JP7263485B2 - フェロトーシスを介して栄養欠乏がん細胞の細胞死を誘導するための極小ナノ粒子を使用する処置方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2015年5月29日に出願された米国出願第62/168,636号および2016年1月20日に出願された米国出願第62/280,960号(これらの開示は、それらの全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この発明は、National Institutes of Health(NIH)/National Cancerによって付与された助成金1U54 CA199081-01、R01GM111350および1R01CA161280-01A1の下、政府の支援を受けてなされた。
したがって、適用特異的ナノ医薬(例えば、CおよびC’ドット)プラットフォームの設計を改善するために、濃度および時系列過程の変動が粒子ベースのプローブの内部移行後の消長にどのように影響を与えるか決定する必要性がまだある。
本開示がより容易に理解されるように、ある特定の用語を先ず下で定義する。以下の用語および他の用語の追加の定義は、本明細書全体で説明される。
例えば、本発明の実施形態において、以下の項目が提供される。
(項目1)
腫瘍組織における十分に高い濃度での蓄積のためにナノ粒子を投与し、フェロトーシス(例えば、鉄依存性壊死または反応性酸素種依存性壊死を含むフェロトーシス細胞死)を誘導するステップ
を含む、被験体の処置方法。
(項目2)
前記ナノ粒子が極小ナノ粒子(例えば、Cドット、例えばC’ドット)を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記高い濃度が、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記高い濃度が、前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である(例えば、前記高い濃度が、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子がシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子がCドットまたはC’ドットである)、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記腫瘍組織がフェロトーシスの誘導に感作されている、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
腫瘍組織への輸送(および/または腫瘍組織における蓄積)のために薬物を投与するステップ;および
(フェロトーシスを誘導するために)前記腫瘍組織における十分に高い濃度での蓄積のためにナノ粒子を投与するステップ
を含む、被験体の組み合わせ処置の方法。
(項目8)
前記薬物が化学療法剤(例えば、TAS-102)を含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記ナノ粒子が極小ナノ粒子(例えば、Cドット、例えばC’ドット)を含む、項目7または8に記載の方法。
(項目10)
前記高い濃度が、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える、項目7~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記高い濃度が、前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である(例えば、前記高い濃度は、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子はシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子はCドットまたはC’ドットである)、項目7~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)、項目7~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記腫瘍組織がフェロトーシスの誘導に感作されている、項目7~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記薬物を投与するステップおよび前記ナノ粒子を投与するステップが、前記薬物および前記ナノ粒子の両方を含む組成物を投与することによって達成される、項目7~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記組成物がナノ粒子薬物コンジュゲートを含む、項目7~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
腫瘍組織(例えば、前立腺がん組織)からホルモンを欠乏させるステップ;および
前記腫瘍組織における十分に高い濃度での蓄積のためにナノ粒子を投与し、フェロトーシスを誘導するステップ
を含む、被験体の組み合わせ処置の方法。
(項目17)
前記腫瘍組織が去勢(例えば、化学的去勢)を経てホルモンを欠乏させる、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記ナノ粒子が極小ナノ粒子(例えば、Cドット、例えばC’ドット)を含む、項目16または17に記載の方法。
(項目19)
前記高い濃度が、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える、項目16~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記高い濃度が、前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である(例えば、前記高い濃度は、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子はシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子はCドットまたはC’ドットである)、項目16~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)、項目16~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記腫瘍組織がフェロトーシスの誘導に感作されている、項目16~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記腫瘍組織が、腎臓、前立腺、メラノーマ、膵臓、肺、線維肉腫、***、脳、卵巣および結腸腫瘍組織からなる群より選択される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記膵臓腫瘍組織がBxPC3細胞を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記肺腫瘍組織がH1650細胞を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ナノ粒子が15nm以下の平均直径を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記ナノ粒子が10nm以下の平均直径を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記ナノ粒子が約5nmから約7nm(例えば、約6nm)の平均直径を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記ナノ粒子が1から20個の標的化部分を含み、前記標的化部分が腫瘍細胞上の受容体に結合する(例えば、前記ナノ粒子が、15nm以下、例えば10nm以下、例えば約5nmから約7nm、例えば約6nmの平均直径を有する)、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
1から20個の前記標的化部分がアルファ-メラニン細胞刺激ホルモン(αMSH)を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記ナノ粒子が標的化部分(例えば、αMSH)を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記ナノ粒子が処置の過程にわたって複数回投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
処置の過程にわたって前記ナノ粒子を3または4日ごとに投与するステップをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
投与される前記ナノ粒子に薬物(例えば、化学療法剤)が付着している、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記薬物がリンカー部分を介して付着している(例えば、共有結合または非共有結合で付着している)、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
がん処置および/または組織修復プロセス(例えば、創傷治癒)においてCドットの治療能力を増加させるために、薬物送達が、投与される前記ナノ粒子の天然の免疫調節特性と組み合わされる(例えば、前記ナノ粒子がα-MSH-PEG-C’ドットを含む、例えば、α-MSHが前記ナノ粒子の表面に結合している)(例えば、前記ナノ粒子が有機ポリマーコーティング(例えば、ポリエチレングリコール(PEG))を含む)、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
被験体を処置する方法で使用するためのナノ粒子(例えば、極小ナノ粒子、例えばCドット、例えばC’ドット)を含む組成物であって、
前記処置が、腫瘍組織における十分に高い濃度(例えば、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える)での蓄積のために前記被験体の腫瘍組織に前記組成物を送達し、フェロトーシスを誘導することを含む(例えば、前記高い濃度が前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である)(例えば、前記高い濃度が、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子がシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子がCドットまたはC’ドットである)(例えば、前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)か、またはその他の点でフェロトーシスの誘導に対して感受性である)、組成物。
(項目38)
療法で使用するためにフェロトーシスを誘導するために、腫瘍組織における十分に高い濃度(例えば、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える)での蓄積のためのナノ粒子(例えば、極小ナノ粒子、例えばCドット、例えばC’ドット)を含む(例えば、前記高い濃度が前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である)(例えば、前記高い濃度が、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子がシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子がCドットまたはC’ドットである)(例えば、前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)か、またはその他の点でフェロトーシスの誘導に対して感受性である)組成物。
(項目39)
被験体を処置する方法で使用するための薬物(例えば、化学療法剤、例えばTAS102)を含む第1の組成物およびナノ粒子(例えば、極小ナノ粒子、例えばCドット、例えばC’ドット)を含む第2の組成物であって、
前記処置が、
前記被験体の腫瘍組織への輸送(および/または腫瘍組織における蓄積)のために前記第1の組成物を送達すること;ならびに
腫瘍組織における十分に高い濃度(例えば、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える)での蓄積のために前記被験体の前記腫瘍組織に前記第2の組成物を送達し(例えば、前記高い濃度が前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である)(例えば、前記高い濃度が、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子がシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子がCドットまたはC’ドットである)(例えば、前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)か、またはその他の点でフェロトーシスの誘導に対して感受性である)、フェロトーシスを誘導すること
を含む、第1の組成物および第2の組成物。
(項目40)
療法で使用するための、フェロトーシスを誘導するために、被験体の腫瘍組織への輸送(および/または腫瘍組織における蓄積)のための薬物(例えば、任意の化学療法剤、例えばTAS102)を含む第1の組成物;
および腫瘍組織における十分に高い濃度(例えば、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える)での蓄積のためのナノ粒子(例えば、極小ナノ粒子、例えばCドット、例えばC’ドット)を含む第2の組成物(例えば、前記高い濃度が前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である)(例えば、前記高い濃度が、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子がシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子がCドットまたはC’ドットである)(例えば、前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)か、またはその他の点でフェロトーシスの誘導に対して感受性である)。
(項目41)
被験体を処置する方法で使用するためのナノ粒子(例えば、極小ナノ粒子、例えばCドット、例えばC’ドット)を含む組成物であって、
前記処置が、
前記被験体の腫瘍組織(例えば、前立腺組織)からホルモン(例えば、去勢(例えば、化学的去勢)を経て)を欠乏させること;および
腫瘍組織における十分に高い濃度(例えば、1μMを超える、例えば15μMを超える、例えば60μMを超える)での蓄積のために前記被験体の前記腫瘍組織に前記組成物を送達し(例えば、前記高い濃度が前記腫瘍組織において0.18μMから1.8μMの範囲内の局所濃度である)(例えば、前記高い濃度が、少なくとも0.18μM、少なくとも0.3μM、少なくとも0.4μM、少なくとも0.5μMまたは少なくとも0.6μMの前記腫瘍組織における局所濃度であり;例えば、前記ナノ粒子がシリカをベースとしており、例えば、前記ナノ粒子がCドットまたはC’ドットである)(例えば、前記腫瘍組織が、十分にアミノ酸が欠乏している(または代謝的に欠乏している)か、またはその他の点でフェロトーシスの誘導に対して感受性である)、フェロトーシスを誘導すること
を含む、組成物。
750(AnaSpec);IRDye 800CW、IRDye 800RSおよびIRDye 700DX(Li-Cor);ならびに、ADS780WS、ADS830WSおよびADS832WS(American Dye Source)およびKodak X-SIGHT650、Kodak X-SIGHT691、Kodak X-SIGHT751(Carestream Health)が含まれる。
異なるマクロファージサブセットは、がんにおける保護性または病原性のいずれかの役割と関連付けられている。典型的に活性化された、「炎症促進性」M1表現型マクロファージは、抗腫瘍免疫における役割を有し、腫瘍発生における保護性の役割を有する。これらのマクロファージは、腫瘍を死滅させる機構を活性化し、腫瘍関連マクロファージおよび骨髄由来の抑制性細胞の抑制性の活性に拮抗する。M1マクロファージは、Toll様受容体リガンド(リポ多糖など)およびインターフェロン-γによって活性化され、これは、ヘルパーT細胞サブタイプTH1の応答を増幅し、抗腫瘍応答における正のフィードバックループをもたらす。さらに、M1マクロファージは、中でも、炎症促進性サイトカインおよび誘導型一酸化窒素合成酵素を発現する。代替的に、活性化された、「消散促進性(pro-resolving)」マクロファージ(M2マクロファージ)は、抗炎症性機能を有し、創傷治癒を調節する。さらに、これらは、腫瘍特異性適応免疫応答を抑制し、腫瘍の増殖、浸潤、転移、間質リモデリングおよび血管新生を促進する。
MEFおよびHT1080細胞を、ペニシリン/ストレプトマイシン(Corning、Corning、NY)と共に10%ウシ胎仔血清(FBS、Sigma、St.Louis、MO)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(MSKCC Media Preparation Facility)中で培養した。MCF10A細胞を、ペニシリン/ストレプトマイシンと共に5%ウマ血清(Atlanta Biologicals、Flowery Branch、GA)、20ng/ml EGF(Peprotech、Rocky Hill、NJ)、10μg/mlインスリン(Sigma)、0.5μg/mlヒドロコルチゾン(Sigma)、および100ng/mlコレラ毒素(Sigma)を補充したDMEM/F12(Gibco、Grand Island、NY)中で培養した。M21、BxPC3、H1650、および786-O細胞を、ペニシリン/ストレプトマイシンと共に10% FBSを補充したRPMI-1640(Gibco)中で培養した。SKOV3細胞を、ペニシリン/ストレプトマイシンと共に10% FBSを補充したマッコイ5a変法培地(Gibco)中で培養した。無アミノ酸培地を、熱不活化FBS(MEF、HT1080、M21、BxPC3、H1650、およびSKOV3細胞について)またはウマ血清(MCF10A細胞について)を4時間透析し、その後、MWCO3500透析管(21-152-9;Fisherbrand、Pittsburgh、PA)内のリン酸緩衝食塩水(PBS)中で4℃にて一晩インキュベートし、アミノ酸を用いずに調製した基本培地に添加することによって調製した。PRetro-Lamp1-GFPを、レトロウイルス形質導入によってM21細胞内に導入し、安定細胞株を、ピューロマイシン(2μg ml-1)を用いて選択した。
以下の試薬を示した濃度で使用した:コンカナマイシンA(ConA)(Sigma)100nM;SYTOXグリーン核酸染色剤(S7020;Invitrogen、Carlsbad、CA)5nM;フェロスタチン-1(Fer-1)(EMD Millipore、Billerica、MA)1μM;リプロクススタチン-1(Selleckchem)、in vitroおよびin vivoについてそれぞれ1μMおよび125mg/kg;デフェロキサミン(DFO)(Sigma)100μM;ブチルヒドロキシアニソール(BHA)(Sigma)50μM;アスコルビン酸(Asc酸)(Sigma)200μM;トロロクス(Sigma)100μM;N-アセチルシステイン(NAC)(Sigma)10mM;グルタチオン(GSH)(Sigma)5mM;TNFα(Sigma)100ng/ml;シクロヘキシミド(CHX)(Sigma)、ネクロトーシスおよびアポトーシスを誘導するために、それぞれ1μg/mlおよび50μg/ml;zVAD(Sigma)20μM;ネクロスタチン-1(Sigma)30μM;ブチオニンスルホキシミン(BSO)(Sigma)400μM;クエン酸鉄アンモニウム(FAC)(Sigma、F5879)400μM;エラスチン(Sigma)、5μM、C11-BODIPY(581/591)2μM(Invitrogen)。試薬は、ConAを例外として生物学的アッセイの開始時に培養物に添加し、ConAは、ウエスタンブロッティングのための溶解の1時間前に添加した。
二重アミノヘキサン酸(Ahx2)脂肪族リンカーおよびN-Ac-Cysを有する改変メラノコルチン-1受容体標的化ペプチドRe(Arg11)CCMSHを、標準的な固相Fmocペプチド化学を使用して合成した。レニウム環化αMSHペプチド類似体、Ac-Cys1-(Ahx)2-dLys2-Re[Cys-Cys-Glu-His-dPhe-Arg-Trp-Cys]-Arg-Pro-Val-NH2を、LCQ FLEETイオントラップ質量分析計(Thermo Fisher Scientific)とカップリングしたBeckman Coulter高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムで分析および精製し、凍結乾燥によって最終的に回収した。
αMSHは、神経免疫モジュレーターであり、その受容体、MC1-Rは、マクロファージ上に存在する。ある特定の実施形態では、αMSHペプチドをナノ粒子(例えば、C’ドット)に付着させる。ある特定の実施形態では、α-MSH-PEG-C’ドットを組み合わせ療法に使用する。例えば、α-MSH-PEG-C’ドットは、フェロトーシスを誘導し、αMSHペプチドを介して免疫調節をもたらす。
細胞をこすり取って氷冷RIPA緩衝液(プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む、pH7.4の50mMのTris、150mMのNaCl、2mMのEDTA、1% NP40、0.1% SDS)中に入れ、氷上で10分間溶解させた。次いで溶解物を、15,870gで4℃にて20分間遠心分離し、タンパク質をBCAアッセイ(Pierce、Waltham、MA)によって定量化した。試料を、15%ポリアクリルアミドSDS-PAGEゲルで分離し、ポリビニルジフルオリド膜に移し、これを、TBSTおよび5%
BSAでブロックし、ブロッキング緩衝液中に希釈した一次抗体(抗LC3A/B(4108;Cell Signaling、Danvers、MA)、抗FTH1(3998;Cell Signaling)、および抗アクチン(A1978;Sigma))と共に4℃で一晩インキュベートした。ブロットを、西洋わさびペルオキシダーゼにコンジュゲートした二次抗体と共にインキュベートし、タンパク質を、高感度化学発光検出(Invitrogen)を使用して検出した。デンシトメトリー分析を、ImageJソフトウェア(NIH)を使用して実行した。
細胞をガラス底皿(MatTek、Ashland、MA)上に蒔いた。一晩および蛍光および微分干渉コントラスト(DIC)画像を、Nikon TI-E倒立顕微鏡、CoolSNAP HQ2 CCD(電荷結合素子)カメラ(Photometrics、Tucson、AZ)を使用して示した時間にわたって30分毎に取得した。生細胞インキュベーションチャンバーにより、細胞を37℃および5%CO2で維持した。NIS Elementsソフトウェア(Nikon、Melville、NY)を使用した。細胞生存、死、および増殖を含めた細胞運命を手作業で定量化し、NIS ElementsソフトウェアおよびImage Jを使用して処理した。
グルタチオン測定のために、HT-1080細胞を6cm細胞培養皿上に蒔き、無アミノ酸DMEM+10%透析済みFBS中で、15μMのα-MSHタグ付きナノ粒子と共にインキュベートし、死の予測時間のおよそ2時間前に回収した。対照として、細胞を、完全または無アミノ酸DMEM 3部およびH2O 1部のミックス、または完全培地中100μMのBSOで処置した。細胞を冷PBSで3回洗浄し、***解緩衝液50μL中で細胞擦過によって回収した。タンパク質濃度を、BCAアッセイを使用して測定し、試料体積を、それぞれが同じ最終タンパク質濃度を有するように調整した。製造者の指示に従って、全グルタチオンを、グルタチオンアッセイキット(Cayman Chemicals、703002)を使用して測定し、還元型グルタチオンを、QuantiChrom(商標)グルタチオンアッセイキット(BioAssay Systems、DIGT-250)を使用して測定した。
細胞を、15μMのα-MSH-PEG-C’ドットを用いてまたは用いずに24時間処置し、次いでH2DCFDA(25μM)またはC11-BODIPY(581/591)(2μM)(共にInvitrogen製)を補充したハンクス平衡塩溶液(HBSS)(Gibco)500μL中に回収および再懸濁し、37℃で15分間インキュベートした。次いで、細胞を新鮮なHBSS 500μL中に再懸濁し、フローサイトメーター(MoFlo、Beckman Coulter)のFL1チャネルを使用して分析した。データは、条件1つ当たり最低10,000細胞から収集した。
C’ドットの鉄ローディング能力測定について、α-MSH-PEG-C’ドット(60μM)50μLを鉄含有培地(8.6μM)150μLまたは一連の鉄(Fe3+)濃度(2μM~2mM、表1)にわたって調製したFeCl3溶液150μLに添加した。溶液を室温で48時間回転させ(160rpm)、その後、PD-10カラムを使用してC’ドットから遊離鉄を分離し、水で溶出した。細胞試料を、培地中で粒子と共に、および粒子無しで48時間インキュベートした後、遠心分離し、ペレット化し、3回洗浄した後、リン酸緩衝食塩溶液中に再懸濁した。鉄測定値(パーツパービリオン、ppb)を、鉄ローディング能力と共に、マイクロ波プラズマ-原子発光分光法を使用して決定した。鉄ローディング能力は、精製粒子に曝露されたC’ドット(または細胞)中の鉄の量を精製前に測定した初期の鉄の合計量によって除し、100を乗じた比として計算した。すべての実験は、三連で実施した。
GPX4活性アッセイ
GPX4比活性アッセイは、Roveriおよび共同研究者によって実施された。簡単に言えば、凍結細胞ペレットを、溶解緩衝液(100mMのKH2PO4/K2HPO4、pH7.4、1mMのEDTA、150mMのKCl、0.1% CHAPS、3mMのβ-メルカプトエタノール、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル)100μL中に再懸濁し、50回乳棒でストロークすることによってホモジナイズした。試料を氷上で15分間インキュベートし、細胞残渣を遠心分離(20000gおよび10分、4℃)によって除去した。ホモジナイズされた細胞由来の上清50μLを使用して、20μMホスファチジルコリンヒドロペルオキシド(PCOOH)の存在下で、アッセイ緩衝液(5mMのEDTA、0.1% Triton X、3mMのGSH、200μMのNADPH、および0.6U/mlグルタチオン還元酵素を含有する100mMのTrisHCl pH7.8)1ml中で酵素活性を測定した。GPX4活性を、SpectraMaxプレートリーダー(Molecular Device GmbH)で340nmの吸光度の低下によって検出可能なNADPHのグルタチオン還元酵素依存性消費量によって決定した。試料中のタンパク質含有量を、比色660nm Pierce Protein Assay法(Pierce、Waltham、MA)によって決定した。
すべての動物実験は、Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerの施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコールによって、かつ動物愛護のNIH指針に従って実施した。ヒトメラノーマ(M21)異種移植片を、免疫不全雄SCID/Beige(C.B-17/IcrHsd-PrkdcscidLystbg-J)マウス(生後6~8週;Harlan Laboratories、South Easton、MA)の剃毛した側腹部に生成した。ヒト肉腫HT1080および786-O側腹部異種移植片(約2×106細胞/100μl)を、静脈内粒子注射の同じモデルを使用してさらに生成した。45~75mm3の平均初期腫瘍体積を、すべての実験に使用した。
血清補充培地中で培養した500万個のM21細胞を、粒子曝露の2日後に(n=3)または曝露無しで(n=3)、23ゲージトロカール針を使用してマウスの右側腹部内に皮下移植して、メラノーマ異種移植片を確立した。後続の試験において、マウスを、2つの異なる処置群のうちの1つに割り当てて、10日の期間にわたって3回(すなわち、0、4、7日目に)投与した高濃度(60μM)のi.v.注射α-MSH-PEG-C’ドット(n=5匹のマウス;200μl)に対するHT-1080および786-O腫瘍の応答を評価した。対照HT-1080および786-Oマウス(n=3)に、0.9%食塩水ビヒクルを同じ時点に投与した。第3の処置試験では、HT-1080マウスを、2つの群のうちの1つに割り当てて、10日の期間にわたって、単独での、またはリプロクススタチン1を腹腔内投与した後の(n=3匹のマウス、125mg/kg)、3回の高濃度用量(60μM)のi.v.注射α-MSH-PEG-C’ドット(n=3匹のマウス;200μl)に対する応答を評価した。腫瘍サイズは、処置の間隔にわたってカリパスを使用して測定した。すべてのマウスを、腫瘍細胞接種の部位において触診によって検査し、病的状態または死亡の徴候についての腫瘍成長試験が終結するまで毎日観察した。腫瘍体積(V;4/3・π・d1 2・d2/8)を計算するのに使用される腫瘍の2つの直交する直径(d1≦d2)を、細胞を注射した後毎日カリパスで測定した。
動物を、イソフルランを使用して麻酔し、全身光学蛍光イメージングを取得して腫瘍部位におけるナノ粒子蛍光を特定した。マウスを、製造者の推奨に従って選択したCy5蛍光(励起650nm、発光680nm)およびバックグラウンド蛍光(励起465nm、発光600nm)のためのブロックおよびフィルターと共にIVISスペクトル光子計数装置光学イメージングシステム(Xenogen、Alameda、CA)を使用して0.1~1秒間走査した。蛍光バックグラウンドを、製造者の指示に従って同様に差し引いた。蛍光信号を、放射効率((光子/秒/cm2/sr)/(mW/cm2)として報告した。
in vivoイメージング試験の終結直後に、HT-1080および786-O雄および雌マウスを、CO2吸入によって安楽死させ、代表的な粒子曝露(n=2)および対照(n=1)腫瘍ならびに肝臓および腎臓検体を剖検で切り取った。血液検体を完全血球算定および血清化学のためにさらに得た。切り取った腫瘍、肝臓、および腎臓を、10%中性緩衝ホルマリン中で24時間固定し、アルコールおよびキシレンで処理し、パラフィン中に包埋し、5ミクロンの厚さで切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。追加の切片を、Mac-2(pH6.0緩衝液中の熱誘導エピトープ回復[HIER]後に1:100の濃度で施用した一次抗体Cedarlane CL8942B)、ミエロペルオキシダーゼ(Dako A0398、1:1000、HIER pH6.0)、切断カスパーゼ-3(Cell Signaling Technology
9661、1:250、HIER pH6.0)、およびKi-67(Abcam ab16667、1:100、HIER pH9.0)について免疫組織化学によって染色した。Mac-2染色を、アビジン-ビオチン検出システム(Vectastain ABC Elite Kit、Vector Laboratories、PK-6100)を用いて手作業で実施した。他の染色は、Bond Polymer Refine検出キット(Leica Biosystem DS9800)を使用してLeica Bond RX自動染色機で実施した。腫瘍切片は、以前に記載したTUNEL法によっても染色した。すべてのスライドは、有資格獣医病理学者によって検査された。
腫瘍血管分布を、Leica Bond RX自動染色プラットフォーム(Leica
Biosystems)で、CD31について免疫組織化学によりHT-1080腫瘍を染色することによって評価した。pH9.0で熱誘導エピトープ回復をした後、一次抗体(ラットモノクローナル、カタログ#DIA-310;Dianova)を1:250の濃度で施用し、その後ポリマー検出システム(Novocastra Bond Polymer Refine Detection、Leica Biosystems)を利用した。
体積-時間プロファイルを、一般化推定方程式手法によって計算したロバストな標準誤差を使用して、2つの処置群間で比較した。フェロトーシスに対する薬理学的阻害剤、リプロクススタチン-1を用いた、および用いない粒子処置腫瘍成長プロファイルを、線形モデルを使用して比較した。データの長軸方向のアスペクト(longitudinal
aspect)を、一般化推定方程式を使用して考慮に入れた。統計的有意性は、P<0.05であるとされた。
Claims (19)
- 腫瘍組織のフェロトーシスを誘導するための1μMを超える投与濃度のナノ粒子を含む、被験体の処置のための組成物であって、前記組成物が、
処理されていない細胞と比較して前記腫瘍組織内において鉄の細胞内濃度を増加させるために投与されるものであることを特徴とし、
前記ナノ粒子は15nm以下の平均直径を有し、
前記投与されたナノ粒子は、シリカを含むコアおよび、前記コアの少なくとも一部を取り囲むシリカシェルを含む、組成物。 - 前記腫瘍組織がアミノ酸が欠乏している、請求項1に記載の組成物。
- 腫瘍組織のフェロトーシスを誘導するための1μMを超える投与濃度のナノ粒子を含む、被験体の組み合わせ処置における使用のための組成物であって、前記腫瘍組織はホルモンが欠乏しており、組成物は処置されていない細胞と比較して前記腫瘍組織において鉄の細胞内濃度を増加させるために投与されるものであることを特徴とし、
前記ナノ粒子は15nm以下の平均直径を有し、
前記投与されたナノ粒子は、シリカを含むコアおよび、前記コアの少なくとも一部を取り囲むシリカシェルを含む、組成物。 - 前記腫瘍組織は、去勢を経てホルモンが欠乏している、請求項3に記載の組成物。
- 前記腫瘍組織が、アミノ酸が欠乏している、請求項3に記載の組成物。
- 前記腫瘍組織が、腎臓、前立腺、メラノーマ、膵臓、肺、線維肉腫、***、脳、卵巣および結腸腫瘍組織からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記膵臓腫瘍組織がBxPC3細胞を含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記肺腫瘍組織がH1650細胞を含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が10nm以下の平均直径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が約5nmから約7nmの平均直径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が1から20個の標的化部分を含み、前記標的化部分が細胞上の受容体に結合する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が1から20個の標的化部分を含み、1から20個の前記標的化部分がアルファ-メラニン細胞刺激ホルモン(αMSH)を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が標的化部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が処置の過程にわたって複数回投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、処置の過程にわたって3または4日ごとに投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記腫瘍組織が栄養欠乏組織を含む、請求項1に記載の組成物。
- 増加した鉄の細胞内濃度が8.32パーツパービリオン(ppb)以上である、請求項1に記載の組成物。
- 増加した鉄の細胞内濃度が144.7パーツパービリオン(ppb)以上である、請求項1に記載の組成物。
- 増加した鉄の細胞内濃度が2.58μM以上である、請求項1に記載の組成物。
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