD3×CD20を0.1、1、10mg/kgの用量レベル(雌雄各3例/群)で単回皮下注射後に測定した。皮下注射は0.2mL/kgの投与量で投与した。SMC法から生成された群平均血漿濃度プロファイルを図17Cに示し、群平均薬物動態パラメータを表13に示す。DuoBody-CD3×CD20(平均Cmax及びAUC(0-t)に基づく)への全身曝露は、雌雄ともに皮下投与量の増加に伴って増加した。用量正規化推定値に基づくと、Cmaxは雄及び雌において、全体として、0.1~1mg/kgの間で用量比例的に増加し、1~10mg/kgの間の用量比例より大きかったが、用量正規化AUC(0-t)は0.1~10mg/kgの用量比例より大きく増加した。全体として、この増加はSC投与後の雌雄で0.1~10mg/kgの間の用量比例を上回った。Tmaxの中央値は雄では一貫して72時間であったが、雌では個々のTmax値間でのばらつきが大きいため、Tmaxの傾向に一貫性は見られなかった。T1/2は高用量で最も長く、この時雄及び雌において最も適切に排出相の特徴があるように思われる。全身曝露量は一般的に0.1mg/kgでは雌より雄で多く、1及び10mg/kg群では雌と雌の間で同等であった;CmaxとAUC(0-t)の雌/雄比は0.1mg/kgではそれぞれ0.5及び0.4であり、1mg/kgではいずれも0.8であり、10mg/kgではいずれも1.0であった。
Claims (30)
- 以下を含む又は以下から本質的になる医薬組成物:
a. 50~120mg/mLのヒトCD3及びヒトCD20へ結合する二重特異性抗体、
b. 20~40mMの酢酸
c. 140~160mMのソルビトール
ここで、前記組成物のpHは5~6であり、前記二重特異性抗体は、
i) それぞれ配列番号6及び7にて特定されるVH及びVL配列、配列番号22にて特定される定常軽鎖配列、及びヒトIgG1アイソタイプである定常重鎖配列を含むCD3結合Fabアーム、但し、ヒトIgG1重鎖におけるL234、L235、D265及びF405に対応する位置におけるアミノ酸が、F、E、A及びLにそれぞれ置換されている、
並びに、
ii) それぞれ配列番号13及び14のVH及びVL配列、配列番号23にて特定される定常軽鎖配列、及びヒトIgG1アイソタイプである定常重鎖配列を含むCD20結合Fabアーム、但し、ヒトIgG1重鎖におけるL234、L235、D265及びK409に対応する位置におけるアミノ酸が、F、E、A及びRにそれぞれ置換されている。 - aは50~120mg/mL、例えば50~110mg/mL、又は、例えば50~100mg/mL、例えば50~90mg/mL、例えば50~80mg/mL、例えば50~70mg/mL、例えば55~65mg/ml、例えば58~62mg/ml、例えば60mg/mLである、あるいはaは約120mg/mLである、請求項1に記載の医薬組成物。
- bにて特定される酢酸は28~32mM、例えば30mMである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- cにて特定されるソルビトールは145~155mM、例えば148~152mM、例えば150mMである、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- pHは、5.3~5.6、例えば5.4~5.6、例えば約5.5である、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、5.4~5.6、例えば5.5のpHを有し、
a. 50~120mg/mLの二重特異性抗体
b. 20~40mMの酢酸
c. 140~160mMのソルビトール、
から本質的になる、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物は、5.4~5.6のpHを有し、
a. 58~62mg/mLの二重特異性抗体
b. 28~32mMの酢酸
c. 145~155mMのソルビトール、
から本質的になる、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物は、5.5のpHを有し、
a. 60mg/mLの二重特異性抗体
b. 30mMの酢酸
c. 150mMのソルビトール、
から本質的になる、請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物は、5.4~5.6のpHを有し、
a. 110~130mg/mLの二重特異性抗体
b. 28~32mMの酢酸
c. 145~155mMのソルビトール、
から本質的になる、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物は、5.5のpHを有し、
a. 120mg/mLの二重特異性抗体
b. 30mMの酢酸
c. 150mMのソルビトール、
から本質的になる、請求項9に記載の医薬組成物。 - 前記組成物は界面活性剤を含まない、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物はヒアルロニダーゼを含まない、請求項1~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は癌の治療における使用のためのものである、請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は皮下投与における使用のためのものである、請求項1~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 用量単位剤型にある、請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 2~8℃、例えば5℃の保存温度において少なくとも6月、例えば少なくとも9月又は少なくとも12月間、医薬用途に安定である、
請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - B細胞悪性腫瘍といった癌を治療するための請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- 以下を含む又は以下から本質的になる単位用量剤型:
a. それぞれ配列番号6及び7にて特定されるVH及びVL配列、配列番号22にて特定される定常軽鎖配列、及び配列番号19にて特定される定常重鎖配列を含むCD3結合Fabアーム、並びに、それぞれ配列番号13及び14のVH及びVL配列、配列番号23にて特定される定常軽鎖配列、及び配列番号20にて特定される定常重鎖配列を含むCD20結合Fabアームを含み、5μg~50mgの量の二重特異性抗体、
b. 1:5~1:10の間の比率にある酢酸緩衝剤及びソルビトール、ここで、前記単位用量剤型の浸透圧は約210~約250でありpHは約5.4~5.6である。 - 以下を含む又は以下から本質的になる単位用量剤型:
a. それぞれ配列番号6及び7にて特定されるVH及びVL配列、配列番号22にて特定される定常軽鎖配列、及び配列番号19にて特定される定常重鎖配列を含むCD3結合Fabアーム、並びに、それぞれ配列番号13及び14のVH及びVL配列、配列番号23にて特定される定常軽鎖配列、及び配列番号20にて特定される定常重鎖配列を含むCD20結合Fabアームを含み、5μg~50mgの量の二重特異性抗体、
b. 30mMの濃度の酢酸
c. 150mMの濃度のソルビトール、
ここでpHは5.5である。 - 二重特異性抗体の量は50μg~40mg、例えば、100μg~30mg、例えば150μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、例えば30mgである、請求項18又は19に記載の単位用量剤型。
- 総体積は0.5mL~2mL、例えば1mLである、請求項18~20のいずれか1項に記載の単位用量剤型。
- 単位用量剤型は皮下投与のためのものである、請求項21に記載の単位用量剤型。
- 癌の治療における使用のための請求項18~22のいずれか1項に記載の単位用量剤型。
- 請求項18~23のいずれか1項に記載の単位用量剤型を含む容器。
- a. 請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬組成物
b. 酢酸及びソルビトールを含む希釈剤
c. 単位用量剤型用の入れ物
d. 希釈及び/又は使用のための説明書
を含むパーツキット。 - 希釈剤及び医薬組成物における酢酸対ソルビトールの濃度比が等しい、請求項25に記載のパーツキット。
- a. 以下を含む医薬組成物:
i.60mg/mLの二重特異性抗体
ii.30mMの酢酸緩衝剤
iii.150mMのソルビトール
iv.pHは5.5である
b. 以下を含む希釈剤:
i.30mMの酢酸緩衝剤
ii.150mMのソルビトール
c. 単位用量剤型用の入れ物、並びに、
d. 希釈及び/又は使用のための説明書、
を含む、請求項25又は26に記載のパーツキット。 - 請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
a. それぞれ配列番号6及び7にて特定されるVH及びVL配列、配列番号22にて特定される定常軽鎖配列、及び配列番号19にて特定される定常重鎖配列を含むCD3結合Fabアーム、並びに、それぞれ配列番号13及び14のVH及びVL配列、配列番号23にて特定される定常軽鎖配列、及び配列番号20にて特定される定常重鎖配列を含むCD20結合Fabアームを含む60~120mg/mLの二重特異性抗体、
b. 3.53mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物
c. 0.32mg/mLの酢酸
d. 27.3mg/mLのソルビトール
を注射用の水中で混合する工程;並びに
水酸化ナトリウムを添加することによりpHを5.5に調整する工程;
を含む方法。 - aは60mg/mLである、請求項28に記載の方法。
- 請求項18~23のいずれか1項に記載の単位用量剤型を調製する方法であって、
a. 請求項28又は29に記載の方法により医薬組成物を調製する工程;
b. 以下を含む希釈剤
i.3.53mg/mLの酢酸ナトリウム三水和物
ii.0.32mg/mLの酢酸
iii.27.3mg/mLのソルビトール
iv. pHを5.5に調整する水酸化ナトリウム
を注射用の水中で調製する工程;並びに
c. 医薬組成物及び希釈剤を混合して所望の二重特異性抗体濃度とする工程;
を含む、方法。
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