JP7285839B2 - カングレロール四ナトリウムの調製方法 - Google Patents
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Description
酸結合剤(deacid reagent)の存在下で、ステップ(1)で得られた化合物Bを含む反応液を、クロドロン酸またはその単塩と反応した後、重炭酸ナトリウムと反応してカングレロール四ナトリウムを含む反応液を得るステップ(2)、及び、
ステップ(2)で得られたカングレロール四ナトリウムを含む反応液から、カングレロール四ナトリウムを得るステップ(3)を含み、
ステップ(3)の中、好ましくは、ステップ(2)で得られたカングレロール四ナトリウムを含む反応液を、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、溶離剤で溶離して、HPLC純度≧99.5%のカングレロール四ナトリウムの溶離液を回収し、凍結乾燥してカングレロール四ナトリウムが得られ、より好ましくは、前記カラムクロマトグラフィーはC18シリカゲルカラムクロマトグラフィーであり、最も好ましくは、ステップ(2)で得られたカングレロール四ナトリウムを含有する反応溶液を、カラムクロマトグラフィーにより一回だけで分離および精製し、溶離剤で溶離して、HPLC純度≧99.5%のカングレロール四ナトリウム塩の溶離液が得られ、凍結乾燥することにより、カングレロール四ナトリウム塩を得る、カングレロール四ナトリウムの調製方法である。
ステップ(2):酸結合剤の存在下で、ステップ(1)で得られた化合物Bを含む反応液を、クロドロン酸またはその単塩と反応させ、反応温度が-10~30℃であり、反応時間が1~5時間であり、そして重炭酸ナトリウムと反応させ、反応温度が10~40℃であり、反応時間が10~40時間であることにより、カングレロール四ナトリウムを含む反応液が得られ、
ここで、前記酸結合剤は、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン及びN、N-ジイソプロピルエチルアミンから選ばれ、化合物Cと酸結合剤とのモル比は1:2~1:8であり、前記クロドロン酸単塩は、クロドロン酸トリ-n-ブチルアミン塩、クロドロン酸一ナトリウム塩、クロドロン酸一カリウム塩から選ばれ、化合物Cとクロドロン酸又はその単塩とのモル比は1:1.1~1:3.5であり、化合物Cと重炭酸ナトリウムとのモル比は1:10~1:30である;及び、
ステップ(3):ステップ(2)で得られたカングレロール四ナトリウムを含む反応液を、C18シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製し、溶離剤で溶離して、HPLC純度≧99.5%のカングレロール四ナトリウムの溶離液を回収し、凍結乾燥して純粋のカングレロール四ナトリウムが得られ、
ここで、前記C18シリカゲルフィラーの粒径範囲が20~150ミクロンであり、C18シリカゲルフィラーと化合物Cとの質量比が35:1~130:1であり、前記溶離剤はメタノールの体積濃度が0.1%-10%のメタノール水溶液、アセトニトリルの体積濃度が0.1%-10%のアセトニトリル水溶液、または水から選ばれる。
前記ステップ(1)における好ましい反応温度が-10~10℃であり、好ましい反応時間が3~10時間である;
前記ステップ(2)において、化合物Cとクロドロン酸又はその単塩とのモル比は、1:1.4~1:2が好ましく、化合物Cと重炭酸ナトリウムとのモル比は1:15~1:20が好ましい;
前記ステップ(3)において、C18シリカゲルフィラーの粒径は40~100ミクロンが好ましく、C18シリカゲルフィラーと化合物Cとの質量比は60:1~90:1が好ましく、溶離剤は水が好ましい。
凍結乾燥機(Shanghai Bilon Instrument Manufacturing Co., Ltd,)、
AV-400核磁気共鳴装置(ドイツのBruker社)、
LC-20AT高速液体クロマトグラフ(島津製作所社)がある。
InertsilODS-2 カラムC18,サイズ5μm,4.6mm×250mm
移動相A:0.05Mでのリン酸アミン溶液(酢酸とトリエチルアミンでpH=7.2に調整)
移動相B:アセトニトリル
HPLCグラジエント:
時間:45分
紫外線吸収波長:242nm
500mLの四つ口フラスコに、化合物C4.7g(10mmol)、リン酸トリエチル90mLおよび1,8-ビスジメチルアミノナフタレン2.1g(10mmol)を加え、-10℃に冷却し、オキシ塩化リン3.1g(20mmol)を滴下した後、保温しながら20時間反応させ、化合物Bを含む反応液を得た。
4.28(1H,m),4.17(2H,m),3.67(1H,s),3.21(2H,t,J=7.6Hz),2.72(2H,t,J=6.8Hz),2.58(2H,m),2.01(3H,s)。
500mLの四つ口フラスコに、化合物C4.7g(10mmol)、リン酸トリエチル60mL、アセトニトリル50mLおよびジイソプロピルエチルアミン2.6g(20mmol)を加え、0℃に冷却し、オキシ塩化リン2.3g(15mmol)を滴下した後、保温しながら5時間反応させ、化合物Bを含む反応液を得た。
500mLの四つ口フラスコに、化合物C4.7g(10mmol)、リン酸トリエチル90mLおよびジイソプロピルエチルアミン1.3g(10mmol)を加え、10℃に冷却し、オキシ塩化リン3.1g(20mmol)を滴下した後、1時間保温して化合物Bを含む反応液を得た。
500mLの四つ口フラスコに、化合物C4.7g(10mmol)、アセトニトリル90mLおよび1,8-ビスジメチルアミノナフタレン0.54g(2.5mmol)を加え、-10℃に冷却し、オキシ塩化リン4.6g(30mmol)を滴下した後、10時間保温して化合物Bを含む反応液を得た。
500mLの四つ口フラスコに、化合物C4.7g(10mmol)、リン酸トリエチル90mLおよび1,8-ビスジメチルアミノナフタレン2.1g(10mmol)を加え、-10℃に冷却し、オキシ塩化リン3.1g(20mmol)を滴下した後、保温しながら5時間反応させ、化合物Bを含む反応液を得た。
20Lの反応釜に、化合物C470g(1mol)、リン酸トリエチル4.7Lおよび1,8-ビスジメチルアミノナフタレン214g(1mol)を加え、-10℃に冷却し、オキシ塩化リン230g(1.5mol)を滴下した後、保温しながら3時間反応させ、化合物Cの含有量が5%未満であることをHPLC中央制御で示したところ、化合物Bを含む反応液を得た。
4.28(1H,m),4.17(2H,m),3.67(1H,s),3.21(2H,t,J=7.6Hz),2.72(2H,t,J=6.8Hz),2.58(2H,m),2.01(3H,s)。
500mLの四つ口フラスコに、化合物C4.7g(10mmol)およびリン酸トリエチル90mLを加え、-10℃に冷却し、オキシ塩化リン3.1g(20mmol)を滴下した後、保温しながら20時間反応させ、化合物Bを含む反応液を得た。
トリ-n-ブチルアミン1.85gをピリジン150mLに溶解し、ヌクレオチド一リン酸アンモニウム塩5.83gを添加し、撹拌溶解した後、40℃で真空蒸留を行い、共沸で水を除去した後、DMF120mL、CDI8.1gを添加し、撹拌しながら16時間反応させて、メタノール2.46gを加え、1時間撹拌し、クロドロン酸13.92g、トリ-n-ブチルアミン10.56g及びDMF溶液350mLを滴下し、室温で26時間撹拌した後、濾過で不溶性不純物を除去し、得られた濾液における溶剤を60℃で真空除去を行って、200mLの精製水を加えて溶解させ、陰イオン交換樹脂DEAE-Sephadex A-100により分離および精製し、脱イオン水5L、0.1M重炭酸アンモニウム水溶液2.5L、0.2M重炭酸アンモニウム水溶液2.5L、0.3Mの重炭酸アンモニウム水溶液で順次に溶離し、HPLC検出を行い、カングレロールを含む溶離液7.2Lを回収し、凍結乾燥したところ、カングレロール三アンモニウム塩5.1gを得ることになって、そのモル収率が56.7%、HPLC純度が91.3%、ヌクレオチド一リン酸アンモニウム塩(不純物Aであるアンモニウム塩)が7.1%である。
化合物C5.17g(11mmol)をリン酸トリエチル120mLに溶解し、0℃に冷却、オキシ塩化リン6.6g(43mmol)を滴下した後、保温しながら5時間反応させ、重炭酸ナトリウム14.5gを含む氷水1Lに入れ、得られた混合物を45分間撹拌した後、エーテル200mL×2で抽出を行い、水相をクロマトグラフィーカラムDowex 50WX8(H+型)に通過し、アンモニア水で溶離し、溶離液を凍結乾燥して、ヌクレオチド一リン酸アンモニウム塩化合物を得た。
Claims (7)
- カングレロール四ナトリウムの調製方法であって、
前記ステップ(1)で得られた前記化合物Bを含む反応液を、酸結合剤の存在下で、クロドロン酸またはその単塩と反応させた後、重炭酸ナトリウムと反応させて、カングレロール四ナトリウムを含む反応液を得るステップ(2)、及び、
前記ステップ(2)で得られた前記カングレロール四ナトリウムを含む反応液から、カングレロール四ナトリウムを得るステップ(3)を含み、
ここで、前記ステップ(3)の中、前記ステップ(2)で得られた前記カングレロール四ナトリウムを含む反応液を、カラムクロマトグラフィーにより分離精製し、溶離剤で溶離して、HPLC純度≧99.5%のカングレロール四ナトリウムの溶離液を回収し、凍結乾燥して、カングレロール四ナトリウムを得る、調製方法。 - 前記ステップ(2)で得られた前記カングレロール四ナトリウムを含む反応溶液を、カラムクロマトグラフィーにより一回だけで分離精製し、溶離剤で溶離して、HPLC純度≧99.5%のカングレロール四ナトリウムの溶離液が得られ、凍結乾燥することにより、カングレロール四ナトリウムを得ることを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。
- 前記ステップ(1)において、前記有機溶媒は、アセトニトリル、リン酸トリエチル又はリン酸トリメチルからなる群より選ばれる一種又はそれらの任意の組み合わせであり、
前記化合物Cと前記オキシ塩化リンとのモル比が1:1~1:3であり、
前記化合物Cを、塩基存在下でオキシ塩化リンと反応させ、
前記塩基は、1,8-ビス-ジメチルアミノナフタレン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれる一種又はそれらの任意の組み合わせであり、
前記化合物Cと前記塩基とのモル比は1:0.1~1:2であり、
前記ステップ(1)における反応温度が-30~20℃であり、反応時間が1~24時間であることを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。 - 前記ステップ(1)における反応温度が-10~10℃であり、反応時間が3~10時間であることを特徴とする、請求項3に記載の調製方法。
- 前記ステップ(2)において、前記酸結合剤はトリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン又はN、N-ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選ばれる一種又はそれらの任意の組み合わせであり、前記化合物Cと前記酸結合剤とのモル比は1:2~1:8であり、
前記化合物Cと前記クロドロン酸又はその単塩とのモル比は1:1.1~1:3.5であり、前記クロドロン酸単塩は、クロドロン酸トリ-n-ブチルアミン塩、クロドロン酸一ナトリウム塩、クロドロン酸一カリウム塩からなる群より選ばれる一種又はそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の調製方法。 - 前記ステップ(2)において、前記化合物Cと前記重炭酸ナトリウムとのモル比は1:10~1:30であり、
前記ステップ(2)において、前記ステップ(1)で得られた前記化合物Bを含む反応液を、前記クロドロン酸又はその塩と反応させる際の反応温度が-10~30℃であり、反応時間が1~5時間であり、重炭酸ナトリウムと反応させる際の反応温度が10~40℃であり、反応時間が10~40時間であることを特徴とする、請求項1~5の何れかに記載の調製方法。 - 前記ステップ(3)において、前記C18シリカゲルフィラーの粒径は、20~150ミクロンの範囲であり、前記C18シリカゲルフィラーと前記化合物Cとの質量比は35:1~130:1であり、前記溶離剤は、メタノールの体積濃度が0.1%-10%のメタノール水溶液、アセトニトリルの体積濃度が0.1%-10%のアセトニトリル水溶液又は水から選ばれることを特徴とする、請求項1~6の何れかに記載の調製方法。
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