JP7280582B2 - 心房細動指標値の測定方法 - Google Patents
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Description
このように、心房細動の発症に関連するマーカー候補の報告があるものの、いずれのマーカー候補も実際に臨床応用がされていない。
被検者から採取された生体試料を分析し、16種の代謝物であるβ‐アラニン、トレオニン、リンゴ酸、フマル酸、2-ヒドロキシピリジン、2-オキソグルタル酸、セリン、アラビノース、マルガリン酸、リボース、イソクエン酸、フェニルアラニン、コハク酸、フコース、クエン酸、エリスリトールから選ばれる少なくとも1種の代謝物の量を前記心房細動指標値として測定することを特徴とする。
前記心房細動指標値は、前記16種の代謝物のうちの特にイソクエン酸、アラビノース、リボース、2-オキソグルタル酸、リンゴ酸、フェニルアラニン、フマル酸、コハク酸、フコース、クエン酸のいずれかの代謝物の量であることが好ましい。
上記5種の代謝物は、従属変数として心房細動の有無に加えて、調整因子として年齢、性別、喫煙歴、高血圧・糖尿病の現病歴あり、心疾患の既往歴あり、及びeGFR値を投入したモデルについて135種の代謝物の測定値のロジスティック回帰分析を行ったところ、P値が0.05よりも小さく、心房細動の有無との間に高い相関関係が見られた代謝物である。従って、これら5種の代謝物の測定値を心房細動指標値として測定し、これと所定の閾値と比較することにより、心房細動を早期の段階で診断することができる。
上記10種の代謝物は、従属変数として心房細動の有無において、135種の代謝物の測定値についてROC解析し、そのAUC値を求めたところ、その値が大きかった代謝物である。従って、これら10種の代謝物の測定値をそれぞれ心房細動指標値として測定し、これと所定の閾値との比較により、心房細動の有無を診断することができ、しかも、誤診断を少なくすることができる。
上記10種の代謝物は、従属変数として心房細動の有無、調整因子として年齢、性別、喫煙歴、高血圧・糖尿病の現病歴あり、心疾患の既往歴あり、及びeGFR値を投入したモデルについて135種の代謝物の測定値についてC統計量を求めたところ、その値が大きかった代謝物である。従って、これら10種の代謝物の測定値をそれぞれ心房細動指標値として測定し、これと所定の閾値とを比較することにより、心房細動の有無を高い精度で診断することができる。
研究倫理委員会の承認のもと、2015年10月から2016年9月までの1年間に聖路加国際病院附属クリニック予防医療センターを訪れた人間ドック受診者(約4万5000人)の中から7601人の受診者をランダムにサンプリングし、そのうち本実験への不参加を表明した者を除外した残りの7592人の対象者を被検者とした。なお、全ての被検者には、病歴や生活習慣(喫煙等)について、自己記入式の質問票での回答結果が付随している。また、人間ドック受診時に身長、体重、体格指数(BMI)、血圧、及び血液検査(ヘモグロビンA1c、空腹時血糖、クレアチニン(GFR推定値))の結果等も被検者には付随している。
(1)前処理
被検者から採取された血液を、所定時間放置した後、遠心分離し、上澄み(血清)を採取した。採取した血清は分析までの間、-80℃で保管した。なお、被検者から血液を採取してから血清を冷凍するまでの時間は血清中の代謝物の測定値に影響を及ぼす。今回の被検者集団の約半数が、血液を採取してから冷凍するまでの時間が5~8時間であった。
-80℃で保存されていた血清を25℃、5分で解凍した。解凍後の血清を、10,000×g、4℃、1minで遠心分離した後、氷上静置し、これに、第1混合液(メタノール/水/クロロホルム、2.5:1:1)250μLに、内部標準溶液(2‐イソプロピルリンゴ酸:0.1mg/mL)6μLを添加し、ボルテックスミキサーを用いて混合して第2混合液を得た。
次に、上記第3混合液を、25℃、5分間、16,000×gで遠心し、その上清180μLを新しいチューブに回収した。これを、室温、60分間、スピードメモリを「7」に設定して遠心エバポレーターで濃縮した。
濃縮した第3混合液の上清(濃縮液)を-80℃、30分で凍結した後、これをオーバーナイトで乾燥したものをサンプルとした。得られたサンプルは分析までデシケーターで保存した。
デシケーターで保存されていたサンプルに、メトキシアミン溶液(20mg/mL、ピリジンで溶解)80μLを添加した後、これを37℃、30分間、1,200rpmで振盪した。続いて、N-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド40μLを添加し、37℃、30分間、1,200rpmで振盪した後、25℃、5分間、16,000×gで遠心分離し、その上清50μLをガラスバイアルに入れ、このバイアルをGCMSのオートサンプラーにセットした。
(1)カラム:DB-5((5%-フェニル)-メチルポリシロキサン、無極性)、長さ30m、内径0.25mm、膜厚1.00μm
(2)カラムオーブン温度:80℃
(3)インジェクション温度:280℃
(4)インジェクションモード:スプリット
(5)ヘリウムガス流量:39cm/sec
(6)カラム温度:0-2.5min;80℃、2.5-18.5min;80-280℃に上昇、18.5-23.0min;280℃
(7)MSイオン源温度:200℃
(8)インターフェイス温度:250℃
(9)検出器電圧:0.2kV
(10)質量範囲:m/z 85-500
<代謝物の測定>
試料のマススペクトルからピークを網羅的に検出し、それらのピーク情報(質量電荷比及び信号強度)をMSライブラリに格納されている多数の代謝物に特異的な物質の質量電荷比と比較することで、代謝物を同定し、135種類の代謝物の測定値(以下、MSデータという。)を求めた。
MSデータを取得した被検者について、統計解析に必要な臨床情報、検査データを、聖路加国際病院の研究倫理委員会の承諾のもと、聖路加国際大学情報システムセンターから入手し、臨床情報、検査データとMSデータの突合わせを行った。被検者の臨床情報及び検査データは全て被検者を表す管理番号で管理されており、データの突き合わせの際に、被検者が特定されないようにした。
以上の結果から、上記10種の代謝物の測定値は心房細動指標値として有用であり、いずれも測定値と所定の閾値とを比較し該閾値よりも大きいとき、もしくは小さいときは心房細動であると診断することができる。
すなわち、心房細動の診断方法は、被検者から採取された生体試料を分析装置で分析すること、前記分析装置で得られたデータから、16種の代謝物であるβ‐アラニン、トレオニン、リンゴ酸、フマル酸、2-ヒドロキシピリジン、2-オキソグルタル酸、セリン、アラビノース、マルガリン酸、リボース、イソクエン酸、フェニルアラニン、コハク酸、フコース、クエン酸、エリスリトールから選ばれる少なくとも1種の代謝物の量である心房細動指標値を求めること、前記心房細動指標値を所定の閾値と比較した結果に基づき、前記被検者における心房細動の有無を診断すること、を含む。
Claims (5)
- 心房細動の発症に関連する指標である心房細動指標値を測定する方法であって、
被検者から採取された生体試料を分析し、代謝物であるコハク酸の量を前記心房細動指標値として測定する、心房細動指標値の測定方法。 - 請求項1に記載の心房細動指標値の測定方法において、
前記心房細動指標値が、コハク酸の量と、イソクエン酸、アラビノース、リボース、2-オキソグルタル酸、リンゴ酸、フマル酸、フコース、クエン酸のうちのいずれか1種の代謝物の量の組み合わせからなる、心房細動指標値の測定方法。 - 請求項1に記載の心房細動指標値の測定方法において、
前記心房細動指標値が、コハク酸の量と、β-アラニン、フマル酸、トレオニン、2-オキソグルタル酸のうちのいずれか1種の代謝物の量の組み合わせからなる、心房細動指標値の測定方法。 - 請求項1に記載の心房細動指標値の測定方法において、
前記心房細動指標値が、コハク酸の量と、2-オキソグルタル酸、イソクエン酸、フコース、アラビノース、フマル酸、エリスリトール、フェニルアラニン、リンゴ酸、クエン酸のうちのいずれか1種の代謝物の量の組み合わせからなる、心房細動指標値の測定方法。 - 請求項1~4のいずれかに記載の心房細動指標値の測定方法において、
前記心房細動指標値が、生体試料をクロマトグラフMS分析することによって得られたデータに基づき測定された代謝物の量である、心房細動指標値の測定方法。
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Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FISCHER, K. et al.,Biomarker Profiling by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy for the Prediction of All-Cause Mortality: An Observational Study of 17,345 Persons,PLOS MEDICINE,2014年,Vol.11, No.2, e1001606,p.1-12 |
HAKUNO, D. et al.,Plasma Amino Acid Profiling Identifies Specific Amino Acid Associations with Cardiovascular Function,PLOS ONE,2015年,Vol. 10, No. 2,1-14,ISSN: 1932-6203 |
久留 一郎,高尿酸血症と心房細動,痛風と核酸代謝,2016年,Vol.40, No.2,p.107-113 |
渡部 裕,メタボリックシンドロームと心房細動発症のリスク,心臓,2011年,Vol.43, No.2,p.241-246 |
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