JP7307073B2 - 尿酸排出促進用組成物、ｕｒａｔ１阻害用組成物及び血中尿酸値低下用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、尿酸排出促進用組成物、ＵＲＡＴ１阻害用組成物及び血中尿酸値低下用組成物に関する。また、本発明は、尿酸排出を促進する方法、ＵＲＡＴ１を阻害する方法及び血中尿酸値を低下させる方法に関する。また、本発明は、尿酸排出促進のため又はＵＲＡＴ１を阻害するためのフラバノン化合物の使用、及び、血中尿酸値を低下させるための、イソキサントフモールの使用に関する。

ヒト等の体内では、食物から摂取したプリン体の分解などにより尿酸が産生される。尿酸は、血液等の体液に溶解して循環し、尿中に***される。しかし、何らかの原因により尿酸の産生増加、尿酸***能の低下等の代謝異常が生じると、体内の尿酸量が上昇して高尿酸血症になることがある。高尿酸血症は、血中尿酸値（血清尿酸値）が高い状態であり、痛風、尿路結石、腎障害などの原因となることが知られている。

高尿酸血症の治療薬として、腎尿酸トランスポーターであるＵＲＡＴ１の活性を阻害し尿酸***を促進するベンズブロマロンなどの薬と、尿酸生合成酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害し尿酸合成を阻害するアロプリノールなどの薬とがあり、これらの薬は、患者の高尿酸血症のタイプに合わせて処方されている。これらの薬は、効果は高いものの、肝障害等の副作用を伴うことが多いという問題があった。また、高尿酸血症は治りにくいため、薬の服用を中止すると再び高尿酸血症の状態に戻ってしまう。このため、高尿酸血症を根本的に治療するためには長期に渡って薬を服用し続ける必要がある。
従って高尿酸血症の改善に有効であり、長期間にわたって安全に摂取可能な成分、例えば古くから日常的に摂取されてきた天然物に由来するものが望まれていた。

天然物由来の成分を用いて高尿酸血症を改善する手段として、特許文献１には、キサントフモールを有効成分とする血中尿酸値低下剤が記載されている。特許文献２には、リンゴ及び／又はホップ由来のポリフェノール画分を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤が提案されている。特許文献３には、エラグ酸を有効成分とする尿酸***促進剤が記載されている。特許文献４には、シークヮーサー果皮の圧搾液又は破砕液と、シークヮーサー果皮の乳酸発酵物と、パパイヤ果実の乳酸発酵物との混合物を有効成分とする尿酸排出促進組成物が提案されている。

特開２０１７－６１４３６号公報 特開２００６－１６９２２７号公報 特開２００６－２７３７６２号公報 特開２０１６－１５５８２５号公報

ＵＲＡＴ１（Ｕｒａｔｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １）は、腎臓の近位尿細管に発現し、尿酸の再吸収を行うトランスポーターである。血液中の尿酸は、ほぼ１００％糸球体でろ過された後、大部分が尿細管でＵＲＡＴ１による再吸収を受け、その残りが尿中に排出されるとされる。従ってＵＲＡＴ１の活性を阻害することにより、尿からの尿酸排出が亢進される。特許文献１～４には、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体がＵＲＡＴ１の活性を阻害する作用や、尿酸排出促進作用を有することは記載されていない。

本発明は、尿酸排出促進用組成物、特に、ＵＲＡＴ１阻害により尿酸排出を促進する尿酸排出促進用組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、ＵＲＡＴ１阻害用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、血中尿酸値低下用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、尿酸排出を促進する方法、ＵＲＡＴ１を阻害する方法及び血中尿酸値を低下させる方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、古くから食経験豊富なホップ等の植物に含まれる特定のフラバノン化合物が、ＵＲＡＴ１阻害作用を有することを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。

すなわち、これに限定されるものではないが、本発明は以下の尿酸排出促進用組成物、ＵＲＡＴ１阻害用組成物、血中尿酸値低下用組成物、尿酸排出促進方法等に関する。
〔１〕メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を有効成分として含む、尿酸排出促進用組成物。
〔２〕上記フラバノン化合物が、イソキサントフモール、ナリンゲニン、ヘスペリジン及びエリオジクチオールからなる群より選択される１以上の化合物である上記〔１〕に記載の尿酸排出促進用組成物。
〔３〕上記フラバノン化合物が、イソキサントフモールである上記〔１〕又は〔２〕に記載の尿酸排出促進用組成物。
〔４〕ＵＲＡＴ１阻害により尿酸排出を促進する上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の尿酸排出促進用組成物。
〔５〕メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を有効成分として含む、ＵＲＡＴ１阻害用組成物。
〔６〕上記フラバノン化合物が、イソキサントフモール、ナリンゲニン、ヘスペリジン及びエリオジクチオールからなる群より選択される１以上の化合物である上記〔５〕に記載のＵＲＡＴ１阻害用組成物。
〔７〕イソキサントフモールを有効成分として含む、血中尿酸値低下用組成物。
〔８〕高尿酸血症の予防又は改善のために使用される上記〔７〕に記載の血中尿酸値低下用組成物。
〔９〕痛風の予防又は改善のために使用される上記〔７〕に記載の血中尿酸値低下用組成物。
〔１０〕飲食品又は医薬である、上記〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の組成物。
〔１１〕メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を対象に投与する又は摂取させる、尿酸排出を促進する方法。
〔１２〕メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を対象に投与する又は摂取させる、ＵＲＡＴ１を阻害する方法。
〔１３〕イソキサントフモールを対象に投与する又は摂取させる、血中尿酸値を低下させる方法。
〔１４〕尿酸排出促進のための、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物の使用。
〔１５〕ＵＲＡＴ１を阻害するための、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物の使用。
〔１６〕血中尿酸値を低下させるための、イソキサントフモールの使用。

本発明によれば、ＵＲＡＴ１阻害により尿酸排出を促進する尿酸排出促進用組成物が提供される。また、本発明によれば、ＵＲＡＴ１阻害用組成物及び血中尿酸値低下用組成物が提供される。本発明によれば、尿酸排出を促進する方法、ＵＲＡＴ１を阻害する方法及び血中尿酸値を低下させる方法が提供される。

図１は、イソキサントフモール及びキサントフモールのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフである。 図２は、ナリンゲニンのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフである。 図３は、ヘスペリジンのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフである。 図４は、エリオジクチオールのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフである。

本発明の尿酸排出促進用組成物は、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を有効成分として含む。
本発明のＵＲＡＴ１阻害用組成物は、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を有効成分として含む。
本発明において使用される上記のフラバノン化合物を、以下では単にフラバノン化合物ともいう。本発明の尿酸排出促進用組成物及びＵＲＡＴ１阻害用組成物において、有効成分には、フラバノン化合物を１種用いてもよく、２種以上用いてもよい。

本発明で使用されるフラバノン化合物は、メトキシ基を有さないか又は１個有する（メトキシ基を０個又は１個有する）、フラバノン及び／又はフラバノン配糖体である。このようなフラバノン及びフラバノン配糖体は、ＵＲＡＴ１阻害作用を有する。
メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノンとして、下記一般式（１）で表される化合物が挙げられる。

上記一般式（１）中、Ｒ^１は、水素原子又はメチル基を表す。Ｒ^２は、水素原子、ジメチルアリル基又はゲラニル基を表す。Ｒ^３は、水素原子又は水酸基を表す。Ｒ^４は、水素原子又はメチル基を表す。ただし、Ｒ^１及びＲ^４の少なくとも１つは水素原子を表す。
Ｒ^２は、好ましくは、水素原子又はジメチルアリル基である。

メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノンとして、イソキサントフモール、ナリンゲニン、ヘスペレチン、エリオジクチオール等が挙げられる。メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン配糖体として、イソキサントフモール配糖体、ナリンゲニン配糖体、ヘスペレチン配糖体（ヘスペリジン等）、エリオジクチオール配糖体等が挙げられる。
本発明におけるフラバノン化合物として、イソキサントフモール、イソキサントフモール配糖体、ナリンゲニン、ナリンゲニン配糖体、ヘスペレチン、ヘスペレチン配糖体（ヘスペリジン等）、エリオジクチオール及びエリオジクチオール配糖体からなる群より選択される１以上の化合物が好ましく、イソキサントフモール、ナリンゲニン、ヘスペリジン及びエリオジクチオールからなる群より選択される１以上の化合物がより好ましい。これらのフラバノン及びフラバノン配糖体は、高いＵＲＡＴ１阻害作用を有する。中でもＵＲＡＴ１阻害作用が高いことから、フラバノン化合物として、イソキサントフモールがさらに好ましい。

本発明におけるフラバノン化合物を得るための由来、製法については特に制限はない。上記フラバノン化合物は、天然物に由来するものであってもよく、合成したものであってもよい。また、市販品があれば、それを使用することもできる。

例えば、イソキサントフモールは、アサ科の植物であるホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ）抽出物から加熱等のプロセスを経て調製することができる。ホップ抽出物を加熱することにより、該抽出物中にイソキサントフモールを生成させることができる。ホップ抽出物は、通常、ホップの毬花を溶媒で抽出し、必要に応じて精製に係るプロセスを介して調製され、公知のホップ抽出物の調製方法により得ることができる。抽出方法として、例えば、ビール醸造に用いられるホップ抽出物の調製法として用いられる、エタノール溶媒による抽出法が挙げられる。ホップ抽出物は市販されており、市販のホップ抽出物を使用することもできる。イソキサントフモールを生成させるためのホップ抽出物の加熱は、８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）行うことが好ましい。イソキサントフモールを調製するためのホップ抽出物の精製は、公知の方法で実施される。精製方法として、例えば、ＨＰＬＣや吸着カラム等の使用や、溶解度の変化を利用した析出などの方法が挙げられる。また、イソキサントフモールは、キサントフモールを加熱することによって異性化して製造することもできる。この際の加熱温度は、好ましくは８０～１４０℃（より好ましくは８５～１００℃）で１５分～５時間（より好ましくは２０分～３時間）を採用することができる。異性化処理により得られたイソキサントフモールは、必要に応じて、公知の方法（例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり、精製したりすることができる。

イソキサントフモールは、例えば１００℃の高温条件でも安定であることが報告されている。食品衛生法においては清涼飲料水等の規格基準として殺菌条件が定められているが、例えばｐＨ４．０以上のもの（ｐＨ４．６以上で、かつ、水分活性が０．９４を超えるものを除く）においては８５℃において３０分間の加熱が必要である。このような殺菌工程における成分変換を考慮した場合、イソキサントフモールは飲料適正が高いと考えられる。
本発明の一態様によれば、熱に安定であり、健康の維持、増進に資する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。

ナリンゲニン、ヘスペレチン、エリオジクチオール及びこれらの配糖体は、例えば、レモン、ライム、グレープフルーツ、ウンシュウミカン、スダチ等の柑橘類に含まれている。例えば、これらの柑橘類の葉、果実又は果皮を原料として、極性溶媒（メタノール、エタノール、水等）で抽出し、得られる抽出物をクロマトグラフィー等により精製することにより、ナリンゲニン配糖体、ヘスペレチン配糖体又はエリオジクチオール配糖体を得ることができる。ナリンゲニン、ヘスペレチン又はエリオジクチオールは、上記の原料を抽出して得られる抽出物に対して、β－グルコシダーゼ処理を行った酵素処理物として、又は、該酵素処理物にさらに精製処理を行うことによって得ることができる。β－グルコシダーゼ処理により、配糖体からそのアグリコンであるナリンゲニン、ヘスペレチン又はエリオジクチオールが生成する。柑橘類由来原料からの抽出、精製及び酵素処理は、公知の方法により行うことができる。
本発明においては、本発明の効果を奏することになる限り、フラバノン化合物源として、フラバノン化合物を含む植物由来原料の抽出物等を本発明の組成物に含有させてもよい。

実施例に示されるように、イソキサントフモール等のメトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体（フラバノン化合物）は、ＵＲＡＴ１の活性を阻害する作用（ＵＲＡＴ１阻害作用）を有した。また、本発明におけるフラバノン化合物のＵＲＡＴ１阻害作用は、キサントフモールよりも高かった。
尿酸トランスポーターであるＵＲＡＴ１の活性を阻害すると、尿からの尿酸排出が促進される。本発明におけるフラバノン化合物は、ＵＲＡＴ１阻害作用を有することから、ＵＲＡＴ１を阻害するためや、尿酸排出を促進するために好適に使用される。本発明におけるフラバノン化合物は、尿酸排出促進用組成物及びＵＲＡＴ１阻害用組成物の有効成分として使用され、これらの組成物を製造するために使用され得る。

本発明の尿酸排出促進用組成物は、ＵＲＡＴ１阻害により尿酸排出を促進することができる。本発明の尿酸排出促進用組成物は、ＵＲＡＴ１阻害により尿酸排出を促進するために好適に使用される。

本発明は、イソキサントフモールを有効成分として含む血中尿酸値低下用組成物も包含する。
イソキサントフモールは優れたＵＲＡＴ１阻害作用を有する。上記のように尿酸トランスポーターであるＵＲＡＴ１の活性を阻害すると、尿からの尿酸排出が促進される。これにより、血中尿酸値の低下が期待できる。本発明の血中尿酸値低下用組成物は、尿酸排出促進により血中尿酸値を低下させるために使用され得る。

本発明の尿酸排出促進用組成物、ＵＲＡＴ１阻害用組成物及び血中尿酸値低下用組成物を、以下ではまとめて尿酸排出促進用組成物等ともいう。
本発明の尿酸排出促進用組成物等は、尿酸排出を促進することにより又は血中尿酸値を低下させることにより予防又は改善効果がみられる状態又は疾患の予防又は改善のために有用である。このような状態又は疾患として、高尿酸血症、痛風、尿路結石等が挙げられる。一態様において、本発明の血中尿酸値低下用組成物は、高尿酸血症の予防又は改善のため、痛風の予防又は改善のために使用される。本明細書で状態又は疾患の予防は、状態又は疾患の発症を防止すること、状態又は疾患の発症を遅延させること、状態又は疾患の発症率を低下させること、状態又は疾患の発症のリスクを軽減すること等を指す。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の進行を遅延させること又は防止すること等を指す。

本発明で使用されるフラバノン化合物は、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、上記フラバノン化合物は、例えば毎日摂取することにも問題が少ないと考えられる。従って本発明によれば、安全性が高い成分を有効成分として含む尿酸排出促進用組成物等を提供することができる。

本発明の尿酸排出促進用組成物等は、治療用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。
本発明の尿酸排出促進用組成物等は、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明の尿酸排出促進用組成物等は、それ自体が、尿酸排出促進、ＵＲＡＴ１阻害又は血中尿酸値低下のための飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
尿酸排出促進用組成物等は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。本発明の尿酸排出促進用組成物、ＵＲＡＴ１阻害用組成物及び血中尿酸値低下用組成物は、それぞれ尿酸排出促進剤、ＵＲＡＴ１阻害剤及び血中尿酸値低下剤ということもできる。本発明の尿酸排出促進用組成物等は、固体、液体、ペースト等のいずれの形態であってもよい。
一態様において、本発明の尿酸排出促進用組成物等は、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物として、飲食品、経口用の医薬、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬であり、より好ましくは飲食品である。

本発明の尿酸排出促進用組成物等は、本発明の効果を損なわない限り、上述したフラバノン化合物以外に、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。
本発明の尿酸排出促進用組成物等を、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。本発明の尿酸排出促進用組成物等の製造においては、フラバノン化合物として、精製された化合物を使用してもよく、本発明の効果を奏することになる限り、フラバノン化合物源として上述したフラバノン化合物を含む植物由来原料の抽出物等を使用してもよい。また、例えばイソキサントフモールを含む尿酸排出促進用組成物等は、その製造において、ホップ抽出物を配合し、該ホップ抽出物を加熱する工程を行うことによって製造することもできる。

例えば本発明の尿酸排出促進用組成物等を飲食品とする場合、フラバノン化合物に、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用飲食品が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態とすることができる。

本発明の尿酸排出促進用組成物等の好ましい形態の一例として、飲料が挙げられる。例えば、イソキサントフモールは熱に安定であることから、イソキサントフモールを含む尿酸排出促進用組成物等は、飲料に適している。
飲料は、ノンアルコール飲料、アルコール飲料のいずれであってもよい。ノンアルコール飲料として、例えば、茶系飲料、コーヒー飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、フレーバーウォーター等が挙げられる。一態様において、一態様において、本発明の尿酸排出促進用組成物等は、このようなノンアルコール飲料又はアルコール飲料であることが好ましい。

本発明の尿酸排出促進用組成物等が茶系飲料である場合、紅茶飲料又は無糖茶飲料であることが好ましい。無糖茶飲料として、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
本発明の尿酸排出促進用組成物等がコーヒー飲料である場合、容器詰コーヒー又はリキッドコーヒーであることが好ましい。

本明細書における「ノンアルコールビールテイスト飲料」とは、ビール様の風味をもつ炭酸飲料を意味し、通常非発酵のノンアルコールタイプのものであり、これはアルコールを実質的に含まない。ここで、ノンアルコールビールテイスト飲料は、検出できない程度の極く微量のアルコールを含有する飲料を除くものではない。

本発明の尿酸排出促進用組成物等が炭酸飲料である場合、コーラフレーバー飲料、透明炭酸飲料、ジンジャーエール、果汁系炭酸飲料、乳類入炭酸飲料又は無糖炭酸飲料であることが好ましい。
本発明の尿酸排出促進用組成物等が機能性飲料である場合、スポーツドリンク、エナジードリンク、健康サポート飲料又はパウチゼリー飲料であることが好ましい。

本発明の尿酸排出促進用組成物等が果実・野菜系飲料である場合、１００％果実飲料、果実入飲料、低果汁入清涼飲料、果粒含有果実飲料又は果肉飲料であることが好ましい。
本発明の尿酸排出促進用組成物等が乳性飲料である場合、牛乳、ドリンクヨーグルト、乳酸菌飲料又は乳類入清涼飲料であることが好ましい。
本発明の尿酸排出促進用組成物等が豆乳飲料である場合、豆乳又は大豆飲料であることが好ましい。

アルコール飲料としては、ビール、ビール系飲料、ビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料が挙げられる。
本発明の尿酸排出促進用組成物等がビール系飲料である場合、発泡酒又は第三のビールであることが好ましい。
本発明の尿酸排出促進用組成物等がビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料である場合、焼酎、チューハイ、リキュール、カクテル、スピリッツ、ウイスキーであることが好ましい。

飲料の形態は特に限定されず、容器詰飲料とすることができる。容器詰飲料の容器は特に限定されず、いずれの形態及び材質の容器を用いてもよく、例えば、アルミ缶、スチール缶等の金属製容器；ペットボトル等の樹脂製容器；紙パック等の紙容器；ガラス瓶等のガラス製容器；樽等の木製容器等の通常用いられる容器のいずれも用いることができる。このような容器に飲料を充填及び密閉することにより、容器詰飲料が得られる。

本発明の尿酸排出促進用組成物等を医薬又は医薬部外品とする場合、例えば、フラバノン化合物に、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、本発明の効果をより充分に得る観点から、経口投与の形態が好ましい。尿酸排出促進用組成物等を医薬とする場合、経口用医薬とすることが好ましい。経口投与のための製剤の剤形としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。医薬は、非ヒト動物用医薬であってもよい。

本発明の尿酸排出促進用組成物等を飼料とする場合、例えば、フラバノン化合物に、飼料に使用可能な成分を配合して飼料とすることができる。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、家畜用飼料；ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫等に用いるペットフードなどが挙げられる。

本発明の尿酸排出促進用組成物等のフラバノン化合物の含量は、該組成物の形態等に応じて適宜設定することができる。一態様において、本発明の尿酸排出促進用組成物等のフラバノン化合物の含量は、フラバノン化合物の総含量が、尿酸排出促進用組成物等中に０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましい。一態様において、フラバノン化合物の総含量は、組成物中に０．０００１～９０重量％が好ましく、０．００１～９０重量％がより好ましい。上記フラバノン化合物の総含量は、フラバノン化合物が２種以上含まれる場合、それらの合計の含量である。一態様において、本発明の尿酸排出促進用組成物等を飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、該組成物中のフラバノン化合物の総含量を上記範囲とすることが好ましい。
フラバノン化合物の含量は、公知の方法に従って測定することができ、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）やＬＣ－ＭＳ／ＭＳ等を用いて測定することができる。

本発明の尿酸排出促進用組成物等は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。本発明の効果を充分に得る観点から、本発明の尿酸排出促進用組成物等は、好ましくは、経口摂取（経口投与）される。

本発明の尿酸排出促進用組成物等の摂取量（投与量ということもできる）は特に限定されず、尿酸排出促進効果、ＵＲＡＴ１阻害効果又は血中尿酸値低下効果が得られるような量（有効量）であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。一態様として、ヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、本発明の尿酸排出促進用組成物等の摂取量は、フラバノン化合物の総摂取量として、１日あたり体重６０ｋｇで、好ましくは１～２００ｍｇであり、より好ましくは５～６０ｍｇである。フラバノン化合物の総摂取量とは、フラバノン化合物を２種以上摂取する場合は、これらの合計摂取量である。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させることが好ましい。一態様において、本発明の尿酸排出促進用組成物等は、成人に、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のフラバノン化合物を摂取させる又は投与するための経口用組成物であってよい。

本発明の尿酸排出促進用組成物等を摂取させる対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。上記対象は、好ましくは哺乳動物（ヒト又は非ヒト哺乳動物）であり、より好ましくはヒトである。また、本発明の尿酸排出促進用組成物等を摂取させる対象として、例えば、尿酸排出促進を必要とする又は希望する対象が好ましい。また本発明の血中尿酸値低下用組成物を摂取させる対象として、血中尿酸値の低下を必要とする又は希望する対象が好ましい。このような対象には、高尿酸血症などの血中尿酸値が高い対象だけでなく、血中尿酸値は高くはないが、血中尿酸値の上昇が気になる対象、高尿酸血症を予防したい対象、痛風を予防したい対象、血中尿酸値を高める飲食品の摂取量が高い対象など、血中尿酸値の上昇の予防を希望する対象が含まれる。
一態様において、本発明の尿酸排出促進用組成物等は、尿酸排出促進により改善が期待できる状態又は疾患の予防を目的として、健常な状態にある対象に対して用いることができる。

本発明の尿酸排出促進用組成物等には、包装、容器又は説明書等に用途、有効成分の種類、上述した効果、使用方法（例えば、摂取方法、投与方法）等の１又は２以上を表示してもよい。本発明の尿酸排出促進用組成物等には、ＵＲＡＴ１阻害作用若しくは尿酸排出促進、又は、これらの作用に基づく作用を有する旨の表示が付されていてもよい。このような表示として、血中尿酸値を低下させる旨等の表示が付されていてもよい。

本発明は、以下の尿酸排出を促進する方法、ＵＲＡＴ１を阻害する方法、血中尿酸値を低下させる方法も包含する。
メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を対象に投与する又は摂取させる、尿酸排出を促進する方法。
メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物を対象に投与する又は摂取させる、ＵＲＡＴ１を阻害する方法。
イソキサントフモールを対象に投与する又は摂取させる、血中尿酸値を低下させる方法。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。「非治療的」とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。上記方法において、対象は哺乳動物（ヒト又は非ヒト哺乳動物）が好ましく、ヒトがより好ましい。

本発明は、以下の使用等も包含する。
尿酸排出促進のための、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物の使用。
ＵＲＡＴ１を阻害するための、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物の使用。
血中尿酸値を低下させるための、イソキサントフモールの使用。
使用は、治療的使用であってもよく、非治療的使用であってもよい。上記の使用は、好ましくは哺乳動物（ヒト又は非ヒト哺乳動物）、より好ましくはヒトにおける使用である。

上記方法及び使用においては、尿酸排出促進効果、ＵＲＡＴ１阻害効果又は血中尿酸値低下効果が得られる量（すなわち有効量）のフラバノン化合物を対象に投与又は摂取させればよい。フラバノン化合物及びその好ましい態様は、上記の尿酸排出促進用組成物等におけるものと同じである。フラバノン化合物の好ましい摂取量、投与対象等は、上述した本発明の尿酸排出促進用組成物等の場合と同じである。フラバノン化合物は、そのまま投与又は摂取させてもよく、フラバノン化合物を含む組成物として投与又は摂取させてもよい。例えば、上述した本発明の尿酸排出促進用組成物等を投与又は摂取させてもよい。
本発明は一態様において、尿酸排出促進用組成物又はＵＲＡＴ１阻害用組成物を製造するための、メトキシ基を有さないか又は１個有するフラバノン及びフラバノン配糖体からなる群より選択される１以上のフラバノン化合物の使用も包含する。本発明は、血中尿酸値低下用組成物を製造するための、イソキサントフモールの使用も包含する。フラバノン化合物及びその好ましい態様などは、上記の尿酸排出促進用組成物等におけるものと同じである。

以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。

＜実施例１＞
被験物質には、イソキサントフモール（株式会社岐阜セラツク製造所）、ナリンゲニン（フナコシ株式会社）、へスペリジン（東京化成工業株式会社）、エリオジクチオール（フナコシ株式会社）を使用した。

ヒトＵＲＡＴ１を安定発現させたイヌ腎由来ＭＤＣＫ２細胞（Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ １６（２０１１）１５６－１６３）を、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ナカライテスク株式会社）で洗浄した後に、被験物質及び１４Ｃで標識された尿酸を含むＨＢＳＳで１０分間培養した。なお、各被験物質は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させて、被験物質濃度が１、５、１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００又は２００μｇ／ｍＬとなるようにＨＢＳＳに添加した。この際に、ＨＢＳＳ中のＤＭＳＯ濃度が１．５％以下となるようにした。尿酸は、２０μＭとなるようにＨＢＳＳに添加した。その後再びＨＢＳＳで細胞を洗浄した後に０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液によって細胞を溶解し、溶解液中の１４Ｃ放射線量を液体シンチレーションカウンターによって測定し、細胞内に取り込まれた尿酸量を測定した。陽性対照としてベンズブロマロンを３０μＭで添加した群を設けた。対照の被験物質非添加群には、ＨＢＳＳにＤＭＳＯのみを添加した（ＤＭＳＯ濃度：１％）。対照及び各濃度の被験物質につき、ｎ＝３で試験を行った。ＵＲＡＴ１の阻害率（％）は、被験物質非添加群の尿酸取り込み量を１００％とした際の被験物質添加群の尿酸取り込み量から算出した。尿酸取り込み量は、ｎ＝３の平均値を使用した。ＵＲＡＴ１阻害率（％）の計算式を以下に示す。対照群とは、被験物質非添加群である。
阻害率（％）＝１００×{（対照群の尿酸取り込み量－被験物質添加群の尿酸取り込み量）／対照群の尿酸取り込み量}

＜比較例１＞
被験物質として、キサントフモール（Ａｌｅｘｉｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．社）を使用した以外は、実施例１と同じ方法でＵＲＡＴ１の阻害率（％）を求めた。

実施例１及び比較例１の各被験物質の添加培養がＵＲＡＴ１活性に及ぼす影響を評価した結果を図１～４に示す。図１は、イソキサントフモールのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフである。図１には、比較のため、比較例１のキサントフモールのＵＲＡＴ１阻害率も示した。図１中、ＩＸＮ（黒丸）がイソキサントフモール、ＸＮ（白丸）がキサントフモールである。
図２は、ナリンゲニンのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフ、図３は、ヘスペリジンのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフ、図４は、エリオジクチオールのＵＲＡＴ１阻害率を示すグラフである。
イソキサントフモール、ナリンゲニン、ヘスペリジン又はエリオジクチオールのフラバノン化合物の添加培養によって、阻害率の顕著な上昇が認められた。一方フラボノイド類であるが、そのうちのカルコン類に属するキサントフモール（比較例１）の添加培養では、顕著な阻害率の上昇を認めることが出来なかった。ベンズブロマロン（３０μＭ）の阻害率は９９～１００％であった。また実施例１で使用した被験物質について、化合物の生物学的又は生化学的阻害作用の有効度の指標として、ＵＲＡＴ１を５０％阻害する被験物質濃度（ＩＣ_５０）を計算した。ＩＣ_５０の算出結果を表１に示す。

被験物質の中でイソキサントフモールが最も低いＩＣ_５０を示したことから、最も高いＵＲＡＴ１阻害活性を有すると考えられた。

本発明は、飲食品分野、医薬分野等において有用である。

Claims (7)

1. イソキサントフモールを有効成分として含む、尿酸排出促進用組成物。
2. ＵＲＡＴ１阻害により尿酸排出を促進する請求項１に記載の尿酸排出促進用組成物。
3. イソキサントフモールを有効成分として含む、ＵＲＡＴ１阻害用組成物。
4. イソキサントフモールを有効成分として含む、血中尿酸値低下用組成物。
5. 高尿酸血症の予防又は改善のために使用される請求項４に記載の血中尿酸値低下用組成物。
6. 痛風の予防又は改善のために使用される請求項４に記載の血中尿酸値低下用組成物。
7. 飲食品又は医薬である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

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