JP7272707B2 - Hypersulfated fucans for the treatment of fibrous adhesions - Google Patents

Description

優先権の主張
本出願は、２０１８年７月２７日に出願された米国仮出願第６２／７１１，３６４号；２０１８年７月２７日に出願された米国仮出願第６２／７１１，３７２号；２０１８年７月２７日に出願された米国仮出願第６２／７１１，３３５号；２０１８年８月１日に出願された米国仮出願第６２／７１３，３９９号；２０１８年８月２３日に出願された米国仮出願第６２／７２２，１３５号；２０１８年１１月２日に出願された米国仮出願第６２／７５５，３１１号；２０１９年１月１７日に出願された米国仮出願第６２／７９３，５１４号；２０１９年６月１３日に出願された米国仮出願第６２／８６１，２２３号；２０１８年８月１日に出願された同時係属中の米国仮出願第６２／７１３，３９２号；２０１８年８月１日に出願された米国仮出願第６２／７１３，４１３号；２０１８年８月２３日に出願された米国仮出願第６２／７２２，１３７号；２０１８年１１月２日に出願された米国仮出願第６２／７５５，３１８号；２０１９年６月１３日に出願された米国仮出願第６２／８６１，２２８号；２０１８年１１月２日に出願された同時係属中の米国仮出願第６２／７５５，３２８号；２０１９年１月１７日に出願された米国仮出願第６２／７９３，６５４号；及び２０１９年６月１３日に出願された米国仮出願第６２／８６１，２３５号の恩恵を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。 PRIORITY CLAIM This application is filed July 27, 2018, U.S. Provisional Application No. 62/711,364; U.S. Provisional Application No. 62/711,335 filed July 27, 2018; U.S. Provisional Application No. 62/713,399 filed August 1, 2018; filed August 23, 2018 U.S. Provisional Application No. 62/722,135 filed November 2, 2018; U.S. Provisional Application No. 62/755,311 filed November 2, 2018; U.S. Provisional Application No. 62/ 793,514; U.S. Provisional Application No. 62/861,223 filed Jun. 13, 2019; co-pending U.S. Provisional Application No. 62/713,392 filed Aug. 1, 2018 U.S. Provisional Application No. 62/713,413 filed Aug. 1, 2018; U.S. Provisional Application No. 62/722,137 filed Aug. 23, 2018; U.S. Provisional Application No. 62/755,318 filed; U.S. Provisional Application No. 62/861,228 filed June 13, 2019; U.S. Provisional Application No. 62/793,654, filed Jan. 17, 2019; and U.S. Provisional Application No. 62/861, filed Jun. 13, 2019, 235, the contents of which are incorporated herein by reference.

フカン（フコイダンを含む）は、硫酸化多糖である。一般的に言えば、このことは、それらが多くの糖類から構成される分子であり、前記糖類に付加した硫黄原子も有することを意味する。主要糖類は、６個の炭素原子を有し且つ化学式Ｃ_６Ｈ_１２Ｏ_５を有する糖である「フコース」と呼ばれる。「フコイダン」（又はフコイジン）は、褐藻（海草）に由来するフカンを示す。フカンは、単独で存在することが可能であり、あるいは他の糖の混合物、例えば、キシロース、ガラクトース、グルコース、グルクロン酸及び／又はマンノースなどの糖との混合物の状態で存在することも可能である。これらの他の糖は、フカンを有する海草又は他の原料から抽出され得る。フカンは現在、褐藻（海草）、ナマコなどの天然原料に由来するが、本明細書に記載される「フカン」は、フカンの（１又は複数の）究極的原料にかかわらず、本明細書で考察されるフカンの化学的モチーフ及び構造的モチーフを有するポリマー分子を含む。 Fucans (including fucoidans) are sulfated polysaccharides. Generally speaking, this means that they are molecules composed of many sugars and also have sulfur atoms attached to said sugars. The major sugar is called "fucose", _a sugar with 6 carbon atoms and _the chemical formula _C6H12O5 . "Fucoidan" (or fucoidin) refers to fucans derived from brown algae (seaweed). Fucans can be present alone or in mixtures with other sugars, such as sugars such as xylose, galactose, glucose, glucuronic acid and/or mannose. . These other sugars can be extracted from fucan-bearing seaweeds or other sources. Although fucans are currently derived from natural sources such as brown algae (seaweed), sea cucumbers, etc., "fucans" as described herein are referred to herein as Including polymer molecules having the chemical and structural motifs of the fucans discussed.

フコイダンはAdenocystis utricularis、Ascophyllum nodosum、Chorda filum、Cystoseirabies marina、Durvillaea antarctica、Ecklonia kurome、Ecklonia maxima、Eisenia bicyclis、Fucus evanescens、Fucus vesiculosis、Hizikia fusiforme、Himanthalia Elongata、Kjellmaniella crassifolia、Laminaria brasiliensis、Laminaria cichorioides、Laminaria hyperborea、Laminaria japonica、Laminaria saccharina、Lessonia trabeculata、Macrocystis pyrifera、Pelvetia fastigiata、Pelvetia Canaliculata、Saccharina japonica、Saccharina latissima、Sargassum stenophylum、Sargassum thunbergii、Sargassum confusum、Sargassum fusiforme及びUndaria pinnatifidaを含む褐藻類の多様な種から得ることができるが、これらに限定されるものではない。これらの例示的な種は全て分類学上の褐藻綱（Phaeophyceae）から出たものであり、これらの種の大部分は、ヒバマタ科（Fucales）又はコンブ科（Laminariaceae）に入る。 Fucoidan is Adenocystis utricularis, Ascophyllum nodosum, Chorda filum, Cystoseirabies marina, Durvillaea antarctica, Ecklonia kurome, Ecklonia maxima, Eisenia bicyclis, Fucus evanescens, Fucus vesiculosis, Hizikia fusiforme, Himanthalia Elongata, Kjellmaniella crassifolia, Lamin aria brasiliensis, Laminaria cichorioides, Laminaria hyperborea, A variety of brown algae including Laminaria japonica, Laminaria saccharina, Lessonia trabeculata, Macrocystis pyrifera, Pelvetia fastigiata, Pelvetia Canaliculata, Saccharina japonica, Saccharina latissima, Sargassum stenophylum, Sargassum thunbergii, Sargassum confusum, Sargassum fusiforme and Undaria pinnatifida can be obtained from seeds It can be, but is not limited to. These exemplary species are all from the taxonomic class Phaeophyceae, and most of these species fall within the family Fucales or Laminariaceae.

フコイダンを含むフカンは、線維性癒着の形成を抑制、予防、除去、軽減、又は、それ以外の場合、処置することに供するにおいて有効であることが示されている。フカンには他の関連する疾患及び状態の処置への用途も見いだされている。 Fucans, including fucoidan, have been shown to be effective in inhibiting, preventing, eliminating, reducing, or otherwise serving to treat the formation of fibrous adhesions. Fucans also find use in the treatment of other related diseases and conditions.

したがって、所望の硫酸化レベル及び／又は医学的に生存可能な低エンドトキシンレベルを有するように改変されている（modified）フカンのようなフカンをいくつかの実施形態においては含む、所望の硫酸化レベルのフカンを有するフカン組成物には、まだ満たされていない需要が存在する。フカンは線維性癒着を処置するものであることが知られている。線維性癒着の処置において、低硫酸化レベルのフカンを含む組成物が以前に示されている。本組成物、本システム及び本方法などは、これらの利点及び／又は他の利点を提供する。 Thus, desired sulfation levels and/or fucans, such as fucans that have been modified to have low levels of endotoxins that are medically viable, in some embodiments. There is an unmet need for fucan compositions having Fucans are known to treat fibrous adhesions. Compositions containing low sulfation levels of fucans have been previously shown in the treatment of fibrous adhesions. The compositions, systems and methods, etc. provide these and/or other advantages.

他の利点の中で線維性癒着を抑制する改変フカン、例えば高度硫酸化フカン（high-sulfate fucans）のための、組成物、方法、システム、材料などが提供される。本明細書における前記組成物は、フコースに対する硫酸（sulfate）の比率が高く、且つ総フコース＋ガラクトースに対しての硫酸の比率が高い、高硫酸化フカン（highly sulfated fucans）を含む。 Compositions, methods, systems, materials, etc. are provided for modified fucans, such as high-sulfate fucans, that inhibit fibrous adhesions, among other advantages. The compositions herein comprise highly sulfated fucans having a high sulfate to fucose ratio and a high sulfate to total fucose plus galactose ratio.

本組成物、本方法、本システムなどは、出発フカン組成物又は初期フカン組成物（すなわち、前記改変フカンが由来し得るフカン組成物。かかる出発フカン組成物は、粗製のものであっても粗製のものでなくてもよく、あらかじめ処理又は精製されたものでもよく、その例としては供給原料フカン組成物（feedstock fucan composition）が挙げられる）から得られた所望の改変高硫酸化フカンを含む医学的に許容しうる組成物、並びにかかる所望の改変フカンを得る方法及びかかる組成物の使用方法を提供する。 The compositions, methods, systems, etc. may be used with a starting fucan composition or an initial fucan composition (i.e., a fucan composition from which said modified fucan may be derived. Such starting fucan composition may be crude or crude). A medical product containing the desired modified highly sulfated fucans obtained from a feedstock fucan composition, which may be unprocessed or pre-processed or purified, examples of which include feedstock fucan compositions. Methods of obtaining such desired modified fucans and methods of using such compositions are provided.

いくつかの態様において、本明細書における組成物、システム、方法などは、高度硫酸化フカンを含む医学的に許容しうる組成物を対象とする。 In some embodiments, the compositions, systems, methods, etc. herein are directed to medically acceptable compositions comprising highly sulfated fucans.

いくつかの態様では、本明細書中の組成物、システム、方法などは、医学的に許容可能な緩衝剤または希釈剤と治療有効量の高度硫酸化フカンとを含み、該高度硫酸化フカンはフコースに対する硫酸のモル比（sulfate to fucose molar ratio）が約１．２以上であり、かつ／または、フコースプラスガラクトースに対する硫酸のモル比（sulfate to fucose plus galactose molar ratio）が約１．１以上でありうる。前記対フコース硫酸モル比（sulfate to fucose molar ratio）は約１．８以上であり、かつ／または、前記対フコースプラスガラクトース硫酸モル比（sulfate to fucose plus galactose molar ratio）は約１．２以上であってもよい。前記対フコース硫酸モル比は約１．９以上であり、かつ／または、前記対フコースプラスガラクトース硫酸モル比は約１．３以上であってもよい。前記対フコース硫酸モル比は１．８１～２．８５の間であり、かつ／または、前記対フコースプラスガラクトース硫酸モル比は１．３０～２．２０の間であってもよい。 In some embodiments, the compositions, systems, methods, etc. herein comprise a medically acceptable buffer or diluent and a therapeutically effective amount of a highly sulfated fucan, wherein the highly sulfated fucan is a sulfate to fucose molar ratio of about 1.2 or higher and/or a sulfate to fucose plus galactose molar ratio of about 1.1 or higher; Possible. The sulfate to fucose molar ratio is about 1.8 or greater, and/or the sulfate to fucose plus galactose molar ratio is about 1.2 or greater. There may be. The to fucose sulfate molar ratio may be greater than or equal to about 1.9 and/or the to fucose plus galactose sulfate molar ratio may be greater than or equal to about 1.3. The molar ratio to fucose sulfate may be between 1.81 and 2.85 and/or the molar ratio to fucose plus galactose sulfate may be between 1.30 and 2.20.

有効分子量範囲が約５０ｋＤａ～約５，０００ｋＤａでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が７．８ｍｍの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム１つ、有効分子量範囲が約１ｋＤａ～約６，０００ｋＤａでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が７．８ｍｍの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム１つ、及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が６ｍｍの４０ｍｍガードカラム１つ、ここで前記２つの分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム及び前記１つのガードカラムは約３０℃のカラムコンパートメントに収容されている；
約３０℃の示差屈折率検出器；
０．６ｍＬ／分の０．１Ｍ硝酸ナトリウム移動相流；及び
ピーク分子量が約２，２００ｋＤａの第１デキストラン標準品、ピーク分子量が約７２０ｋＤａ～約７６０ｋＤａの第２デキストラン標準品、ピーク分子量が約４７０ｋＤａ～約５１０ｋＤａの第３デキストラン標準品、ピーク分子量が約３７０ｋＤａ～約４１０ｋＤａの第４デキストラン標準品、ピーク分子量が約１８０ｋＤａ～約２２０ｋＤａの第５デキストラン標準品、及びピーク分子量が約４０ｋＤａ～５５ｋＤａの第６デキストラン標準品から実質的になるピーク分子量標準曲線に対する定量（quantification）
から実質的になる水系ゲル浸透クロマトグラフィー構成を用いて測定される場合に、分布の６０％ｗ／ｗ以上が１００ｋＤａより大きい分子量分布を、前記フカンは有してよい。 One 300 mm analytical gel permeation chromatography column with an internal diameter of 7.8 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel with an effective molecular weight range of about 50 kDa to about 5,000 kDa and an effective molecular weight range of about 1 kDa to about 6, 000 kDa and packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel, one 300 mm analytical gel permeation chromatography column with an inner diameter of 7.8 mm and one 40 mm guard column with an inner diameter of 6 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel. 1, wherein said two analytical gel permeation chromatography columns and said one guard column are housed in a column compartment at about 30°C;
a differential refractive index detector at about 30°C;
0.6 mL/min 0.1 M sodium nitrate mobile phase flow; and a first dextran standard with a peak molecular weight of about 2,200 kDa, a second dextran standard with a peak molecular weight of about 720 kDa to about 760 kDa, and a peak molecular weight of about 470 kDa. a third dextran standard with a peak molecular weight of about 370 kDa to about 410 kDa; a fifth dextran standard with a peak molecular weight of about 180 kDa to about 220 kDa; Quantification against a peak molecular weight standard curve consisting essentially of 6 dextran standards
Said fucan may have a molecular weight distribution with more than 60% w/w of the distribution greater than 100 kDa when measured using an aqueous gel permeation chromatography setup consisting essentially of.

前記フカンは、１００ｋＤａより大きい重量平均分子量；分布の９０％ｗ／ｗ以上が１００ｋＤａより大きい分子量分布；２００ｋＤａより大きい重量平均分子量；又は５００ｋＤａより大きい重量平均分子量を有しうる。前記フカンは、分布の９０％ｗ／ｗ以上が５００ｋＤａより大きい分子量分布；１４％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、３０％ｗ／ｗ～５５％ｗ／ｗ、３５％ｗ／ｗ～５２％ ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、４５％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ～５５％ｗ／ｗ、又は４５％ｗ／ｗ～５５％ｗ／ｗの硫酸化レベルを有しうる。前記フカンは、総炭水化物含有率が２７％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗでありうる。前記フカンは、総フコース含有率が総炭水化物含有率に対する割合として約３０％ｗ／ｗ以上でありうる。総炭水化物含有率は約５０％ｗ／ｗ以上でありうる。前記フカンは、総フコース含有率が総炭水化物含有率に対する割合として約７０％ｗ／ｗ以上、約８０％ｗ／ｗ以上、約９０％ｗ／ｗ以上又は約９５％ｗ／ｗ以上でありうる。 The fucan can have a weight average molecular weight greater than 100 kDa; a molecular weight distribution in which 90% w/w or more of the distribution is greater than 100 kDa; a weight average molecular weight greater than 200 kDa; or a weight average molecular weight greater than 500 kDa. Said fucan has a molecular weight distribution with more than 90% w/w of the distribution greater than 500 kDa; % w/w, 40% w/w to 60% w/w, 45% w/w to 60% w/w, 40% w/w to 55% w/w, or 45% w/w to 55% It can have a w/w sulfation level. The fucan may have a total carbohydrate content of 27% w/w to 80% w/w. The fucan may have a total fucose content as a percentage of total carbohydrate content of about 30% w/w or greater. Total carbohydrate content can be about 50% w/w or greater. The fucan may have a total fucose content as a percentage of the total carbohydrate content of about 70% w/w or greater, about 80% w/w or greater, about 90% w/w or greater, or about 95% w/w or greater. .

前記フカンの、総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率は、約６０％ｗ／ｗ未満、約２％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗ又は約１０％ｗ／ｗ未満でありうる。前記フカンの、グルクロン酸、マンノース、ラムノース及びキシロースの含有率の総量は、総炭水化物含有率に対する割合として約３０％ｗ／ｗ未満でありうる。医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物は、約４ｃＰ～５０ｃＰ、約１０ｃＰ～４０ｃＰ又は、約１５ｃＰ～３０ｃＰの粘度を有しうる。医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物は、透明無色なものでありうる。 The total galactose content as a percentage of total carbohydrate content of said fucans can be less than about 60% w/w, from about 2% w/w to about 20% w/w or less than about 10% w/w. . The total glucuronic acid, mannose, rhamnose and xylose content of the fucan may be less than about 30% w/w as a percentage of the total carbohydrate content. Medically acceptable highly sulfated fucan compositions can have a viscosity of about 4 cP to 50 cP, about 10 cP to 40 cP, or about 15 cP to 30 cP. Medically acceptable highly sulfated fucan compositions can be clear and colorless.

いくつかの態様では、前記組成物、システム、方法などであって、前記方法は動物における線維性癒着を処置することを含む方法であって、前記線維性癒着を抑制するために本明細書に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物の創傷の部位に０．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法である。さらに提供されるのは、本明細書に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を含む、前記動物における線維性癒着の処置のための剤である。さらに提供されるのは、線維性癒着を抑制するために格子柄され組成された本明細書に記載の選択された医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を含み、動物の創傷の部位に０．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与することを含む、前記動物における線維性癒着の処置のための剤である。さらに本明細書で提供されるのは、線維性癒着のための治療薬の製造のための、本明細書に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物の使用である。 In some embodiments, the composition, system, method, etc., wherein the method comprises treating fibrous adhesions in an animal, wherein the method described herein to inhibit the fibrous adhesions. selecting a medically acceptable hypersulfated fucan composition as described and administering a therapeutically effective amount of said hypersulfated fucan to the site of a wound in said animal, comprising a dose range of 0.5 mg/kg to 50 mg/kg; administering a fucan. Further provided is an agent for the treatment of fibrous adhesions in said animal comprising a pharmaceutically acceptable highly sulfated fucan composition as described herein. Further provided is a wound site in an animal comprising a selected medically acceptable highly sulfated fucan composition as described herein latticed and formulated to inhibit fibrous adhesions. for the treatment of fibrous adhesions in said animal, comprising administering a therapeutically effective amount of said hypersulfated fucan comprising a dose range of 0.5 mg/kg to 50 mg/kg. Further provided herein is the use of a pharmaceutically acceptable highly sulfated fucan composition described herein for the manufacture of a therapeutic agent for fibrous adhesions.

さらなる態様では、前記組成物、システム、方法などは、動物における状態又は疾患を処置することを含むものであって、前記状態又は前記疾患を処置するために本明細書に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物に約０．０４ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇの治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法である。前記治療上有効量は約０．２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ又は約５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇでありうる。前記状態又は前記疾患は、前記動物における標的部位における線維性癒着であり得、前記投与は、前記標的部位に前記治療上有効量を投与することを含みうる。 In further aspects, the compositions, systems, methods, etc. comprise treating a condition or disease in an animal, wherein a medically acceptable composition as described herein is used to treat said condition or disease. and administering to said animal a therapeutically effective amount of said highly sulfated fucan from about 0.04 mg/kg to 25 mg/kg. The therapeutically effective amount can be about 0.2 mg/kg to 10 mg/kg, about 1 mg/kg to 5 mg/kg, about 1.5 mg/kg to 3 mg/kg, or about 5 mg/kg to 10 mg/kg. The condition or disease can be fibrous adhesions at a target site in the animal, and the administering can comprise administering the therapeutically effective amount to the target site.

さらなる態様では、前記組成物、システム、方法などは、本明細書に記載の高度硫酸化フカンを約０．０２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ含む医療組成物であって、動物における疾患又は状態を処置するために構成され且つ組成される、医療組成物である。 In a further aspect, the compositions, systems, methods, etc. are medical compositions comprising about 0.02 mg/mL to 100 mg/mL of the highly sulfated fucans described herein to treat a disease or condition in an animal. A medical composition, constructed and formulated to do.

前記医療組成物は、前記高度硫酸化フカンを約０．５ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ又は約２．５ｍｇ／ｍＬ含みうる。 The medical composition may contain about 0.5 mg/mL to 5 mg/mL or about 2.5 mg/mL of the highly sulfated fucan.

本明細書に記載の前記医療組成物は、医療機器であってよく、前記医療機器には液体医療機器が含まれる。前記医療組成物は医薬組成物であってもよく、前記医療組成物には液体医薬組成物が含まれる。 The medical compositions described herein may be medical devices, including liquid medical devices. Said medical composition may be a pharmaceutical composition, and said medical composition includes a liquid pharmaceutical composition.

本明細書に記載の方法は、動物における疾患又は状態を処置するための約０．０１ｍＬ／ｋｇ～１５ｍＬ／ｋｇ、約０．０３ｍＬ／ｋｇ～４ｍＬ／ｋｇ、約０．０６ｍＬ／ｋｇ～２ｍＬ／ｋｇ又は約２ｍＬ／ｋｇ～４ｍＬ／ｋｇを含む用量範囲の本明細書に記載の医療組成物の使用を含む。 The methods described herein provide about 0.01 mL/kg to 15 mL/kg, about 0.03 mL/kg to 4 mL/kg, about 0.06 mL/kg to 2 mL/kg for treating a disease or condition in an animal. kg or about 2 mL/kg to 4 mL/kg of the pharmaceutical compositions described herein.

本明細書に記載の方法は、患者における標的部位に本明細書に記載の医療組成物を投与することを含む、前記患者における線維性癒着を処置することも含む。患者における選択された疾患又は状態の前記処置は、前記選択された疾患もしくは状態を含むか又は前記選択された疾患もしくは状態に罹患しやすいといえる（reasonably susceptible）患者における選択された標的部位を同定すること、及びその後に、前記患者における前記選択された標的部位に本明細書に記載の医療組成物を投与することを含みうる。前記疾患又は前記状態は線維性癒着であり得、前記選択された標的部位は手術部位であり得、前記投与はａ）前記手術部位における手術創を開けた後、ｂ）手術中、及びｃ）前記手術創を閉じた後、のうち少なくとも１つにおいて行われうる。前記投与は手術後且つ前記手術創を閉じる前に行われうる。前記投与にかかるのは３分間未満、２分間未満又は１分間未満である。選択された前記標的部位は、病変、擦過傷及び傷害部位のうち少なくとも１つでありうる。選択された前記標的部位は、骨盤腔、腹腔、背側腔、頭蓋腔、脊椎腔、腹側腔、胸腔、胸膜腔、心膜腔、皮膚、関節、筋肉、腱及び靱帯のうち少なくとも１つでありうる。 The methods described herein also include treating fibrous adhesions in a patient comprising administering a medical composition described herein to a target site in the patient. Said treatment of a selected disease or condition in a patient identifies a selected target site in a patient comprising said selected disease or condition or being reasonably susceptible to said selected disease or condition. and thereafter administering a medical composition described herein to said selected target site in said patient. The disease or condition may be fibrous adhesions, the selected target site may be a surgical site, and the administration may be a) after opening a surgical wound at the surgical site, b) during surgery, and c) after closing the surgical wound. The administration may occur after surgery and prior to closing the surgical wound. Said administration takes less than 3 minutes, less than 2 minutes or less than 1 minute. The selected target site may be at least one of a lesion, an abrasion, and an injury site. The selected target site is at least one of pelvic cavity, abdominal cavity, dorsal cavity, cranial cavity, spinal cavity, ventral cavity, thoracic cavity, pleural cavity, pericardial cavity, skin, joints, muscles, tendons and ligaments. can be

いくつかの態様では、出発フカン組成物の硫酸レベルを低下させて改変フカンを得る方法も提供される。かかる方法は、前記出発フカン組成物に塩基を添加して反応混合物を生成すること；及び前記反応混合物を反応抑制剤で処理して前記塩基を不活性化し、前記改変フカン及び脱硫酸化残余分子を生成すること、を含み、ここで前記改変フカンの数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量は前記出発フカン組成物の数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量それぞれの約５％変動幅以内である。 Also provided in some aspects is a method of reducing the sulfate level of a starting fucan composition to obtain a modified fucan. The method comprises adding a base to the starting fucan composition to form a reaction mixture; and treating the reaction mixture with a reaction inhibitor to deactivate the base and produce the modified fucan and desulfated retentate. wherein the number average molecular weight, weight average molecular weight and peak average molecular weight of said modified fucan are within about 5% variation of each of the number average molecular weight, weight average molecular weight and peak average molecular weight of said starting fucan composition. .

前記出発フカン組成物は出発溶液において提供されうる。前記塩基を前記出発フカン組成物に添加することは、前記溶液を加熱することをさらに含みうる。前記塩基はアルカリ金属、アルカリ土類金属及び／又はアンモニウムの水酸化物及び／又は酸化物を含みうる。前記反応抑制剤は酸、塩及び水のうち少なくとも１つを含みうる。前記改変フカンは、前記出発フカン組成物より少ない硫酸を含みうる。 Said starting fucan composition may be provided in a starting solution. Adding the base to the starting fucan composition may further comprise heating the solution. The base may comprise alkali metal, alkaline earth metal and/or ammonium hydroxides and/or oxides. The reaction inhibitor may include at least one of acid, salt and water. The modified fucan may contain less sulfuric acid than the starting fucan composition.

前記方法はさらに、
前記出発フカン組成物を固体として提供すること；
前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解させて非水溶液を生成すること；
硫酸化剤を前記非水溶液に添加して反応混合物を生成すること；及び
反応抑制剤を前記反応混合物に添加して、溶液中で改変フカン及び硫酸化残余分子を生成すること、
を含んでもよい。 The method further comprises:
providing said starting fucan composition as a solid;
dissolving the starting fucan composition in a suitable non-aqueous solvent to form a non-aqueous solution;
adding a sulfating agent to the non-aqueous solution to form a reaction mixture; and adding a reaction inhibitor to the reaction mixture to form a modified fucan and a sulfated residue in solution;
may include

前記方法は、前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解する前に、前記出発フカン組成物中の硫酸基をプロトン化して酸性化フカン組成物を生成することをさらに含みうる。前記硫酸基をプロトン化することは、前記出発フカン組成物を水溶液に溶解すること、前記出発フカン組成物を酸性陽イオン交換樹脂に接触させること、及び前記酸性化フカン組成物を固体として回収することを含みうる。前記方法はまた、酸性化フカン組成物を固体として回収することを含んでもよく、これは前記水溶液から固体の酸性化フカン組成物を凍結乾燥すること、噴霧乾燥すること、及び沈殿させることのうち少なくとも１つを含んでもよい。前記硫酸化剤は、ＳＯ_３－Ｍｅ_３Ｎ、ＳＯ_３－Ｅｔ_３Ｎ、ＳＯ_３－ピリジン及びＳＯ_３－ＤＭＦのうち少なくとも１つを含みうる。前記非水溶媒は、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、イソプロパノール及び１－プロパノールのうち少なくとも１つを含みうる。 The method may further comprise protonating sulfate groups in the starting fucan composition to produce an acidified fucan composition prior to dissolving the starting fucan composition in a suitable non-aqueous solvent. Protonating the sulfate group comprises dissolving the starting fucan composition in an aqueous solution, contacting the starting fucan composition with an acidic cation exchange resin, and recovering the acidified fucan composition as a solid. can include The method may also include recovering the acidified fucan composition as a solid, which comprises lyophilizing, spray drying, and precipitating the solid acidified fucan composition from the aqueous solution. At least one may be included. The sulfating agent may include at least one of SO ₃ -Me ₃ N, SO ₃ -Et ₃ N, SO ₃ -pyridine and SO ₃ -DMF. The nonaqueous solvent may include at least one of formamide, dimethylformamide, diethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, chloroform, ethanol, methanol, n-butanol, 2-butanol, isopropanol and 1-propanol.

前記硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することは、硫酸化助剤を前記溶媒に添加することをさらに含んでもよい。前記硫酸化助剤は酸捕捉剤であり得、前記酸捕捉剤は２－メチル－２－ブテンでありうる。硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することは、前記反応混合物を約５分～約５０時間又は約１時間～約２４時間インキュベートすることをさらに含みうる。硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することは、前記反応混合物を摂氏約２０度～摂氏約６０度の温度でインキュベートすることをさらに含みうる。前記反応抑制剤は塩及び緩衝剤のうち少なくとも１つを含みうる。前記塩は重炭酸塩でありうる。反応抑制剤を前記反応混合物に添加することは、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも１つにより前記反応混合物のｐＨを制御することをさらに含みうる。前記改変フカンは、前記出発フカン組成物より多くの硫酸（sulfate）を含みうる。 Adding the sulfating agent to the non-aqueous solvent to form a reaction mixture may further comprise adding a sulfating aid to the solvent. The sulfation aid can be an acid scavenger, and the acid scavenger can be 2-methyl-2-butene. Adding a sulfating agent to the non-aqueous solvent to form a reaction mixture can further comprise incubating the reaction mixture from about 5 minutes to about 50 hours, or from about 1 hour to about 24 hours. Adding a sulfating agent to the non-aqueous solvent to form a reaction mixture can further comprise incubating the reaction mixture at a temperature of about 20 degrees Celsius to about 60 degrees Celsius. The reaction inhibitor may include at least one of a salt and a buffer. Said salt may be a bicarbonate. Adding a reaction inhibitor to the reaction mixture can further comprise controlling the pH of the reaction mixture with at least one of an acid, a base, and a buffer. The modified fucan may contain more sulfate than the starting fucan composition.

硫酸レベルを増加させて改変フカンを生成する方法もまた、
出発フカン組成物を固体として提供すること；
前記出発フカン組成物を溶媒中に懸濁させること、ここで前記溶媒は前記フカンを溶解することができない溶媒である；
懸濁された前記出発フカン組成物を含有する前記溶媒に硫酸化剤を添加して、前記改変フカン及び前記溶媒を含む反応混合物を生成すること；
固体の前記改変フカンを前記溶媒から分離すること；並びに
前記固体の前記改変フカンを反応抑制剤により反応抑制すること、
を含みうる。 A method of producing a modified fucan by increasing sulfate levels also comprises
providing the starting fucan composition as a solid;
suspending said starting fucan composition in a solvent, wherein said solvent is a solvent incapable of dissolving said fucan;
adding a sulfating agent to the solvent containing the suspended starting fucan composition to form a reaction mixture comprising the modified fucan and the solvent;
separating the solid modified fucan from the solvent; and inhibiting the reaction of the solid modified fucan with an inhibitor,
can include

前記硫酸化剤はクロロスルホン酸であってよい。前記溶媒は、０．７６５未満の相対極性を有する溶媒のうち少なくとも１種、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、デカメチルシクロ－ペンタシロキサン、エチルアセテート、ヘプタノール、オクタノール、デカノール及びジオキサン、のうち少なくとも１つを含みうる。前記相対極性の値は、吸収スペクトルの溶媒シフトの測定値から正規化することができる。例えば、Christian Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, Wiley-VCH Publishers, 3rd ed., 2003を参照のこと。硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することは、前記反応混合物を約５分間～約５０時間又は約１時間～約２４時間インキュベートすることをさらに含みうる。硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物は摂氏約２０度～摂氏約６０度の温度でインキュベートされうる。前記反応抑制剤は、塩及び緩衝剤のうち少なくとも１つを含みうる。固体の前記改変フカンを反応抑制することは、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも１つにより前記反応混合物のｐＨを制御すること、並びに／又は０．７６５未満の相対極性を有する溶媒を少なくとも１種含む有機溶媒を用いて固体の前記改変フカンを洗浄することをさらに含みうる。前記改変フカンは前記出発フカン組成物より多くの硫酸（sulfate）を含む。 The sulfating agent may be chlorosulfonic acid. The solvent is at least one solvent having a relative polarity of less than 0.765, such as dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, n-butanol, 2-butanol, diethyl ether, hexane, heptane. , benzene, decamethylcyclo-pentasiloxane, ethyl acetate, heptanol, octanol, decanol and dioxane. The relative polarity values can be normalized from measurements of the solvent shift of the absorption spectrum. See, for example, Christian Reichardt, Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry, Wiley-VCH Publishers, 3rd ed., 2003. Adding a sulfating agent to the solvent to form a reaction mixture can further comprise incubating the reaction mixture from about 5 minutes to about 50 hours, or from about 1 hour to about 24 hours. A sulfating agent may be added to the solvent to form a reaction mixture, and the reaction mixture may be incubated at a temperature of about 20 degrees Celsius to about 60 degrees Celsius. The reaction inhibitor may include at least one of a salt and a buffer. Quenching the modified fucan in solid form includes controlling the pH of the reaction mixture with at least one of an acid, a base, and a buffer, and/or adding at least one solvent having a relative polarity of less than 0.765. It may further comprise washing the solid modified fucan with an organic solvent containing seeds. The modified fucan contains more sulfate than the starting fucan composition.

これら及び他の態様、特徴、及び実施形態は、以下の発明を実施するための形態及び添付の図面を含む本出願中に記載されている。明示的に別段に述べられない限り、全ての実施形態、態様、特徴などを任意の所望の方法で混合し、調和させ、組み合わせ、変更することが可能である。 These and other aspects, features, and embodiments are described in this application, including the following detailed description and accompanying drawings. All embodiments, aspects, features, etc., can be mixed, matched, combined, and varied in any desired manner, unless expressly stated otherwise.

本明細書における方法に従って処理されたある種のフカンが構造的変化を経ることを示すＮＭＲ結果を示す。Figure 2 shows NMR results showing that certain fucans processed according to the methods herein undergo structural changes. 本明細書における方法に従って処理されたたある種のフカンが構造的変化を経ることを示す二次元ＮＭＲ結果を示す。Figure 2 shows two-dimensional NMR results showing that certain fucans processed according to the methods herein undergo structural changes. 得られた改変フカンを未分解のままにすると共に、出発フカン組成物からの硫酸の喪失の程度が異なることを示す、一連のゲル透過クロマトグラムを提供する。FIG. 1 provides a series of gel permeation chromatograms showing different degrees of sulfate loss from the starting fucan composition while leaving the resulting modified fucan undegraded.

図面は、本開示の例示的な実施形態を示している。本明細書におけるシステム、方法などの実際の実施形態は、図面に示されない異なる特徴又は工程をさらに含んでもよい。本明細書に示される例示はシステム、方法などの実施形態を１又は複数の形で示すが、かかる例示は、いかなる方法によっても開示の範囲を制限するとみなされるべきではない。本明細書における実施形態は網羅的なものではなく、開示を例えば、以下の発明を実施するための形態において開示された詳細形態へと制限するものではない。 The drawings illustrate exemplary embodiments of the present disclosure. Actual embodiments of the systems, methods, etc. herein may further include different features or steps not shown in the figures. Although the exemplifications set forth herein illustrate embodiments of systems, methods, etc. in one or more forms, such exemplifications should not be construed as limiting the scope of the disclosure in any way. The embodiments herein are not exhaustive and are not intended to limit the disclosure to the details disclosed, for example, in the detailed description below.

本明細書に示された組成物、システム、方法などは、改変フカン、例えば、高度硫酸化フカンを含む。本組成物は、医学的処置、手術後の処置、疾患抑制などに有効であり得る。いくつかの実施形態において、前記フカンはフコイダンである。本改変フカンは、それ自体が医療機器、医療材料、組み合わせ製品であり得るか、若しくは医薬的に許容し得る治療的及び／若しくは医学的に有効な組成物中にあり得るか、又は、医療機器、医療材料、組み合わせ製品の上若しくは中に含まれ得るか、若しくは医薬的に許容し得る治療的及び／若しくは医学的に有効な組成物中に含まれ得る。 The compositions, systems, methods, etc. provided herein include modified fucans, such as highly sulfated fucans. The compositions can be useful in medical treatment, post-surgical treatment, disease control, and the like. In some embodiments, the fucan is fucoidan. The modified fucan may itself be a medical device, medical material, combination product, or may be in a pharmaceutically acceptable therapeutic and/or medically effective composition, or may be a medical device , medical materials, combination products, or in pharmaceutically acceptable therapeutic and/or medically effective compositions.

組成物
本明細書において示される組成物、システムなどは、ある種の実施形態において、フカン並びに外科的癒着、関節炎、乾癬又は所望の他の疾患などの線維性癒着の処置のための治療上有効量の高度硫酸化フカンを含む医学的に許容しうる高度硫酸化フカン及び高度硫酸化フカン組成物を提供する。 Compositions The compositions, systems, etc. presented herein are, in certain embodiments, therapeutically effective for the treatment of fucans and fibrotic adhesions such as surgical adhesions, arthritis, psoriasis or other diseases as desired. Medically acceptable hypersulfated fucans and hypersulfated fucan compositions containing an amount of hypersulfated fucans are provided.

本明細書に示される改変フカンは、線維性癒着及び他の標的並びに他の疾患及び／又は状態の抑制、予防、除去、軽減又は他の処置を含む複数の用途のために使用され得る。処置は、前記改変フカンが、典型的には、外科医又は他の専門家によって、線維性癒着（又は他の疾患若しくは状態）を含むと、又は線維性癒着（又は他の疾患若しくは状態）に相当に罹患しやすいと同定された選択標的部位である標的部位における線維性癒着の形成の軽減又は予防など、標的疾患又は他の状態の発現を軽減させるか又は予防することを含み、例えばすでに存在する線維性癒着の除去を含む、存在する疾患又は他の状態の除去も含む。かかる処置のために、前記改変フカンは、典型的には、医学的に許容しうる医療機器、組み合わせ製品、又は結合剤、アジュバント、賦形剤（excipient）並びに、所望により、二次薬物であって前記改変フカンに付加されないが前記組成物中に含まれるもの及び／又は前記改変フカンに付加され得るものなどの、追加的な医学的に有効な物質などの追加的な成分を含む医薬的に有効な組成物において、提供される。 The modified fucans presented herein can be used for multiple applications including the suppression, prevention, elimination, alleviation or other treatment of fibrous adhesions and other targets and other diseases and/or conditions. Treatment will be determined if the modified fucan contains or corresponds to fibrous adhesions (or other disease or condition), typically by a surgeon or other professional. reducing or preventing the development of a target disease or other condition, such as reducing or preventing the formation of fibrous adhesions at a target site that is a selected target site identified as susceptible to, e.g., pre-existing It also includes removal of existing diseases or other conditions, including removal of fibrous adhesions. For such treatments, said modified fucans are typically medically acceptable medical devices, combination products or binders, adjuvants, excipients and, optionally, secondary drugs. additional ingredients such as additional medically active substances, such as those not added to the modified fucan but included in the composition and/or that may be added to the modified fucan. It is provided in an effective composition.

この考察は、前記改変フカンの総フコースに対する総硫酸のモル比及び総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比と手術後の線維性癒着の予防との関係を考察するものである。以下、前記改変フカンの総フコースに対する総硫酸のモル比及び総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比は、硫酸化比（sulfation ratio）と称され得る。いくつかの実施形態において、前記改変フカンは、高度硫酸化フカンでありうる。本明細書における前記高度硫酸化フカンは、１．８１以上又は約１．９以上のフコースに対する硫酸のモル比及び約１．１０以上又は約１．３以上の総フコース＋ガラクトースに対する硫酸のモル比のうち少なくとも１つを有することができる。前記高度硫酸化フカンは、線維性癒着の処置において、約１．８１未満又は約１．９未満のフコースに対する硫酸のモル比及び約１．１０未満又は約１．３未満の総フコース＋ガラクトースに対する硫酸のモル比のうち少なくとも１つを有するフカンよりも大きな有効性を示す可能性がある。 This discussion examines the relationship between the molar ratios of total sulfuric acid to total fucose and total sulfuric acid to total fucose plus galactose of the modified fucans and the prevention of postoperative fibrous adhesions. Hereinafter, the molar ratio of total sulfuric acid to total fucose and total sulfuric acid to total fucose plus galactose of the modified fucans may be referred to as the sulfation ratio. In some embodiments, the modified fucan can be a highly sulfated fucan. The highly sulfated fucans herein have a molar ratio of sulfuric acid to fucose of greater than or equal to 1.81 or about 1.9 and a molar ratio of sulfuric acid to total fucose plus galactose of greater than or equal to about 1.10 or greater than or equal to about 1.3. at least one of The highly sulfated fucan has a sulfuric acid to fucose molar ratio of less than about 1.81 or less than about 1.9 and a total fucose to galactose of less than about 1.10 or less than about 1.3 in the treatment of fibrous adhesions. Potentially greater efficacy than fucans with at least one molar ratio of sulfuric acid.

いくつかの実施形態では、本明細書におけるフカンは、フコースに対する硫酸のモル比が１．８１、もしくは約１．８５、１．９、２．０、２．１、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５であるように修飾（modified）される。分子量分布におけるフコースに対する硫酸のモル比の分散度は、分子量が増加するにつれて増加するか、または分子量が増加するにつれて減少する。 In some embodiments, the fucan herein has a molar ratio of sulfuric acid to fucose of 1.81, or about 1.85, 1.9, 2.0, 2.1, 2.3, 2.4 , 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 or 3.5 ( modified). The dispersity of the molar ratio of sulfuric acid to fucose in the molecular weight distribution increases with increasing molecular weight or decreases with increasing molecular weight.

いくつかの実施形態では、本明細書におけるフカンは、フコースに対する硫酸のモル比が、所与の分子量分布内の下限と上限との間、例えば約１．８１～１．９、１．９～３．５、１．８～３．０、２．０～２．５、１．９～２．３、もしくは２．０～３．０、または本明細書に記載の比率レベルを別様に組み合わせた範囲（other combinations of the ratio levels herein）にあるように改変される。分子量分布におけるフコースに対する硫酸のモル比の分散度は、分子量が増加するにつれて増加するか、または分子量が増加するにつれて減少する。 In some embodiments, the fucans herein are those having a molar ratio of sulfuric acid to fucose between the lower and upper limits within a given molecular weight distribution, such as from about 1.81 to 1.9, from 1.9 to 3.5, 1.8-3.0, 2.0-2.5, 1.9-2.3, or 2.0-3.0, or otherwise ratio levels described herein Modified to be in other combinations of the ratio levels herein. The dispersity of the molar ratio of sulfuric acid to fucose in the molecular weight distribution increases with increasing molecular weight or decreases with increasing molecular weight.

前記高度硫酸化フカンの分子量分布は任意の所望の適切な測定システムを用いて測定することができる。異なるシステムは、実質的に同一構成を有する異なる組成物から、又は異なって測定される場合は同一バッチからも、異なる読取値又は結果を生じることが可能である。１つの適切な測定システムは、実質的に、有効分子量範囲が約５０ｋＤａ～約５，０００ｋＤａの、ヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填された、内径が７．８ｍｍの１つの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム、有効分子量範囲が約１ｋＤａ～約６，０００ｋＤａの、ヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填された、内径が７．８ｍｍの１つの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム、及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填された、内径が６ｍｍの１つの４０ｍｍガードカラムであって、約３０℃のカラムコンパートメントに収容されている前記２つの分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム及び前記１つのガードカラム、約３０℃の示差屈折率検出器、０．６ｍＬ／分の０．１Ｍ硝酸ナトリウム移動相流、並びに、実質的に、ピーク分子量が約２，２００ｋＤａの第１デキストラン標準品、ピーク分子量が約７２０ｋＤａ～約７６０ｋＤａの第２デキストラン標準品、ピーク分子量が約４７０ｋＤａ～約５１０ｋＤａの第３デキストラン標準品、ピーク分子量が約３７０ｋＤａ～約４１０ｋＤａの第４デキストラン標準品、ピーク分子量が約１８０ｋＤａ～約２２０ｋＤａの第５デキストラン標準品、及びピーク分子量が約４０ｋＤａ～５５ｋＤａの第６デキストラン標準品からなるピーク分子量標準曲線に対する定量、からなる水系ゲル浸透クロマトグラフィー構成である。前記ピーク分子量標準曲線は、さらに、ピーク分子量が３ｋＤａ～５ｋＤａのデキストラン標準品を含む。 The molecular weight distribution of said highly sulfated fucan can be measured using any desired and suitable measurement system. Different systems can produce different readings or results from different compositions having substantially the same composition, or even from the same batch if measured differently. One suitable measurement system is a 300 mm analytical gel permeation chromatography with an inner diameter of 7.8 mm substantially filled with a hydroxylated polymethacrylate-based gel with an effective molecular weight range of about 50 kDa to about 5,000 kDa. A column, one 300 mm analytical gel permeation chromatography column with an internal diameter of 7.8 mm, packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel with an effective molecular weight range of about 1 kDa to about 6,000 kDa, and a hydroxylated polymethacrylate-based gel. Said two analytical gel permeation chromatography columns and said one guard column packed, one 40 mm guard column with an internal diameter of 6 mm, contained in a column compartment at about 30° C., differential refraction at about 30° C. A rate detector, a 0.1 M sodium nitrate mobile phase flow of 0.6 mL/min, and substantially a first dextran standard with a peak molecular weight of about 2,200 kDa and a second with a peak molecular weight of about 720 kDa to about 760 kDa. a dextran standard with a peak molecular weight of about 470 kDa to about 510 kDa; a fourth dextran standard with a peak molecular weight of about 370 kDa to about 410 kDa; a fifth dextran standard with a peak molecular weight of about 180 kDa to about 220 kDa; quantification against a peak molecular weight standard curve consisting of a sixth dextran standard with a peak molecular weight of approximately 40 kDa to 55 kDa. The peak molecular weight standard curve further includes dextran standards with peak molecular weights between 3 kDa and 5 kDa.

本明細書中の高度硫酸化フカンの分子量分布は、フカンの５０％ｗ／ｗ以上が１００ｋＤａ超の分子量を有するものであってよい。高度硫酸化フカンの分子量分布は、フカンの少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％ｗ／ｗが１００ｋＤａ超の分子量を有するものであってよい。 The molecular weight distribution of the highly sulfated fucans herein may be such that 50% w/w or more of the fucans have a molecular weight greater than 100 kDa. The molecular weight distribution of the highly sulfated fucan may be such that at least 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 95% w/w of the fucan has a molecular weight greater than 100 kDa.

本明細書中の高度硫酸化フカンは、分布の少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％ｗ／ｗが２００ｋＤａ超である分子量分布を有していてよい。本明細書中の高度硫酸化フカンは、分布の少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は７５％ｗ／ｗが５００ｋＤａ超である分子量分布を有していてよい。高度硫酸化フカンは、分布の少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、又は４０％ｗ／ｗが１６００ｋＤａ超である分子量分布を有していてよい。 The highly sulfated fucans herein may have a molecular weight distribution in which at least about 50%, 60%, 70%, 80%, or 90% w/w of the distribution is greater than 200 kDa. The highly sulfated fucans herein have a molecular weight distribution in which at least about 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, or 75% w/w of the distribution is greater than 500 kDa. you can The highly sulfated fucan may have a molecular weight distribution in which at least about 5%, 10%, 20%, 30%, or 40% w/w of the distribution is greater than 1600 kDa.

本明細書中の高度硫酸化フカンは、１００ｋＤａ超の重量平均分子量、例えば約１００ｋＤａ～約１０，０００ｋＤａ、約２００ｋＤａ～約８，０００ｋＤａ、約３５０ｋＤａ～約７，０００ｋＤａ、約４５０ｋＤａ～約６，０００ｋＤａ、約５８０ｋＤａ～約５，０００ｋＤａ、又は約３００ｋＤａ～約２，０００ｋｄａの重量平均分子量を有していてよい。 Highly sulfated fucans herein have a weight average molecular weight greater than 100 kDa, such as from about 100 kDa to about 10,000 kDa, from about 200 kDa to about 8,000 kDa, from about 350 kDa to about 7,000 kDa, from about 450 kDa to about 6,000 kDa. , from about 580 kDa to about 5,000 kDa, or from about 300 kDa to about 2,000 kDa.

さらに他の実施形態では、本明細書中の高度硫酸化フカンは、約７０ｋＤａ～７，０００ｋＤａ、約１００ｋＤａ～６，０００ｋＤａ、約２００ｋＤａ～５，０００ｋＤａ、約２５０ｋＤａ～４，０００ｋＤａ、約３５０ｋＤａ～３，０００ｋＤａ、約５００ｋＤａ～２，０００ｋＤａ、又は約３００ｋＤａ～１，０００ｋｄａのピーク分子量を有していてよい。 In yet other embodiments, the highly sulfated fucans herein are between about 70 kDa and 7,000 kDa, between about 100 kDa and 6,000 kDa, between about 200 kDa and 5,000 kDa, between about 250 kDa and 4,000 kDa, between about 350 kDa and 350 kDa. ,000 kDa, from about 500 kDa to 2,000 kDa, or from about 300 kDa to 1,000 kDa.

さらに他の実施形態では、本明細書中の高度硫酸化フカンは、約５０ｋＤａ～３，０００ｋｄａ、約１００ｋＤａ～２，０００ｋＤａ、約２００ｋＤａ～１，５００ｋＤａ、約３００ｋＤａ～１，０００ｋＤａ、又は約１００ｋＤａ～６００ｋＤａの数平均分子量を有していてよい。 In still other embodiments, the highly sulfated fucans herein are between about 50 kDa and 3,000 kDa, between about 100 kDa and 2,000 kDa, between about 200 kDa and 1,500 kDa, between about 300 kDa and 1,000 kDa, or between about 100 kDa and It may have a number average molecular weight of 600 kDa.

本明細書中の高度硫酸化フカンは、１０％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～５５％ｗ／ｗ、または約３５％ｗ／ｗ～５２％ｗ／ｗの硫酸化レベル（sulfation level）を有していてよい。 The highly sulfated fucans herein are from 10% w/w to 70% w/w, from about 20% w/w to 60% w/w, from about 30% w/w to 55% w/w, or It may have a sulfation level of about 35% w/w to 52% w/w.

本明細書中の高度硫酸化フカンは、約２７％ｗ／ｗ～７０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗ、または約５０％ｗ／ｗ～９６％ｗ／ｗの総炭水化物含有率（total carbohydrate content）を有していてよい。 The highly sulfated fucans herein are about 27% w/w to 70% w/w, about 30% w/w to 80% w/w, about 40% w/w to 90% w/w, Or it may have a total carbohydrate content of about 50% w/w to 96% w/w.

本明細書中の高度硫酸化フカンは、全炭水化物に対する割合として約３０％ｗ／ｗ～１００％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗ、又は約５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗのフコース含有率（fucose content）を有していてよい。 The highly sulfated fucans herein are used as a percentage of total carbohydrates from about 30% w/w to 100% w/w, from about 40% w/w to 95% w/w, or from about 50% w/w to It may have a fucose content of 90% w/w.

本明細書中の高度硫酸化フカンは、全炭水化物に対する割合として約０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、又は約５％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗのガラクトース含有率（galactose content）を有していてよい。 The highly sulfated fucans herein, as a percentage of total carbohydrates, are from about 0% w/w to 60% w/w, from about 2% w/w to 20% w/w, or from about 5% w/w to It may have a galactose content of 10% w/w.

本明細書中の高度硫酸化フカンは、総炭水化物含有率に対する割合として約０％ｗ／ｗ～１０％ｗ／ｗのグルクロン酸含有率、総炭水化物含有率に対する割合として約０％ｗ／ｗ～７％ｗ／ｗのマンノース含有率、総炭水化物含有率に対する割合として０％ｗ／ｗ～４％ｗ／ｗのラムノース含有率、及び総炭水化物含有率に対する割合として０％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗのキシロース含有率を有していてよい。 The highly sulfated fucans herein have a glucuronic acid content of from about 0% w/w to 10% w/w as a percentage of total carbohydrate content, and from about 0% w/w as a percentage of total carbohydrate content. 7% w/w mannose content, 0% w/w to 4% w/w rhamnose content as a percentage of total carbohydrate content, and 0% w/w to 20% w as a percentage of total carbohydrate content. /w xylose content.

いくつかの実施形態では、本明細書中の高度硫酸化フカンは、水に５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解すると、約４ｃＰ～約５０ｃＰ、約５ｃＰ～約４０ｃＰ、約１０ｃＰ～約３０ｃＰ、約１５ｃＰ、約２０ｃＰ、又は約２５ｃｐの粘度を有する。ある一定の実施形態では、本明細書中の高度硫酸化フカンは、水に１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬで溶解すると、無色透明、淡黄色透明又は淡褐色透明である溶液を形成する。 In some embodiments, the highly sulfated fucans herein are about 4 cP to about 50 cP, about 5 cP to about 40 cP, about 10 cP to about 30 cP, about 15 cP, when dissolved in water at a concentration of 50 mg/ml. It has a viscosity of about 20 cP, or about 25 cp. In certain embodiments, the highly sulfated fucans herein form a clear colorless, clear pale yellow, or clear pale brown solution when dissolved in water at 1 mg/mL to 100 mg/mL.

方法
供給原料フカン組成物などの出発フカン組成物を改変して前記出発フカン組成物中における前記フカンの硫酸化レベルを増加又は減少させるための方法、システムなどが提供される。これらの方法のうち少なくとも１つを、硫酸化比が前記出発フカン組成物よりも高い又は低い、例えば、フコースに対する硫酸のモル比が約０．７、１．０、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．３、２．５若しくは２．８、及び／又はフコース＋ガラクトースに対する硫酸のモル比が約０．７、１．０、１．２、１．５、１．８、１．９、２．０、２．１、２．３、２．５若しくは２．８のフカンを含む改変フカンの調製において用いてもよい。いくつかの実施形態において、この開示は、医学的適用及び外科的適用、例えば、線維性癒着の予防のために適切な改変フカンを示す。 Methods Methods, systems, etc. are provided for modifying a starting fucan composition, such as a feedstock fucan composition, to increase or decrease the sulfation level of said fucan in said starting fucan composition. At least one of these methods can be used to sulfate a higher or lower sulfation ratio than the starting fucan composition, e.g., a sulfuric acid to fucose molar ratio of about 0.7, 1.0, 1.2, 1.5. , 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.3, 2.5 or 2.8, and/or a molar ratio of sulfuric acid to fucose + galactose of about 0.7, 1.0, It may be used in the preparation of modified fucans comprising 1.2, 1.5, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.3, 2.5 or 2.8 fucans. In some embodiments, this disclosure presents modified fucans suitable for medical and surgical applications, such as prevention of fibrous adhesions.

以下の段落は、本明細書における前記改変フカンを製造するために使用され得る方法論のうちいくらかの簡潔な概略的考察を参照する。 The following paragraphs refer to a brief general discussion of some of the methodologies that may be used to produce the modified fucans herein.

フカン源からのフカンの抽出
フカン源からフカンを得るための方法が知られている。いくつかの供給源からのフカンは、本明細書で検討されたものよりも硫酸レベルが低いものの、他の供給源からのフカンと比較すれば硫酸レベルがより高いことが見出され得る。フカンはAdenocystis utricularis、Ascophyllum nodosum、Chorda filum、Cystoseirabies marina、Durvillaea antarctica、Ecklonia kurome、Ecklonia maxima、Eisenia bicyclis、Fucus evanescens、Fucus vesiculosis、Hizikia fusiforme、Himanthalia Elongata、Kjellmaniella crassifolia、Laminaria brasiliensis、Laminaria cichorioides、Laminaria hyperborea、Laminaria japonica、Laminaria saccharina、Lessonia trabeculata、Macrocystis pyrifera、Pelvetia fastigiata、Pelvetia Canaliculata、Saccharina japonica、Saccharina latissima、Sargassum stenophylum、Sargassum thunbergii、Sargassum confusum、Sargassum fusiforme及びUndaria pinnatifidaのうち少なくとも１つからのフカンの抽出により得ることができる。これらの例示的な種は全て分類学上の褐藻綱（Phaeophyceae）から出たものであり、これらの種の大部分は、ヒバマタ科（Fucales）又はコンブ科（Laminariaceae）に入る。具体的には、Ascophyllum nodosum、Ecklonia maxima、Eisenia bicyclis、Fucus vesiculosis、Laminaria hyperborea、Laminaria japonica、Laminaria saccharina、Macrocystis pyrifera、Pelvetia Canaliculata、Saccharina japonica、Saccharina latissima、Sargassum fusiforme及びUndaria pinnatifidaのうち少なくとも１つからのフカンの抽出により、高度に硫酸化されたフカンを得ることができる。 Extraction of fucans from fucan sources Methods are known for obtaining fucans from fucan sources. Although fucans from some sources have lower sulfate levels than those discussed herein, they can be found to have higher sulfate levels when compared to fucans from other sources. Hucans are Adenocystis utricularis, Ascophyllum nodosum, Chorda filum, Cystoseirabies marina, Durvillaea antarctica, Ecklonia kurome, Ecklonia maxima, Eisenia bicyclis, Fucus evanescens, Fucus vesiculosis, Hizikia fusiforme, Himanthalia Elongata, Kjellmaniella crassifolia, Laminaria brafolia siliensis, Laminaria cichorioides, Laminaria hyperborea, Fruit from at least one of Laminaria japonica, Laminaria saccharina, Lessonia trabeculata, Macrocystis pyrifera, Pelvetia fastigiata, Pelvetia Canaliculata, Saccharina japonica, Saccharina latissima, Sargassum stenophylum, Sargassum thunbergii, Sargassum confusum, Sargassum fusiforme and Undaria pinnatifida Obtained by extracting can be able to. These exemplary species are all from the taxonomic class Phaeophyceae, and most of these species fall within the family Fucales or Laminariaceae. Specifically, from at least one of Ascophyllum nodosum, Ecklonia maxima, Eisenia bicyclis, Fucus vesiculosis, Laminaria hyperborea, Laminaria japonica, Laminaria saccharina, Macrocystis pyrifera, Pelvetia Canaliculata, Saccharina japonica, Saccharina latissima, Sargassum fusiforme and Undaria pinnatifida. Fucan extraction can yield highly sulfated fucans.

加溶媒分解性脱硫酸化
フカンを含む多糖類中における硫酸レベルの低減のための例示的な加溶媒分解性脱硫酸化方法は、Ｖｉｌｅｌａ－Ｓｉｌｖａ Ａ．Ｃ ｅｔ ａｌ，２００２，ＤＯＩ：（１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１０８４９６２００）に見出され得る。各種硫酸化比を有するフカンを得るために、ジメチルスルホキシドにおけるフカンの加溶媒分解を用いてもよい。温度を変化させることによって、及び脱硫酸化反応の間のメタノールの添加によって、前記加溶媒分解をさらに制御してもよい。 Solvolytic Desulfation An exemplary solvolytic desulfation method for the reduction of sulfate levels in polysaccharides, including fucans, is described by Vilela-Silva A. et al. C et al, 2002, DOI: (10.1074/jbc.M108496200). Solvolysis of fucans in dimethylsulfoxide may be used to obtain fucans with various sulfation ratios. The solvolysis may be further controlled by varying the temperature and by adding methanol during the desulfation reaction.

タンジェンシャルフロー濾過
本明細書において考察される方法のうちいくつかは、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）を利用する。タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）フィルタの典型的な識別と同じく、所定のＴＦＦフィルタの名目分画分子量（ＭＷＣＯ）値は、フィルタバリアを越えず、したがって、一般的にバリアを透過物側へ越える／浸透する分子の分子量より大きい分子量及び／又は大きさを有する分子を含む溶液を、選択的にその保留物側（retentate side）に保持する。したがって、ＴＦＦフィルタの分画分子量値は、典型的には、任意の所与のポリマー又は名目分画値について絶対的なもの（absolute）ではない。所与のＴＦＦフィルタは、名目分画分子量値を上回る分子及び下回る分子の両方をいくつか通すか又は保持する。特定のポリマーのための名目ＴＦＦフィルタの実際の分画／選択値（selectively values）及び効果は、前記特定のポリマーについてルーチン的に決定され得る。 Tangential Flow Filtration Some of the methods discussed herein utilize tangential flow filtration (TFF). Similar to the typical identification of tangential flow filtration (TFF) filters, the nominal molecular weight cutoff (MWCO) value for a given TFF filter does not cross the filter barrier and therefore generally crosses the barrier to the permeate side/ A solution containing molecules having a molecular weight and/or size greater than the molecular weight of the permeating molecule is selectively retained on its retentate side. Therefore, the molecular weight cutoff values for TFF filters are typically not absolute for any given polymer or nominal cutoff value. A given TFF filter will pass or retain some molecules both above and below the nominal molecular weight cutoff value. The actual cutoff/selectively values and effectiveness of a nominal TFF filter for a particular polymer can be routinely determined for that particular polymer.

多くの因子が前記ＴＦＦフィルタの透過挙動に影響を及ぼしうる。これらの因子は、ＴＦＦフィルタ自体に依存していることも、又は標的ポリマーの属性に依存していることもあり、例えば、標的ポリマーの折りたたみ挙動及び折りたたみ構造は、ＴＦＦフィルタのＭＷＣＯバリアを越える／越えないという標的ポリマーの挙動に影響を及ぼしうる。ＴＦＦフィルタ自体に関しても、知られているように、多くの因子がＴＦＦフィルタの透過挙動に影響を及ぼしうる。例えば、製造方法によって、特定のＴＦＦフィルタの中において多様な孔サイズが生じさせることができ、かかる多様さには、名目ＭＷＣＯより大きい孔及び小さい孔の両方が含まれ得る。したがって、名目分画分子量値を有するＴＦＦフィルタは、実質的に名目分画分子量値で分子を通す／保持するが、かかる値を下回る分子及び／又は上回るいくつかの分子を通す／保持し得る。 Many factors can affect the transmission behavior of the TFF filter. These factors may depend on the TFF filter itself, or on the properties of the target polymer, e.g., the folding behavior and structure of the target polymer crosses the MWCO barrier of the TFF filter/ It can influence the behavior of the target polymer not to exceed. Regarding TFF filters themselves, as is known, many factors can affect the transmission behavior of a TFF filter. For example, manufacturing methods can produce a wide variety of pore sizes within a particular TFF filter, and such variety can include both larger and smaller pores than the nominal MWCO. Thus, a TFF filter having a nominal molecular weight cutoff value will pass/retain molecules substantially at the nominal molecular weight cutoff value, but may pass/retain some molecules below and/or above such value.

ゲル浸透クロマトグラフィー
実験例について得られた分子量分布を評価するためにゲル浸透クロマトグラフィーを用いた。ゲル浸透クロマトグラフィーにおける使用のために利用可能な多数の異なるパラメータ、カラム及び標準品があり、分子量の分析に利用できる多様な計器装備構成がもたらされる。本明細書における分子量測定のために、以下のパラメータを用いてＧＰＣを行った。移動相は、０．６ｍＬ／分の０．１Ｍ硝酸ナトリウム流であった。カラムコンパートメント及び検出器は３０℃であった。検出のためにＷａｔｅｒｓ２４１４示差屈折率検出器を用いた。 Gel Permeation Chromatography Gel permeation chromatography was used to evaluate the molecular weight distributions obtained for the experimental examples. There are many different parameters, columns and standards available for use in gel permeation chromatography, resulting in a wide variety of instrumentation configurations available for molecular weight analysis. For the molecular weight measurements herein, GPC was performed using the following parameters. The mobile phase was 0.1 M sodium nitrate flow at 0.6 mL/min. The column compartment and detector were at 30°C. A Waters 2414 differential refractive index detector was used for detection.

適切なＧＰＣカラムとしては、水性溶媒と適合性のあるＧＰＣカラム、例えば、スルホン化スチレンジビニルベンゼン、ＮＨ官能基を有したアクリレートコポリマー網、変性シリカ及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルのうち少なくとも１つが充填されたカラムが挙げられる。本明細書における分析のために、６μｍの粒径のヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填された内径（ＩＤ）が６ｍｍの長さ４０ｍｍの１つのガードカラム、続いて、排除限界が約７，０００ｋＤａで、有効分子量範囲が約５０ｋＤａ～約５，０００ｋＤａの１２μｍの粒径のヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されたＩＤが７．８ｍｍの第１の３００ｍｍ分析ＧＰＣカラム、続いて、排除限界が約７，０００ｋＤａで、有効分子量範囲が約１ｋＤａ～約６，０００ｋＤａの１０μｍの粒径のヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されたＩＤが７．８ｍｍの第２の３００ｍｍ分析ＧＰＣカラムを含む３つのカラムを直列で用いた。カラム構成の総有効分子量範囲は、約１ｋＤａ～約６，０００ｋＤａであった。このカラム構成の例は、直列に接続されたＵｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）ガードカラム－Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）２０００カラム－Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）Ｌｉｎｅａｒカラムでありうる。 Suitable GPC columns include aqueous solvent compatible GPC columns packed with at least one of sulfonated styrene divinylbenzene, NH functionalized acrylate copolymer networks, modified silica and hydroxylated polymethacrylate based gels. columns are listed. For the analysis herein, one guard column of 6 mm internal diameter (ID), 40 mm long, packed with a 6 μm particle size hydroxylated polymethacrylate-based gel was followed by an exclusion limit of approximately 7,000 kDa. a first 300 mm analytical GPC column with an ID of 7.8 mm packed with a 12 μm particle size hydroxylated polymethacrylate-based gel with an effective molecular weight range of about 50 kDa to about 5,000 kDa, followed by an exclusion limit of about Three columns including a second 300 mm analytical GPC column with an ID of 7.8 mm packed with a 10 μm particle size hydroxylated polymethacrylate-based gel of 7,000 kDa and an effective molecular weight range of about 1 kDa to about 6,000 kDa. were used in series. The total effective molecular weight range of column configurations was from about 1 kDa to about 6,000 kDa. An example of this column configuration can be an Ultrahydrogel® guard column—Ultrahydrogel® 2000 column—Ultrahydrogel® Linear column connected in series.

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのトレース可能な標準品、すなわち、ＤＸＴ３７５５Ｋ（ピーク分子量＝２１６４ｋＤａ）、ＤＸＴ８２０Ｋ（ピーク分子量＝７４５ｋＤａ）、ＤＸＴ７６０Ｋ（ピーク分子量＝６２１ｋＤａ）、ＤＸＴ６７０Ｋ（ピーク分子量＝４０１ｋＤａ）、ＤＸＴ５３０Ｋ（ピーク分子量＝４９０ｋＤａ）、ＤＸＴ５００Ｋ（ピーク分子量＝３９０ｋＤａ）、ＤＸＴ２７０Ｋ（ピーク分子量＝１９６ｋＤａ）、ＤＸＴ２２５Ｋ（ピーク分子量＝２１３ｋＤａ）、ＤＸＴ１５０Ｋ（ピーク分子量＝１２４ｋＤａ）、ＤＸＴ５５Ｋ（ピーク分子量＝５０ｋＤａ）、ＤＸＴ５０Ｋ（ピーク分子量＝４４ｋＤａ）及びＤＸＴ５Ｋ（ピーク分子量＝４ｋＤａ）（これらの標準品のピーク分子量は約４ｋＤａ～約２，２００ｋＤａである）を含む標準曲線に対して試料流を定量した。用いられる標準曲線は、例えば、Ｄｅｘｔｒａｎ３７５５ｋＤａ、Ｄｅｘｔｒａｎ５０ｋＤａ及びＤｅｘｔｒａｎ５５ｋＤａのうち少なくとも１つ並びに本明細書において考察される３～６つの追加的なトレース可能な標準品を含んでもよく、較正点は、用いられる検量体のピーク分子量である。例示的な較正曲線は、ＤＸＴ３７５５Ｋ、ＤＸＴ８２０Ｋ、ＤＸＴ５３０Ｋ、ＤＸＴ５００Ｋ、ＤＸＴ２２５Ｋ及びＤＸＴ５５Ｋからなることができる。本明細書において用いられたカラムは、フカンの定量のために用いられた標準品のピーク分子量範囲を包含し且つそれを超えて拡張された総有効分子量範囲を有するものであった。 American Polymer Standards Corporation traceable standards: DXT3755K (peak molecular weight = 2164 kDa), DXT820K (peak molecular weight = 745 kDa), DXT760K (peak molecular weight = 621 kDa), DXT670K (peak molecular weight = 401 kDa), DXT5. 30K (peak molecular weight = 490 kDa), DXT500K (peak molecular weight = 390 kDa), DXT270K (peak molecular weight = 196 kDa), DXT225K (peak molecular weight = 213 kDa), DXT150K (peak molecular weight = 124 kDa), DXT55K (peak molecular weight = 50 kDa), DXT50K (peak molecular weight = 44 kDa). a) and DXT5K (peak molecular weight = 4 kDa) (peak molecular weights for these standards range from about 4 kDa to about 2,200 kDa). The standard curve used may include, for example, at least one of Dextran 3755 kDa, Dextran 50 kDa and Dextran 55 kDa and 3-6 additional traceable standards discussed herein, where the calibration points are is the peak molecular weight of the body. Exemplary calibration curves can consist of DXT3755K, DXT820K, DXT530K, DXT500K, DXT225K and DXT55K. The columns used herein had a total effective molecular weight range that encompassed and extended beyond the peak molecular weight range of the standards used for fucan quantification.

本明細書におけるフカン／フコイダンポリマーについて述べられた分子量は、分子量が特定の分子量から離れて増加又は減少するにつれて量又は割合が増加又は減少する、より高い及びより低い分子量の分子の分布が常にある分子量の値である。前記分布は、一般的なガウス形状又は歪んだガウス形状を有してよいが、それが必要であるわけではない。 The molecular weights stated for the fucan/fucoidan polymers herein always have a distribution of higher and lower molecular weight molecules that increase or decrease in amount or proportion as the molecular weight increases or decreases away from the specified molecular weight. is the molecular weight value. The distribution may have a general Gaussian shape or a skewed Gaussian shape, but that is not required.

本明細書中の表の結果は、分子量分布の特定の特性について使用される略語を含む。ゲル浸透クロマトグラフィーはＧＰＣ、ピーク保持時間はＰＲＴ、ピーク分子量はＰＭＷ、重量平均分子量はＷＡＭＷ、数平均分子量はＮＡＭＷ、百分率分布は％ｄｉｓｔ、分子量はＭＷ、多分散指数はＰＤＩ、分画分子量はＭＷＣＯと表される。 The results in the tables herein contain abbreviations used for certain properties of molecular weight distribution. Gel permeation chromatography is GPC, peak retention time is PRT, peak molecular weight is PMW, weight average molecular weight is WAMW, number average molecular weight is NAMW, percentage distribution is %dist, molecular weight is MW, polydispersity index is PDI, cutoff molecular weight is Denoted as MWCO.

化学的脱硫酸化
供給原料フカン組成物などの出発フカン組成物の硫酸化レベルは、化学的脱硫酸化を介して改変され得る。例えば、方法は、出発フカン組成物を提供すること、塩基を有する前記出発フカン組成物中の前記フカンを脱硫酸化して前記所望の改変フカンを生成すること、前記所望の改変フカンを反応抑制剤（quenching agent）で処置して前記脱硫酸化を終了させること、及び前記所望の改変フカンを脱硫酸化残余分子から分離することを含むことができる。前記出発フカン組成物を脱硫酸化することは、前記出発フカン組成物を加熱することを含んでもよい。 Chemical Desulfation The sulfation level of a starting fucan composition, such as a feedstock fucan composition, can be modified via chemical desulfation. For example, a method includes providing a starting fucan composition, desulfating said fucan in said starting fucan composition with a base to produce said desired modified fucan, treating said desired modified fucan with an inhibitor. terminating the desulfation by treatment with a quenching agent, and separating the desired modified fucan from the desulfated retentate. Desulfating the starting fucan composition may comprise heating the starting fucan composition.

適切な塩基としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛及び／又はアンモニウムの水酸化物及び／又は酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム及び水酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。適切な反応抑制剤としては、酸、塩および水、例えば塩酸が挙げられるが、これらに限定されない。出発官能性組成物を提供することは、出発物質を出発溶液中に提供することを含みうる。溶液中の出発官能性組成物の例示的な濃度は０．０１％ｗ／ｖ～３０％ｗ／ｖである。塩基の例示的な濃度は０．０１Ｍ～１０Ｍである。 Suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, zinc and/or ammonium hydroxides and/or oxides, such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, magnesium hydroxide, Non-limiting examples include calcium hydroxide and zinc hydroxide. Suitable reaction inhibitors include, but are not limited to, acids, salts and water such as hydrochloric acid. Providing a starting functional composition can include providing a starting material in a starting solution. Exemplary concentrations of the starting functional composition in solution are 0.01% w/v to 30% w/v. Exemplary concentrations of base are 0.01M to 10M.

所望の改変フカンを脱硫残余分子から分離することは、脱硫残余分子を超える分画分子量、例えば、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、３０ｋＤａ、５０ｋＤａ、７０ｋＤａまたは１００ｋＤａの分画分子量を有する適切な分画分子量（ＭＷＣＯ）ＴＦＦフィルタを介して、所望の改変フカンを溶液中で限外濾過することを含んでもよい。 Separating the desired modified fucan from the desulfurization retentate requires a suitable molecular weight cutoff (MWCO) having a molecular weight cutoff greater than the desulfurization retentate, e.g. It may comprise ultrafiltrating the desired modified fucan in solution through a TFF filter.

前記方法は、フカンを脱硫化する前に出発フカン組成物を脱塩することをさらに含んでもよい。脱塩は、例えば、蒸留水を用いて、ＴＦＦフィルタを介して溶液中で出発フカン組成物を限外濾過することを含んでもよい。ＴＦＦフィルタは、所望の改変フカンのために、所望の分子量分離点またはターゲットよりも小さい分画分子量、例えば、５ｋＤａ、３０ｋＤａ、５０ｋＤａ、７０ｋＤａ、１００ｋＤａ、２００ｋＤａ、３００ｋＤａ、または５００ｋＤａの分画分子量を有しうる。前記方法は、望ましくない粒子状物質を除去するために、適切なプレフィルタを介して出発フカン組成物を予備濾過することをさらに含んでもよい。 The method may further comprise desalting the starting fucan composition prior to desulfurizing the fucan. Desalting may involve ultrafiltrating the starting fucan composition in solution through a TFF filter, for example using distilled water. The TFF filter has a molecular weight cut-off that is less than the desired molecular weight separation point or target for the desired modified fucan, e.g. I can. The method may further comprise pre-filtering the starting fucan composition through a suitable pre-filter to remove unwanted particulate matter.

化学的硫酸化
供給原料フカン組成物などの出発フカン組成物の硫酸化レベルは、化学的硫酸化を介して改変され得る。例示的方法は、水性出発溶液中に出発フカン組成物を提供すること、前記フカン上の前記硫酸基をプロトン化して酸性化フカン組成物を得ること、固体として前記酸性化フカン組成物から得ること、非水溶媒であってもよい適切な溶媒中で前記固体の酸性化フカン組成物を再可溶化して前記硫酸化のための再可溶化溶液を提供すること、前記酸性化フカン組成物を含有する前記再可溶化溶液に硫酸化剤を加えること、所望の反応温度で、適切な時間、前記反応混合物をインキュベートすること、前記所定の時間の後、前記反応混合物を反応抑制すること、及び前記改変フカンを前記硫酸化反応残余分子から分離することを含むことができる。 Chemical Sulfation The sulfation level of a starting fucan composition, such as a feedstock fucan composition, can be modified via chemical sulfation. An exemplary method is providing a starting fucan composition in an aqueous starting solution, protonating said sulfate groups on said fucan to obtain an acidified fucan composition, obtaining from said acidified fucan composition as a solid resolubilizing said solid acidified fucan composition in a suitable solvent, which may be a non-aqueous solvent, to provide a resolubilized solution for said sulfation; adding a sulfating agent to the resolubilization solution containing; incubating the reaction mixture at a desired reaction temperature for a suitable time; quenching the reaction mixture after the predetermined time; separating the modified fucan from the sulfation reaction retentate.

前記方法は、フカンを硫酸化する前に出発フカン組成物を脱塩することをさらに含んでもよい。脱塩は、例えば、蒸留水を用いて、ＴＦＦフィルタを介して溶液中で出発フカン組成物を限外濾過することを含んでもよい。ＴＦＦフィルタは、所望の改変フカンのために、所望の分子量分離点またはターゲットよりも小さい分画分子量、例えば、５ｋＤａ、３０ｋＤａ、５０ｋＤａ、７０ｋＤａ、１００ｋＤａ、２００ｋＤａ、３００ｋＤａ、または５００ｋＤａの分画分子量を有しうる。前記方法は、望ましくない粒子状物質を除去するために、適切なプレフィルタを介して出発フカン組成物を予備濾過することをさらに含んでもよい。 The method may further comprise desalting the starting fucan composition prior to sulfating the fucan. Desalting may involve ultrafiltrating the starting fucan composition in solution through a TFF filter, for example using distilled water. The TFF filter has a molecular weight cut-off that is less than the desired molecular weight separation point or target for the desired modified fucan, e.g. I can. The method may further comprise pre-filtering the starting fucan composition through a suitable pre-filter to remove unwanted particulate matter.

「硫酸化剤」は、その通常の意味に従って用いられ、限定されるものではないが、ＳＯ_３－Ｍｅ_３Ｎ、ＳＯ_３－Ｅｔ_３Ｎ、ＳＯ_３－ピリジン及びＳＯ_３－ＤＭＦのうち少なくとも１つを含む。適切な量の硫酸化剤は、１：０．０１（フカン：硫酸化剤）～１：１００（フカン：硫酸化剤）、例えば、１：０．１（フカン：硫酸化剤）、１：１（フカン：硫酸化剤）及び１：１０（フカン：硫酸化剤）であることができる。 "Sulfating agent" is used according to its ordinary meaning, including, but not limited to, at least one of SO ₃ -Me ₃ N, SO ₃ -Et ₃ N, SO ₃ -pyridine and SO ₃ -DMF. including one. A suitable amount of sulfating agent is from 1:0.01 (fucan:sulfating agent) to 1:100 (fucan:sulfating agent), such as 1:0.1 (fucan:sulfating agent), 1: 1 (fucan:sulfating agent) and 1:10 (fucan:sulfating agent).

前記フカン上の前記硫酸基をプロトン化することは、前記フカンを酸性化陽イオン交換樹脂及び酸性化混合チャージ樹脂（ａｃｉｄｉｆｉｅｄ ｍｉｘｅｄ ｃｈａｒｇｅ ｒｅｓｉｎ）のうち少なくとも１つに接触させることを含んでもよい。前記接触は、前記樹脂と共に前記出発フカンを含有する溶液を撹拌することを含んでもよい。前記接触は、前記樹脂上において前記出発フカンを含有する溶液を再循環させることを含んでもよい。 Protonating the sulfate groups on the fucan may comprise contacting the fucan with at least one of an acidified cation exchange resin and an acidified mixed charge resin. Said contacting may comprise stirring a solution containing said starting fucan with said resin. Said contacting may comprise recycling a solution containing said starting fucan over said resin.

固体の酸性化フカン組成物を得ることは、限定されるものではないが、溶液から固体の酸性化フカン組成物を凍結乾燥し、噴霧乾燥し、沈殿させることを含んでもよい。固体の酸性化フカンを再可溶化することは、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、エタノール、メタノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、イソプロパノール及び１－プロパノールのうち少なくとも１つを含む溶媒中において固体の酸性化フカン組成物を可溶化することを含んでもよい。前記硫酸化剤を加えることは、前記再可溶化溶液に硫酸化助剤を加えることをさらに含んでもよい。前記硫酸化助剤は酸捕捉剤（acid scavenger）であってもよい。前記酸捕捉剤は、例えば、２－メチル－２－ブテンであってもよい。 Obtaining the solid acidified fucan composition may include, but is not limited to, freeze drying, spray drying, and precipitating the solid acidified fucan composition from solution. Re-solubilizing the solid acidified fucan comprises at least one of formamide, dimethylformamide, diethylformamide, dichloromethane, dimethylsulfoxide, chloroform, ethanol, methanol, n-butanol, 2-butanol, isopropanol and 1-propanol. solubilizing the solid acidified fucan composition in a solvent comprising Adding the sulfating agent may further comprise adding a sulfating aid to the resolubilization solution. The sulfation aid may be an acid scavenger. The acid scavenger may be, for example, 2-methyl-2-butene.

所望により前もって決定され得る所望の時間、前記反応混合物をインキュベートすることは、５分間～３０分間、１時間、４時間、１０時間、２４時間及び５０時間、前記反応混合物をインキュベートすることを含んでもよい。前記反応混合物をインキュベートするための適切な温度は、摂氏２０度～摂氏４０度、摂氏５０度及び摂氏６０度、例えば、摂氏約３０度、摂氏約３５度又は摂氏約４０度であることができる。前記インキュベーションは、限定されるものではないが、前記反応混合物を撹拌すること、振盪すること、揺動させること、又は、それ以外の場合、かき混ぜることを含んでもよい。 Incubating the reaction mixture for a desired time that can optionally be predetermined may include incubating the reaction mixture for 5 minutes to 30 minutes, 1 hour, 4 hours, 10 hours, 24 hours and 50 hours. good. Suitable temperatures for incubating the reaction mixture can be from 20 degrees Celsius to 40 degrees Celsius, 50 degrees Celsius and 60 degrees Celsius, such as about 30 degrees Celsius, about 35 degrees Celsius or about 40 degrees Celsius. . The incubation may include, but is not limited to, stirring, shaking, rocking, or otherwise agitating the reaction mixture.

反応混合物の反応を抑制することは、反応抑制剤を添加することを含んでもよい。適切な反応抑制剤としては、塩及び／又は緩衝剤、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されない。反応混合物の反応を抑制することは、反応混合物のｐＨを適切な酸、塩基及び／又は緩衝液で制御することをさらに含んでもよい。 Inhibiting the reaction of the reaction mixture may comprise adding an inhibitor. Suitable reaction inhibitors include, but are not limited to, salts and/or buffers such as sodium bicarbonate, ammonium bicarbonate and potassium bicarbonate. Inhibiting the reaction mixture may further comprise controlling the pH of the reaction mixture with suitable acids, bases and/or buffers.

前記改変フカンを前記硫酸化反応残余分子から分離することは、例えば適切な分画分子量タンジェンシャルフロー濾過フィルタによる濾過を含んでもよい。前記改変フカンを前記硫酸化反応残余分子から分離することは、前記反応混合物からの前記フカン又は前記硫酸化反応残余分子の沈殿を含んでもよい。 Separating the modified fucan from the sulfation reaction retentate may comprise filtration through, for example, a suitable molecular weight cut-off tangential flow filtration filter. Separating the modified fucan from the sulfation retentate may comprise precipitating the fucan or the sulfation retentate from the reaction mixture.

化学的硫酸化の他の例示的な実施形態は、前記硫酸化のための適切な溶媒中で懸濁される固体出発フカン組成物を提供すること、ここで前記溶媒は前記フカンを溶解することができない溶媒である；硫酸化剤を加えること；所定の反応温度で、所定の時間、前記反応混合物をインキュベートすること；前記溶媒から前記固体の改変フカンを分離すること；前記固体の改変フカンを洗浄してあらゆる溶媒残余物を除去すること；前記固体の改変フカンを反応抑制すること；及び前記硫酸化反応残余分子から前記改変フカンを分離すること、を含む。 Another exemplary embodiment of chemical sulfation is to provide a solid starting fucan composition suspended in a suitable solvent for said sulfation, wherein said solvent is capable of dissolving said fucan. adding a sulfating agent; incubating the reaction mixture at a predetermined reaction temperature for a predetermined time; separating the solid modified fucan from the solvent; washing the solid modified fucan quenching the solid modified fucan; and separating the modified fucan from the sulfation reaction residue.

好適な硫酸化剤としては、例えばクロロスルホン酸が挙げられる。好適な溶媒としては、相対極性が０．７６５未満の有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、デカメチルシクロペンタシロキサン、酢酸エチル、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、及びジオキサン等が挙げられる。 Suitable sulfating agents include, for example, chlorosulfonic acid. Suitable solvents include organic solvents with a relative polarity of less than 0.765, such as dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, n-butanol, 2-butanol, diethyl ether, hexane, heptane, benzene, decamethylcyclopentasiloxane, ethyl acetate, heptanol, octanol, decanol, dioxane, and the like.

反応混合物を所定の時間量の間（for a predetermined amount of time）インキュベートすることは、反応混合物を５分～３０分、１時間、４時間、１０時間、２４時間又は５０時間インキュベートすることを含み得る。反応混合物をある温度（a temperature）でインキュベートすることは、反応混合物を２０℃～４０℃、５０℃～６０℃、例えば約３０℃で、約３５℃で又は約４０℃で、インキュベートすることを含み得る。インキュベーションは、これらに限定されないが、攪拌、振盪、ロッキング、またはその他の方法で、反応混合物を攪拌することを含んでもよい。 Incubating the reaction mixture for a predetermined amount of time includes incubating the reaction mixture for 5 minutes to 30 minutes, 1 hour, 4 hours, 10 hours, 24 hours or 50 hours. obtain. Incubating the reaction mixture at a temperature means incubating the reaction mixture at 20°C to 40°C, 50°C to 60°C, such as about 30°C, about 35°C or about 40°C. can contain. Incubation may include, but is not limited to, stirring, shaking, rocking, or otherwise agitating the reaction mixture.

固体の改変フカンを溶媒から分離することは、例えば、遠心分離、濾過、沈降および流体力学的流体分離のうちの１つを含むことができる。固体の改変フカンを洗浄することは、相対極性が０．７６５より小さい溶媒又は１種以上の有機溶媒からなる溶媒混合物、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、1-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、デカメチルシクロペンタシロキサン、エチルアセテート、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、ジオキサンを用いて洗浄することを含み得る。 Separating the solid modified fucan from the solvent can include, for example, one of centrifugation, filtration, sedimentation and hydrodynamic fluid separation. Washing the solid modified fucan can be done with a solvent having a relative polarity of less than 0.765 or a solvent mixture consisting of one or more organic solvents, such as dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, n-butanol. , 2-butanol, diethyl ether, hexane, heptane, benzene, decamethylcyclopentasiloxane, ethyl acetate, heptanol, octanol, decanol, dioxane.

反応混合物を反応制御すること（quenching）は、適切な反応制御剤と共に固体の改変フカンを水性溶媒中で可溶化することを含み得る。好適な反応制御剤としては、塩及び／又は緩衝剤、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸アンモニウム及び重炭酸カリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応混合物を反応制御することは、可溶化された改変フカンのｐＨを適切な酸、塩基及び／又は緩衝液で制御することをさらに含み得る。 Quenching the reaction mixture may comprise solubilizing the solid modified fucan in an aqueous solvent with a suitable reaction control agent. Suitable reaction control agents include, but are not limited to, salts and/or buffers such as sodium bicarbonate, ammonium bicarbonate and potassium bicarbonate. Reaction controlling the reaction mixture may further comprise controlling the pH of the solubilized modified fucan with a suitable acid, base and/or buffer.

硫酸化反応の残留分子から改変フカンを分離することは、例えば、適切な分画分子量タンジェンシャルフロー濾過フィルタを介して濾過することを含み得る。改変フカンを硫酸化反応の残留分子から分離することは、反応混合物からフカン又は硫酸化反応残留分子を沈殿させることを含み得る。 Separating the modified fucan from the residual molecules of the sulfation reaction can include, for example, filtering through a suitable molecular weight cut-off tangential flow filtration filter. Separating the modified fucan from the sulfation reaction residual molecules may comprise precipitating the fucan or sulfation reaction residual molecules from the reaction mixture.

化学構造の改変
本明細書に記載された方法、システムなどは、フカン組成物、特にフカン組成物中のフカンの化学構造を改変することを含んでもよい。化学構造の改変は、フカン構造から、例えばＯ－アセチル基、Ｎ－アセチル基、メトキシ基、ヒドロキシ基、カルボン酸基及び／又は硫酸官能基から官能基を除去することを含みうる。化学構造の改変は、例えば、酸、塩基、洗浄剤及び／又は酸化剤のような、多種多様な化学試薬を使用することを含みうる。 Modification of Chemical Structure The methods, systems, etc. described herein may involve modifying the chemical structure of a fucan composition, particularly a fucan in a fucan composition. Modification of the chemical structure can include removing functional groups from the fucan structure, eg, O-acetyl, N-acetyl, methoxy, hydroxy, carboxylic acid and/or sulfate functional groups. Modification of chemical structure can involve the use of a wide variety of chemical reagents, such as, for example, acids, bases, detergents and/or oxidants.

疾患及び状態
線維性癒着
線維性癒着は、通常は手術（外科的癒着）後に、身体の２つの部分の間に形成される瘢痕のタイプである。線維性癒着は、深刻な問題を引き起こす可能性がある。例えば、雌性生殖器官（卵巣、卵管）を巻き込んだ線維性癒着は、不妊、***疼痛症、および重度の骨盤痛を引き起こす可能性がある。腸に生じる線維性癒着は、腸の閉塞（obstruction）または閉鎖（blockage）を引き起こす可能性があり、また線維性癒着は、心臓、脊椎、および手のような他の場所でも形成されうる。手術に加えて、線維性癒着は、例えば子宮内膜症、感染、化学療法、放射線、外傷およびがんにより生じることもある。 Diseases and Conditions Fibrous Adhesions Fibrous adhesions are a type of scar that form between two parts of the body, usually after surgery (surgical adhesions). Fibrous adhesions can cause serious problems. For example, fibrous adhesions involving female reproductive organs (ovaries, fallopian tubes) can cause infertility, dyspareunia, and severe pelvic pain. Fibrous adhesions occurring in the intestine can cause intestinal obstruction or blockage, and fibrous adhesions can also form in other places such as the heart, spine, and hands. In addition to surgery, fibrous adhesions can also be caused by, for example, endometriosis, infection, chemotherapy, radiation, trauma and cancer.

本明細書では、様々な線維性癒着が議論されている。外科的癒着（surgical adhesion）、外科手術後癒着（post-surgical adhesion）、術後癒着（postoperative adhesions）、骨盤炎症性疾患による癒着、機械的損傷による癒着、放射線による癒着、放射線治療による癒着、外傷による癒着、異物の存在による癒着などの用語は全て、同様のメカニズムによる組織同士の相互の付着を意味し、全てが線維性癒着という用語に包含される。 Various fibrous adhesions are discussed herein. surgical adhesions, post-surgical adhesions, postoperative adhesions, pelvic inflammatory disease adhesions, mechanical injury adhesions, radiation adhesions, radiation therapy adhesions, trauma The terms adhesion due to the presence of a foreign body, adhesion due to the presence of a foreign body, etc. all refer to the attachment of tissues to each other by similar mechanisms and are all encompassed by the term fibrous adhesion.

線維性癒着形成は、通常は身体内で分離している組織同士が互いの組織内に侵食成長する（grow into each other）複雑なプロセスである。外科的癒着（手術後癒着としても知られている）は、外傷に対する組織の、さもなければ正常であったであろう創傷治癒反応から進展し、全腹腔部手術患者の３分の２超（over two-thirds）に生じることが報告されている（Ｅｌｌｉｓ，Ｈ．，Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ．１３３：４９７（１９７１））。これらの線維性癒着の転帰は多様であり、関係する手術部位や疾患部位など他の部位によって異なる。問題としては、慢性疼痛、腸の閉塞、さらに心臓手術の後の死亡のリスクの増加も挙げられうる（ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．，Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．３８１：１－１８（１９９３）；ｄｉＺｅｒｅｇａ，Ｇ．Ｓ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．６１：２１９－２３５（１９９４）；Ｄｏｂｅｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｊａｉｎ，Ａ．Ｋ．，Ａｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．３７：２７３－２７８（１９８４））。生殖可能年齢の女性においては、全不妊症例の約２０％は子宮、卵管又は卵巣を含む線維性癒着が原因であると推定される（Ｈｏｌｔｚ，Ｇ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．４１：４９７－５０７（１９８４）；Ｗｅｉｂｅｌ，Ｍ．Ａ．及びＭａｊｎｏ，Ｇ．Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１２６：３４５－３５３（１９７３））。 Fibrous adhesion formation is a complex process in which tissues that are normally separate in the body grow into each other. Surgical adhesions (also known as postoperative adhesions) develop from an otherwise normal wound healing response of tissue to trauma and affect more than two-thirds of all abdominal surgery patients ( (Ellis, H., Surg. Gynecol. Obstet. 133:497 (1971)). The outcome of these fibrous adhesions is variable and depends on other sites, such as the surgical sites and disease sites involved. Problems can include chronic pain, bowel obstruction, and even an increased risk of death after cardiac surgery (diZerega, GS, Prog. Clin. Biol. Res. 381:1-18 (1993)). diZerega, GS, Fertil.Steril.61:219-235 (1994); Dobell, AR, Jain, AK., Ann.Thorac.Surg.37:273-278 (1984)). . In women of reproductive age, approximately 20% of all infertility cases are estimated to be due to fibrous adhesions involving the uterus, fallopian tubes or ovaries (Holtz, G., Fertil. Steril. 41:497-507). (1984); Weibel, M.A. and Majno, G.Am.J.Surg.126:345-353 (1973)).

線維性癒着形成のプロセスは、最初に、フィブリンフレームワークの確立及び正常組織の修復が関与する。正常修復プロセスでは中皮の修復に伴い線維素分解が起こる。しかし、線維性癒着形成においては、線維芽細胞の組織網内における増殖の際に線維素のマトリックスが成長して血管形成させ、約３～５日間以内に組織化された線維性癒着が確立線維される（Ｂｕｃｋｍａｎ，Ｒ．Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２１：６７－７６（１９７６）；Ｒａｆｅｒｔｙ，Ａ．Ｔ．，Ｊ．Ａｎａｔ．１２９：６５９－６６４（１９７９））。炎症プロセスには、外傷組織内における好中球の活性化、線維素沈着及び隣接組織同士の結合、マクロファージ浸潤、前記領域内への線維芽細胞増殖、コラーゲン沈着、血管形成並びに永続的線維性癒着組織の確立が含まれる。 The process of fibrous adhesion formation initially involves the establishment of a fibrin framework and the repair of normal tissue. The normal repair process involves fibrinolysis as the mesothelium is repaired. However, in fibrous adhesion formation, a matrix of fibrin grows upon proliferation within the tissue network of fibroblasts, causing angiogenesis, and organized fibrous adhesions are established within about 3-5 days. (Buckman, RF, et al., J. Surg. Res. 21:67-76 (1976); Raferty, AT, J. Anat. 129:659-664 (1979)). Inflammatory processes include neutrophil activation within the injured tissue, fibrin deposition and bonding between adjacent tissues, macrophage infiltration, fibroblast proliferation into the area, collagen deposition, angiogenesis and permanent fibrous adhesions. Establishing an organization is included.

外科的癒着を予防するために様々な方法が試されてきた。これらには、手術性外傷を伴う生物化学及び細胞作用に影響を及ぼすことを目的とした薬理的アプローチ並びに患部組織を分離する隔壁法が含まれる。例えば、腹腔洗浄、ヘパリン化溶液、凝血原（procoagulants）の使用、例えば顕微鏡外科手技又は腹腔鏡外科手技の使用など外科手技の改変、手術用手袋からのタルクの除去、さらに細い縫合糸の使用、及び漿膜表面の付着（apposition）を最小限に抑える物理的バリア（フィルム、ゲル又は溶液）の使用が全て試みられてきた。現在のところ、予防的治療には、線維素沈着の予防、炎症の軽減（ステロイド性抗炎症薬及び非ステロイド性抗炎症薬）並びに線維素沈着物の除去も含まれている。 Various methods have been tried to prevent surgical adhesions. These include pharmacological approaches aimed at influencing the biochemical and cellular actions associated with surgical trauma and septum techniques to separate the affected tissue. For example, peritoneal lavage, heparinized solutions, use of procoagulants, modification of surgical procedures such as the use of microsurgical or laparoscopic surgical procedures, removal of talc from surgical gloves, even use of fine sutures, and the use of physical barriers (films, gels or solutions) that minimize serosal surface apposition have all been attempted. Currently, preventive treatments also include prevention of fibrin deposition, reduction of inflammation (steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs) and removal of fibrin deposits.

術後癒着の形成を予防するための介入的試みには、ハイドロフローテーション（ｈｙｄｒｏｆｌｏｔａｔｉｏｎ）手法又はバリア器具の使用が含まれてきた。ハイドロフローテーションは、関与する器官を分離状態にしておくように大量のポリマー溶液、例えばデキストラン（Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．４０：６１２－６１９（１９８３））又はカルボキシメチルセルロース（Ｅｌｋｉｎｓ，Ｔ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．４１：９２６－９２８（１９８４））などを手術部位へ点滴注入することを含む。酸化再生セルロース（例えば、Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ（商標））やポリテトラフルオロエチレン（Ｇｏｒｅ－ｔｅｘ手術用膜体）から製造された合成バリア膜及び変性ヒアルロン酸／カルボキシメチルセルロース（ＨＡ／ＣＭＣ）のの組み合わせ（Ｓｅｐｒａｆｉｌｍ（商標））から製造された完全再吸収膜も、動物及びヒトの両方における術後癒着形成を軽減させるために用いられてきた（Ｂｕｒｎｓ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｓｕｐｐｌ．５７７：４０－４８（１９９７）；Ｂｕｒｎｓ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．６６：８１４－８２１（１９９６）；Ｂｅｃｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．１８３：２９７－３０６（１９９６））。これらＨＡ／ＣＭＣ膜の成功は、線維性癒着が形成される際の腹膜傷部修復プロセス中に組織を分離させる膜の能力によるものであろう。前記膜は適用後の３～５日間をかけて損傷組織上に透明粘性コーティングを形成することが観察された。この修復期間は手術後の癒着形成期間と合致する（Ｅｌｌｉｓ，Ｈ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．５０：１０－１６（１９６３））。残念なことに、これらの方法で認められる成功は限定的であった。 Interventional attempts to prevent the formation of postoperative adhesions have included the use of hydroflotation techniques or barrier devices. Hydroflotation involves the application of large amounts of polymer solutions such as dextran (Adhesion Study Group, Fertil. Steril. 40:612-619 (1983)) or carboxymethylcellulose (Elkins, T. E.) to keep the organs involved separate. , et al., Fertil.Steril.41:926-928 (1984)) into the surgical site. Synthetic barrier membranes made from oxidized regenerated cellulose (e.g., Interceed™) or polytetrafluoroethylene (Gore-tex surgical membrane bodies) combined with modified hyaluronic acid/carboxymethyl cellulose (HA/CMC) (Seprafilm ( A fully resorbable membrane made from TM) has also been used to reduce postoperative adhesion formation in both animals and humans (Burns, JW, et al., Eur. J. Surg. Suppl., 577:40-48 (1997); Burns, J.W., et al., Fertil.Steril.66:814-821 (1996); Becker, J.M., et al., J. Am. Coll.Surg.183:297-306 (1996)). The success of these HA/CMC membranes may be due to their ability to separate tissue during the peritoneal wound repair process when fibrous adhesions form. The film was observed to form a clear viscous coating on injured tissue for 3-5 days after application. This period of repair coincides with the period of postoperative adhesion formation (Ellis, H., Br. J. Surg. 50:10-16 (1963)). Unfortunately, these methods have seen limited success.

腹膜炎には腹膜の炎症が関与する。腹膜炎は激しい症状を引き起すことがある。例えば、腹痛、腹部圧痛及び腹壁防御などがある。腹膜炎には、特発性炎症、解剖に伴う（anatomic）炎症及び／又は腹膜透析関連に伴う炎症が関与する場合がある。腹膜炎には感染が関与する場合もあり、例えば、管腔臓器の穿孔、腹膜の破損、特発性細菌感染腹膜炎及び全身感染によって感染及び腹膜炎が生じることがある。腹膜炎には感染が関与しないこともあり、例えば、腹膜内への滅菌体液の漏出及び滅菌腹部手術によって腹膜炎が生じうる。腹膜炎の予防及び／又は処置のために、様々な試みがなされてきた。例えば、経静脈補水、抗生剤及び手術などの一般的対症療法である。腹膜炎をさらに効果的に、しかも少ない副作用で抑制又はそれ以外の場合処置及び／若しくは予防するための化合物、組成物、方法及び同種のもの（送達アプローチを含む）に対する未だ満たされない需要が存在する。 Peritonitis involves inflammation of the peritoneum. Peritonitis can cause severe symptoms. Examples include abdominal pain, abdominal tenderness and abdominal wall guarding. Peritonitis may involve idiopathic inflammation, anatomic inflammation and/or peritoneal dialysis-associated inflammation. Peritonitis can also involve infection, for example, perforation of hollow organs, peritoneal rupture, idiopathic bacterial peritonitis and systemic infection can result in infection and peritonitis. Peritonitis may not involve infection and may result, for example, from leakage of sterile fluid into the peritoneum and sterile abdominal surgery. Various attempts have been made to prevent and/or treat peritonitis. For example, general supportive care such as intravenous rehydration, antibiotics and surgery. There is an unmet need for compounds, compositions, methods and the like (including delivery approaches) for inhibiting or otherwise treating and/or preventing peritonitis more effectively and with fewer side effects.

本明細書において考察される高度硫酸化フカンは、患者における線維性癒着を処置するために使用することができ、線維性癒着を処置するために構成され且つ組成される高度硫酸化フカン医療機器、高度硫酸化フカン組み合わせ（combination）若しくは高度硫酸化フカン医薬品の成分として含まれるか、又は線維性癒着を処置するために構成され且つ組成される高度硫酸化フカン医療機器、高度硫酸化フカン複合物若しくは高度硫酸化フカン医薬品であり得る。例えば、生理的塩類溶液に溶解された本明細書に記載の高度硫酸化フカンを約０．０２ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、又は７．５ｍｇ／ｍＬで含む高度硫酸化フカン医療機器でありうる。前記生理的塩類溶液は、例えば、乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）、生理食塩液又は生理的デキストラン溶液であってよい。 The highly sulfated fucans discussed herein can be used to treat fibrous adhesions in a patient; a highly sulfated fucan medical device configured and formulated for treating fibrous adhesions; A highly sulfated fucan medical device, a highly sulfated fucan composite or comprised as a component of a highly sulfated fucan combination or pharmaceutical product or configured and formulated to treat fibrous adhesions It can be a highly sulfated fucan drug. For example, from about 0.02 mg/mL to about 100 mg/mL, such as 0.1 mg/mL, 0.2 mg/mL, 0.3 mg of a highly sulfated fucan described herein dissolved in physiological saline. /mL, 0.5 mg/mL, 0.9 mg/mL, 1 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5 mg/mL, or 7.5 mg/mL. Said physiological saline solution may be, for example, lactated Ringer's solution USP (LRS), physiological saline or physiological dextran solution.

本明細書に記載の高度硫酸化フカン医療機器は、液体医療機器（liquid medical device）であってもよいものであり、医薬的に許容し得る賦形剤、例えば、緩衝剤、安定剤、保存剤、アジュバントなどを含んでもよい。かかる高度硫酸化フカン医療機器は、前段落におけるフカン医療機器を約０．０１ｍＬ／ｋｇ（患者又は標的の体重１キログラム当たり）～約１０ｍＬ／ｋｇ又は１５ｍＬ／ｋｇ投与することによって手術前、手術中又は手術後の線維性癒着を処置するために使用され得る。前記高度硫酸化フカン医療機器の患者の手術部位への投与量としては、例えば、約０．０３ｍＬ／ｋｇ、０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍＬ／ｋｇ、０．４ｍＬ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇ、０．６ｍＬ／ｋｇ、１ｍＬ／ｋｇ、１．２ｍＬ／ｋｇ、２ｍＬ／ｋｇ、３ｍＬ／ｋｇ、４ｍＬ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、８ｍＬ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ又は１５ｍＬ／ｋｇが挙げられる。さらなる実施形態において、かかる高度硫酸化フカン医療機器は、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、又は５０ｍｇ／ｋｇを投与することによって、任意の選択された標的部位、例えば、病変、擦過傷、傷害部位、手術部位及び手術後の部位における線維性癒着を処置するために使用され得る。かかる投与量のいくつかの例としては、例えば、患者の手術部位への、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇの、例えば本明細書に記載の高度硫酸化フカンを含む、本明細書に記載のフカンが挙げられる。 The highly sulfated fucan medical devices described herein may be liquid medical devices and may contain pharmaceutically acceptable excipients such as buffers, stabilizers, preservatives. Agents, adjuvants, and the like may also be included. Such highly sulfated fucan medical devices can be administered preoperatively, intraoperatively, by administering from about 0.01 mL/kg (per kilogram of patient or target body weight) to about 10 mL/kg or 15 mL/kg of the fucan medical device in the preceding paragraph. Or it can be used to treat fibrous adhesions after surgery. The dose of the highly sulfated fucan medical device to the patient's surgical site is, for example, about 0.03 mL/kg, 0.1 mL/kg, 0.2 mL/kg, 0.4 mL/kg, 0.5 mL/kg. kg, 0.6 mL/kg, 1 mL/kg, 1.2 mL/kg, 2 mL/kg, 3 mL/kg, 4 mL/kg, 5 mL/kg, 8 mL/kg, 10 mL/kg or 15 mL/kg. In further embodiments, such highly sulfated fucan medical devices are administered at any selected target site by administering about 0.04 mg/kg, 0.1 mg/kg to about 25 mg/kg, or 50 mg/kg. For example, it can be used to treat fibrous adhesions in lesions, abrasions, injury sites, surgical sites and post-surgical sites. Some examples of such dosages include, for example, about 0.04 mg/kg, 0.075 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.5 mg/kg to the patient's surgical site. , 1 mg/kg, 1.3 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg /kg or 50 mg/kg of the fucans described herein, including, for example, the highly sulfated fucans described herein.

前記投与は、例えば、前記標的領域の全体にわたって液体医療機器を点滴すること；前記標的領域の中の（１又は複数の）特定位置に前記液体医療機器を仕向けること；前記標的領域の中の全体若しくは（１又は複数の）特定位置に液体医療機器を噴霧すること、又は、特に線維性癒着しやすい若しくは線維性癒着の発現の懸念があると外科医又は他の専門家が同定した（１又は複数の）特定位置上へ、トロカール、カテーテル、内視鏡若しくは他の侵襲性が最小限である装置を通じて噴霧塗布器であり得る塗布器を介して、液体医療機器を噴霧する若しくはそれ以外の場合送達すること、によって達成され得る。別の態様において、前記投与は、手術創が開いた後でありかつ外科的手技の前、外科的手技の間、又は外科的手技の後でありかつ手術創が閉じる前、に為され得る。所望により、液体医療機器を、（例えば注射器及び針によって）手術が完了した後で投与することも可能であり、また同様に非外科的標的部位に投与することも可能である。患者の手術部位は、例えば、骨盤腔、腹腔、背側腔（ｄｏｒｓａｌ ｃａｖｉｔｙ）、頭蓋腔、脊椎腔、腹部腔、胸腔、胸膜腔、心膜腔、皮膚、関節又は筋肉のうち少なくとも１つでありうる。患者の手術部位内への高度硫酸化フカン医療機器の投与は、約１５分未満、約１０分未満、約８分未満、約６分未満、約５分未満、約４分未満、約３分未満、約２分未満、約１分未満、約４５秒未満、約３０秒未満、約２０秒未満、約１５秒未満、約１０秒未満又は約５秒未満で達成され得る。 Said administration includes, for example, instilling a liquid medical device over said target area; directing said liquid medical device to a specific location(s) within said target area; or spraying a liquid medical device on a specific location(s), or identified by a surgeon or other professional as being particularly susceptible to or of concern for the development of fibrous adhesions (one or more ) spray or otherwise deliver a liquid medical device onto a specific location via an applicator, which may be a spray applicator, through a trocar, catheter, endoscope, or other minimally invasive device can be achieved by In another aspect, the administration may be after the surgical wound is opened and before the surgical procedure, during the surgical procedure, or after the surgical procedure and before the surgical wound is closed. If desired, the liquid medical device can be administered after surgery has been completed (eg, by syringe and needle), as well as at non-surgical target sites. The surgical site of the patient is, for example, at least one of the pelvic cavity, abdominal cavity, dorsal cavity, cranial cavity, spinal cavity, abdominal cavity, thoracic cavity, pleural cavity, pericardial cavity, skin, joint or muscle. Possible. Administration of the highly sulfated fucan medical device into the surgical site of the patient takes less than about 15 minutes, less than about 10 minutes, less than about 8 minutes, less than about 6 minutes, less than about 5 minutes, less than about 4 minutes, about 3 minutes Less than about 2 minutes, less than about 1 minute, less than about 45 seconds, less than about 30 seconds, less than about 20 seconds, less than about 15 seconds, less than about 10 seconds, or less than about 5 seconds.

手術部位への高度硫酸化フカン医療機器での投与の例としては、手術創を開いた後、手術の間、手術創を閉じる前及び／又は手術創を閉じた後における、帝王切開外科的手技、微小血管遊離皮弁再建外科的手技、全層植皮外科的手技、Ｖ－Ｙ伸展皮弁外科的手技、筋膜回旋皮弁外科的手技、関節形成外科的手技、***切除外科的手技、腐骨摘出外科的手技、杯形成外科的手技、骨切断外科的手技、骨形成外科的手技、膝蓋骨切除外科的手技、滑膜切除外科的手技、被膜切除外科的手技、腱又は靭帯を修復する外科的手技、腱剥離外科的手技、外科的腱切除、筋膜切開外科的手技、半月板修復外科的手技、脊椎切除外科的手技、篩骨切除外科的手技、コールドウェル・ルック手術外科的手技、涙嚢鼻腔吻合外科的手技、溶解鼻癒着外科的手技（ｌｙｓｉｓ ｎａｓａｌ ｓｙｎｅｃｈｉａ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）、胸腺摘出外科的手技、肺剥離外科的手技、肺切除外科的手技、胸形成外科的手技、二肺葉切除外科的手技、門脈圧亢進手術外科的手技、脾摘出外科的手技、食道切除外科的手技、腹膜炎手術外科的手技、胃切除手術外科的手技、空腸吻合手術外科的手技、腹腔鏡下胆嚢切除手術外科的手技、腹腔鏡下総胆管検査外科的手技、胃腸吻合外科的手技、肥満手術外科的手技、腸切除及び吻合外科的手技、分節的（ｓｅｇｅｍｅｎｔａｌ）肝除去外科的手技、肺葉切除外科的手技、膵切開外科的手技、膵十二指腸切除外科的手技、腫瘍切除外科的手技、腹腔鏡下腎切除外科的手技、膀胱切除外科的手技、腹部又は骨盤の癒着溶解外科的手技、子宮卵管造瘻外科的手技、卵管形成外科的手技、子宮外妊娠腹腔鏡下手術外科的手技、関節置換外科療法外科的手技、骨折修復外科的手技、子宮摘出外科的手技、胆嚢除去外科的手技、心臓バイパス外科的手技、血管形成外科的手技、粥腫切除外科的手技、***生検外科的手技、頚動脈内膜切除外科的手技、白内障手術外科的手技、冠状動脈バイパス外科的手技、子宮内膜掻爬術外科的手技、ヘルニア修復外科的手技、腰痛手術外科的手技、結腸部分切除外科的手技、前立腺切除外科的手技及び扁桃摘出外科的手技の手術部位における高度硫酸化フカン医療機器での投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 Examples of administration of highly sulfated fucans to the surgical site with medical devices include cesarean section surgical procedures after opening the surgical wound, during surgery, before closing the surgical wound and/or after closing the surgical wound. , microvascular free flap reconstruction surgical procedure, full-thickness skin graft surgical procedure, VY stretch flap surgical procedure, fascial rotator flap surgical procedure, arthroplasty surgical procedure, mastectomy surgical procedure, carcinoma Bone extraction surgical procedures, cuproplastic surgical procedures, osteotomy surgical procedures, osteoplastic surgical procedures, patella resection surgical procedures, synovectomy surgical procedures, capsulotomy surgical procedures, surgery to repair tendons or ligaments tenotomy surgical procedure, surgical tenotomy, fasciotomy surgical procedure, meniscal repair surgical procedure, vertebral resection surgical procedure, ethmoidectomy surgical procedure, Caldwell Look surgical procedure, Dacryocystorhinostomy surgical procedure, lysis nasal synechia surgical procedure, thymectomy surgical procedure, pulmonary exfoliation surgical procedure, lung resection surgical procedure, thoracoplastic surgery, double lobectomy surgery surgical procedure, portal hypertension surgical procedure, splenectomy surgical procedure, esophagectomy surgical procedure, peritonitis surgical procedure, gastrectomy surgical procedure, jejunostomy surgical procedure, laparoscopic cholecystectomy Surgical procedures, laparoscopic choledocologic surgical procedures, gastrointestinal anastomosis surgical procedures, bariatric surgical procedures, bowel resection and anastomosis surgical procedures, segmental liver removal surgical procedures, lobectomy surgical procedures, Pancreatotomy Surgical Procedure, Pancreaticoduodenectomy Surgical Procedure, Tumor Resection Surgical Procedure, Laparoscopic Nephrectomy Surgical Procedure, Cystectomy Surgical Procedure, Abdominal or Pelvic Adhesion Dissolution Surgical Procedure, Hysterosalpingostomy Surgery Surgical Procedures, Tuboplastic Surgical Procedures, Laparoscopic Surgical Procedures for Extrauterine Pregnancy, Joint Replacement Surgery Surgical Procedures, Fracture Repair Surgical Procedures, Hysterectomy Surgical Procedures, Gallbladder Removal Surgical Procedures, Cardiac Bypass Surgery angioplasty surgical procedure, atherectomy surgical procedure, breast biopsy surgical procedure, carotid endarterectomy surgical procedure, cataract surgery surgical procedure, coronary artery bypass surgical procedure, endometrial curettage surgery hernia repair surgical procedures, low back surgery surgical procedures, segmental colectomy surgical procedures, prostatectomy surgical procedures and tonsillectomy surgical procedures with highly sulfated fucan medical devices at the surgical site , but not limited to these.

がん一般
がんは、米国における２番目に多い死因であり、全死亡者数のうち２０％超（over 20%）の原因である。がんは、増殖性疾患であり、１又は複数の腫瘍の形成につながり得るある種の細胞の無制御の***によって特徴づけられる。がんを処置するために、手術、放射線療法、化学療法及びそれらの併用を含む多くの方法が用いられている。手術は、いくつかの限局性腫瘍のために用いられる比較的一般的な方法であるが、腫瘍切除後の腫瘍再発の可能性は依然として顕著である。 Cancer in General Cancer is the second leading cause of death in the United States and is responsible for over 20% of all deaths. Cancer is a proliferative disease, characterized by the uncontrolled division of certain cells that can lead to the formation of one or more tumors. Many methods are used to treat cancer, including surgery, radiation therapy, chemotherapy and combinations thereof. Although surgery is a relatively common procedure used for some localized tumors, the potential for tumor recurrence after tumor resection remains significant.

がん及び他の増殖性疾患の処置は、非がん性健常組織に対する損傷又は毒性の可能性により制約を受けていた。放射線療法及び外科的処置において、手技は、一般的に腫瘍部位に限られ、また腫瘍部位の近位で行われてきた。しかし、がん組織の外科的除去を受ける患者には著しいリスクがありうる（例えば、前立腺腫瘍又は脳腫瘍の除去においては、例えば非腫瘍組織の切除の必要が潜在的に低いことによって、周囲の主要組織に対して修復不能な傷害を与える著しいリスクの可能性がある）。さらに、前立腺がんのための第１選択の処置として行われてきた集束放射線による処置でも同様のリスクがある。がんの化学療法による処置において、薬物は全身投与されてきたが、その結果、全身が前記薬物に曝露される。これらの薬物は、がん細胞に対して毒性があるように設計されているが、非がん性細胞に対しても（一般的には）毒性があり、その結果、患者は、がんのための薬物処置を受ける場合に非常に不調になる。経験を通して、腫瘍医は、ある程度の患者が忍容性を示しうる投与量でこれらの薬物を投与することが可能である。しかしながら、これらの投与量では、多くの場合、がんの処置に成功しない。 Treatment of cancer and other proliferative diseases has been limited by the potential for damage or toxicity to non-cancerous healthy tissue. In radiation therapy and surgical procedures, procedures have generally been confined to the tumor site and performed proximal to the tumor site. However, patients undergoing surgical removal of cancerous tissue may be at significant risk (e.g., in removal of prostate or brain tumors, due to, for example, the potentially low need for resection of non-tumor tissue). potentially significant risk of irreparable injury to tissue). Moreover, treatment with focused radiation, which has been the first-line treatment for prostate cancer, has similar risks. In the chemotherapeutic treatment of cancer, drugs have been administered systemically, resulting in exposure of the entire body to the drug. These drugs are designed to be toxic to cancer cells, but they are also (generally) toxic to non-cancerous cells, resulting in patients suffering from cancer. become very ill when taking medication for Through experience, oncologists are able to administer these drugs in dosages that may be tolerated by some patients. However, these doses are often unsuccessful in treating cancer.

がんを処置するあらゆる方法に伴う１つの問題は、当該疾患の局所再発であった。例えば、毎年およそ７００，０００人のアメリカ人が限局性がんと診断され（全がん患者のおよそ６４％）、約５００，０００人が、外科的方法を用いて処置される。残念ながら、手術で処置された患者の３２％が初期処置後に再発する（およそ２１％が初期手術部位で再発し、１１％が遠隔転移部位で再発する）。毎年約１００，０００人の患者ががんの限局性再発によって死亡する。このことは、とりわけ乳がんで当てはまったが、乳腺腫瘤摘出を受ける患者の３９％が前記疾患の局所再発を経験することになる。 One problem with all methods of treating cancer has been local recurrence of the disease. For example, approximately 700,000 Americans are diagnosed with localized cancer each year (approximately 64% of all cancer patients), and approximately 500,000 are treated using surgical methods. Unfortunately, 32% of patients treated with surgery relapse after initial treatment (approximately 21% at the initial surgical site and 11% at distant metastatic sites). About 100,000 patients die each year from local recurrences of cancer. This was especially true in breast cancer, where 39% of patients undergoing a lumpectomy will experience local recurrence of the disease.

ステージ分類は、患者におけるがん（固形腫瘍）の進行を判断する方法である。簡略化されたアプローチによって、がんがどの程度進行したのかに基づいて、患者は３つの群又はステージに入れられる。 Staging is a method of determining the progression of a cancer (solid tumor) in a patient. A simplified approach places patients into three groups or stages based on how far their cancer has progressed.

ステージ１：器官の一部を外科的に除去することによってがんを処置することができる。これは、切除が可能なステージとしても知られている。 Stage 1: Cancer can be treated by surgically removing part of the organ. This is also known as the resectable stage.

ステージ２：がんは、切除が可能なポイントを過ぎて進行したが、依然として器官自体に限定される。 Stage 2: The cancer has progressed past the point where resection is possible, but is still confined to the organ itself.

ステージ３：腫瘍が他の器官に広がっている。 Stage 3: The tumor has spread to other organs.

多くのがんは、例えば、５－フルオロウラシル（Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）））、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ－ＡＱ（登録商標））、塩酸ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、メトトレキセート及びパクリタキセルを含む抗増殖剤で処置される。抗増殖剤であるメトトレキセート及びパクリタキセルに関連した毒性のいくつかの例は、本明細書において他の箇所で考察される。メトトレキセートは、例えば、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、頭頚部がん、肝がん、肺がん及び精巣がんを含むいくつかのがんを処置するために用いられてきた。パクリタキセルは、例えば、卵巣がん、乳がん及び非小細胞性肺がんを含むいくつかのがんを処置するために用いられてきた（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｔｈｉｒｔｙ－ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）。 Many cancers, for example, 5-fluorouracil (Efudex®), vinca alkaloids (eg vincristine (Oncovin®)), anthracyclines (eg doxorubicin (Adriamycin®)), cisplatin (Platinol-AQ®), gemcitabine hydrochloride (Gemzar®), methotrexate and paclitaxel. Some examples of toxicities associated with the antiproliferative agents methotrexate and paclitaxel are discussed elsewhere herein. Methotrexate has been used to treat several cancers including, for example, bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, head and neck cancer, liver cancer, lung cancer and testicular cancer. Paclitaxel has been used to treat several cancers including, for example, ovarian cancer, breast cancer and non-small cell lung cancer (Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition, 2000).

５－フルオロウラシルによる毒性としては、心筋虚血などの心臓血管毒性；多幸感、急性小脳症候群及びおよび運動失調などの中枢神経系毒性；脱毛症及び皮膚炎などの皮膚病学的毒性；悪心、嘔吐及び口腔内潰瘍又は胃腸潰瘍などの胃腸毒性；白血球減少症、血小板減少症及び貧血などの血液学的毒性；過敏症及び接触過敏症などの過敏症毒性；流涙増加、羞明及び結膜炎などの眼毒性；並びに発熱などの他の毒性を挙げることができる。５－フルオロウラシルは、例えば、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝がん、膀胱がん、頭頚部がん、非小細胞性肺がん、卵巣がん、膵がん及び前立腺がんを含む多くのがんを処置するために用いられてきた（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｔｈｉｒｔｙ－ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）。 Toxicity from 5-fluorouracil includes cardiovascular toxicity such as myocardial ischemia; central nervous system toxicity such as euphoria, acute cerebellar syndrome and ataxia; dermatologic toxicity such as alopecia and dermatitis; nausea, vomiting. and gastrointestinal toxicities such as oral or gastrointestinal ulcers; hematologic toxicities such as leukopenia, thrombocytopenia and anemia; hypersensitivity toxicities such as hypersensitivity and contact hypersensitivity; Toxicity; as well as other toxicities such as fever. 5-Fluorouracil is effective in many cancers including, for example, breast cancer, colorectal cancer, gastric cancer, liver cancer, bladder cancer, head and neck cancer, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer and prostate cancer. It has been used to treat cancer (Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition, 2000).

ビンクリスチンによる毒性としては、子供の発作や幻覚などの中枢神経系毒性；脱毛症などの皮膚病学的毒性；発疱（ｖｅｓｉｃａｎｔ）などの血管外遊走毒性；悪心、嘔吐、便秘及び口内炎などの胃腸毒性；骨髄抑制などの血液毒性；末梢神経障害及び自律神経ニューロパシーなどの神経性毒性；複視、一過性失明及び視神経萎縮などの眼毒性；尿閉、高尿酸血症及び膀胱弛緩などの腎臓／代謝毒性；息切れなどの呼吸器毒性；並びに子供の発熱などの他の毒性が挙げられる。この抗増殖剤は、例えばホジキン病、小細胞肺がん、ウィルムス腫瘍及び精巣がんを含むいくつかのがんを処置するために用いられてきた（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｔｈｉｒｔｙ－ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）。 Vincristine toxicities include central nervous system toxicities such as seizures and hallucinations in children; dermatologic toxicities such as alopecia; extravascular migratory toxicities such as vesicants; Hematological toxicity such as myelosuppression; Neurotoxicity such as peripheral neuropathy and autonomic neuropathy; Ocular toxicity such as diplopia, transient blindness and optic atrophy; Renal toxicity such as urinary retention, hyperuricemia and bladder atony. /metabolic toxicity; respiratory toxicity such as shortness of breath; and other toxicities such as fever in children. This antiproliferative agent has been used to treat several cancers including, for example, Hodgkin's disease, small cell lung cancer, Wilms tumor and testicular cancer (Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition, 2000).

ドキソルビシンによる毒性としては、心電図異常及び心筋症などの心臓血管毒性；脱毛症や爪の変化などの皮膚病学的毒性；発疱などの血管外遊走障害毒性；悪心、嘔吐及び口内炎などの胃腸毒性；尿の赤色着色などの尿生殖器毒性；骨髄抑制などの血液毒性；過敏症及び皮膚発疹などの過敏症毒性；結膜炎などの眼毒性；不妊症などの繁殖毒性；並びに高尿酸血症などの他の毒性が挙げられる。この抗増殖剤は、例えば、乳がん、肺小細胞がん及び卵巣がんを含むいくつかのがんを処置するために用いられてきた（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｔｈｉｒｔｙ－ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）。 Doxorubicin toxicities include cardiovascular toxicities such as electrocardiogram abnormalities and cardiomyopathy; dermatologic toxicities such as alopecia and nail changes; extravasation toxicities such as blisters; gastrointestinal toxicities such as nausea, vomiting and stomatitis. genitourinary toxicity such as red coloration of urine; hematologic toxicity such as myelosuppression; hypersensitivity toxicity such as hypersensitivity and skin rash; eye toxicity such as conjunctivitis; reproductive toxicity such as infertility; toxicity. This antiproliferative agent has been used to treat several cancers, including, for example, breast cancer, small cell lung cancer and ovarian cancer (Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition, 2000).

シスプラチンによる毒性としては、心電図変化などの心臓血管毒性；色素沈着過剰などの皮膚病学的毒性；刺激（ｉｒｒｉｔａｎｔ）などの血管外遊走障害毒性；悪心及び嘔吐などの胃腸毒性；骨髄抑制及び溶血性貧血などの血液学的毒性；過敏症などの過敏症毒性；末梢神経障害及び急性変性脳疾患などの神経筋毒性；球後視神経炎などの眼毒性；聴力損失及び耳鳴などの耳科学的毒性；中毒性ネフロパシー及び低カリウム血症などの腎臓／代謝毒性；並びに不妊症などの他の毒性が挙げられる。この抗増殖剤は、例えば、膀胱がん、肺小細胞がん、卵巣がん、精巣がん、脳がん、乳がん、子宮頸がん、頭頚部がん、肝芽腫及び甲状腺がんを含むいくつかのがんを処置するために用いられてきた（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｔｈｉｒｔｙ－ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）。塩酸ゲムシタビンによる毒性としては、例えば、骨髄抑制などの血液学的毒性；悪心、嘔吐及び口内炎などの胃腸毒性；血清トランスアミナーゼの一過性上昇などの肝毒性；蛋白尿、血尿、溶血性***症候群及び腎不全などの腎毒性；発疹及び脱毛症などの皮膚病学的毒性；浮腫及び末梢性浮腫などの浮腫毒性；並びに発熱などの他の毒性が挙げられる。この抗増殖剤は、膵がん及び非小細胞性肺がんを処置するために用いられてきた（Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｔｈｉｒｔｙ－ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００）。 Cisplatin-induced toxicities include cardiovascular toxicities such as electrocardiographic changes; dermatologic toxicities such as hyperpigmentation; extravasation toxicities such as irritant; gastrointestinal toxicities such as nausea and vomiting; hematological toxicities such as anemia; hypersensitivity toxicities such as hypersensitivity; neuromuscular toxicities such as peripheral neuropathy and acute degenerative brain disease; ocular toxicities such as retrobulbar optic neuritis; otologic toxicities such as hearing loss and tinnitus; Renal/metabolic toxicities such as toxic nephropathy and hypokalemia; and other toxicities such as infertility. This anti-proliferative agent is useful in, for example, bladder cancer, small cell lung cancer, ovarian cancer, testicular cancer, brain cancer, breast cancer, cervical cancer, head and neck cancer, hepatoblastoma and thyroid cancer. It has been used to treat several cancers, including (Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition, 2000). Gemcitabine hydrochloride toxicities include, for example, hematologic toxicities such as myelosuppression; gastrointestinal toxicities such as nausea, vomiting and stomatitis; hepatotoxicities such as transient elevations of serum transaminases; proteinuria, hematuria, hemolytic uremic syndrome dermatologic toxicities such as rash and alopecia; edema toxicities such as edema and peripheral edema; and other toxicities such as fever. This antiproliferative agent has been used to treat pancreatic cancer and non-small cell lung cancer (Compendium of Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition, 2000).

本考察は、前立腺、***、膵臓、肝臓、腎臓、泌尿生殖器系、脳、胃腸系、呼吸器系及び頭頸部の限局性がん又は固形腫瘍など、処置することが可能な限局性がん又は固形腫瘍の予防又は処置を含む。本明細書における前記組成物等は、拡散又はさらに全身輸送により有効濃度の高度硫酸化フカンを前記腫瘍及び／又は転移に到達させ、前記標的腫瘍からいくらか遠隔部位における高度硫酸化フカンの制御放出を可能にすることによって、転移を含むがんを予防又は処置しうる。以下の段落において、これらのがんのうちいくつかをさらに考察する。 This discussion focuses on localized cancers or solid tumors that can be treated, such as localized cancers or solid tumors of the prostate, breast, pancreas, liver, kidney, genitourinary system, brain, gastrointestinal system, respiratory system, and head and neck. Including prevention or treatment of solid tumors. The compositions, etc. herein provide effective concentrations of hypersulfated fucans to reach the tumor and/or metastasis by diffusion or even systemic transport, resulting in controlled release of hypersulfated fucans at sites somewhat remote from the target tumor. By enabling, cancer including metastasis may be prevented or treated. Some of these cancers are further discussed in the following paragraphs.

前立腺がん
前立腺がんは、前立腺を覆う細胞で起こる悪性腫瘍である。米国では、推定で２００，０００人の患者が、今年、前立腺がんを発症し、３０，０００人超が前記疾患で死亡する。前立腺がんは、新たな症例に対する死亡の比率が約１５％である。前記がんは、前立腺の中に残る可能性があるか、又はそれは、周囲組織若しくは遠隔部位（ほとんどの場合、リンパ節及び骨）に広がる。通常、前立腺がんは静かに広がり、それが前立腺を越えて進行した場合のみ症候を生じる。前立腺がんが診断されて早期ステージの間に処置された場合、いくつかの研究において、患者の５年生存率は９４％であった。 Prostate Cancer Prostate cancer is a malignant tumor that arises in the cells that line the prostate. An estimated 200,000 patients in the United States will develop prostate cancer this year, and more than 30,000 will die from the disease. Prostate cancer has a death to new case ratio of approximately 15%. The cancer may remain in the prostate or it may spread to surrounding tissues or distant sites (most often lymph nodes and bones). Prostate cancer usually spreads silently and causes symptoms only when it spreads beyond the prostate. When prostate cancer is diagnosed and treated during the early stages, in some studies the 5-year survival rate for patients has been 94%.

前立腺がんは、多くの場合、５０歳を過ぎた（over age 50）男性の疾患として考察される。実際、前立腺がんの男性の８０％が６０歳以上である。男性が生涯の間に前立腺がんと診断される可能性は、１０の内、約１であり、女性が乳がんになる可能性とおおむね同じである。前記疾患を、多くの場合症候が発現するずっと前に、その発現の早期に検出し得る試験の向上の結果として、新規症例が報告される数は、近年著しく上昇した。ある年に前立腺がんを発症する可能性は、年齢と共に増加するが、５０歳以降で著しく上昇する。 Prostate cancer is often considered a disease of men over age 50. In fact, 80% of men with prostate cancer are over the age of 60. A man's lifetime chance of being diagnosed with prostate cancer is about 1 in 10, roughly the same as a woman's chance of getting breast cancer. The number of new cases reported has risen significantly in recent years as a result of improved testing that can detect the disease early in its onset, often long before symptoms develop. The chance of developing prostate cancer in a given year increases with age, but rises significantly after age 50.

前立腺がんのための現行の処置の選択肢は、疾患進行の程度、患者の年齢及び全体的健康に依存する。早期ステージのがんだけに罹患しているか、又はさらなるより重篤な疾患に罹患している高齢患者は、保存的に処置され得るが、がんが進行している高齢患者は、より積極的な処置を受けうる。前立腺がんは、放射線治療（外部ビーム放射又は近接照射療法）、ホルモン消退又は去勢（外科的又は化学的）、抗増殖剤、手術、待期的治療（すなわち、「注意深い経過観察」）を含む各種方法によって処置されてきた。処置は、完治を保証するものではなく、一部にはかなりの副作用がある。 Current treatment options for prostate cancer depend on the extent of disease progression, the patient's age and general health. Elderly patients with only early stage cancer or with additional more serious disease can be treated conservatively, whereas older patients with advanced cancer are treated more aggressively. can receive appropriate treatment. Prostate cancer includes radiotherapy (external beam radiation or brachytherapy), hormone withdrawal or castration (surgical or chemical), antiproliferative agents, surgery, palliative treatment (i.e., "watchful waiting") It has been treated by various methods. Treatment does not guarantee a cure and some have significant side effects.

早期ステージの前立腺がん（すなわち、腫瘍が前立腺に限局性である）は、「注意深い経過観察」で扱われてもよい。前立腺がんの手術は、それ以外の面で全体的健康が良好であり、腫瘍が前立腺に限定される患者について推奨されてきた。７０歳未満の男性の前立腺の限局性がんのための一般的処置は、根治的前立腺切除（すなわち、前立腺の外科的除去）であった。 Early stage prostate cancer (ie, the tumor is confined to the prostate) may be treated with "watchful waiting." Surgery for prostate cancer has been recommended for patients in otherwise good general health and whose tumor is confined to the prostate. A common treatment for localized cancer of the prostate in men under the age of 70 has been radical prostatectomy (ie, surgical removal of the prostate).

がんが前立腺領域内において限局性である患者は、一般に、外部ビーム放射（ＥＢＲ）で処置される。前記放射は、がん細胞を死滅させ、腫瘍を縮小させる。ＥＢＲは、限局性前立腺がん処置の２０％未満を占め、これらの患者のおよそ５０％が前記疾患の放射後再発を経験する。早期ステージの前立腺がんの検出及び患者からの需要増大に相まって、近接照射療法（すなわち、局所放射線治療）の使用が増えることが予測されている。１９９５年には、近接照射療法を用いて処置されたのは新規に診断された患者のわずか２．５％であった。近接照射療法は、前立腺腫瘍内に放射性金属の「種」を埋め込むことを含む。 Patients whose cancer is localized within the prostate region are commonly treated with external beam radiation (EBR). The radiation kills cancer cells and shrinks tumors. EBR accounts for less than 20% of localized prostate cancer treatments and approximately 50% of these patients experience post-radiation recurrence of the disease. Coupled with the detection of early stage prostate cancer and increased patient demand, the use of brachytherapy (ie, localized radiation therapy) is expected to increase. In 1995, only 2.5% of newly diagnosed patients were treated with brachytherapy. Brachytherapy involves implanting radioactive metal “seeds” within a prostate tumor.

広まった前立腺がんの処置には、精巣を除去すること又はホルモン治療が含まれる。がんの増殖を引き起こしてきたテストステロンの生成を抑制又は止めるには両方が用いられる。ホルモン消退治療を受けるのは全ての前立腺がん患者のおよそ２０％である。ホルモン治療は、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））又は酢酸ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））を含む。前立腺がんを処置するために用いる抗増殖剤としては、５－フルオロウラシルが挙げられている。 Treatments for widespread prostate cancer include removal of the testicles or hormone therapy. Both are used to suppress or stop the production of testosterone, which has caused cancer to grow. Approximately 20% of all prostate cancer patients receive hormone-absence therapy. Hormonal therapy includes goserelin acetate (Zoladex®) or leuprolide acetate (Lupron®). Antiproliferative agents used to treat prostate cancer include 5-fluorouracil.

乳がん
米国において、乳がんは、女性の間で最もよくみられるがんであり、毎年約１８０，０００件の新規症例が診断される（男性の乳がんは、全ての診断された乳がんの約５％を占める）。女性の死因として乳がんを超えるのは肺がんのみであり、乳がんは、毎年およそ５０，０００の死亡の原因となった。アメリカ人の女性において、その生涯の間に乳がんを発症する可能性があるのは８人のうち１人（又は約１３％）である。過去１０年にわたって、最も報告された乳がんは、小さい、原発性の（独立して生じる；転移によって引き起こされない）腫瘍であった。新規に診断された患者のおおむね７０％～８０％が早期疾患（ステージ１又は２）を示し、大多数には腋窩（わきの下）リンパ節の併発がなかった。 Breast Cancer Breast cancer is the most common cancer among women in the United States, with approximately 180,000 new cases diagnosed each year (male breast cancer accounts for approximately 5% of all diagnosed breast cancers). ). Only lung cancer surpasses breast cancer as a cause of death in women, and breast cancer accounted for approximately 50,000 deaths each year. Among American women, 1 in 8 (or about 13%) will likely develop breast cancer during her lifetime. Over the past decade, the most reported breast cancers have been small, primary (arising independently; not caused by metastases) tumors. Approximately 70%-80% of newly diagnosed patients presented with early stage disease (stage 1 or 2) and the majority had no involvement of axillary (armpit) lymph nodes.

ほとんどの乳がんは、がん腫（すなわち、上皮組織から増殖する悪性腫瘍）である。肉腫又は結合組織、骨、筋肉若しくは脂肪から生じる腫瘍は***がんの１％未満である。また、ほとんどの乳がん（約７５％）は、乳管を覆う組織内で生じる腺管がんである。ずっと少ない数のがん（約７％）が乳腺小葉内で認められ、小葉がんと呼ばれる。他の形態の乳がんのほとんど全ての原因はページェット病（小室及び乳首のがん）及び炎症性がんである。 Most breast cancers are carcinomas (ie, malignant tumors that grow from epithelial tissue). Sarcomas or tumors arising from connective tissue, bone, muscle or fat account for less than 1% of breast cancers. Also, most breast cancers (approximately 75%) are ductal carcinomas that arise within the tissue that lines the ducts. A much smaller number of cancers (about 7%) are found within the lobules of the breast and are called lobular carcinomas. Almost all other forms of breast cancer are caused by Paget's disease (cancer of the cells and nipples) and inflammatory cancers.

乳がんの処置は、複雑になっており、多くの因子に依存する。２つの重要な因子は、腫瘍の型及び進行のステージである。腫瘍の特性は、特に、個々を、２つの群、すなわち、（１）がん再発のリスクが低い個体、及び（２）がん再発のリスクが高い個体、に分けるのに役立つ。特定の予後因子によって、患者はこれらの群のうちいずれかに入る。これらの因子としては、腫瘍の大きさ；女性ホルモンエストロゲン及びプロゲステロン（ＥＲ／ＰＲ）受容体の存在；細胞の増殖周期（腫瘍細胞が活発に***しているのか、又は「Ｓ期」であるのかどうか）；「ｈｅｒ－２－ｎｅｕタンパク質」として知られているタンパク質の存在；腫瘍悪性度、すなわち、腫瘍細胞の分化又は変化の指標；及び腫瘍倍数性、すなわち、腫瘍細胞内の遺伝物質の組の数、が挙げられる。 Breast cancer treatment is complex and depends on many factors. Two important factors are tumor type and stage of progression. Tumor characteristics help, among other things, to divide individuals into two groups: (1) individuals at low risk of cancer recurrence and (2) individuals at high risk of cancer recurrence. Certain prognostic factors place patients into one of these groups. These factors include tumor size; presence of female hormone estrogen and progesterone (ER/PR) receptors; cell growth cycle (whether tumor cells are actively dividing or in "S phase"); presence of a protein known as the "her-2-neu protein"; tumor grade, ie, an indication of tumor cell differentiation or change; and tumor polyploidy, ie the set of genetic material within tumor cells. The number of

著しいリンパ節併発のない原発疾患の処置は、乳腺腫瘤摘出及び放射線治療によるものである。より著しいリンパ節併発は、***切除及び補助的リンパ節の除去の根拠となり得る。このステージにおいて、転移及び局所再発の可能性は高い。転移性疾患の処置は症状緩和目的であり、放射線治療及び化学療法を含むものであって、これらは免疫を抑制し、細胞を障害し白血球を減少させる。乳がんに対する使用のために、例えば、５－フルオロウラシル、ドキソルビシン、メトトレキセート及びパクリタキセルを含む抗増殖剤が承認されている。 Treatment of primary disease without significant nodal involvement is by lumpectomy and radiotherapy. More significant nodal involvement may warrant mastectomy and removal of adjunctive lymph nodes. At this stage, the potential for metastasis and local recurrence is high. Treatment of metastatic disease is palliative and includes radiotherapy and chemotherapy, which are immunosuppressive, cell damaging and leukopenic. Antiproliferative agents have been approved for use against breast cancer, including, for example, 5-fluorouracil, doxorubicin, methotrexate and paclitaxel.

膵がん
膵臓は、胃及び小腸の近くに位置する消化器系の器官である。それは、２つの主要な機能、すなわち、酵素及びホルモンの生成を有する。膵臓のがんは、外分泌（すなわち、酵素）膵臓内で生じ得（例えば、古典的な膵臓腺がん）、又は内分泌（すなわち、ホルモン）膵臓内で生じ得る。 Pancreatic Cancer The pancreas is an organ of the digestive system located near the stomach and small intestine. It has two main functions, the production of enzymes and hormones. Cancer of the pancreas can arise in the exocrine (ie, enzymatic) pancreas (eg, classic pancreatic adenocarcinoma) or in the endocrine (ie, hormonal) pancreas.

外分泌膵臓のがんは、非常に重篤な健康問題である。米国において、およそ２８，０００人の患者が膵がんと診断されるが、一方でほぼ同じ数が毎年この疾患で死亡する。膵がんは、男性及び女性で同程度に生じる。診断における困難、膵がんの固有の攻撃的性質、及び利用可能な全身処置の選択肢が乏しいことのため、膵臓腺がん診断後に５年間生存するのは診断された患者のおよそ４％のみである。膵がんは、乳がん、肺がん、結腸がん及び前立腺がんに続く、がんによる死亡の５番目の原因である。 Cancer of the exocrine pancreas is a very serious health problem. In the United States, approximately 28,000 patients are diagnosed with pancreatic cancer, while approximately the same number die from the disease each year. Pancreatic cancer occurs equally in men and women. Due to the difficulty in diagnosis, the inherently aggressive nature of pancreatic cancer, and the paucity of available systemic treatment options, only approximately 4% of diagnosed patients survive five years after diagnosis of pancreatic adenocarcinoma. be. Pancreatic cancer is the fifth leading cause of cancer death, after breast cancer, lung cancer, colon cancer and prostate cancer.

膵がんの処置の選択は、腫瘍のステージに大きく依存する。可能な処置としては、手術、抗増殖剤、放射線及び生物学的療法が挙げられる。手術は、通常、がんが切除可能であると考えられるステージ１の患者のために確保されている。場合によっては、手術の前又は後に投与される放射線及び抗増殖剤などの治療の併用によって、患者の生存可能性が増加しうる。切除不能であると考えられる膵がん（通常、ステージＩＩ以降）は、臨床試験における抗増殖剤を用いて処置されうる。例えばゲムシタビン又は５－フルオロウラシルなどの抗増殖剤は、膵がんに対して多少の効果を有し、ゲムシタビンは、症状緩和目的の剤として用いられてきた。これらの抗増殖剤による毒性は、本明細書の別の箇所において考察される。放射線治療は、化学療法と併用して用いられる場合、膵がんに対する多少の効果を有する。放射線治療単独で症候が抑えられることがある。この形態の処置は、ステージＩＩ以降の膵がんにおいても用いられている。 The choice of treatment for pancreatic cancer depends largely on the stage of the tumor. Possible treatments include surgery, antiproliferative agents, radiation and biologic therapy. Surgery is usually reserved for stage 1 patients whose cancer is considered resectable. In some cases, a combination of treatments such as radiation and anti-proliferative agents administered before or after surgery can increase a patient's chances of surviving. Pancreatic cancer considered unresectable (usually stage II or later) can be treated with anti-proliferative agents in clinical trials. Antiproliferative agents such as gemcitabine or 5-fluorouracil have some effect on pancreatic cancer, and gemcitabine has been used as a palliative agent. Toxicity from these antiproliferative agents is discussed elsewhere herein. Radiation therapy has some effect on pancreatic cancer when used in combination with chemotherapy. Radiation therapy alone may suppress symptoms. This form of treatment has also been used in stage II and beyond pancreatic cancer.

膀胱がん
１９９８年には、米国で膀胱がんの新規症例が５４，０００件超診断され、該疾患に起因する死亡は約１５，０００件と推定された。膀胱がんは、アメリカ人の男性の中で４番目に多いがんであり、アメリカ人の女性の中で９番目に多いがんである。膀胱がんは女性よりも男性に３倍頻繁に起こる。より高齢の男性の主要な疾患である膀胱がんは、疾病及び死亡の著しい原因である。膀胱がんのリスクは、年齢と共に急激に増加し（症例の８０％が５０歳を過ぎた人々に起こる）、膀胱がんでの全死亡の半分超が７０歳以降で起こる。６５歳を過ぎた白人において、膀胱がんの年間疾病率は、１，０００人当たりおよそ２症例であり、このことは、６５歳未満では１，０００人当たり０．１症例の割合であることと対照をなす。一人が生涯の間において膀胱がんを発症する確率は３％より高いが、膀胱がんで死亡する確率は小さい（＜１％）。膀胱がんが４０歳より若い人々に起こることは稀である。 Bladder Cancer In 1998, more than 54,000 new cases of bladder cancer were diagnosed in the United States, and approximately 15,000 deaths attributed to the disease were estimated. Bladder cancer is the fourth most common cancer among American men and the ninth most common cancer among American women. Bladder cancer occurs three times more often in men than in women. Bladder cancer, a leading disease of older men, is a significant cause of morbidity and mortality. The risk of bladder cancer increases sharply with age (80% of cases occur in people over the age of 50), and more than half of all deaths from bladder cancer occur after the age of 70. In Caucasians over the age of 65, the annual incidence of bladder cancer is approximately 2 cases per 1,000, compared with a rate of 0.1 cases per 1,000 under 65. form. A person has a greater than 3% chance of developing bladder cancer during their lifetime, but a small (<1%) chance of dying from bladder cancer. Bladder cancer rarely occurs in people younger than 40 years of age.

最近の研究は、ある種の遺伝子及び遺伝性の代謝能力が膀胱がんにおいて役割を果たす可能性があることを示唆する。移行上皮がん（ＴＣＣ）は、膀胱がんの最もよくみられる形態である。ＴＣＣは、通常、茎状基部上の表在性（表面）腫瘤、乳頭状（疣状）腫瘤、外方増殖性（外側に増殖する）腫瘤として生じる。しかし、場合によっては、ＴＣＣは、広範な基部に付着する可能性があるか、又はそれは、（窪んだ病変内で）潰瘍化したようにみえる可能性がある。乳頭状ＴＣＣは、多くの場合、後に脱分化するか又は個別細胞の特性を喪失する過形成の領域として開始する。乳頭状ＴＣＣの約１０％～３０％のみが浸潤がんに進行する。対照的に、ＴＣＣの非乳頭状形態は浸潤性になる可能性が高い。記載したように、かかるＴＣＣは、潰瘍化しているか又は平坦にみえることがある。未分化上皮から構成された平坦で非乳頭状のＴＣＣは、上皮内がん（ＣＩＳ又はＴＩＳ）として分類されている。ＣＩＳの組織は、大きく、顕著な核小体（細胞内の丸い実体；タンパク質合成に関与する）を有し、正常な極性を欠いた細胞を含んでいる。 Recent studies suggest that certain genes and inherited metabolic capabilities may play a role in bladder cancer. Transitional cell carcinoma (TCC) is the most common form of bladder cancer. TCC usually occurs as a superficial (surface), papillary (wart-like), or exophytic (outward-growing) mass on the base of the stalk. However, in some cases, the TCC may adhere to a large base or it may appear ulcerated (within a depressed lesion). Papillary TCCs often begin as areas of hyperplasia that later dedifferentiate or lose individual cell characteristics. Only about 10% to 30% of papillary TCCs progress to invasive cancer. In contrast, the non-papillary form of TCC is more likely to become invasive. As noted, such TCCs may appear ulcerated or flat. Flat, nonpapillary TCCs composed of undifferentiated epithelium are classified as carcinoma in situ (CIS or TIS). The tissue of CIS contains cells that lack normal polarity, with large, prominent nucleoli (rounded entities within the cell; involved in protein synthesis).

膀胱がんの処置は、多くの因子に依存する。これらの因子で最も重要なものは、存在する腫瘍の型及びそのステージである。一般的な処置としては、経尿道的切除（ＴＵＲ）、電気外科手術、レーザー外科手術、膀胱内治療、抗増殖剤、外科的治療、膀胱切除及び放射線治療が挙げられる。膀胱がんを処置するために用いられる抗増殖剤の例としては、例えば、５－フルオロウラシル、シスプラチン及びメトトレキセートが挙げられる。延期抗増殖剤である５－フルオロウラシル、シスプラチン及びメトトレキセートによる毒性は、本明細書において他の箇所で考察される。 Treatment of bladder cancer depends on many factors. The most important of these factors is the type of tumor present and its stage. Common treatments include transurethral resection (TUR), electrosurgery, laser surgery, intravesical therapy, antiproliferative agents, surgical therapy, cystectomy and radiation therapy. Examples of antiproliferative agents used to treat bladder cancer include, for example, 5-fluorouracil, cisplatin and methotrexate. Toxicity with the deferred antiproliferative agents 5-fluorouracil, cisplatin and methotrexate are discussed elsewhere herein.

脳がん
脳腫瘍は、手術不能であることがしばしばであり、患者の８０％超が診断から１２ヵ月以内に死亡する。米国では原発性頭蓋内（脳）がんの新規症例が毎年およそ１８，０００件診断される。脳腫瘍は、全ての成人がんの約２パーセントを示す。脳腫瘍のうち５０パーセント超は、高悪性度神経膠腫（すなわち、多形性神経膠芽細胞腫及び退形成星細胞腫腫瘍）である。これらの腫瘍の患者は、しばしば、運動機能障害、発作及び視力障害などの重度の障害に苦しむ。 Brain Cancer Brain tumors are often inoperable and more than 80% of patients die within 12 months of diagnosis. Approximately 18,000 new cases of primary intracranial (brain) cancer are diagnosed in the United States each year. Brain tumors represent approximately 2 percent of all adult cancers. More than 50 percent of brain tumors are high-grade gliomas (ie, glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma tumors). Patients with these tumors often suffer severe disabilities such as motor dysfunction, seizures and visual impairment.

脳組織内で発生する腫瘍は、原発性脳腫瘍として知られている。原発性脳腫瘍は、それらが発生する組織の型によって分類される。最も一般的な脳腫瘍は、神経膠（支持）組織内で発生する神経膠腫である。他のものとしては、星細胞腫、脳幹部神経膠腫、上衣腫及び乏突起神経膠腫が挙げられる。 Tumors that arise within brain tissue are known as primary brain tumors. Primary brain tumors are classified according to the type of tissue from which they arise. The most common brain tumors are gliomas, which arise within the glial (supporting) tissue. Others include astrocytomas, brainstem gliomas, ependymomas and oligodendrogliomas.

脳腫瘍の外科的除去は、ほとんどのタイプについて及びほとんどの位置において推奨されるが、神経機能の保存の制約の中でできるだけ完全であるべきである。この規則の例外は、臨床的エビデンスに基づき診断され、およそ５０％で（approximately 50% of the time）初期手術なしで処置される、脳橋神経膠腫などの深在腫瘍の場合である。しかしながら、多くの場合は、生検による診断が行われる。到達し且つ切除することが困難な病変については、定位生検を用いることができる。治癒がまれであるか又は切除不能な脳腫瘍に罹患している患者は、前記腫瘍の局所的制御を向上させるために外部ビーム放射線治療と併用して用いられる放射線増感剤、温熱療法若しくは組織内近接照射療法を評価する臨床試験又は新しい薬物及び生体応答調節剤を評価する研究のための候補と考えられるべきである。 Surgical removal of brain tumors is recommended for most types and in most locations, but should be as complete as possible within the constraints of preserving neurological function. An exception to this rule is the case of deep-seated tumors, such as pontine glioma, which are diagnosed on clinical evidence and treated approximately 50% of the time without initial surgery. However, in many cases, diagnosis is made by biopsy. For lesions that are difficult to reach and resect, stereotactic biopsy can be used. Patients with infrequently curable or unresectable brain tumors should be treated with radiosensitizers, hyperthermia, or interstitial therapy used in combination with external beam radiotherapy to improve local control of the tumor. It should be considered a candidate for clinical trials evaluating brachytherapy or for research evaluating new drugs and biological response modifiers.

放射線治療は、ほとんどの腫瘍タイプの処置において主要な役割を有し、治癒率を上昇させること又は無病生存期間を延長させることが可能である。放射線治療は、最初に手術単独で処置された患者における再発の処置においても有用であり得る。手術及び放射線治療の前、間又は後に、化学療法を用いてもよい。同様に、再発性腫瘍も化学療法で処置される。脳がんの処置で用いられる抗増殖剤としては、シスプラチンが挙げられる。この抗増殖剤に関連した毒性の例は、本明細書において他の箇所で考察される。 Radiation therapy has a major role in the treatment of most tumor types and can increase cure rates or prolong disease-free survival. Radiation therapy may also be useful in treating recurrences in patients initially treated with surgery alone. Chemotherapy may be used before, during or after surgery and radiation therapy. Similarly, recurrent tumors are also treated with chemotherapy. Antiproliferative agents used in the treatment of brain cancer include cisplatin. Examples of toxicity associated with this antiproliferative agent are discussed elsewhere herein.

再狭窄
再狭窄は、血管壁肥厚と、血管により組織へ供給される血流の喪失とにつながる、慢性血管損傷の形態である。この炎症性疾患は、血管閉塞を軽減する任意の操作を含む血管再建手技に応答して生じることがある。したがって、再狭窄は、これらの手技の有効性を限定する主要な制限的因子である。 Restenosis Restenosis is a form of chronic vascular injury that leads to thickening of the vessel wall and loss of blood flow supplied by the vessel to the tissue. This inflammatory disease can occur in response to revascularization procedures, including any manipulation that relieves vascular occlusion. Restenosis is therefore a major limiting factor limiting the effectiveness of these procedures.

本考察は、例えば治療上有効量のオリゴヌクレオチド治療薬と抗炎症剤との配合物を血管に投与することによる再狭窄の予防又は処置を含む。適切な組成物は、再狭窄部位若しくは潜在的再狭窄部位で外科的に埋め込まれ得るポリマー担体を含むか、又はポリマーペースト若しくはポリマーゲルとしてカテーテルを介して注入され得る。適切な組成物は、本明細書において考察される高度硫酸化フカンを含んでもよい。 This discussion includes the prevention or treatment of restenosis, for example, by administering therapeutically effective amounts of a combination of an oligonucleotide therapeutic and an anti-inflammatory agent to a blood vessel. Suitable compositions include polymeric carriers that can be surgically implanted at the site or potential restenotic site, or can be injected through a catheter as a polymeric paste or gel. Suitable compositions may include the highly sulfated fucans discussed herein.

関節炎
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節組織の疼痛、腫脹、滑膜細胞増殖（パンヌス形成）及び破壊を特徴とする消耗性慢性炎症性疾患である。進行期において、前記疾患はしばしば重要な器官を損傷し、致死的となり得る。前記疾患は、免疫系（マクロファージ／単球、好中球、Ｂ細胞及びＴ細胞）複合的サイトカイン相互作用並びに滑膜細胞の機能不全及び増殖の複数の要素を含む。メトトレキセートなどの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）による早期の積極的処置が推奨されており、該薬物は、本明細書において他の箇所で考察される。 Arthritis Rheumatoid arthritis (RA) is a debilitating chronic inflammatory disease characterized by pain, swelling, synoviocyte proliferation (pannus formation) and destruction of joint tissue. In advanced stages, the disease often damages vital organs and can be fatal. The disease involves multiple components of the immune system (macrophages/monocytes, neutrophils, B cells and T cells) complex cytokine interactions and synoviocyte dysfunction and proliferation. Early aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) such as methotrexate is recommended, and the drugs are discussed elsewhere herein.

結晶誘発性関節炎は、関節内におけるマクロファージ及び好中球の結晶誘発性活性化を特徴とされてきたものであり、その後、何日間も激痛が生じる。前記疾患は、発症の間の間隔が短くなり、患者が病的状態であることが増えるように進行する。この疾患は、概して、ジクロフェナクナトリウム（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で対症的に処置されてきた。この抗炎症剤は、浮動性めまい及び頭痛などの中枢神経系毒性；発疹及びそう痒などの皮膚病学的毒性；悪化した潰瘍性大腸炎及びクローン病などの胃腸毒性；急性腎不全及び腎乳頭壊死などの尿生殖器毒性；無顆粒球症、白血球減少症及び血小板減少症などの血液学的毒性；肝トランスアミナーゼ上昇及び肝炎などの肝毒性；並びに喘息及び過敏症などの他の毒性を含む毒性を有する。 Crystal-induced arthritis has been characterized by crystal-induced activation of macrophages and neutrophils within the joint, followed by severe pain for many days. The disease progresses with shorter intervals between episodes and more morbidity of the patient. The disease has generally been treated symptomatically with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as diclofenac sodium (Voltaren®). This anti-inflammatory agent is associated with central nervous system toxicities such as dizziness and headache; dermatologic toxicities such as rash and pruritus; gastrointestinal toxicities such as exacerbated ulcerative colitis and Crohn's disease; acute renal failure and renal papillae; genitourinary toxicities such as necrosis; hematologic toxicities such as agranulocytosis, leukopenia and thrombocytopenia; hepatotoxicities such as liver transaminase elevations and hepatitis; and other toxicities such as asthma and hypersensitivity. have.

本考察は、例えば治療上有効量のオリゴヌクレオチド治療薬及び所望により抗炎症剤を患者に投与することによる、関節リウマチの予防又は処置を含む。適切な組成物は、前記抗炎症剤の制御放出担体として関節に注入され得るポリマー担体と、（前記ポリマー担体中に組み込まれた）前記オリゴヌクレオチド治療薬の制御放出担体としての微粒子とを含む。適切な組成物は、本明細書において考察される高度硫酸化フカンを含みうる。かかるポリマー担体は、ポリマー微小球、ペースト又はゲルの形態を取りうる。 The present discussion includes the prevention or treatment of rheumatoid arthritis, eg, by administering to the patient a therapeutically effective amount of an oligonucleotide therapeutic and, optionally, an anti-inflammatory agent. Suitable compositions include a polymeric carrier that can be injected into the joint as a controlled release carrier for the anti-inflammatory agent, and a microparticle (embedded within the polymeric carrier) as a controlled release carrier for the oligonucleotide therapeutic. Suitable compositions may include the highly sulfated fucans discussed herein. Such polymeric carriers can take the form of polymeric microspheres, pastes or gels.

炎症状態
本明細書に記載の前記組成物などは、例えばオリゴヌクレオチド治療薬及び抗炎症剤を含む組成物を患者に投与することを含む、好中球が関与する炎症状態の抑制又は処置を、所望により行うことができる。かかる状態の例としては、結晶誘導性関節炎、骨関節炎、非リウマチ様炎症性関節炎、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、炎症性大腸疾患、慢性炎症性肺疾患、神経障害及び多発性硬化症が挙げられる。これらの疾患の一部は、以下の段落でさらに考察される。 Inflammatory Conditions The compositions, such as those described herein, inhibit or treat neutrophil-mediated inflammatory conditions, including, for example, administering to a patient a composition comprising an oligonucleotide therapeutic and an anti-inflammatory agent. It can be done as desired. Examples of such conditions include crystal-induced arthritis, osteoarthritis, non-rheumatoid inflammatory arthritis, mixed connective tissue disease, Sjögren's syndrome, ankylosing spondylitis, Behcet's syndrome, sarcoidosis, psoriasis, eczema, inflammatory bowel disease, Included are chronic inflammatory lung disease, neuropathy and multiple sclerosis. Some of these diseases are further discussed in the following paragraphs.

慢性炎症性皮膚疾患（乾癬及び湿疹を含む）
乾癬は、痒みがあり、ひりひりし、チクチクし、容易に出血する、***し、肥厚し、鱗片状である病変を特徴とする一般的な慢性炎症性皮膚疾患である。これらの疾患は、前記疾患の後期に細胞増殖成分及び血管形成成分を有するが、患者は、多くの場合、付随的な関節炎状態を有する。症状は、プレドニゾンなどのステロイド性抗炎症剤又はメトトレキセートなどの抗増殖剤によって処置されてもよく、それらの剤は、本明細書において他の箇所で考察される。慢性炎症性皮膚疾患、例えば、乾癬及び／もしくは湿疹の抑制又は、それ以外の場合、処置及び／もしくは予防のために、本明細書における前記組成物を用いてもよい。 chronic inflammatory skin diseases (including psoriasis and eczema)
Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease characterized by raised, thickened, and scaly lesions that are itchy, sore, tingling, and bleed easily. These diseases have cell proliferative and angiogenic components in the later stages of the disease, but patients often have concomitant arthritic conditions. Symptoms may be treated with steroidal anti-inflammatory agents such as prednisone or anti-proliferative agents such as methotrexate, which agents are discussed elsewhere herein. The compositions herein may be used for the control or otherwise treatment and/or prevention of chronic inflammatory skin diseases such as psoriasis and/or eczema.

以下は、本明細書において考察される組成物で処置することが可能な、例えば、動静脈奇形（血管奇形）における動脈塞栓術；月経過多；急性出血；中枢神経系障害；脾機能亢進；乾癬などの炎症性皮膚疾患；湿疹様疾患（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹）；免疫水疱性疾患；並びに関節リウマチ、混合性結合組織病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、ベーチェット症候群、サルコイドーシス、結晶誘発性関節炎及び骨関節炎（それらの全ては、顕著な症候として、炎症を起こした、痛みを伴う関節を特徴とする）を含む様々な状態を含む炎症性関節炎を含む炎症性疾患のいくつかのさらなる代表的例を提供する。 The following can be treated with the compositions discussed herein, for example, arterial embolization in arteriovenous malformations (vascular malformations); menorrhagia; acute bleeding; central nervous system disorders; hypersplenism; Inflammatory skin diseases such as psoriasis; eczema-like diseases (atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema); immune bullous diseases; and rheumatoid arthritis, mixed connective tissue disease, Sjögren's syndrome, ankylosing spondylitis, Behcet's syndrome , sarcoidosis, crystal-induced arthritis, and osteoarthritis, all of which are characterized by inflamed, painful joints as a prominent symptom. provides some further representative examples of

虚血
虚血（ｉｓｃｈｅｍｉａ）又は乏血（ｉｓｃｈａｅｍｉａ）には血液供給における制限が関与し、前記制限としては、適切な組織機能のために必要な酸素、グルコース及び他の成分の供給の不足が挙げられ、組織の傷害及び／又は機能障害を引き起こす。虚血は、重度の問題を引き起こす可能性がある。例えば、組織が無酸素化して壊死したりする可能性があり、血液凝固が発生する可能性がある。虚血の予防及び／又は処置を行うために各種試みが行われてきた。例えば、血流復活治療あるいは再灌流治療がある。しかし、血液復活治療には酸素の再導入が関与し、これはフリーラジカルの生成によるさらなる損傷を引き起こす可能性があり、再灌流による傷害を発生させる可能性がある。再灌流傷害は深刻な問題を引き起こす可能性がある。本明細書に記載の組成物は、虚血及び／もしくは再灌流傷害を抑制するか又は、それ以外の場合、処置及び／もしくは予防するために用いられてもよい。 Ischemia Ischemia, or ischaemia, involves a limitation in the blood supply, including an inadequate supply of oxygen, glucose and other components necessary for proper tissue function. resulting in tissue injury and/or dysfunction. Ischemia can cause severe problems. For example, tissue can become anoxic and necrotic, and blood clotting can occur. Various attempts have been made to prevent and/or treat ischemia. For example, blood flow restoration therapy or reperfusion therapy. However, blood rejuvenation treatments involve reintroduction of oxygen, which can cause further damage through the production of free radicals, which can lead to reperfusion injury. Reperfusion injury can cause serious problems. The compositions described herein may be used to reduce or otherwise treat and/or prevent ischemia and/or reperfusion injury.

内毒素血症
内毒素血症は、血液中にエンドトキシンが存在することである。内毒素血症は深刻な問題を引き起こす可能性がある。例えば、内毒素血症は敗血症性ショックにつながる可能性がある。本明細書に記載の組成物は、内毒素血症を抑制又は、それ以外の場合、処置及び／もしくは予防するために用いられてもよい。 Endotoxemia Endotoxemia is the presence of endotoxin in the blood. Endotoxemia can cause serious problems. For example, endotoxemia can lead to septic shock. The compositions described herein may be used to reduce or otherwise treat and/or prevent endotoxemia.

ケロイド瘢痕
ケロイド形質は、創傷を、***した瘢痕を伴って治癒させる。ケロイド形質の***瘢痕には異常な線維性瘢痕化が含まれる。ケロイド形質は、重度の問題、例えば疼痛や外観上の問題（disfigurement）を引き起こす。本明細書に記載の組成物は、ケロイド形質及びその結果として生じる***瘢痕を抑制又は、それ以外の場合、処置及び／もしくは予防するために用いられてもよい。 Keloid scars Keloid traits cause wounds to heal with raised scars. Keloid-like raised scars include abnormal fibrous scarring. Keloid traits cause severe problems such as pain and disfigurement. The compositions described herein may be used to reduce or otherwise treat and/or prevent keloid features and the resulting raised scarring.

ケロイド（ケロイド瘢痕）は、正常な皮膚の上に増殖して広がるタイプの瘢痕である。ケロイドにはＩ型及びＩＩＩ型コラーゲンの異常増殖を含む異常コラーゲン増殖が関与する。ケロイドは、重度の問題、例えば、疼痛、そう痒を引き起こし、感染した場合は潰瘍化する可能性がある。ケロイドを処置又は予防するために、外科手術、包帯、ステロイド注入及びレーザー治療の使用を含む試みが為されてきた。本明細書に記載の組成物は、ケロイドを抑制又は、それ以外の場合、処置及び／もしくは予防するために用いられてもよい。 A keloid (keloid scar) is a type of scar that grows and spreads over normal skin. Keloids involve abnormal collagen proliferation, including abnormal proliferation of type I and III collagen. Keloids cause severe problems such as pain, itching, and can ulcerate if infected. Attempts have been made to treat or prevent keloids, including the use of surgery, bandages, steroid injections and laser therapy. The compositions described herein may be used to control or otherwise treat and/or prevent keloids.

皮膚炎
皮膚炎にはアトピー性皮膚炎及び接触性皮膚炎を含む皮膚の炎症が含まれる。例えば、接触性皮膚炎には、皮膚の異物との接触の後に発症する局所的発疹及び／又は皮膚の刺激が関与する。例えば、アトピー性皮膚炎は、慢性的に再発性である掻痒性皮膚疾患である。アトピー性皮膚炎は時にベニエー痒疹、神経皮膚炎、内在性湿疹、屈面性湿疹、乳児皮膚炎、小児期湿疹及び急性単純性痒疹（ｐｒｕｒｉｇｏ ｄｉａｔｈｓｉｑｕｅ）と称される。湿疹は、皮膚炎の形態の疾患である。他のタイプの皮膚炎としては、海綿状皮膚炎、脂漏性皮膚炎（ふけ）、汗疱状皮膚炎（汗疱）、蕁麻疹、小疱性皮膚炎（水疱性皮膚炎）及び丘疹性蕁麻疹（ｐｏｐｕｌａｒ ｕｒｔｉｃａｒｉａ）が挙げられる。皮膚炎は、重度の問題を引き起こす可能性がある。例えば、乾燥肌、皮膚発疹、皮膚浮腫、皮膚発赤、皮膚掻痒、痂皮形成、ひび割れ、水膨れ、滲出及び出血である。皮膚炎を処置又は予防するために、コルチコステロイド及びコールタールの使用を含む試みが為されてきた。本明細書に記載の組成物は、アトピー性皮膚炎、湿疹、接触性皮膚炎、海綿状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、汗疱状皮膚炎、蕁麻疹、小疱性皮膚炎及び丘疹性蕁麻疹を含む皮膚炎を抑制又は、それ以外の場合、処置及び／もしくは予防するために用いられてもよい。 Dermatitis Dermatitis includes inflammation of the skin, including atopic dermatitis and contact dermatitis. For example, contact dermatitis involves a localized rash and/or skin irritation that develops after contact with a foreign body on the skin. For example, atopic dermatitis is a chronically relapsing pruritic skin disease. Atopic dermatitis is sometimes referred to as Benier's prurigo, neurodermatitis, endogenous eczema, tropomorphic eczema, infantile dermatitis, childhood eczema, and acute simple prurigo diathsique. Eczema is a form of dermatitis. Other types of dermatitis include spongiform dermatitis, seborrheic dermatitis (dandruff), psoriasis dermatitis (pompholyx), urticaria, vesicular dermatitis (bullous dermatitis) and papulodermatitis. Urticaria (popular urticaria). Dermatitis can cause severe problems. For example, dry skin, skin rash, skin edema, skin redness, skin pruritus, crusting, cracking, blistering, exudation and bleeding. Attempts have been made to treat or prevent dermatitis, including the use of corticosteroids and coal tar. The compositions described herein are useful for atopic dermatitis, eczema, contact dermatitis, spongiform dermatitis, seborrheic dermatitis, pompetular dermatitis, urticaria, vesicular dermatitis and papular dermatitis. It may be used to control or otherwise treat and/or prevent dermatitis, including urticaria.

酒さ
酒さは、典型的には顔面紅斑を特徴とする慢性疾患又は慢性状態である。酒さは、重度の問題を引き起こす可能性がある。例えば、酒さは典型的には額、鼻又は頬上の発赤として発生し、頸部、耳、頭皮及び胸部上の発赤を引き起こすこともある。例えば、酒さは、毛細血管拡張、丘疹、膿疱、痛痒感を含むさらなる症候を引き起こし、進行した場合には鼻瘤（赤色の分葉状の鼻）を発症しうる。酒さのサブタイプとしては、紅斑毛細血管拡張型酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫型酒さ（ｐｈｙｍａｔｏｕｓ ｒｏｓａｃｅａ）及び眼型酒さが挙げられる。酒さを処置又は予防するために、抗炎症剤及び抗生剤の使用を含む試みが為されてきた。本明細書に記載の組成物は、紅斑毛細血管拡張酒さ、丘疹膿疱性酒さ及び眼性酒さのサブタイプを含む酒さを抑制又は、それ以外の場合、処置及び／もしくは予防するために用いられてもよい。 Rosacea Rosacea is a chronic disease or condition that is typically characterized by facial erythema. Rosacea can cause severe problems. For example, rosacea typically manifests as redness on the forehead, nose or cheeks, and may also cause redness on the neck, ears, scalp and chest. For example, rosacea can cause additional symptoms including telangiectasia, papules, pustules, itching, and, if advanced, rhinophyma (red, lobed nose). Subtypes of rosacea include erythematotelangiectatic rosacea, papulopustular rosacea, phymatous rosacea, and ocular rosacea. Attempts have been made to treat or prevent rosacea, including the use of anti-inflammatory agents and antibiotics. The compositions described herein are useful for inhibiting or otherwise treating and/or preventing rosacea, including subtypes of erythematotelangiectatic rosacea, papulopustular rosacea and ocular rosacea. may be used for

医療機器、医療材料、組み合わせ及び医薬品
本明細書における考察は、医療機器、医療材料、組み合わせ生成物又は医薬的に許容し得る容器内に本明細書において考察される組成物を含む、医療機器、医療材料、組み合わせ及び医薬品も提供する。前記製品（products）は前記容器に添付された注意事項をさらに含んでもよい。注意事項は典型的には、医療機器、医療材料、組み合わせ及び医薬又は生物医薬の製造、使用又は販売を規制する所管官庁によって規定された形態であり、これによって注意書きは、例えば、高度硫酸化フカンが、例えば、増殖性疾患又は炎症性疾患（例えば、炎症性関節炎、再狭窄、外科的癒着、乾癬及び腹膜炎など）の処置のためにヒト又は動物に投与するための抗増殖剤又は抗炎症剤として承認されている旨など、官庁による前記組成物の承認を反映するものとなる。本明細書に記載の高度硫酸化フカンの使用のための説明書も含まれてよい。かかる説明書は、患者の投与及び投与方法に関する情報を含んでもよい。 MEDICAL DEVICES, MEDICAL MATERIALS, COMBINATIONS AND PHARMACEUTICALS The discussion herein includes medical devices, medical materials, combination products or medical devices comprising the compositions discussed herein in a pharmaceutically acceptable container. It also provides medical materials, combinations and pharmaceuticals. The products may further include a label attached to the container. Precautions are typically in the form prescribed by competent authorities regulating the manufacture, use or sale of medical devices, medical materials, combinations and pharmaceuticals or biopharmaceuticals, whereby the precautionary statements are, for example, Fucans are antiproliferative or anti-inflammatory agents for administration to humans or animals for the treatment of e.g. It reflects the approval of said composition by the government office, including that it has been approved as a pharmaceutical agent. Instructions for use of the highly sulfated fucans described herein may also be included. Such instructions may include information regarding patient administration and methods of administration.

本出願は、前記フカン及び組成物自体を製造することを含む、本明細書において考察される前記高度硫酸化フカン、システムなどの各種要素の製造方法、並びにその使用方法、例えば、本明細書に記載の状態、前記疾患などの処置をさらに対象とする。 The present application provides methods of making the highly sulfated fucans discussed herein, various elements such as systems, including making the fucans and the compositions themselves, as well as methods of use thereof, e.g. Further directed is the treatment of the described conditions, diseases and the like.

本出願は、線維性癒着、関節炎、乾癬又は所望の他の疾患を処置するための、本明細書に示された高度硫酸化フカン及び高度硫酸化フカン組成物を含む医療機器、医療材料、医薬組み合わせ製品及び医薬品を含む。前記材料などは、外科的癒着、関節炎、乾癬又は他の所望の疾患などの線維性癒着を処置するための医薬において使用することができる。医薬的に有効な量の、本明細書において考察されるフコイダンなどのフカンを医薬的に許容し得る賦形剤又は緩衝剤と併用することを含む、ヒト患者を含む患者における線維性癒着、関節炎及び乾癬のうち少なくとも１つに関連した症状を軽減させることが可能なかかる医薬の製造方法及び使用方法も提供される。 The present application provides medical devices, medical materials, pharmaceuticals comprising the hypersulfated fucans and hypersulfated fucan compositions presented herein for the treatment of fibrous adhesions, arthritis, psoriasis or other diseases of interest. Includes combination products and medicinal products. Said materials and the like can be used in medicine for treating fibrous adhesions such as surgical adhesions, arthritis, psoriasis or other desired diseases. Fibrous adhesions, arthritis in patients, including human patients, comprising using a pharmaceutically effective amount of a fucan, such as fucoidan, as discussed herein, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient or buffer. and methods of making and using such medicaments capable of alleviating symptoms associated with at least one of psoriasis.

以下の実施例は、本明細書におけるある種の実施形態の例示的考察を提供するが、本開示及び請求項は、それらに限定されるものではない。 The following examples provide illustrative discussion of certain embodiments herein, to which the disclosure and claims are not limited.

実施例１：化学的構造的改変
ラミナリア・ヒペルボレア（Ｌａｍｉｎａｒｉａ Ｈｙｐｅｒｂｏｒｅａ）から滲出物－抽出物を得た。前記滲出物－抽出物を濾過し、１００ｋＤａフィルタを用いた(over）タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）によって小分子を除去した。改変させられないかぎり未改変の試料Ａ（otherwise unmodified sample A）を得るために、得られた保留物（retentate）の試料を凍結乾燥した。得られた保留物を、１０ＭのＮａＯＨ溶液の添加によって０．２５ＭＮａＯＨとし、室温で１６時間静置した。次いで、得られた試料を５０ｋＤａのフィルタを用いて遠心濾過し、得られた保留物を回収して凍結乾燥し、塩基処理試料Ｂを得た。陽子磁気共鳴分光法（^１Ｈ－ＮＭＲ）によって未改変試料Ａ及び塩基処理試料Ｂの両方を分析した。得られた^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを図１Ａに示す。 Example 1: Chemical Structural Modification An exudate-extract was obtained from Laminaria Hyperborea. The exudate-extract was filtered to remove small molecules by tangential flow filtration (TFF) over a 100 kDa filter. A sample of the resulting retentate was lyophilized to obtain an otherwise unmodified sample A. The resulting retentate was brought to 0.25 M NaOH by addition of 10 M NaOH solution and allowed to stand at room temperature for 16 hours. Then, the obtained sample was subjected to centrifugal filtration using a 50 kDa filter, and the resulting retentate was collected and freeze-dried to obtain a base-treated sample B. Both unmodified sample A and base-treated sample B were analyzed by proton magnetic resonance spectroscopy ( ¹ H-NMR). The ¹ H-NMR spectrum obtained is shown in FIG. 1A.

図１Ａは、達成された前記フカンの化学的構造的改変を示すが、前記未改変試料Ａに存在する約２．０ｐｐｍのケミカルシフトを伴うブロードピークは、前記塩基処理試料Ｂには存在しない。 FIG. 1A shows the chemical structural modification of the fucan achieved, whereas the broad peak with a chemical shift of about 2.0 ppm present in the unmodified sample A is absent in the base-treated sample B. FIG.

さらに、２Ｄ^１Ｈ－^１３Ｃ異核多量子コヒーレンス（ＨＭＱＣ）によって未改変試料Ａ及び塩基処理／改変試料Ｂを分析した。図１Ｂに示されるＨＭＱＣスペクトルを、５ｍｍのコールドプローブを備えた６００ＭＨｚ分光計によって、溶媒シグナルを抑制しつつ７０℃で取得した。前記ＨＭＱＣスペクトルの多くの走査を、２５６～５１２回の走査の内で８回の増分ずつで、炭素次元における１０～３０ｐｐｍの範囲で取得し、かかる走査を組み合わせて図１Ｂの前記スペクトルを作製した。 In addition, unmodified sample A and base-treated/modified sample B were analyzed by 2D ¹ H- ¹³ C heteronuclear multiple quantum coherence (HMQC). The HMQC spectrum shown in FIG. 1B was acquired at 70° C. with solvent signal suppression on a 600 MHz spectrometer equipped with a 5 mm cold probe. A number of scans of the HMQC spectrum were acquired over the range 10-30 ppm in the carbon dimension in 8 increments from 256-512 scans, and such scans were combined to produce the spectrum of FIG. 1B. .

未改変試料Ａについての前記ＨＭＱＣスペクトルは、図１Ｂにおいて円で囲まれたシグナルによって示されるＯ－アセチル基に対応するクロスピークを有する。このクロスピークは、塩基処理試料Ｂについての前記スペクトルには存在しない。このことは、前記フカンからアセチル基が除去されたことを示しており、ひいては、前記ＮａＯＨ処置により塩基処理試料Ｂにおいて前記フカンが化学的構造改変していることを示している。 The HMQC spectrum for unmodified sample A has crosspeaks corresponding to O-acetyl groups indicated by the circled signals in FIG. 1B. This crosspeak is not present in the spectrum for base-treated sample B. This indicates that the acetyl group has been removed from the fucan, which in turn indicates that the fucan is chemically structurally modified in the base-treated sample B by the NaOH treatment.

実施例２：化学的脱硫酸化
供給原料フコイダン組成物を蒸留水に１００ｍｇ／ｍＬで溶解して出発溶液を得た。前記供給原料フコイダン組成物を含有する前記出発溶液をホットプレート上で６０℃とした。前記供給原料フコイダン組成物を含有する前記出発溶液に１０ＭのＮａＯＨを添加し、ＮａＯＨ終濃度を０．２５ＭＮａＯＨとして、脱硫酸化プロセスを開始した。アリコートを０．５時間、１時間及び後続の時間毎に得た。各アリコートは直ちに塩酸（ＨＣｌ）で中和して、前記脱硫酸化プロセスを停止させた。反応抑制されたアリコートをｐＨ紙上に約０．１ｍＬブロットすることによって、塩基の反応抑制を確認した。 Example 2: Chemical Desulfation A feedstock fucoidan composition was dissolved in distilled water at 100 mg/mL to obtain a starting solution. The starting solution containing the feedstock fucoidan composition was brought to 60° C. on a hotplate. 10 M NaOH was added to the starting solution containing the feedstock fucoidan composition to give a final NaOH concentration of 0.25 M NaOH to initiate the desulfation process. Aliquots were obtained at 0.5 hours, 1 hour and every subsequent hour. Each aliquot was immediately neutralized with hydrochloric acid (HCl) to stop the desulfation process. Base quenching was confirmed by blotting approximately 0.1 mL of the quenched aliquot onto pH paper.

各アリコートをゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）に供して、分解及び脱硫酸化をモニターした。得られた結果のサブセットを、図２の曲線上の標識の一部が同定される表１に示す。分子量決定のためのゲル浸透クロマトグラフィー分析は全て以下のカラム構成を用いて行った：Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）Ｇｕａｒｄを伴う直列の２×Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）Ｌｉｎｅａｒ。移動相は、０．６ｍＬ／分の０．１Ｍの硝酸ナトリウム流であった。前記カラム及び検出器は３０℃で保持された。検出はＷａｔｅｒｓ２４１４示差屈折率検出器により行われた。 Each aliquot was subjected to gel permeation chromatography (GPC) to monitor degradation and desulfation. A subset of the results obtained are shown in Table 1, where some of the labels on the curves of FIG. 2 are identified. All gel permeation chromatography analyzes for molecular weight determination were performed using the following column configuration: 2x Ultrahydrogel® Linear in series with an Ultrahydrogel® Guard. The mobile phase was a 0.1 M sodium nitrate flow of 0.6 mL/min. The column and detector were held at 30°C. Detection was by a Waters 2414 differential refractive index detector.

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのトレース可能な標準物質：ＤＸＴ３７５５Ｋ（ピーク分子量＝２１６４ｋＤａ）、ＤＸＴ８２０Ｋ（ピーク分子量＝７４５ｋＤａ）、ＤＸＴ７６０Ｋ（ピーク分子量＝６２１ｋＤａ）、ＤＸＴ６７０Ｋ（ピーク分子量＝４０１ｋＤａ）、ＤＸＴ５３０Ｋ（ピーク分子量＝４９０ｋＤａ）、ＤＸＴ５００Ｋ（ピーク分子量＝３９０ｋＤａ）、ＤＸＴ２７０Ｋ（ピーク分子量＝１９６ｋＤａ）、ＤＸＴ２２５Ｋ（ピーク分子量＝２１３ｋＤａ）、ＤＸＴ１５０Ｋ（ピーク分子量＝１２４ｋＤａ）、ＤＸＴ５５Ｋ（ピーク分子量＝５０ｋＤａ）、ＤＸＴ５０Ｋ（ピーク分子量＝４４ｋＤａ）及びＤＸＴ５Ｋ（ピーク分子量＝４ｋＤａ）（これらの標準物質のピーク分子量は約４ｋＤａ～約２，２００ｋＤａであった）を含む標準曲線に対して試料流を定量した。用いられる標準曲線は、例えば、Ｄｅｘｔｒａｎ３７５５ｋＤａ、Ｄｅｘｔｒａｎ５０ｋＤａ及びＤｅｘｔｒａｎ５５ｋＤａのうち少なくとも１つ、並びに本明細書において考察される３種～６種のさらなるトレース可能な標準物質を含み、較正点は、用いられる較正物質のピーク分子量であってもよい。例示的な較正曲線は、ＤＸＴ３７５５Ｋ、ＤＸＴ８２０Ｋ、ＤＸＴ５３０Ｋ、ＤＸＴ５００Ｋ、ＤＸＴ２２５Ｋ及びＤＸＴ５５Ｋからなってもよい。ここで用いられたカラムは、フカンの定量のために用いられる標準物質のピーク分子量範囲を包含し且つそれを超えて拡張された総有効分子量範囲を有するものであった。 Traceable standards from American Polymer Standards Corporation: DXT3755K (peak molecular weight = 2164 kDa), DXT820K (peak molecular weight = 745 kDa), DXT760K (peak molecular weight = 621 kDa), DXT670K (peak molecular weight = 401 kDa), DXT530. K (peak molecular weight = 490 kDa) , DXT500K (peak molecular weight = 390 kDa), DXT270K (peak molecular weight = 196 kDa), DXT225K (peak molecular weight = 213 kDa), DXT150K (peak molecular weight = 124 kDa), DXT55K (peak molecular weight = 50 kDa), DXT50K (peak molecular weight = 44 kDa) and DXT5. K. (peak molecular weight = 4 kDa) (the peak molecular weight of these standards ranged from about 4 kDa to about 2,200 kDa). The standard curve used comprises, for example, at least one of Dextran 3755 kDa, Dextran 50 kDa and Dextran 55 kDa, as well as 3-6 additional traceable standards discussed herein, wherein the calibration points are the calibrators used may be the peak molecular weight of Exemplary calibration curves may consist of DXT3755K, DXT820K, DXT530K, DXT500K, DXT225K and DXT55K. The columns used here had a total effective molecular weight range that encompassed and extended beyond the peak molecular weight range of the standards used for fucan quantitation.

０．１Ｍの硝酸ナトリウム中に１０ｍｇ／ｍＬの硫酸マグネシウムの試料を溶解させた。硫酸の一部をナトリウム形態へ平衡化することで硫酸ナトリウムが生じる。改変フコイダンクロマトグラムにおける保持時間約３３．１分での、前記硫酸ナトリウムに相関したピークの存在によって、前記供給原料フコイダン組成物の脱硫酸化が質的に同定された。硫酸ナトリウムの存在は、図２の曲線上の標識の一部が同定される表２に示される。 A sample of 10 mg/mL magnesium sulfate was dissolved in 0.1 M sodium nitrate. Equilibration of a portion of the sulfuric acid to the sodium form produces sodium sulfate. Desulfation of the feedstock fucoidan composition was qualitatively identified by the presence of a peak correlated with the sodium sulfate at a retention time of approximately 33.1 minutes in the modified fucoidan chromatogram. The presence of sodium sulfate is shown in Table 2 where some of the labels on the curves of FIG. 2 are identified.

以下の表の結果は、分子量分布のある種の特性について用いられる略語を含む。ゲル浸透クロマトグラフィーはＧＰＣと表され、ピーク保持時間はＰＲＴと表され、ピーク分子量はＰＭＷと表され、重量平均分子量はＷＡＭＷと表され、数平均分子量はＮＡＭＷと表され、百分率分布は％ｄｉｓｔ．と表され、分子量はＭＷと表され、多分散性指標はＰＤＩと表される。 The results in the table below contain abbreviations used for certain properties of molecular weight distribution. Gel permeation chromatography is denoted as GPC, peak retention time is denoted as PRT, peak molecular weight is denoted as PMW, weight average molecular weight is denoted as WAMW, number average molecular weight is denoted as NAMW, percentage distribution is %dist . , the molecular weight is expressed as MW, and the polydispersity index is expressed as PDI.

表１、表２及び図２は、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて供給原料フコイダン組成物の脱硫酸化が達成されたことを示す。水酸化ナトリウムを用いた処理によって、フコイダンを著しく分解することなく、且つ所望の改変フカンに望ましくない添加剤を導入することなく、フカン組成物の脱硫酸化が制御可能となる。上記の方法の結果として、前記供給原料フコイダン組成物の重量平均分子量は、充分にＧＰＣ計装の誤差の範囲内である２％を超えて変化することはない。 Tables 1, 2 and Figure 2 show that desulfation of the feedstock fucoidan composition was achieved using a base such as sodium hydroxide. Treatment with sodium hydroxide allows controlled desulfation of the fucan composition without significantly degrading the fucoidan and without introducing undesirable additives into the desired modified fucan. As a result of the above method, the weight average molecular weight of the feedstock fucoidan composition does not vary by more than 2% which is well within the error of GPC instrumentation.

実施例３：化学的脱硫酸化
０．５ＭのＮａＯＨに供給原料フコイダン組成物を５０ｍｇ／ｍＬで溶解して出発溶液を得た。前記供給原料フコイダン組成物を含有する前記出発溶液を水浴中で６０℃とし、脱硫酸化プロセスを開始した。アリコートを１時間後、４時間後及び２４時間後に得た。各アリコートは直ちに塩酸（ＨＣｌ）で中和して、前記脱硫酸化プロセスを停止させた。反応抑制されたアリコートをｐＨ紙上に約０．１ｍＬブロットすることによって、塩基の反応抑制を確認した。 Example 3: Chemical Desulfation A starting solution was obtained by dissolving the feedstock fucoidan composition in 0.5M NaOH at 50 mg/mL. The starting solution containing the feedstock fucoidan composition was brought to 60° C. in a water bath to begin the desulfation process. Aliquots were obtained after 1 hour, 4 hours and 24 hours. Each aliquot was immediately neutralized with hydrochloric acid (HCl) to stop the desulfation process. Base quenching was confirmed by blotting approximately 0.1 mL of the quenched aliquot onto pH paper.

中和された各アリコートを１０ｋＤａ遠心フィルタを用いて６倍量の５ｍＭのＮａＣｌに対して限外濾過した。得られたアリコート保留物（aliquot-retentates）３部を２０部の蒸留水中に希釈した。希釈された各アリコート保留物中における改変フコイダンの濃度を総固体含有率によって決定した。結果を以下の表３に示す。希釈されたアリコート保留物を総硫黄含有率について誘導結合プラズマ光学放出分光法によって分析し、以下の表３に示す。硫黄含有率に硫黄に対する硫酸のモル比を掛けて前記改変フコイダンの％ｗ／ｗ硫酸含有率を得ることによって、硫黄含有率を硫酸含有率に変換した。 Each neutralized aliquot was ultrafiltered against 6 volumes of 5 mM NaCl using a 10 kDa centrifugal filter. Three parts of the resulting aliquot-retentates were diluted in 20 parts of distilled water. The concentration of modified fucoidan in each diluted aliquot retentate was determined by total solids content. The results are shown in Table 3 below. The diluted aliquot retentate was analyzed for total sulfur content by inductively coupled plasma optical emission spectroscopy and is shown in Table 3 below. Sulfur content was converted to sulfuric acid content by multiplying the sulfur content by the molar ratio of sulfuric acid to sulfur to obtain the % w/w sulfuric acid content of the modified fucoidan.

実施例４：化学的硫酸化
蒸留水中に出発フカン組成物を１０ｍｇ／ｍＬで溶解して約５００ｍＬの出発溶液を得る。出発フカンを含有する出発溶液を、約３０分間、酸性化Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０樹脂上に再循環させることによってプロトン化する。溶液中の得られた酸性化フカン組成物を凍結乾燥して、固体の酸性化フカン組成物を得る。約１５ｇのＳＯ_３－ＤＭＦ硫酸化剤錯体を含有する４０ｍＬのホルムアミドと１６０ｍＬのジメチルホルムアミドとの溶媒混合物中に前記固体の酸性化フカン組成物を溶解する。４０ｍＬの２－メチル－２－ブテンを反応混合物に添加する。反応混合物を、撹拌しつつ、３０℃で２時間インキュベートする。２時間後、２００ｍＬの５％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウムの添加によって反応物を反応抑制する。得られた改変フカンを、５ｋＤａのＴＦＦフィルタを用いたタンジェンシャルフロー濾過によって硫酸化残余分子から分離する。 Example 4: Chemical Sulfation A starting fucan composition is dissolved at 10 mg/mL in distilled water to give approximately 500 mL of starting solution. The starting solution containing the starting fucan is protonated by recirculation over acidified Amberlite IR120 resin for about 30 minutes. The resulting acidified fucan composition in solution is lyophilized to obtain a solid acidified fucan composition. Dissolve the solid acidified fucan composition in a solvent mixture of 40 mL of formamide and 160 mL of dimethylformamide containing about 15 g of SO ₃ -DMF sulfating agent complex. Add 40 mL of 2-methyl-2-butene to the reaction mixture. The reaction mixture is incubated at 30° C. for 2 hours while stirring. After 2 hours, the reaction is quenched by the addition of 200 mL of 5% w/v sodium bicarbonate. The resulting modified fucan is separated from the sulfated retentate by tangential flow filtration using a 5 kDa TFF filter.

実施例５：化学的硫酸化
約２００ｍＬのジクロロメタン中に約５ｇの出発フカン組成物を懸濁する。約１．６ｍＬのクロロスルホン酸を懸濁液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。懸濁液を紙フィルタにより濾過し、得られた固体の改変フカンを、まず約１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、次いで約１００ｍＬのエタノールで洗浄し、その後１００ｍＬのジオキサンで洗浄する。洗浄された固体の改変フカンを５％ｗ／ｖ重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、得られた改変フカンを、５ｋＤａのＴＦＦフィルタを用いたタンジェンシャルフロー濾過によって硫酸化残余分子から分離する。 Example 5: Chemical Sulfation About 5 g of the starting fucan composition is suspended in about 200 mL of dichloromethane. About 1.6 mL of chlorosulfonic acid is added to the suspension and the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The suspension is filtered through a paper filter and the solid modified fucan obtained is washed first with about 100 mL of dichloromethane, then with about 100 mL of ethanol, and then with 100 mL of dioxane. The washed solid modified fucan is dissolved in 5% w/v sodium bicarbonate solution and the resulting modified fucan is separated from the sulfated retentate by tangential flow filtration using a 5 kDa TFF filter.

様々な硫酸化比の改変フカンの作成
フカン組成物中におけるフカンの硫酸化レベルの制御及び／又は改変を行うために、化学的硫酸化方法、化学的脱硫酸化方法又は加溶媒分解性脱硫酸化方法を用いることができる。 Making modified fucans with different sulfation ratios Chemical sulfation methods, chemical desulfation methods or solvolytic desulfation methods for controlling and/or modifying the level of sulfation of fucans in fucan compositions can be used.

実施例６：改変フカンのフコースレベル、ガラクトースレベル及び硫酸レベルの測定
褐海藻から抽出された１１の異なるフカン組成物は、フカンを実質的に含んでいた。ここで示される１１の改変フカンは、以下、フカン１～フカン１１と称される。フカン１～フカン３、フカン６及びフカン８は、白色の固体であった。フカン４、フカン５、フカン７及びフカン９～フカン１１は、淡褐色の固体であった。前記改変フカンを７２％ｗ／ｗ硫酸に４０ｍｇ／ｍＬで溶解し、水浴中で４５℃で３０分間インキュベートした。次いで、酸加水分解物を、高圧チューブ中において４％ｗ／ｗ硫酸に希釈し、１２０℃で６０分間インキュベートした。得られた第２酸加水分解物を、蒸留水で１／３３３の濃度に希釈し、パルス化電流滴定検出により設定された高性能アニオン交換カラムクロマトグラフィー上に流す。Ｃａｒｂｏｐａｃ（登録商標）ＰＡ２０分析カラムを用い、アイソクラティックポンプを用いて１０ｍＭのＮａＯＨ溶出剤を１．０ｍＬ／分で流すことによって、分析物の分離を完遂した。 Example 6 Measurement of Fucose, Galactose and Sulfate Levels of Modified Fucan Eleven different fucan compositions extracted from brown seaweed substantially contained fucan. The 11 modified fucans shown here are hereinafter referred to as fucan 1 to fucan 11. Fucan 1 to Fucan 3, Fucan 6 and Fucan 8 were white solids. Fucan 4, Fucan 5, Fucan 7 and Fucan 9 to Fucan 11 were pale brown solids. The modified fucan was dissolved in 72% w/w sulfuric acid at 40 mg/mL and incubated in a water bath at 45° C. for 30 minutes. The acid hydrolyzate was then diluted to 4% w/w sulfuric acid in a high pressure tube and incubated at 120°C for 60 minutes. The resulting secondary acid hydrolyzate is diluted with distilled water to a concentration of 1/333 and run on a high performance anion exchange column chromatography set up with pulsed amperometric detection. Separation of the analytes was accomplished using a Carbopac® PA20 analytical column using an isocratic pump to run a 10 mM NaOH eluent at 1.0 mL/min.

前記改変フカンのフコース含有率を、フコースについての標準曲線上の補間によって決定した。前記改変フカンのガラクトース含有率を、標準物質添加の方法によって決定した。 The fucose content of the modified fucans was determined by interpolation on a standard curve for fucose. The galactose content of the modified fucan was determined by the method of standard addition.

前記改変フカンを、脱イオン水に溶解し、酸性条件で加水分解し、ブリティッシュコロンビア州バーナビーのＡＬＳ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによって実施された％ｗ／ｗ総硫黄含有率についての誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ－ＭＳ）によって分析した。硫黄に対する硫酸のモル比を硫黄含有率に掛けて前記改変フカン中の％ｗ／ｗ硫酸含有率を得ることによって、硫黄含有率を硫酸含有率に変換した。 The modified fucans were dissolved in deionized water, hydrolyzed under acidic conditions and analyzed by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) for % w/w total sulfur content performed by ALS Environmental laboratories, Burnaby, BC. ) was analyzed by Sulfur content was converted to sulfuric acid content by multiplying the sulfur content by the molar ratio of sulfuric acid to sulfur to obtain the % w/w sulfuric acid content in the modified fucan.

総フコース成分、総ガラクトース成分及び総硫酸成分についての％ｗ／ｗの結果を、それぞれの分析物のモル質量で割ることによってモル比に変換する。総フコースに対する総硫酸のモル比、総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比、及び１１の異なる改変フカンについての硫酸化レベルを、以下の表４に示す。 The % w/w results for total fucose content, total galactose content and total sulfate content are converted to molar ratios by dividing by the molar mass of each analyte. The molar ratio of total sulfuric acid to total fucose, the molar ratio of total sulfuric acid to total fucose plus galactose, and the sulfation levels for 11 different modified fucans are shown in Table 4 below.

表４は、硫酸化の各種比を有する改変フカンを示す。前記改変フカンは、総フコースに対する総硫酸のモル比が約０．６～約２．９であり、総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比が約０．５～約２．０である。 Table 4 shows modified fucans with various ratios of sulfation. Said modified fucan has a molar ratio of total sulfuric acid to total fucose of from about 0.6 to about 2.9 and a molar ratio of total sulfuric acid to total fucose plus galactose of from about 0.5 to about 2.0.

実施例７：改変フカンの分子量分布、炭水化物含有率及び単糖成分の測定
ジョージア大学の複合炭水化物研究センターによって行われたガスクロマトグラフィー－質量スペクトロスコピー（ｇａｓ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ－ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）（ＧＣ－ＭＳ）によって、総炭水化物及び単糖組成物について改変フカン（フカン１、フカン９、フカン１０及びフカン１１）を分析した。酸性メタノリシスによって前記改変フカン組成物を誘導体化して、Ｏ－トリメチルシリル（Ｏ－ＴＭＳ）誘導体を生成した。誘導体化の後、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｅｑｕｉｔｙ－１溶融シリカ毛管カラム（３０ｍ、内径０．２５ｍｍ）を用いたＡｇｉｌｅｎｔ５９７５Ｃ質量スペクトロメトリー検出器に連結したＡｇｉｌｅｎｔ７８９０Ａガスクロマトグラフィーシステムで前記改変フカン組成物を分析した。前記改変フカンの前記総炭水化物含有率及び前記単糖組成物についての結果を以下の表５に示す。以下の表における炭水化物は、「ｃａｒｂ．」と略記される。 Example 7 Determination of Molecular Weight Distribution, Carbohydrate Content and Monosaccharide Content of Modified Fucans By gas chromatography -mass spectroscopy (GC-MS) performed by the Center for Complex Carbohydrate Research at the University of Georgia. , the modified fucans (Fucan 1, Fucan 9, Fucan 10 and Fucan 11) were analyzed for total carbohydrate and monosaccharide composition. The modified fucan composition was derivatized by acidic methanolysis to produce O-trimethylsilyl (O-TMS) derivatives. After derivatization, the modified fucan compositions were analyzed on an Agilent 7890A gas chromatography system coupled to an Agilent 5975C mass spectrometry detector using a Supelco Equity-1 fused silica capillary column (30 m, 0.25 mm id). The results for the total carbohydrate content and the monosaccharide composition of the modified fucan are shown in Table 5 below. Carbohydrates in the tables below are abbreviated as "carb."

前記改変フカン（フカン１、フカン２、フカン３、フカン６、フカン８、フカン９、フカン１０及びフカン１１）について得られた分子量分布を評価するために、ゲル浸透クロマトグラフィーを用いた。ゲル浸透クロマトグラフィーにおける使用のために利用可能な異なるパラメータ、カラム及び標準物質が多数あるため、分子量の分析に利用可能な計装構成も多様となる。ここでは分子量決定のために、以下のパラメータを用いてＧＰＣを行った。移動相は、０．１Ｍの硝酸ナトリウム流を０．６ｍＬ／分とした。カラムコンパートメント及び検出器は３０℃とした。検出にはＷａｔｅｒｓ２４１４示差屈折率検出器を用いた。 Gel permeation chromatography was used to evaluate the molecular weight distributions obtained for the modified fucans (Fucan 1, Fucan 2, Fucan 3, Fucan 6, Fucan 8, Fucan 9, Fucan 10 and Fucan 11). Due to the large number of different parameters, columns and standards available for use in gel permeation chromatography, the instrumental configurations available for molecular weight analysis are also diverse. Here, GPC was performed using the following parameters for molecular weight determination. The mobile phase was 0.1 M sodium nitrate flow at 0.6 mL/min. The column compartment and detector were at 30°C. A Waters 2414 differential refractive index detector was used for detection.

適切なＧＰＣカラムとしては、水性溶媒と適合性のあるＧＰＣカラム、例えば、スルホン化スチレンジビニルベンゼン、ＮＨ官能基を有したアクリレートコポリマー網状組織、変性シリカ及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルのうち少なくとも１つが充填されたカラムが挙げられる。ここでは分析のために、粒径６μｍのヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填された内径（ＩＤ）が６ｍｍであり長さ４０ｍｍであるガードカラム１つ、続いて排除限界が約７，０００ｋＤａであり有効分子量範囲が約５０ｋＤａ～約５，０００ｋＤａである粒径１２μｍのヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されたＩＤが７．８ｍｍである第１の３００ｍｍ分析ＧＰＣカラム、続いて排除限界が約７，０００ｋＤａであり有効分子量範囲が約１ｋＤａ～約６，０００ｋＤａである粒径１０μｍのヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されたＩＤが７．８ｍｍである第２の３００ｍｍ分析ＧＰＣカラム、を含む３つのカラムを直列に用いた。前記カラム設定の総有効分子量範囲は、約１ｋＤａ～約６，０００ｋＤａであった。このカラム設定は例えば、直列に接続されたＵｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）ガード－Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）２０００－Ｕｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（登録商標）Ｌｉｎｅａｒカラムであってよい。 Suitable GPC columns include GPC columns compatible with aqueous solvents such as at least one of sulfonated styrene divinylbenzene, NH functionalized acrylate copolymer networks, modified silica and hydroxylated polymethacrylate based gels. Packed columns are included. For analysis here, one guard column with an internal diameter (ID) of 6 mm and a length of 40 mm, packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel with a particle size of 6 μm, was followed by an exclusion limit of approximately 7,000 kDa. A first 300 mm analytical GPC column with an ID of 7.8 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel of 12 μm particle size with an effective molecular weight range of about 50 kDa to about 5,000 kDa, followed by an exclusion limit of about 7, a second 300 mm analytical GPC column with an ID of 7.8 mm, packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel of 10 μm particle size with an effective molecular weight range of about 1 kDa to about 6,000 kDa. were used in series. The total effective molecular weight range for the column set-up was from about 1 kDa to about 6,000 kDa. This column setup can be, for example, Ultrahydrogel® Guard-Ultrahydrogel® 2000-Ultrahydrogel® Linear columns connected in series.

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのトレース可能な標準物質であるＤＸＴ３７５５Ｋ（ピーク分子量＝２１６４ｋＤａ）、ＤＸＴ８２０Ｋ（ピーク分子量＝７４５ｋＤａ）、ＤＸＴ７６０Ｋ（ピーク分子量＝６２１ｋＤａ）、ＤＸＴ６７０Ｋ（ピーク分子量＝４０１ｋＤａ）、ＤＸＴ５３０Ｋ（ピーク分子量＝４９０ｋＤａ）、ＤＸＴ５００Ｋ（ピーク分子量＝３９０ｋＤａ）、ＤＸＴ２７０Ｋ（ピーク分子量＝１９６ｋＤａ）、ＤＸＴ２２５Ｋ（ピーク分子量＝２１３ｋＤａ）、ＤＸＴ１５０Ｋ（ピーク分子量＝１２４ｋＤａ）、ＤＸＴ５５Ｋ（ピーク分子量＝５０ｋＤａ）、ＤＸＴ５０Ｋ（ピーク分子量＝４４ｋＤａ）及びＤＸＴ５Ｋ（ピーク分子量＝４ｋＤａ）（これらの標準物質のピーク分子量は約４ｋＤａ～約２，２００ｋＤａである）を含む標準曲線に対して試料流を定量した。用いられる標準曲線は、例えば、Ｄｅｘｔｒａｎ３７５５ｋＤａ、Ｄｅｘｔｒａｎ５０ｋＤａ及びＤｅｘｔｒａｎ５５ｋＤａのうち少なくとも１つ、並びに本明細書において考察される３種～６種のさらなるトレース可能な標準物質を含み、較正点は、用いられる較正物質のピーク分子量であってもよい。例示的な較正曲線は、ＤＸＴ３７５５Ｋ、ＤＸＴ８２０Ｋ、ＤＸＴ５３０Ｋ、ＤＸＴ５００Ｋ、ＤＸＴ２２５Ｋ及びＤＸＴ５５Ｋからなってもよい。ここで用いられたカラムは、前記フカンの定量のために用いられる前記標準物質のピーク分子量範囲を包含し且つそれを超えて拡張された総有効分子量範囲を有するものであった。 American Polymer Standards Corporation traceable standards DXT3755K (peak molecular weight = 2164 kDa), DXT820K (peak molecular weight = 745 kDa), DXT760K (peak molecular weight = 621 kDa), DXT670K (peak molecular weight = 401 kDa), DXT53 0K (peak molecular weight = 490 kDa ), DXT500K (peak molecular weight = 390 kDa), DXT270K (peak molecular weight = 196 kDa), DXT225K (peak molecular weight = 213 kDa), DXT150K (peak molecular weight = 124 kDa), DXT55K (peak molecular weight = 50 kDa), DXT50K (peak molecular weight = 44 kDa) and Sample streams were quantified against a standard curve containing DXT5K (peak molecular weight = 4 kDa) (peak molecular weights for these standards are from about 4 kDa to about 2,200 kDa). The standard curve used comprises, for example, at least one of Dextran 3755 kDa, Dextran 50 kDa and Dextran 55 kDa, as well as 3-6 additional traceable standards discussed herein, wherein the calibration points are the calibrators used may be the peak molecular weight of Exemplary calibration curves may consist of DXT3755K, DXT820K, DXT530K, DXT500K, DXT225K and DXT55K. The column used here had a total effective molecular weight range encompassing and extending beyond the peak molecular weight range of the standards used for quantification of the fucan.

以下の表６の結果は、分子量分布のある種の特性について用いられる略語を含む。ゲル浸透クロマトグラフィーはＧＰＣと表され、ピーク分子量はＰＭＷと表され、重量平均分子量はＷＡＭＷと表され、数平均分子量はＮＡＭＷと表され、百分率分布は％ｄｉｓｔ．と表され、分子量はＭＷと表される。 The results in Table 6 below include abbreviations used for certain properties of molecular weight distribution. Gel permeation chromatography is denoted as GPC, peak molecular weight is denoted as PMW, weight average molecular weight is denoted as WAMW, number average molecular weight is denoted as NAMW, percentage distribution is %dist. and the molecular weight is MW.

実施例８：硬膜外線維性癒着の処置
フカン１～フカン４、フカン７及びフカン９～フカン１１から乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）中の１００ｍｇ／ｍＬのフコイダン溶液を調製した。フカン８から乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）中の５００ｍｇ／ｍＬのフコイダン溶液を調製した。スプラーグ・ドーリー・ラットにラミネクトミー手術を施した。ラットの平均体重及び１キログラム当たりのミリグラム表示の投与量を以下の表７に示す。ブピバカイン溶液を用いて腰椎に沿ったラインブロック（line block）を作製した。ラットの背部を洗浄し、次いで滅菌ドレープで覆った。正中皮膚切開によって腰筋膜を開き、腰仙筋膜を切開し、傍脊柱筋を切開して下にある椎弓板を露出させた。椎骨の中心の骨を除去した。手技の全体にわたって、乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）の灌注及び綿棒による圧力によって止血を維持した。露出させた硬膜を、直接、１５マイクロリットルのＬＲＳ対照によって、又はフコイダンによって処理した。筋層及び皮膚層を縫合糸で閉じ、前記ラットを１週間回復させた後、癒着の定量のために屠殺した。硬膜上の癒着の存在及び大きさを書きとめた。癒着及び露出硬膜の寸法を記録し、用いて、総露出硬膜面積に対する癒着面積の割合である癒着被覆率を算出した。
式１：癒着被覆率（％）＝１００×硬膜癒着面積（ｍｍ^２）÷総露出硬膜面積（ｍｍ^２） Example 8 Treatment of Epidural Fibrous Adhesions A 100 mg/mL fucoidan solution in lactated Ringer's solution USP (LRS) was prepared from Fucans 1-4, Fucans 7 and Fucans 9-11. A 500 mg/mL fucoidan solution in lactated Ringer's solution USP (LRS) was prepared from Fucan 8. Sprague-Dawley rats underwent laminectomy. Mean body weights of rats and doses in milligrams per kilogram are shown in Table 7 below. A line block was made along the lumbar spine using bupivacaine solution. The rat's back was washed and then covered with a sterile drape. The lumbar fascia was opened by a midline skin incision, the lumbosacral fascia was incised, and the paraspinal muscles were incised to expose the underlying lamina. The central bone of the vertebra was removed. Hemostasis was maintained throughout the procedure by irrigation with lactated Ringer's solution USP (LRS) and pressure with a cotton swab. The exposed dura was treated directly with 15 microliters of LRS control or with fucoidan. The muscle and skin layers were closed with sutures and the rats were allowed to recover for 1 week before being sacrificed for quantification of adhesions. The presence and size of adhesions on the dura were noted. The dimensions of the adhesions and the exposed dura were recorded and used to calculate the adhesion coverage, which is the ratio of the adhesion area to the total exposed dura area.
Formula 1: adhesion coverage (%) = 100 x dural adhesion area (mm ² ) ÷ total exposed dural area (mm ² )

ＬＲＳの投与を受けた対照群は、式１を用いて算定したところ癒着被覆率は６５％であった。表４に開示される１０種の改変フカンについての癒着被覆率を以下の表７に示すが、対照群に対して癒着被覆率は低下している。 The control group receiving LRS had 65% adhesion coverage as calculated using Equation 1. Adhesion coverage for the 10 modified fucans disclosed in Table 4 is shown in Table 7 below, with reduced adhesion coverage relative to the control group.

表７の結果から分かるように、総フコースに対する総硫酸のモル比が約１．７０超であり（comprising）総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比が約１．３０超であるフカンは、総フコースに対する総硫酸のモル比が約１．７０未満であり総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比が約１．３０未満であるフカンと比較して、線維性癒着の処置においてより大きい有効性を示す。 As can be seen from the results in Table 7, fucans having a molar ratio of total sulfuric acid to total fucose of greater than about 1.70 and a molar ratio of total sulfuric acid to total fucose + galactose of greater than about 1.30 are greater efficacy in treating fibrous adhesions compared to fucans having a molar ratio of total sulfuric acid to fucose of less than about 1.70 and a molar ratio of total sulfuric acid to total fucose plus galactose of less than about 1.30 show.

実施例９：フカン６及びフカン７で処置された子宮角線維性癒着
合計２匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角（ＤＵＨ）手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ケタミン及びキシラジンの前投薬によって手術のために準備した。 Example 9 Uterine Horn Fibrous Adhesions Treated with Fucan 6 and Fucan 7 A total of two New Zealand White rabbits underwent the following double uterine horn (DUH) surgery on both uterine horns. Prior to surgery, the rabbits were weighed and then prepared for surgery by premedication with ketamine and xylazine.

乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）中の０．０７ｍｇ／ｍＬのフコイダン溶液を調製し、濾過によって滅菌した。全ての器具は滅菌され、手術全体を通して滅菌野を維持した。腹部を洗浄し、腹部正中切開により進入した。子宮角の位置を確定し、露出させ、擦過して損傷を誘発した。擦過した子宮角の近傍の腹壁も擦過した。損傷を受けた子宮角及び腹壁を互いに隣に配置し、縫合糸で固定した。切開を閉じる前に、ウサギ体重あたり１５ｍＬ／ｋｇのフコイダン溶液を腹腔に適用した。前記手術の２週後に癒着を評価した。子宮角癒着の長さを定規で測定した。総損傷子宮角長に対する癒着の長さの割合である子宮角癒着被覆率を、
式２：癒着被覆率（％）＝１００×子宮角癒着長÷総損傷子宮角長
として算出した。 A 0.07 mg/mL fucoidan solution in Lactated Ringer's Solution USP (LRS) was prepared and sterilized by filtration. All instruments were sterilized and a sterile field was maintained throughout surgery. The abdomen was lavaged and entered through a midline abdominal incision. The uterine horns were located, exposed and scraped to induce injury. The abdominal wall near the scraped uterine horn was also scraped. The injured uterine horn and abdominal wall were placed next to each other and secured with sutures. Before closing the incision, 15 mL/kg of rabbit body weight fucoidan solution was applied intraperitoneally. Adhesions were assessed two weeks after the surgery. The length of uterine horn adhesions was measured with a ruler. The uterine horn adhesion coverage, which is the ratio of the adhesion length to the total injured uterine horn length,
Formula 2: Adhesion coverage (%) = 100 x uterine horn adhesion length/total injured uterine horn length.

対照群として３匹のニュージランドホワイト種ウサギに同じ外科的方法を適用し、フコイダン溶液の代わりに１５ｍＬ／ｋｇの乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）を投与した。ＬＲＳの投与を受けた対照群は、式２を用いて算定したところ癒着被覆率は４１％であった。表８は、硫酸化比がより高いフカンと硫酸化比がより低いフカンの代表的な例であるフカン６及びフカン７について、上記の方法を用いて得られた結果を示す。以下の表の結果は、対照群に比しての癒着被覆率の低下として示される。 The same surgical procedure was applied to 3 New Zealand White rabbits as a control group, and 15 mL/kg of Lactated Ringer's Solution USP (LRS) was administered instead of the fucoidan solution. The control group receiving LRS had 41% adhesion coverage as calculated using Equation 2. Table 8 shows the results obtained using the above method for fucans 6 and 7, which are representative examples of fucans with higher and lower sulfation ratios. The results in the table below are presented as reduction in adhesion coverage compared to the control group.

表８の結果から分かるように、総フコースに対する総硫酸のモル比が約１．９０超であり総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比が約１．７０超であるフカンは、総フコースに対する総硫酸のモル比が約１．９０未満であり総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸のモル比が約１．７０未満であるフカンと比較して、線維性癒着の処置においてより大きい有効性を示す。 As can be seen from the results in Table 8, fucans with a molar ratio of total sulfuric acid to total fucose greater than about 1.90 and a molar ratio of total sulfuric acid to total fucose + galactose greater than about 1.70 It exhibits greater efficacy in treating fibrous adhesions compared to fucans having a sulfuric acid molar ratio of less than about 1.90 and a total sulfuric acid to total fucose plus galactose molar ratio of less than about 1.70.

実施例１０：フカン８で処置された子宮角線維性癒着
外科的癒着の抑制における高度硫酸化フカン８の有効性を測定するために、合計３匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角（ＤＵＨ）手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ケタミン及びキシラジンの前投薬によって手術のために準備した。 Example 10 Uterine Horn Fibrous Adhesions Treated with Fucan 8 To determine the efficacy of highly sulfated fucan 8 in inhibiting surgical adhesions, both uterine horns of a total of three New Zealand White rabbits were treated with The following double uterine horn (DUH) surgery was performed. Prior to surgery, the rabbits were weighed and then prepared for surgery by premedication with ketamine and xylazine.

乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）中の５ｍｇ／ｍＬのフコイダン溶液を調製し、濾過によって滅菌した。全ての器具は滅菌され、手術全体を通して滅菌野を維持した。腹部を洗浄し、腹部正中切開により進入した。子宮角の位置を確定し、露出させ、擦過して損傷を誘発した。擦過した子宮角の近傍の腹壁も擦過した。損傷を受けた子宮角及び腹壁を互いに隣に配置し、縫合糸で固定した。筋肉切開の上から１／３及び下から１／３を閉じ、ウサギ体重あたり５ｍＬ／ｋｇのフコイダン溶液を腹腔に適用した。筋肉切開を一時的に閉じ、前記フコイダン溶液を腹腔内に３０分間静置した。筋肉切開を再び開き、１０ｍＬ／ｋｇのＬＲＳで腹腔を洗浄した。切開を閉じる前に、腹腔内の大部分の液を吸引除去した。前記手術の２週後に癒着形成を評価した。子宮角癒着の長さを定規で測定した。総損傷子宮角長に対する癒着の長さの割合である子宮角癒着被覆率を、式２を用いて算出した。 A 5 mg/mL fucoidan solution in Lactated Ringer's Solution USP (LRS) was prepared and sterilized by filtration. All instruments were sterilized and a sterile field was maintained throughout surgery. The abdomen was lavaged and entered through a midline abdominal incision. The uterine horns were located, exposed and scraped to induce injury. The abdominal wall near the scraped uterine horn was also scraped. The injured uterine horn and abdominal wall were placed next to each other and secured with sutures. The upper 1/3 and lower 1/3 of the muscle incision were closed, and 5 mL/kg of rabbit body weight fucoidan solution was applied intraperitoneally. The muscle incision was temporarily closed and the fucoidan solution was allowed to sit intraperitoneally for 30 minutes. The muscle incision was reopened and the peritoneal cavity was lavaged with 10 mL/kg LRS. Prior to closing the incision, most of the intraperitoneal fluid was aspirated. Adhesion formation was assessed two weeks after the surgery. The length of uterine horn adhesions was measured with a ruler. The uterine horn adhesion coverage, which is the ratio of adhesion length to total injured uterine horn length, was calculated using Equation 2.

表９は、高度硫酸化フカンの代表的な例であるフカン８について、上記で考察された方法を用いて得られた結果を示す。以下の表の結果は、評価された６つの子宮角にわたる平均癒着長として示される。 Table 9 shows the results obtained using the methods discussed above for Fucan 8, a representative example of a highly sulfated Fucan. Results in the table below are presented as mean adhesion length across the 6 uterine horns evaluated.

表９は、６つの子宮角をフカン８で処理した結果を提供する。 Table 9 provides the results of treating 6 uterine horns with Fucan-8.

表９の結果から分かるように、高度硫酸化フカンは、手術後の子宮角癒着を、首尾よく抑制するか、予防するか、除去するか、軽減させるか、又は、それ以外の場合、処置するために使用することができる。 As can be seen from the results in Table 9, highly sulfated fucans successfully inhibit, prevent, eliminate, reduce, or otherwise treat postoperative uterine horn adhesions. can be used for

実施例１１：フカン５で処置された子宮角線維性癒着
外科的癒着の抑制におけるフカン５の有効性を測定するために、合計４匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角（ＤＵＨ）手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ケタミン及びキシラジンの前投薬によって、手術のために準備した。 Example 11 Uterine Horn Fibrous Adhesions Treated with Fucan 5 To determine the efficacy of Fucan 5 in inhibiting surgical adhesions, both uterine horns of a total of four New Zealand White rabbits were treated with the following two treatments. Heavy uterine horn (DUH) surgery was performed. Prior to surgery, the rabbits were weighed and then prepared for surgery by premedication with ketamine and xylazine.

乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）中の０．３３ｍｇ／ｍＬのフコイダン溶液を調製し、濾過によって滅菌した。全ての器具は滅菌され、手術全体を通して滅菌野を維持した。腹部を洗浄し、腹部正中切開により進入した。子宮角の位置を確定し、露出させ、擦過して損傷を誘発した。擦過した子宮角の近傍の腹壁も擦過した。損傷を受けた子宮角及び腹壁を互いに隣に配置し、縫合糸で固定した。切開を閉じる前に、ウサギ体重あたり約１５ｍＬ／ｋｇのフコイダン溶液を腹腔に適用した。前記手術の２週後に癒着を評価した。調製された各フコイダン濃度で３匹のウサギを評価した。子宮角癒着の長さを定規で測定した。式２を用いて子宮角癒着長を算出した。 A 0.33 mg/mL fucoidan solution in Lactated Ringer's Solution USP (LRS) was prepared and sterilized by filtration. All instruments were sterilized and a sterile field was maintained throughout surgery. The abdomen was lavaged and entered through a midline abdominal incision. The uterine horns were located, exposed and scraped to induce injury. The abdominal wall near the scraped uterine horn was also scraped. The injured uterine horn and abdominal wall were placed next to each other and secured with sutures. Approximately 15 mL/kg of rabbit body weight fucoidan solution was applied intraperitoneally before closing the incision. Adhesions were assessed two weeks after the surgery. Three rabbits were evaluated at each fucoidan concentration prepared. The length of uterine horn adhesions was measured with a ruler. Equation 2 was used to calculate the uterine horn adhesion length.

４匹のニュージランドホワイト種ウサギに、同じ外科的方法を適用し、フコイダン溶液の代わりに約１５ｍＬ／ｋｇの対照乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）を投与した。ＬＲＳの投与を受けた対照群は、式２を用いて算定したところ癒着被覆率は７６％であった。表１０は、フカン５について、上記で考察される方法を用いて得られた結果を示す。以下の表の結果は、対照群に比しての癒着被覆率の低下として示される。 The same surgical procedure was applied to four New Zealand White rabbits, and approximately 15 mL/kg of Control Lactated Ringer's Solution USP (LRS) was administered in place of the fucoidan solution. The control group receiving LRS had 76% adhesion coverage as calculated using Equation 2. Table 10 shows the results obtained using the methods discussed above for Fucan 5. The results in the table below are presented as reduction in adhesion coverage compared to the control group.

表１０は、８つの子宮角をフカン５で処置した結果を提供する。 Table 10 provides the results of treating eight uterine horns with Fucan-5.

表１０の結果から分かるように、前記対照群と比較して線維性癒着の著しい軽減はないので、総フコースに対する総硫酸の比が１．３未満で且つ総フコース＋ガラクトースに対する総硫酸の比が０．８未満であるフカンの例であるフカン５は、線維性癒着の処置において有効ではない。

As can be seen from the results in Table 10, there is no significant reduction in fibrous adhesions compared to the control group, so the ratio of total sulfate to total fucose is less than 1.3 and the ratio of total sulfate to total fucose + galactose is less than 1.3. Fucan 5, an example of a fucan that is less than 0.8, is not effective in treating fibrous adhesions.

実施例１２：高度硫酸化フカンで処置された子宮角線維性癒着
４５％ｗ／ｗの総硫酸を含む高度硫酸化フカンの、外科的癒着の抑制における有効性を測定するために、合計２０匹のニュージランドホワイト種ウサギの両方の子宮角に、以下の二重子宮角（ＤＵＨ）手術を行った。手術前に、前記ウサギの体重を量り、次いで、ミダゾラム及びデクスメデトミジンの前投薬によって手術のために準備した。 Example 12: Uterine Horn Fibrous Adhesions Treated with Highly Sulfated Fucans A total of 20 mice were used to determine the effectiveness of highly sulfated fucans containing 45% w/w total sulfuric acid in inhibiting surgical adhesions. of New Zealand White rabbits underwent the following double uterine horn (DUH) surgery on both uterine horns. Prior to surgery, the rabbits were weighed and then prepared for surgery by premedication with midazolam and dexmedetomidine.

乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）中の０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ又は２．５ｍｇ／ｍＬの各濃度のフコイダン溶液を調製し、濾過によって滅菌した。全ての器具は滅菌され、手術全体を通して滅菌野を維持した。腹部を洗浄し、腹部正中切開により進入した。子宮角の位置を確定し、露出させ、擦過して損傷を誘発した。擦過した子宮角の近傍の腹壁も擦過した。損傷を受けた子宮角及び腹壁を互いに隣に配置し、縫合糸で固定した。切開を閉じる前に、ウサギ体重あたり約２ｍＬ／ｋｇのフコイダン溶液を腹腔に適用した。前記手術の２週後に癒着を評価した。調製された各フコイダン濃度について５匹のウサギを処置し、評価した。子宮角癒着の長さを定規で測定した。式２を用いて子宮角癒着長を算出した。 Fucoidan solutions at concentrations of 0.02 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL or 2.5 mg/mL in Lactated Ringer's Solution USP (LRS) were prepared and sterilized by filtration. All instruments were sterilized and a sterile field was maintained throughout surgery. The abdomen was lavaged and entered through a midline abdominal incision. The uterine horns were located, exposed and scraped to induce injury. The abdominal wall near the scraped uterine horn was also scraped. The injured uterine horn and abdominal wall were placed next to each other and secured with sutures. Approximately 2 mL/kg of rabbit body weight fucoidan solution was applied intraperitoneally before closing the incision. Adhesions were assessed two weeks after the surgery. Five rabbits were treated and evaluated for each fucoidan concentration prepared. The length of uterine horn adhesions was measured with a ruler. Equation 2 was used to calculate the uterine horn adhesion length.

対照のために５匹のさらなるニュージランドホワイト種ウサギに同じ外科的方法を適用し、フコイダン溶液の代わりに各々が約２ｍＬ／ｋｇの対照群乳酸リンゲル液ＵＳＰ（ＬＲＳ）を投与した。ＬＲＳの投与を受けた対照群は、式２を用いて算定したところ癒着被覆率は１００％であった。表１１は、異なる濃度及び用量における高度硫酸化フカンについて、上記で考察される方法を用いて得られる結果を示す（合計で４０の子宮角を処置したが、高度硫酸化フカンの各濃度についてそれぞれ１０であった）。前記結果は、対照群に比しての癒着被覆率の低下として示される。 For controls, the same surgical procedure was applied to five additional New Zealand White rabbits, each receiving approximately 2 mL/kg of control group Ringer's lactate USP (LRS) in place of the fucoidan solution. The control group receiving LRS had 100% adhesion coverage as calculated using Equation 2. Table 11 shows the results obtained using the method discussed above for highly sulfated fucans at different concentrations and doses (a total of 40 uterine horns were treated, but for each concentration of highly sulfated fucans 10). The results are presented as a decrease in adhesion coverage compared to the control group.

表１１の結果から分かるように、高度硫酸化フカンは、手術後の子宮角癒着を、首尾よく抑制するか、予防するか、除去するか、軽減させるか、又は、それ以外の場合、処置するために使用され得る。 As can be seen from the results in Table 11, highly sulfated fucans successfully inhibit, prevent, eliminate, reduce, or otherwise treat postoperative uterine horn adhesions. can be used for

本明細書において用いられる全ての用語は、特に文脈又は定義が明確に指示しない限り、それらの通常の意味に従って用いられる。また、特に明示的に示されない限り、本開示において、「又は」の使用は「及び」を含み、且つ、逆もまた同じである。非限定的な用語は、明示的に述べられない限り、又は特に文脈が明確に指示しない限り、限定的なものとして解釈されるものではない（例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、典型的には、「含むが、これに限定されるものではない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」を示す）。単数形、例えば、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」及び「前記（ｔｈｅ）」は、請求項におけるものを含め、明示的に述べられない限り、又は特に文脈で明確に別途示されない限り、複数の参照（ｐｌｕｒａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を含む。 All terms used herein are used according to their ordinary meanings, unless the context or definition clearly dictates otherwise. Also, in this disclosure, the use of "or" includes "and" and vice versa unless explicitly stated otherwise. Non-limiting terms are not to be interpreted as limiting unless explicitly stated otherwise or unless the context clearly dictates otherwise (e.g., "including," "having )” and “comprising” typically denote “including without limitation”). Singular forms such as "a," "an," and "the," including in the claims, unless explicitly stated otherwise or otherwise clearly defined by context. Unless otherwise indicated, plural references are included.

特に断らない限り、実施形態の１つの特徴又は複数の特徴の条件又は関係特性を修飾する「実質的に」及び「約」などの本明細書における形容詞は、前記条件又は特性が、それが意図される適用のための実施形態の実施のために許容し得る許容範囲内に規定されることを示す。 Unless otherwise stated, adjectives herein such as "substantially" and "about" that modify a condition or relationship characteristic of one or more features of an embodiment do not imply that said condition or characteristic is intended to be It is intended to be defined within acceptable tolerances for the implementation of the embodiments for the intended application.

本方法、本組成物、本システムなどの範囲は、ミーンズ・プラス・ファンクション概念及びステップ・プラス・ファンクション概念の両方を含む。しかし、請求項は、「手段」という語が請求項において具体的に記載されない限り「ミーンズ・プラス・ファンクション」関係を示すと解釈されるものではなく、「手段」という語が請求項において具体的に記載される場合には「ミーンズ・プラス・ファンクション」関係を示すと解釈される。同様に、請求項は、「ステップ」という語が請求項において具体的に記載されない限り「ステップ・プラス・ファンクション」関係を示すと解釈されるものではなく、「ステップ」という語が請求項において具体的に記載される場合には「ステップ・プラス・ファンクション」関係を示すと解釈される。 The scope of the methods, compositions, systems, etc. includes both means-plus-function and step-plus-function concepts. However, the claims are not to be construed to exhibit a "means-plus-function" relationship unless the term "means" is specifically recited in the claim, and the term "means" is not specifically recited in the claim. is construed to indicate a "means-plus-function" relationship. Likewise, no claim should be construed to indicate a "step-plus-function" relationship unless the word "step" is specifically recited in a claim, and the term "step" is not specifically recited in a claim. When explicitly stated, it is interpreted to indicate a "step-plus-function" relationship.

上文から、具体的な実施形態が例示の目的のために本明細書において考察されたが、本明細書における考察の精神及び範囲から逸脱することなく各種修正を為してもよいことは理解されよう。したがって、前記システム及び前記方法などは、かかる修正並びに本明細書において記載される主題の全ての順列及び組み合わせを含むものであって、添付の請求項又は本明細書における考察及び図における適切な裏付けを有する他の請求項によるものを除き、限定されるものではない。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
＜１＞
医学的に許容しうる緩衝剤又は希釈剤と、フコースに対する硫酸（sulfate）のモル比が約１．２以上、及び／又はフコース＋ガラクトースに対する硫酸のモル比が約１．１以上である、治療上有効量の高度硫酸化フカンとを含む、医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２＞
前記フコースに対する硫酸のモル比が約１．８１以上、及び／又は前記フコース＋ガラクトースに対する硫酸のモル比が約１．２以上である、＜１＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜３＞
前記フコースに対する硫酸のモル比が約１．９以上、及び／又は前記フコース＋ガラクトースに対する硫酸のモル比が約１．３以上である、＜１＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜４＞
前記フコースに対する硫酸のモル比が１．８１～２．８５である、＜１＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜５＞
前記フコースに対する硫酸のモル比が１．３０～２．２０である、＜１＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜６＞
有効分子量範囲が約５０ｋＤａ～約５，０００ｋＤａでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が７．８ｍｍの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム１つ、有効分子量範囲が約１ｋＤａ～約６，０００ｋＤａでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が７．８ｍｍの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム１つ、及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が６ｍｍの４０ｍｍガードカラム１つ、ここで前記２つの分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム及び前記１つのガードカラムは約３０℃のカラムコンパートメントに収容されている；
約３０℃の示差屈折率検出器；
０．６ｍＬ／分の０．１Ｍ硝酸ナトリウム移動相流；及び
ピーク分子量が約２，２００ｋＤａの第１デキストラン標準品、ピーク分子量が約７２０ｋＤａ～約７６０ｋＤａの第２デキストラン標準品、ピーク分子量が約４７０ｋＤａ～約５１０ｋＤａの第３デキストラン標準品、ピーク分子量が約３７０ｋＤａ～約４１０ｋＤａの第４デキストラン標準品、ピーク分子量が約１８０ｋＤａ～約２２０ｋＤａの第５デキストラン標準品、及びピーク分子量が約４０ｋＤａ～５５ｋＤａの第６デキストラン標準品から実質的になるピーク分子量標準曲線に対する定量（quantification）
から実質的になる水系ゲル浸透クロマトグラフィー構成を用いて測定される場合に、分布の６０％ｗ／ｗ以上が１００ｋＤａより大きい分子量分布を前記フカンが有する、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜７＞
前記フカンが１００ｋＤａより大きい重量平均分子量を有する、＜６＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜８＞
前記フカンは、分布の９０％ｗ／ｗ以上が１００ｋＤａより大きい分子量分布を有する、＜６＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜９＞
前記フカンが２００ｋＤａより大きい重量平均分子量を有する、＜６＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１０＞
前記フカンが５００ｋＤａより大きい重量平均分子量を有する、＜６＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１１＞
前記フカンは、分布の９０％ｗ／ｗ以上が５００ｋＤａより大きい分子量分布を有する、＜６＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１２＞
前記フカンの硫酸化レベルが１４％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１３＞
前記フカンの硫酸化レベルが３０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１４＞
前記フカンの硫酸化レベルが３５％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１５＞
前記フカンの硫酸化レベルが４０％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１６＞
前記フカンの硫酸化レベルが４５％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１７＞
前記フカンの硫酸化レベルが４０％ｗ／ｗ～５５％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１８＞
前記フカンの硫酸化レベルが４５％ｗ／ｗ～５５％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜１９＞
総炭水化物含有率が２７％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗである、＜１＞～＜５＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２０＞
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約３０％ｗ／ｗ以上である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２１＞
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約５０％ｗ／ｗ以上である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２２＞
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約７０％ｗ／ｗ以上である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２３＞
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約８０％ｗ／ｗ以上である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２４＞
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約９０％ｗ／ｗ以上である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２５＞
総フコース含有率が前記総炭水化物含有率に対する割合として約９５％ｗ／ｗ以上である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２６＞
前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約６０％ｗ／ｗ未満である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２７＞
前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約２％ｗ／ｗ～約２０％ｗ／ｗである、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２８＞
前記フカンの、前記総炭水化物含有率に対する割合としての総ガラクトース含有率が、約１０％ｗ／ｗ未満である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜２９＞
グルクロン酸、マンノース、ラムノース及びキシロースの含有率の総量が前記総炭水化物含有率に対する割合として約３０％ｗ／ｗ未満である、＜１９＞に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜３０＞
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約４ｃＰ～５０ｃＰの粘度を有する、＜１＞～＜２９＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜３１＞
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約１０ｃＰ～４０ｃＰの粘度を有する、＜１＞～＜２９＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜３２＞
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、約１５ｃＰ～３０ｃＰの粘度を有する、＜１＞～＜２９＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜３３＞
前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、透明無色なものである、＜１＞～＜３２＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物。
＜３４＞
動物における線維性癒着を処置する方法であって、前記線維性癒着を阻害するために＜１＞～＜３３＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物の創傷の部位に０．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法。
＜３５＞
＜１＞～＜３３＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択することを含む、前記動物における線維性癒着の処置のための剤。
＜３６＞
線維性癒着を阻害するために＜１＞～＜３３＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び動物の創傷の部位に０．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲を含む治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む、前記動物における線維性癒着の処置のための剤。
＜３７＞
線維性癒着のための治療薬の製造のための、＜１＞～＜３３＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物の使用。
＜３８＞
動物における状態又は疾患を処置する方法であって、前記状態又は前記疾患を処置するために＜１＞～＜３３＞のいずれか一項に記載の医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を選択すること、及び前記動物に約０．０４ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇの治療上有効量の前記高度硫酸化フカンを投与すること、を含む方法。
＜３９＞
前記治療上有効量が約０．２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである、＜３７＞又は＜３８＞に記載の方法。
＜４０＞
前記治療上有効量が約１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇである、＜３７＞又は＜３８＞に記載の方法。
＜４１＞
前記治療上有効量が約１．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇである、＜３７＞又は＜３８＞に記載の方法。
＜４２＞
前記治療上有効量が約５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇである、＜３７＞又は＜３８＞に記載の方法。
＜４３＞
前記状態又は前記疾患が、前記動物における標的部位における線維性癒着であり、前記投与が、前記標的部位に前記治療上有効量を投与することを含む、＜３７＞又は＜４２＞に記載の方法。
＜４４＞
＜１＞～＜３３＞のいずれか一項に記載の高度硫酸化フカンを約０．０２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ含む医療組成物であって、動物における疾患又は状態を処置するために構成され且つ組成される、医療組成物。
＜４５＞
前記高度硫酸化フカンを約０．５ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬ含む＜４４＞に記載の医療組成物。
＜４６＞
前記高度硫酸化フカンを約２．５ｍｇ／ｍＬ含む＜４４＞に記載の医療組成物。
＜４７＞
前記医療組成物が医療機器である、＜４４＞～＜４６＞のいずれか一項に記載の医療組成物。
＜４８＞
前記医療組成物が液体医療機器である、＜４４＞～＜４６＞のいずれか一項に記載の医療組成物。
＜４９＞
前記医療組成物が医薬組成物である、＜４４＞～＜４６＞のいずれか一項に記載の医療組成物。
＜５０＞
前記医療組成物が液体医薬組成物である、＜４４＞～＜４６＞のいずれか一項に記載の医療組成物。
＜５１＞
前記疾患又は前記状態が線維性癒着である、＜４４＞～＜５０＞のいずれか一項に記載の医療組成物。
＜５２＞
動物における疾患又は状態を処置するための約０．０１ｍＬ／ｋｇ～１５ｍＬ／ｋｇを含む用量範囲の＜４４＞～＜５１＞のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
＜５３＞
動物における疾患又は状態を処置するための約０．０３ｍＬ／ｋｇ～４ｍＬ／ｋｇを含む用量範囲の＜４４＞～＜５１＞のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
＜５４＞
動物における疾患又は状態を処置するための約０．０６ｍＬ／ｋｇ～２ｍＬ／ｋｇを含む用量範囲の＜４４＞～＜５１＞のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
＜５５＞
動物における疾患又は状態を処置するための約２ｍＬ／ｋｇ～４ｍＬ／ｋｇを含む用量範囲の＜４４＞～＜５１＞のいずれか一項に記載の医療組成物の使用。
＜５６＞
患者における標的部位に＜４４＞～＜５１＞のいずれか一項に記載の医療組成物を投与することを含む、前記患者における線維性癒着を処置するための方法。
＜５７＞
患者における選択された疾患又は状態を処置するための方法であって、前記選択された疾患もしくは状態を含むか又は前記選択された疾患もしくは状態に罹患しやすいといえる（reasonably susceptible）患者における選択された標的部位を同定すること、及びその後に、前記患者における前記選択された標的部位に＜４４＞～＜５１＞のいずれか一項に記載の医療組成物を投与することを含む方法。
＜５８＞
前記疾患又は前記状態が線維性癒着である、＜５７＞に記載の方法。
＜５９＞
前記選択された標的部位が手術部位であり、前記投与がａ）前記手術部位における手術創を開けた後、ｂ）手術中、及びｃ）前記手術創を閉じた後、のうち少なくとも１つにおいて行われる、＜５７＞又は＜５８＞に記載の方法。
＜６０＞
前記投与が手術後且つ前記手術創を閉じる前に行われる、＜５７＞又は＜５８＞に記載の方法。
＜６１＞
前記投与が３分間未満かかる、＜５７＞又は＜５８＞に記載の方法。
＜６２＞
前記投与が２分間未満かかる、＜５７＞又は＜５８＞に記載の方法。
＜６３＞
前記投与が１分間未満かかる、＜５７＞又は＜５８＞に記載の方法。
＜６４＞
選択された前記標的部位が、病変、擦過傷及び傷害部位のうち少なくとも１つである、＜５７＞又は＜５８＞に記載の方法。
＜６５＞
選択された前記標的部位が、骨盤腔、腹腔、背側腔、頭蓋腔、脊椎腔、腹部腔、胸腔、胸膜腔、心膜腔、皮膚、関節、筋肉、腱及び靱帯のうち少なくとも１つである、＜５７＞又は＜５８＞に記載の方法。
＜６６＞
出発フカン組成物の硫酸レベルを低下させて改変フカンを得る方法であって、
前記出発フカン組成物に塩基を添加して反応混合物を生成すること；及び
前記反応混合物を反応抑制剤で処理して前記塩基を不活性化し、前記改変フカン及び脱硫酸化残余分子を生成すること、ここで前記改変フカンの数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量は前記出発フカン組成物の数平均分子量、重量平均分子量及びピーク平均分子量それぞれの約５％変動幅以内である、
を含む方法。
＜６７＞
前記出発フカン組成物が出発溶液において提供される、＜６６＞に記載の方法。
＜６８＞
前記塩基を前記出発フカン組成物に添加することが、前記溶液を加熱することをさらに含む、＜６６＞又は＜６７＞に記載の方法。
＜６９＞
前記塩基がアルカリ金属、アルカリ土類金属及び／又はアンモニウムの水酸化物及び／又は酸化物を含む、＜６６＞又は＜６７＞に記載の方法。
＜７０＞
前記反応抑制剤が酸、塩及び水のうち少なくとも１つを含む、＜６６＞又は＜６７＞に記載の方法。
＜７１＞
前記改変フカンが、前記出発フカン組成物より少ない硫酸を含む、請＜６６＞又は＜６７＞に記載の方法。
＜７２＞
出発フカン組成物の硫酸レベルを増加させて改変フカンを生成させる方法であって、
前記出発フカン組成物を固体として提供すること；
前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解させて非水溶液を生成すること；
硫酸化剤を前記非水溶液に添加して反応混合物を生成すること；及び
反応抑制剤を前記反応混合物に添加して、溶液中で改変フカン及び硫酸化残余分子を生成すること、
を含む方法。
＜７３＞
前記出発フカン組成物中の硫酸基をプロトン化して、酸性化フカン組成物を生成した後、前記出発フカン組成物を適切な非水溶媒に溶解することをさらに含む、＜７２＞に記載の方法。
＜７４＞
前記硫酸基をプロトン化することが、前記出発フカン組成物を水溶液に溶解すること、前記出発フカン組成物を酸性陽イオン交換樹脂に接触させること、及び前記酸性化フカン組成物を固体として回収することを含む、＜７３＞に記載の方法。
＜７５＞
酸性化フカン組成物を固体として回収することが、前記水溶液から固体の酸性化フカン組成物を凍結乾燥すること、噴霧乾燥すること、及び沈殿させることのうち少なくとも１つを含む、＜７４＞に記載の方法。
＜７６＞
前記硫酸化剤が、ＳＯ _３ －Ｍｅ _３ Ｎ、ＳＯ _３ －Ｅｔ _３ Ｎ、ＳＯ _３ －ピリジン及びＳＯ _３ －ＤＭＦのうち少なくとも１つを含む、＜７２＞に記載の方法。
＜７７＞
前記非水溶媒が、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、メタノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、イソプロパノール及び１－プロパノールのうち少なくとも１つを含む、＜７２＞に記載の方法。
＜７８＞
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、硫酸化助剤を前記溶媒に添加することをさらに含む、＜７２＞に記載の方法。
＜７９＞
前記硫酸化助剤が酸捕捉剤である、＜７８＞に記載の方法。
＜８０＞
前記酸捕捉剤が２－メチル－２－ブテンである、＜７９＞に記載の方法。
＜８１＞
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約５分～約５０時間インキュベートすることをさらに含む、＜７２＞に記載の方法。
＜８２＞
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約１時間～約２４時間インキュベートすることをさらに含む、＜７２＞に記載の方法。
＜８３＞
硫酸化剤を前記非水溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を摂氏約２０度～摂氏約６０度の温度でインキュベートすることをさらに含む、＜７２＞に記載の方法。
＜８４＞
前記反応抑制剤が塩及び緩衝剤のうち少なくとも１つを含む、＜７２＞に記載の方法。
＜８５＞
前記塩が重炭酸塩である、＜８４＞に記載の方法。
＜８６＞
反応抑制剤を前記反応混合物に添加することが、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも１つにより前記反応混合物のｐＨを制御することをさらに含む、＜７２＞に記載の方法。
＜８７＞
前記改変フカンが、前記出発フカン組成物より多くの硫酸（sulfate）を含む、＜７２＞に記載の方法。
＜８８＞
出発フカン組成物の硫酸レベルを増加させて改変フカンを生成する方法であって、
出発フカン組成物を固体として提供すること；
前記出発フカン組成物を溶媒中に懸濁させること、ここで前記溶媒は前記フカンを溶解することができない溶媒である；
懸濁された前記出発フカン組成物を含有する前記溶媒に硫酸化剤を添加して、前記改変フカン及び前記溶媒を含む反応混合物を生成すること；
固体の前記改変フカンを前記溶媒から分離すること；並びに
前記固体の前記改変フカンを反応抑制剤により反応抑制すること、
を含む方法。
＜８９＞
前記硫酸化剤がクロロスルホン酸である、＜８８＞に記載の方法。
＜９０＞
前記溶媒が、０．７６５未満の相対極性を有する溶媒を少なくとも１種含む、＜８８＞に記載の方法。
＜９１＞
前記溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、ジエチルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、デカメチルシクロ－ペンタシロキサン、エチルアセテート、ヘプタノール、オクタノール、デカノール及びジオキサンのうち少なくとも１つを含む、＜９０＞に記載の方法。
＜９２＞
硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約５分間～約５０時間インキュベートすることをさらに含む、＜８８＞に記載の方法。
＜９３＞
硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を約１時間～約２４時間インキュベートすることをさらに含む、＜８８＞に記載の方法。
＜９４＞
硫酸化剤を前記溶媒に添加して反応混合物を生成することが、前記反応混合物を摂氏約２０度～摂氏約６０度の温度でインキュベートすることをさらに含む、＜８８＞に記載の方法。
＜９５＞
前記反応抑制剤が、塩及び緩衝剤のうち少なくとも１つを含む、＜８８＞に記載の方法。
＜９６＞
固体の前記改変フカンを反応抑制することが、酸、塩基及び緩衝剤のうち少なくとも１つにより前記反応混合物のｐＨを制御することをさらに含む、＜８８＞に記載の方法。
＜９７＞
固体の前記改変フカンを反応抑制することが、０．７６５未満の相対極性を有する溶媒を少なくとも１種含む有機溶媒を用いて固体の前記改変フカンを洗浄することをさらに含む、＜８８＞に記載の方法。
＜９８＞
前記改変フカンが前記出発フカン組成物より多くの硫酸（sulfate）を含む、＜８８＞に記載の方法。 From the foregoing, it is understood that although specific embodiments have been discussed herein for purposes of illustration, various modifications may be made without departing from the spirit and scope of the discussion herein. let's be Accordingly, such systems and methods, etc., are intended to include such modifications and all permutations and combinations of the subject matter described herein without proper support in the appended claims or the discussion and figures herein. is not limited except by other claims having
Illustrative embodiments of the invention are described below.
<1>
A treatment comprising a medically acceptable buffer or diluent and a sulfuric acid to fucose molar ratio of about 1.2 or greater and/or a sulfuric acid to fucose + galactose molar ratio of about 1.1 or greater. A medically acceptable highly sulfated fucan composition comprising a highly effective amount of a highly sulfated fucan.
<2>
Medically acceptable high sulfation according to <1>, wherein the molar ratio of sulfuric acid to fucose is about 1.81 or more and/or the molar ratio of sulfuric acid to fucose + galactose is about 1.2 or more. Hucan composition.
<3>
Medically acceptable high sulfation according to <1>, wherein the molar ratio of sulfuric acid to fucose is about 1.9 or higher and/or the molar ratio of sulfuric acid to fucose + galactose is about 1.3 or higher. Hucan composition.
<4>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <1>, wherein the molar ratio of sulfuric acid to fucose is 1.81 to 2.85.
<5>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <1>, wherein the molar ratio of sulfuric acid to fucose is 1.30 to 2.20.
<6>
One 300 mm analytical gel permeation chromatography column with an internal diameter of 7.8 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel with an effective molecular weight range of about 50 kDa to about 5,000 kDa and an effective molecular weight range of about 1 kDa to about 6, 000 kDa and packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel, one 300 mm analytical gel permeation chromatography column with an inner diameter of 7.8 mm and one 40 mm guard column with an inner diameter of 6 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel. 1, wherein said two analytical gel permeation chromatography columns and said one guard column are housed in a column compartment at about 30°C;
a differential refractive index detector at about 30°C;
0.6 mL/min 0.1 M sodium nitrate mobile phase flow; and
a first dextran standard with a peak molecular weight of about 2,200 kDa; a second dextran standard with a peak molecular weight of about 720 kDa to about 760 kDa; a third dextran standard with a peak molecular weight of about 470 kDa to about 510 kDa; Quantitation against a peak molecular weight standard curve consisting essentially of a fourth dextran standard of about 410 kDa, a fifth dextran standard with a peak molecular weight of about 180 kDa to about 220 kDa, and a sixth dextran standard with a peak molecular weight of about 40 kDa to 55 kDa ( quantification)
Any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a molecular weight distribution in which 60% w/w or more of the distribution is greater than 100 kDa when measured using an aqueous gel permeation chromatography configuration consisting essentially of A medically acceptable highly sulfated fucan composition according to claim 1.
<7>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <6>, wherein the fucan has a weight average molecular weight of greater than 100 kDa.
<8>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <6>, wherein the fucan has a molecular weight distribution in which 90% w/w or more of the distribution is greater than 100 kDa.
<9>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <6>, wherein the fucan has a weight average molecular weight of greater than 200 kDa.
<10>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <6>, wherein the fucan has a weight average molecular weight of greater than 500 kDa.
<11>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <6>, wherein the fucan has a molecular weight distribution in which 90% w/w or more of the distribution is greater than 500 kDa.
<12>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a sulfated level of 14% w/w to 60% w/w.
<13>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a sulfated level of 30% w/w to 60% w/w.
<14>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a sulfated level of 35% w/w to 60% w/w.
<15>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a sulfated level of 40% w/w to 60% w/w.
<16>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a sulfated level of 45% w/w to 60% w/w.
<17>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a sulfated level of 40% w/w to 55% w/w.
<18>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the fucan has a sulfated level of 45% w/w to 55% w/w.
<19>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <5>, wherein the total carbohydrate content is 27% w/w to 80% w/w.
<20>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <19>, wherein the total fucose content is about 30% w/w or more as a percentage of the total carbohydrate content.
<21>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <19>, wherein the total fucose content is about 50% w/w or more as a percentage of the total carbohydrate content.
<22>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <19>, wherein the total fucose content is about 70% w/w or more as a percentage of the total carbohydrate content.
<23>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <19>, wherein the total fucose content is about 80% w/w or more as a percentage of the total carbohydrate content.
<24>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <19>, wherein the total fucose content is about 90% w/w or more as a percentage of the total carbohydrate content.
<25>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <19>, wherein the total fucose content is about 95% w/w or more as a percentage of the total carbohydrate content.
<26>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition of <19>, wherein said fucan has a total galactose content as a percentage of said total carbohydrate content of less than about 60% w/w.
<27>
Medically acceptable hypersulfation according to <19>, wherein the fucan has a total galactose content as a percentage of the total carbohydrate content of about 2% w/w to about 20% w/w. Hucan composition.
<28>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition of <19>, wherein said fucan has a total galactose content as a percentage of said total carbohydrate content of less than about 10% w/w.
<29>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to <19>, wherein the total content of glucuronic acid, mannose, rhamnose and xylose is less than about 30% w/w relative to the total carbohydrate content. .
<30>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <29>, wherein the medically acceptable highly sulfated fucan composition has a viscosity of about 4 cP to 50 cP. thing.
<31>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <29>, wherein the medically acceptable highly sulfated fucan composition has a viscosity of about 10 cP to 40 cP. thing.
<32>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <29>, wherein the medically acceptable highly sulfated fucan composition has a viscosity of about 15 cP to 30 cP. thing.
<33>
The medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <32>, wherein the medically acceptable highly sulfated fucan composition is transparent and colorless.
<34>
A method of treating fibrous adhesions in an animal, comprising administering the medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <33> to inhibit said fibrous adhesions. and administering to the site of the wound of said animal a therapeutically effective amount of said highly sulfated fucan comprising a dose range of 0.5 mg/kg to 50 mg/kg.
<35>
An agent for treating fibrous adhesions in the animal, comprising selecting the medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <33>.
<36>
Selecting the medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <33> for inhibiting fibrous adhesions, and applying 0.5 mg to the wound site of the animal administering a therapeutically effective amount of said highly sulfated fucan comprising a dose range of 50 mg/kg to 50 mg/kg.
<37>
Use of the medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <33> for the manufacture of a therapeutic agent for fibrous adhesions.
<38>
A method of treating a condition or disease in an animal, wherein the medically acceptable highly sulfated fucan composition according to any one of <1> to <33> for treating said condition or said disease and administering to said animal a therapeutically effective amount of said highly sulfated fucan from about 0.04 mg/kg to 25 mg/kg.
<39>
The method of <37> or <38>, wherein said therapeutically effective amount is about 0.2 mg/kg to 10 mg/kg.
<40>
The method of <37> or <38>, wherein said therapeutically effective amount is about 1 mg/kg to 5 mg/kg.
<41>
The method of <37> or <38>, wherein said therapeutically effective amount is about 1.5 mg/kg to 3 mg/kg.
<42>
The method of <37> or <38>, wherein said therapeutically effective amount is about 5 mg/kg to 10 mg/kg.
<43>
The method of <37> or <42>, wherein the condition or disease is fibrous adhesions at a target site in the animal, and wherein the administering comprises administering the therapeutically effective amount to the target site. .
<44>
A medical composition comprising about 0.02 mg/mL to 100 mg/mL of the highly sulfated fucan of any one of <1> to <33>, which is configured for treating a disease or condition in an animal. and a medical composition.
<45>
The medical composition according to <44>, comprising about 0.5 mg/mL to 5 mg/mL of the highly sulfated fucan.
<46>
The medical composition according to <44>, containing about 2.5 mg/mL of the highly sulfated fucan.
<47>
The medical composition according to any one of <44> to <46>, wherein the medical composition is a medical device.
<48>
The medical composition according to any one of <44> to <46>, wherein the medical composition is a liquid medical device.
<49>
The medical composition according to any one of <44> to <46>, wherein the medical composition is a pharmaceutical composition.
<50>
The medical composition according to any one of <44> to <46>, wherein the medical composition is a liquid pharmaceutical composition.
<51>
The medical composition according to any one of <44> to <50>, wherein the disease or condition is fibrous adhesions.
<52>
Use of the medical composition of any one of <44>-<51> in a dose range comprising about 0.01 mL/kg-15 mL/kg for treating a disease or condition in an animal.
<53>
Use of the medical composition of any one of <44>-<51> in a dose range comprising about 0.03 mL/kg-4 mL/kg for treating a disease or condition in an animal.
<54>
Use of the medical composition of any one of <44>-<51> in a dose range comprising about 0.06 mL/kg to 2 mL/kg for treating a disease or condition in an animal.
<55>
Use of the medical composition of any one of <44>-<51> in a dose range comprising about 2 mL/kg-4 mL/kg for treating a disease or condition in an animal.
<56>
A method for treating fibrous adhesions in a patient, comprising administering the medical composition of any one of <44> to <51> to a target site in the patient.
<57>
A method for treating a selected disease or condition in a patient comprising said selected disease or condition or in a patient who is reasonably susceptible to said selected disease or condition. identifying a target site, and thereafter administering the medical composition of any one of <44>-<51> to said selected target site in said patient.
<58>
The method of <57>, wherein the disease or condition is fibrous adhesions.
<59>
wherein said selected target site is a surgical site and said administration is at least one of a) after opening a surgical wound at said surgical site, b) during surgery, and c) after closing said surgical wound. The method of <57> or <58>, wherein
<60>
The method of <57> or <58>, wherein the administration is performed after surgery and before closing the surgical wound.
<61>
The method of <57> or <58>, wherein said administering takes less than 3 minutes.
<62>
The method of <57> or <58>, wherein said administering takes less than 2 minutes.
<63>
The method of <57> or <58>, wherein said administering takes less than 1 minute.
<64>
The method of <57> or <58>, wherein the selected target site is at least one of a lesion, an abrasion, and an injury site.
<65>
The selected target site is at least one of a pelvic cavity, abdominal cavity, dorsal cavity, cranial cavity, spinal cavity, abdominal cavity, thoracic cavity, pleural cavity, pericardial cavity, skin, joints, muscles, tendons and ligaments. The method according to <57> or <58>.
<66>
A method of reducing the sulfuric acid level of a starting fucan composition to obtain a modified fucan comprising:
adding a base to the starting fucan composition to form a reaction mixture; and
treating the reaction mixture with a reaction inhibitor to inactivate the base and produce the modified fucan and desulfated residual molecules, wherein the number average molecular weight, weight average molecular weight and peak average molecular weight of the modified fucan are said within about 5% variation of each of the number average molecular weight, weight average molecular weight and peak average molecular weight of the starting fucan composition;
method including.
<67>
The method of <66>, wherein the starting fucan composition is provided in a starting solution.
<68>
The method of <66> or <67>, wherein adding the base to the starting fucan composition further comprises heating the solution.
<69>
The method of <66> or <67>, wherein the base comprises an alkali metal, alkaline earth metal and/or ammonium hydroxide and/or oxide.
<70>
The method of <66> or <67>, wherein the reaction inhibitor includes at least one of acid, salt and water.
<71>
The method of claim <66> or <67>, wherein said modified fucan comprises less sulfuric acid than said starting fucan composition.
<72>
A method of increasing the sulfuric acid level of a starting fucan composition to produce a modified fucan comprising:
providing said starting fucan composition as a solid;
dissolving the starting fucan composition in a suitable non-aqueous solvent to form a non-aqueous solution;
adding a sulfating agent to the non-aqueous solution to form a reaction mixture; and
adding a reaction inhibitor to the reaction mixture to produce modified fucan and sulfated residual molecules in solution;
method including.
<73>
The method of <72>, further comprising dissolving the starting fucan composition in a suitable non-aqueous solvent after protonating sulfate groups in the starting fucan composition to produce an acidified fucan composition. .
<74>
protonating the sulfate group comprises dissolving the starting fucan composition in an aqueous solution; contacting the starting fucan composition with an acidic cation exchange resin; and recovering the acidified fucan composition as a solid. The method according to <73>, comprising:
<75>
in <74>, wherein recovering the acidified fucan composition as a solid comprises at least one of freeze-drying, spray-drying, and precipitating the solid acidified fucan composition from said aqueous solution. described method.
<76>
The method of <72>, wherein the sulfating agent includes at least one of SO ₃ -Me ₃ N, SO ₃ -Et ₃ N, SO ₃ -pyridine and SO ₃ -DMF.
<77>
<72>, wherein the non-aqueous solvent comprises at least one of formamide, dimethylformamide, diethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, chloroform, ethanol, methanol, n-butanol, 2-butanol, isopropanol and 1-propanol. described method.
<78>
The method of <72>, wherein adding a sulfating agent to the non-aqueous solvent to form a reaction mixture further comprises adding a sulfating aid to the solvent.
<79>
The method of <78>, wherein the sulfation aid is an acid scavenger.
<80>
The method of <79>, wherein the acid scavenger is 2-methyl-2-butene.
<81>
The method of <72>, wherein adding a sulfating agent to the non-aqueous solvent to form a reaction mixture further comprises incubating the reaction mixture for about 5 minutes to about 50 hours.
<82>
The method of <72>, wherein adding a sulfating agent to the non-aqueous solvent to form a reaction mixture further comprises incubating the reaction mixture for about 1 hour to about 24 hours.
<83>
The method of <72>, wherein adding a sulfating agent to the non-aqueous solvent to form a reaction mixture further comprises incubating the reaction mixture at a temperature of about 20 degrees Celsius to about 60 degrees Celsius. .
<84>
The method of <72>, wherein the reaction inhibitor contains at least one of a salt and a buffer.
<85>
The method of <84>, wherein the salt is bicarbonate.
<86>
The method of <72>, wherein adding a reaction inhibitor to the reaction mixture further comprises controlling the pH of the reaction mixture with at least one of an acid, a base, and a buffer.
<87>
The method of <72>, wherein said modified fucan comprises more sulfate than said starting fucan composition.
<88>
A method of increasing the sulfate level of a starting fucan composition to produce a modified fucan comprising:
providing the starting fucan composition as a solid;
suspending said starting fucan composition in a solvent, wherein said solvent is a solvent incapable of dissolving said fucan;
adding a sulfating agent to the solvent containing the suspended starting fucan composition to form a reaction mixture comprising the modified fucan and the solvent;
separating the solid modified fucan from the solvent; and
suppressing the reaction of the solid modified fucan with a reaction inhibitor;
method including.
<89>
The method of <88>, wherein the sulfating agent is chlorosulfonic acid.
<90>
The method of <88>, wherein the solvent comprises at least one solvent having a relative polarity of less than 0.765.
<91>
The solvent is dichloromethane, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol, 1-propanol, n-butanol, 2-butanol, diethyl ether, hexane, heptane, benzene, decamethylcyclo-pentasiloxane, ethyl acetate, heptanol, octanol, decanol. and at least one of dioxane.
<92>
The method of <88>, wherein adding a sulfating agent to the solvent to form a reaction mixture further comprises incubating the reaction mixture for about 5 minutes to about 50 hours.
<93>
The method of <88>, wherein adding a sulfating agent to the solvent to form a reaction mixture further comprises incubating the reaction mixture for about 1 hour to about 24 hours.
<94>
The method of <88>, wherein adding a sulfating agent to the solvent to form a reaction mixture further comprises incubating the reaction mixture at a temperature of about 20 degrees Celsius to about 60 degrees Celsius.
<95>
The method of <88>, wherein the reaction inhibitor contains at least one of a salt and a buffer.
<96>
The method of <88>, wherein quenching the solid modified fucan further comprises controlling the pH of the reaction mixture with at least one of an acid, a base, and a buffer.
<97>
The method according to <88>, wherein quenching the solid modified fucan further comprises washing the solid modified fucan with an organic solvent comprising at least one solvent having a relative polarity of less than 0.765. the method of.
<98>
The method of <88>, wherein said modified fucan comprises more sulfate than said starting fucan composition.

Claims (18)

医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を含む、動物における線維性癒着の処置のための剤、ここで前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物は、医学的に許容しうる緩衝剤又は希釈剤と、フコース＋ガラクトースに対する硫酸（sulfate）のモル比が１．３以上１．９以下である、治療上有効量の高度硫酸化フカンとを含む。 An agent for the treatment of fibrous adhesions in an animal comprising a medically acceptable hypersulfated fucan composition, wherein said medically acceptable hypersulfated fucan composition is medically acceptable A buffer or diluent and a therapeutically effective amount of a highly sulfated fucan having a molar ratio of sulfate to fucose plus galactose of 1.3 to 1.9. 医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物を含む、動物における線維性癒着の処置のための剤、ここで前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物は、医学的に許容しうる緩衝剤又は希釈剤と、フコース＋ガラクトースに対する硫酸（sulfate）のモル比が１．３以上１．９以下である、治療上有効量の高度硫酸化フカンとを含み、前記動物の創傷の部位に投与するための前記高度硫酸化フカンは０．５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。 An agent for the treatment of fibrous adhesions in an animal comprising a medically acceptable hypersulfated fucan composition, wherein said medically acceptable hypersulfated fucan composition is medically acceptable a buffer or diluent and a therapeutically effective amount of a highly sulfated fucan having a molar ratio of sulfate to fucose + galactose of 1.3 or more and 1.9 or less; The highly sulfated fucans for administration are administered at a dose of 0.5 mg/kg to 50 mg/kg. 前記高度硫酸化フカンが、フコースに対する硫酸のモル比が１．２以上である、請求項１又は請求項２に記載の剤。 3. The agent according to claim 1, wherein the highly sulfated fucan has a molar ratio of sulfuric acid to fucose of 1.2 or more. 線維性癒着のための治療薬の製造のための、請求項１に記載の剤の使用。 Use of the agent according to claim 1 for the manufacture of a therapeutic agent for fibrous adhesions. 請求項１に記載の高度硫酸化フカンを０．０２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ含む医療組成物であって、動物における線維性癒着を処置するために構成され且つ組成される、医療組成物。 A medical composition comprising from 0.02 mg/mL to 100 mg/mL of the highly sulfated fucan of claim 1, wherein the medical composition is structured and formulated for treating fibrous adhesions in an animal. 請求項５に記載の医療組成物を０．０１ｍＬ／ｋｇ～１５ｍＬ／ｋｇの用量で投与することを含む、ヒト以外の動物における線維性癒着を処置する方法。 A method of treating fibrous adhesions in a non-human animal comprising administering the medical composition of claim 5 at a dose of 0.01 mL/kg to 15 mL/kg. 前記高度硫酸化フカンが、フコースに対する硫酸のモル比が１．８１～２．８５である、請求項１又は請求項２に記載の剤。 3. The agent according to claim 1 , wherein the highly sulfated fucan has a molar ratio of sulfuric acid to fucose of 1.81 to 2.85. 前記高度硫酸化フカンが、
有効分子量範囲が５０ｋＤａ～５，０００ｋＤａでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が７．８ｍｍの１つの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム、有効分子量範囲が１ｋＤａ～６，０００ｋＤａでありヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が７．８ｍｍの１つの３００ｍｍ分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム、及びヒドロキシル化ポリメタクリレート系ゲルが充填されている内径が６ｍｍの１つの４０ｍｍガードカラム、ここで前記２つの分析ゲル浸透クロマトグラフィーカラム及び前記１つのガードカラムは３０℃のカラムコンパートメントに収容されている；
３０℃の示差屈折率検出器；
０．６ｍＬ／分の０．１Ｍ硝酸ナトリウム移動相流；及び
ピーク分子量が２，２００ｋＤａの第１デキストラン標準品、ピーク分子量が７２０ｋＤａ～７６０ｋＤａの第２デキストラン標準品、ピーク分子量が４７０ｋＤａ～５１０ｋＤａの第３デキストラン標準品、ピーク分子量が３７０ｋＤａ～４１０ｋＤａの第４デキストラン標準品、ピーク分子量が１８０ｋＤａ～２２０ｋＤａの第５デキストラン標準品、及びピーク分子量が４０ｋＤａ～５５ｋＤａの第６デキストラン標準品から実質的になるピーク分子量標準曲線に対する定量（quantification）
から実質的になる水系ゲル浸透クロマトグラフィー構成を用いて測定される場合に、少なくとも分布の６０％ｗ／ｗが１００ｋＤａより大きい分子量分布を有する、請求項１又は請求項２に記載の剤。 The highly sulfated fucan is
One 300 mm analytical gel permeation chromatography column with an internal diameter of 7.8 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel with an effective molecular weight range of 50 kDa to 5,000 kDa; one 300 mm analytical gel permeation chromatography column with an inner diameter of 7.8 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel and one 40 mm guard column with an inner diameter of 6 mm packed with a hydroxylated polymethacrylate-based gel, wherein said two analytical gel permeation chromatography columns and said one guard column are housed in a column compartment at 30°C;
a differential refractive index detector at 30°C;
and a first dextran standard with a peak molecular weight of 2,200 kDa, a second dextran standard with a peak molecular weight of 720 kDa-760 kDa, and a A peak consisting essentially of three dextran standards, a fourth dextran standard with peak molecular weights between 370 kDa and 410 kDa, a fifth dextran standard with peak molecular weights between 180 kDa and 220 kDa, and a sixth dextran standard with peak molecular weights between 40 kDa and 55 kDa. Quantification against molecular weight standard curve
3. A molecular weight distribution according to claim 1 or claim 2, wherein at least 60% w/w of the distribution has a molecular weight distribution greater than 100 kDa when measured using an aqueous gel permeation chromatography configuration consisting essentially of agent. 前記高度硫酸化フカンが、１４％ｗ／ｗ～６０％ｗ／ｗの硫酸化レベルである、請求項１又は請求項２に記載の剤。 3. The agent of claim 1 or claim 2 , wherein the highly sulfated fucan has a sulfation level of 14% w/w to 60% w/w. 前記高度硫酸化フカンが、２７％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗの総炭水化物含有率である、請求項１又は請求項２に記載の剤。 3. The agent of claim 1 or claim 2 , wherein said highly sulfated fucan has a total carbohydrate content of 27% w/w to 80% w/w. 前記高度硫酸化フカンが、前記総炭水化物含有率に対する割合として少なくとも３０％ｗ／ｗの総フコース含有率である、請求項１０に記載の剤。 11. The agent of claim 10, wherein said highly sulfated fucans have a total fucose content of at least 30% w/w as a percentage of said total carbohydrate content. 前記高度硫酸化フカンが、前記総炭水化物含有率に対する割合として６０％ｗ／ｗ未満の総ガラクトース含有率である、請求項１０に記載の剤。 11. The agent of claim 10, wherein said highly sulfated fucans have a total galactose content of less than 60% w/w as a percentage of said total carbohydrate content. 前記高度硫酸化フカンが、前記総炭水化物含有率に対する割合として３０％ｗ／ｗ未満のグルクロン酸、マンノース、ラムノース及びキシロースの含有率の総量である、請求項１０に記載の剤。 11. The agent of claim 10, wherein said highly sulfated fucans have a total content of glucuronic acid, mannose, rhamnose and xylose of less than 30% w/w as a percentage of said total carbohydrate content. 前記医学的に許容しうる高度硫酸化フカン組成物が、水に５０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解される場合に４ｃＰ～５０ｃＰの粘度を有する、請求項１又は請求項２に記載の剤。 3. The agent of claim 1 or claim 2, wherein said medically acceptable highly sulfated fucan composition has a viscosity of 4 cP to 50 cP when dissolved in water at a concentration of 50 mg/ml. 線維性癒着のための治療薬の製造のための、請求項７～請求項１４のいずれか一項に記載の剤の使用。 Use of the agent according to any one of claims 7-14 for the manufacture of a therapeutic agent for fibrous adhesions. 請求項７～請求項１３のいずれか一項に記載の高度硫酸化フカンを０．０２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ含む医療組成物であって、動物における線維性癒着を処置するために構成され且つ組成される、医療組成物。 A medical composition comprising 0.02 mg/mL to 100 mg/mL of the highly sulfated fucan of any one of claims 7 to 13 , which is configured for treating fibrous adhesions in an animal. and a medical composition. 請求項７～請求項１３のいずれか一項に記載の高度硫酸化フカンを０．０２ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ含む医療組成物を、０．０１ｍＬ／ｋｇ～１５ｍＬ／ｋｇの用量で投与することを含む、ヒト以外の動物における線維性癒着を処置する方法。 A medical composition containing 0.02 mg/mL to 100 mg/mL of the highly sulfated fucan according to any one of claims 7 to 13 is administered at a dose of 0.01 mL/kg to 15 mL/kg. A method of treating fibrous adhesions in a non-human animal comprising: 請求項１～請求項３のいずれか一項に記載の剤を含む医療機器。 A medical device comprising the agent according to any one of claims 1 to 3.

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