JP7284250B2 - ガドブトロールの製造方法 - Google Patents
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Description
(S-2)前記化学式2の化合物を塩基性加水分解させ、インサイチュ(in-situ)でガドリニウム錯体を形成して下記化学式1の化合物を製造するステップ:
RはC1-C4の直鎖もしくは分枝状アルキルである。
本発明の製造方法において、前記(S-1)ステップは、下記化学式3の化合物またはその塩を出発物質にして下記化学式2の化合物を製造するカルボキシメチル化反応に関するものである。
Rは上記で定義された通りであり、
Xはハロゲン、TsO-またはMsO-である。
本明細書において、用語「ハロゲン」とは、周期律表の17族元素を示し、例えば、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を含む。
本発明において、前記(S-1)ステップにより、前記化学式2の化合物を90%以上、好ましくは95%以上の高収率で得ることができる。
本発明の製造方法において、前記(S-2)ステップは、下記化学式2の化合物を塩基性加水分解反応させてブトロールを製造した後、別途の精製なしにインサイチュ(in-situ)でガドリニウム錯体を形成して下記化学式1の化合物を製造するステップである。
本発明の製造方法は、前記(S-2)ステップで製造された粗(crude)ガドブトロールを精製するステップ(S-3)を選択的にさらに含むことができる。
ステップ1:tert-ブチル-2,2’,2’’-(10-(1,3,4-トリヒドロキシブタン-2-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセテートの製造
3-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ブタン-1,2,4-トリオール四塩酸塩(100g、0.2368mol)を精製水500mlとイソプロピルアルコール1000mlに溶解攪拌した。常温で炭酸カリウム(327g、2.3684mol)を添加し、tert-ブチルブロモアセテート(143.2g、0.7434mmol)を徐々に投入した。投入が完了すれば、77~83℃で反応を進行し、反応が完了すれば、精製水200mlを投入し攪拌して溶解した。溶解後、有機層は減圧下で濃縮して除去した後、精製水1000mlとトルエン1000mlを用いて有機層を分離し、分離した有機層に塩酸500mlを投入して水層を分離した。分離した水層に塩化メチレン500mlを投入し、炭酸ナトリウム(100g)を用いてpHを9.3~9.8に調節した後に有機層を分離した。分離した有機層を脱水を進行した後に減圧下で濃縮した。濃縮残渣に塩化メチレン(200ml)とエチルアセテート(1400ml)を用いて結晶化を進行し、生成された固体を濾過および乾燥して表題化合物139.2g(収率:95%、純度:97.7%)を得た。
[結1]
ステップ1で製造されたtert-ブチル-2,2’,2’’-(10-(1,3,4-トリヒドロキシブタン-2-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセテート(139.2g、0.225mol)を精製水557mlに溶解攪拌しながら、水酸化ナトリウム(31.5g、0.7875mol)を投入し、内部温度を75~80℃に昇温した。昇温が完了すれば、同一温度で3時間反応を進行して反応終結を確認し、15℃以下に冷却した。
[結2]
実施例1のステップ1で製造されたtert-ブチル-2,2’,2’’-(10-(1,3,4-トリヒドロキシブタン-2-イル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-トリイル)トリアセテート(139.2g、0.225mol)を精製水557mlに溶解攪拌しながら、水酸化ナトリウム(31.5g、0.7875mol)を投入し、内部温度を75~80℃に昇温した。昇温が完了すれば、同一温度で3時間反応を進行し、反応終結を確認した後に15℃以下に冷却した。
[結3]
実施例1のステップ2で製造された10-(2,3-ジヒドロキシ-1(ヒドロキシメチル)プロピル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸のガドリニウム錯体(126.2g、0.2025mol)を精製水1262mlに溶解攪拌した。酸化ガドリニウム濾液に陽イオン交換樹脂126mlおよび陰イオン交換樹脂252mlの樹脂を入れ、攪拌後に濾過を進行し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に精製水126.2mlを投入し、内部温度70℃以上で攪拌した。溶解完了後、エタノール1262mlを入れて3時間還流攪拌した。室温に冷却し、同一温度で2時間以上攪拌した後、窒素大気下で濾過した。濾過した結晶を内部温度50℃以下で真空乾燥して表題化合物94.6g(収率:75.0%、純度:99.99%)を得た。
[結4]
溶解完了後、メタノールを2785mlだけ入れたことを除いては、実施例2と同様の方法により表題化合物79.9g(収率:57%、純度:99.97%)を得た。
[結5]
溶解完了後、メタノールの代わりに無水エタノール2785mlを入れたことを除いては、実施例2と同様の方法により表題化合物88.3g(収率:63%、純度:99.97%)を得た。
[結6]
従来技術(Inorg.Chem.1997、36、6086-6093)に開示されたスキーム1に従ってガドブトロールを製造した。
収率65%、純度95.98%
Infrared spectrum(KBr、cm-1):実施例1と同一である。
従来技術(Inorg.Chem.1997、36、6086-6093)に開示されたスキーム2に従ってガドブトロールを製造した。
収率63%、純度93.57%
Infrared spectrum(KBr、cm-1):実施例1と同一である。
Claims (28)
- 前記(S-1)ステップは、水、C1-C4アルコールまたはその混合溶媒において行われる、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記混合溶媒は、水およびイソプロピルアルコールの混合物である、請求項4に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記塩基は無機塩基である、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記無機塩基は、炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)、炭酸水素カリウム(KHCO3)またはその混合物である、請求項6に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記(S-1)ステップは、結晶化工程をさらに含む、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、塩化メチレン、C3-C12エステルまたはその混合物である、請求項8に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記混合物は、塩化メチレンおよびエチルアセテートの混合物である、請求項9に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記(S-2)ステップは樹脂を用いない、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記(S-2)ステップは、塩基性加水分解反応の完了後にpHを酸性に調節する工程を含む、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記pHは2~5である、請求項12に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記(S-2)ステップは、ガドリニウムイオン供給源を加える、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記ガドリニウムイオン供給源は、酸化ガドリニウム、酢酸ガドリニウムまたは塩化ガドリニウムである、請求項14に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記(S-2)ステップは、塩除去工程を含む、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記塩除去工程は、ナノフィルタを通して行われる、請求項16に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記塩除去工程は、濾液の電気伝導度が500μS/cm以下である、請求項16に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記塩除去工程は、前記ガドリニウム錯体形成反応により製造された粗(crude)ガドブトロール1g当たりに200~300mlの水を用いて行われる、請求項16に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記(S-2)ステップは、結晶化工程をさらに含む、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、水、C1-C4アルコールまたはその混合物である、請求項20に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、メタノールまたは無水エタノールである、請求項21に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- (S-3)ガドブトロールを樹脂で精製するステップ、をさらに含む、請求項1に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記樹脂は、陽イオン交換樹脂および陰イオン交換樹脂を含む、請求項23に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記陽イオン交換樹脂および陰イオン交換樹脂の体積比は1:1~1:3である、請求項24に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記(S-3)ステップは、結晶化工程をさらに含む、請求項23に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記結晶化ステップで用いられる溶媒は、水、C1-C4アルコールまたはその混合物である、請求項26に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
- 前記結晶化ステップで用いられる溶媒はエタノールである、請求項27に記載のガドブトロールまたはその水和物の製造方法。
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