JP7248836B2 - ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有医薬 - Google Patents
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Description
(項目1) ドライアイを治療するための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
(項目2) ドライアイの自覚症状を改善するための、前記項目に記載の組成物。
(項目2A) 前記ドライアイは、自覚症状を伴うものである、前記項目に記載の組成物。
(項目3) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目3A) 前記ドライアイは、乾燥に伴う眼不快感を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目4) ドライアイの他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目4A) 前記ドライアイは、他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目5) ドライアイの自覚症状および他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目5A) 前記ドライアイは、自覚症状および他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目6) 前記(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の濃度が、約0.1~約1.0w/v%である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目7) 点眼剤である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目8) 懸濁液である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目9) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目10) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、前記組成物を投与することを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目11) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
(項目12) ドライアイの自覚症状を改善するための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
(項目13) ドライアイの他覚症状を改善するための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
(項目14) 角膜上皮障害を治療するための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、組成物。
(項目15) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、約0.3~約1.0w/v%の(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む懸濁液。
(項目16) (E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む、Vi/Vc領域阻害剤。
(項目17) Vi/Vc領域阻害剤を含む、ドライアイを治療するための組成物。
(項目18) ドライアイの自覚症状を改善するための、前記項目に記載の組成物。
(項目19) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目20) ドライアイの他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目21) 点眼剤である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目22) 懸濁液である、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目23) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目24) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、前記組成物を投与することを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目25) Vi/Vc領域阻害剤を含む乾燥に伴う眼不快感を抑制するための組成物。
(項目26) Vi/Vc領域阻害剤を含むドライアイの自覚症状を改善するための組成物。
(項目27) (E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドは、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-((7R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドである前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目A1) 必要とする患者においてドライアイを治療する方法であって、該患者に(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
(項目A2) ドライアイの自覚症状を改善するための、前記項目に記載の方法。
(項目A2A) 前記ドライアイは、自覚症状を伴うものである、前記項目に記載の方法。
(項目A3) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A3A) 前記ドライアイは、乾燥に伴う眼不快感を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A4) ドライアイの他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A4A) 前記ドライアイは、他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A5) ドライアイの自覚症状および他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A5A) 前記ドライアイは、自覚症状および他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A6) 前記(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物が、約0.1~約1.0w/v%の濃度で投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A7) 前記化合物が点眼剤として投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A8) 前記化合物が懸濁液として投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A9) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A10) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、前記化合物が投与されることを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A11) 必要とする患者において乾燥に伴う眼不快感を抑制する方法であって、該患者に(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
(項目A12) 必要とする患者においてドライアイの自覚症状を改善する方法であって、該患者に(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
(項目A13) 必要とする患者においてドライアイの他覚症状を改善する方法であって、該患者に(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
(項目A14) 必要とする患者において角膜上皮障害を治療する方法であって、該患者に(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、方法。
(項目A15) 必要とする患者において乾燥に伴う眼不快感を抑制するための方法であって、該患者に、約0.3~約1.0w/v%の(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む懸濁液を投与する工程を含む、方法。
(項目A16) (E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む、Vi/Vc領域の阻害方法。
(項目A17) 必要とする患者においてドライアイを治療する方法であって、Vi/Vc領域阻害剤を投与する工程を含む、方法。
(項目A18) ドライアイの自覚症状を改善するための、前記項目に記載の方法。
(項目A19) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A20) ドライアイの他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A21) 前記Vi/Vc領域阻害剤が点眼剤として投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A22) 前記Vi/Vc領域阻害剤が懸濁液として投与される、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A23) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A24) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、前記Vi/Vc領域阻害剤が投与されることを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目A25) 必要とする患者において乾燥に伴う眼不快感を抑制する方法であって、該患者にVi/Vc領域阻害剤を投与する工程を含む、方法。
(項目A26) 必要とする患者においてドライアイの自覚症状を改善する方法であって、該患者にVi/Vc領域阻害剤を投与する工程を含む、方法。
(項目A27) (E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドは、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-((7R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドである前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目B1) ドライアイの治療における使用のための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(項目B2) ドライアイの自覚症状を改善するための、前記項目に記載の使用のための化合物。
(項目B2A) 前記ドライアイは、自覚症状を伴うものである、前記項目に記載の使用のための化合物。
(項目B3) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B3A) 前記ドライアイは、乾燥に伴う眼不快感を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B4) ドライアイの他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B4A) 前記ドライアイは、他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B5) ドライアイの自覚症状および他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B5A) 前記ドライアイは、自覚症状および他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B6) 前記(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の濃度が、約0.1~約1.0w/v%である、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B7) 点眼剤に含有される、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B8) 懸濁液に含有される、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B9) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B10) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に投与されることを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物。
(項目B11) 乾燥に伴う眼不快感の抑制における使用のための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(項目B12) ドライアイの自覚症状の改善における使用のための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(項目B13) ドライアイの他覚症状の改善における使用のための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(項目B14) 角膜上皮障害の治療における使用のための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(項目B15) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物であって、該化合物は、懸濁液である組成物中に約0.3~約1.0w/v%で含有される、化合物。
(項目B16) Vi/Vc領域阻害における使用のための、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。
(項目B17) ドライアイの治療における使用のための、Vi/Vc領域阻害剤。
(項目B18) ドライアイの自覚症状の改善のための、前記項目に記載の使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B19) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための、前記項目のいずれかに記載の使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B20) ドライアイの他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B21) 点眼剤である、前記項目のいずれかに記載の使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B22) 懸濁液である、前記項目のいずれかに記載の使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B23) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B24) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、前記阻害剤が投与されることを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B25) 乾燥に伴う眼不快感の抑制における使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B26) ドライアイの自覚症状の改善における使用のためのVi/Vc領域阻害剤。
(項目B27) (E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドは、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-((7R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドである、前記項目のいずれかに記載の使用のための化合物又はVi/Vc領域阻害剤。
(項目C1) ドライアイを治療するための医薬の製造における、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
(項目C2) 前記医薬がドライアイの自覚症状を改善するためのものである、前記項目に記載の使用。
(項目C2A) 前記ドライアイは、自覚症状を伴うものである、前記項目に記載の使用。
(項目C3) 前記医薬が乾燥に伴う眼不快感を抑制するためのものである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C3A) 前記ドライアイは、乾燥に伴う眼不快感を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C4) 前記医薬がドライアイの他覚症状を改善するためのものである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C4A) 前記ドライアイは、他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C5) 前記医薬がドライアイの自覚症状および他覚症状を改善するためのものである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C5A) 前記ドライアイは、自覚症状および他覚症状を伴うものである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C6) 前記医薬における前記(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の濃度が、約0.1~約1.0w/v%である、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C7) 前記医薬が点眼剤である、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C8) 前記医薬が懸濁液である、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C9) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C10) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、前記医薬が投与されることを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C11) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための医薬の製造における、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
(項目C12) ドライアイの自覚症状を改善するための医薬の製造における、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
(項目C13) ドライアイの他覚症状を改善するための医薬の製造における、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
(項目C14) 角膜上皮障害を治療するための医薬の製造における、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
(項目C15) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための医薬の製造における、約0.3~約1.0w/v%の(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む懸濁液の使用。
(項目C16) Vi/Vc領域阻害のための医薬の製造における、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用。
(項目C17) ドライアイを治療するための医薬の製造における、Vi/Vc領域阻害剤の使用。
(項目C18) 前記医薬がドライアイの自覚症状を改善するためのものである、前記項目に記載の使用。
(項目C19) 前記医薬が乾燥に伴う眼不快感を抑制するためのものである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C20) 前記医薬がドライアイの他覚症状を改善するための、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C21) 前記医薬が点眼剤である、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C22) 前記医薬が懸濁液である、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C23) 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C24) 眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、前記医薬が投与されることを特徴とする、前記項目のいずれかに記載の使用。
(項目C25) 乾燥に伴う眼不快感を抑制するための医薬の製造における、Vi/Vc領域阻害剤の使用。
(項目C26) ドライアイの自覚症状を改善するための医薬の製造における、Vi/Vc領域阻害剤の使用。
(項目C27) (E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドは、好ましくは、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-((7R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドである前記項目のいずれかの使用。
本明細書において、「約」とは、特に断らない限り、後に続く数値の±10%を意味する。
本開示において、(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む組成物、又はそれらの使用の方法が提供され得る。(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミドには、R体(CAS.No.920332-28-1)、S体(CAS.No.920332-29-2)、又はラセミ体(CAS.No.920332-27-0)が含まれるが、より好ましくは、R体((E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-((7R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド(本開示において化合物(1)とも称する))である。
本開示において、ドライアイを予防及び/又は治療するための組成物、医薬、方法等が提供され得る。本開示において(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド(その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物等であってもよい)が、ドライアイの治療に用いられ得ることが示されている。また、別の実施形態において、本開示において、Vi/Vc領域阻害剤がドライアイの治療に用いられ得ることが示されている。本開示の組成物で治療されるドライアイの治療又は予防としては、特に限定されないが、自覚症状の改善又は他覚症状の改善が挙げられる。
一つの実施形態では、本開示の組成物、医薬又は方法は、ドライアイの自覚症状を改善するためのものであり得る。別の実施形態では、本開示の組成物、医薬又は方法は、自覚症状を伴うドライアイを改善するためのものであり得る。本開示の組成物は自覚症状を改善することにより、特に限定されないが、眼不快感、乾燥感、視機能、眼精疲労、異物感、羞明感、又は霧視を改善することができる。本開示の組成物は、より微弱な刺激を効果的に抑制するという観点から、好ましくは眼不快感又は乾燥感、より好ましくは眼不快感を改善する。
一つの実施形態では、本開示の組成物は、眼不快感を抑制することができる。本開示の組成物で抑制される眼不快感としては、特に限定されないが、乾燥、炎症又は涙液層の不安定性等が原因となる。本開示の組成物は、より治療効果を有するという観点から、好ましくは乾燥に伴う眼不快感を抑制する。
一つの実施形態では、本開示の組成物、医薬又は方法は、ドライアイの他覚症状を改善するためのものであり得る。別の実施形態では、本開示の組成物、医薬又は方法は、他覚症状を伴うドライアイを改善するためのものであり得る。ドライアイの他覚症状の改善は、例えば、シルマーテスト、フルオレセイン染色試験、涙液層破壊時間(BUT)試験、瞬目回数等の値の変化又は改善を含み得る。本開示の組成物は他覚症状を改善することにより、特に限定されないが、点状表層角膜症(SPK)、涙液層破壊時間(BUT)、涙液分泌、充血又は角結膜上皮障害を改善することができる。本開示の組成物は、より治療効果を有するという観点から、好ましくは点状表層角膜症(SPK)を改善する。
好ましい実施形態では、本開示の組成物、医薬又は方法は、ドライアイの自覚症状および他覚症状の両方を改善するためのものであり得る。別の好ましい実施形態では、本開示の組成物、医薬又は方法は、自覚症状および他覚症状の両方を伴うドライアイを改善するためのものであり得る。自覚症状および他覚症状は本明細書の別の個所に記載されている任意のものであり得る。この好ましい実施形態では、本開示の組成物は、理論に束縛されることを望まないが、自覚症状および他覚症状をいちどきに改善、治療または抑制することができるという点で有利であり得る。
別の局面では、本開示の組成物は、角膜上皮障害を治療することができる。本開示の組成物で治療される角膜上皮障害は、角膜上皮細胞の損傷(すなわち、創傷または欠損)を伴う疾患であり、特に限定されないが、涙液減少症、シェーグレン症候群、スティーブンス-ジョンソン症候群、眼球乾燥症候群(ドライアイ)等の内因性疾患:術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用等による外因性疾患に起因する角膜上皮障害が挙げられる。また、本開示の組成物は、角膜創傷治癒を促進することができる。
ドライアイは、いくつかの方法で分類が提唱されているが、主に「涙液減少型」、「蒸発亢進型」、「BUT短縮型」に分けられる。涙液減少型は、シェーグレン症候群、加齢や移植片対宿主病(GVHD)等により涙腺の組織破壊又は涙腺から眼表面への導涙障害によって発症するドライアイである。重症の患者では、強い角膜上皮障害を生じることが多い(「読めばわかる!わかれば変わる!ドライアイ診療、出典:メジカルビュー社、2017年10月1日刊行、46-58頁」、「専門医のための眼科診療クオリファイ 19 ドライアイスペシャリストの道 出典:株式会社中山書店、2013年11月5日刊行、103-106頁」)。一方、蒸発亢進型は、涙液分泌機能は正常であるが、マイボーム腺機能不全、兎眼等の閉瞼不全、VDT(Visual Display Terminals)作業等による瞬目減少等により露出した眼表面から水分が過剰に消失することで発症するドライアイである。(同上。)また、BUT短縮型は、BUTが短く、ドライアイの自覚症状を有するが、涙液分泌や角結膜上皮はほぼ正常なタイプのドライアイである(日本のドライアイの定義と診断基準の改訂(2016年版) あたらしい眼科、出典:メディカル葵出版、2017年3月号、309-313頁」)。本開示の組成物で治療又は予防できるドライアイとしては、特に限定されないが、涙液減少型ドライアイ、蒸発亢進型ドライアイ又はBUT短縮型ドライアイがある。本開示の組成物がより治療効果を有するという観点から、好ましくは涙液減少型ドライアイを治療する。
通常の動物において強制的に眼部を乾燥させた場合、延髄のVi/Vc領域において、神経興奮マーカーであるc-Fosの陽性細胞数が増加していることから、乾燥に伴う眼不快感はVi/Vc領域を経由した神経が関与していると考えられる(The Journal of Neuroscience, April 28, 2004・24(17):4224-4232)。また、涙液減少型ドライアイのモデルである眼窩外涙腺摘出ラットドライアイモデルにおいても、延髄のVi/Vc領域においてc-Fosの陽性細胞数が増加していることから(Neuroscience. 2015. 290. 204-213)、涙液減少型ドライアイの自覚症状にある乾燥に伴う眼不快感は、Vi/Vc領域を経由した神経が関与している。
本開示の一つの局面において、Vi/Vc領域阻害剤が提供され得る。本開示のVi/Vc領域阻害剤は、Vi/Vc領域の侵害受容に対する信号の伝達を変化させるものであり得、例えば、侵害受容後のVi/Vc領域のc-Fos発現細胞数を減少させ得る。記憶や不安関連の行動実験をした際に、その刺激に対して反応した神経細胞では、約30分後にはmRNAレベルで、1~2時間後にはタンパク質レベルでのc-Fos発現上昇がみられる。c-Fosは神経細胞活動性の指標として用いられている。
本開示の実施形態において、Vi/Vc領域阻害剤として使用されうる化合物を提供する。Vi/Vc領域阻害剤として使用されうる化合物としては、例えば、本明細書において記載される(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-(7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド若しくは化合物(1)又はそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物が挙げられる。
本開示の一つの局面において、Vi/Vc領域阻害剤を含む、ドライアイを予防又は治療するための組成物、医薬又はそれを用いる方法が提供され得る。Vi/Vc領域阻害剤を含む組成物、医薬又はそれを用いる方法は、ドライアイの自覚症状を改善するためのものであり得、例えば、乾燥に伴う眼不快感を抑制するためのものであり得る。Vi/Vc領域阻害剤を含む組成物又はそれを用いる方法は、更にドライアイを改善するためのものであってよい。Vi/Vc領域阻害剤を含む組成物は、点眼剤であってよい。Vi/Vc領域阻害剤を含む組成物は、懸濁液であってよい。ドライアイとして、涙液減少型ドライアイを治療の対象とし得る。Vi/Vc領域阻害剤を含む組成物は、眼不快感の自覚症状が認められ、ドライアイと診断された患者に、当該組成物を投与することを特徴とし得る。本開示において、Vi/Vc領域阻害剤を含む乾燥に伴う眼不快感を抑制するための組成物が提供され得る。また、本開示において、Vi/Vc領域阻害剤を含むドライアイの自覚症状を改善するための組成物が提供され得る。
本開示の組成物は、適切な剤形に製剤化され得る。例えば、本開示における組成物は、眼科用組成物である場合に、眼注射液、眼軟膏、点眼剤又は眼灌流液として提供され得る。組成物は、エアゾール、液剤、エキス剤、エリキシル剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、軟膏、散剤、錠剤、溶液、懸濁液、エマルジョン等の任意の剤形に製剤化することができる。
組成物は、当該技術分野で公知の任意の薬学的に許容される添加物及び/又は賦形剤を含んでよい。添加剤としては、安定化剤、pH調節剤、緩衝剤、防腐剤及び界面活性剤が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において「キット」は、特に限定されないが、安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに使用される。そのようなキットは、好ましくは、提供される部分(例えば、治療薬、予防薬)をどのように使用するか、或いは、試薬をどのように処理すべきかを記載する指示書又は説明書を備えていることが有利である。本明細書においてキットが試薬キットとして使用される場合、キットには、通常、治療薬、予防薬等の使い方等を記載した指示書等が含まれる。
本明細書において「指示書」には、特に限定されないが、例えば本開示の検出方法、診断薬の使い方、又は医薬等を投与することを指示する文言が記載されている。また、指示書には、投与部位として、眼への投与(例えば、点眼、眼軟膏又は注入等による)することを指示する文言が記載されていてもよい。この指示書は、本開示が実施される国の監督官庁(例えば、日本であれば厚生労働省、米国であれば食品医薬品局(FDA)等)が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、いわゆる添付文書(package insert)又はラベル(label)であり、通常は紙媒体で提供されるが、それに限定されず、例えば、電子媒体(例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール)のような形態でも提供され得る。
本開示において提供される臨床試験の基づく情報に照らし、添付文書(米国等ではラベル)などの指示書に、効能効果等(対象患者または対象疾患、障害もしくは症状の特徴を含み得る)、投与方法や用法用量、使用上の注意が記載されうる。
一つの実施形態において、本開示の利用法としては、例えば点眼剤が挙げられるが、これに限定されず、眼軟膏、前房内への注射、徐放剤への含浸、結膜下注射、全身投与(内服、静脈注射)等の投与形態(投与方法及び剤型)も挙げることができる。
本開示の化合物の濃度は、特に限定されないが、通常約0.1~約100000μM(μmol/l)である。毒性がより少なく、より効果があるという観点から、好ましくは約0.5~約80000μMであり、より有意な効果が認められるという観点から、より好ましくは約5~約80000μM、更に好ましくは約50~約75000μMであり、特に好ましくは約500~約70000μMであり、その上好ましくは約2000~約50000μMであり、最も好ましくは約5000~約30000μMである。他の濃度範囲としては、例えば、通常、約0.1~約1μM、約1~約10μM、約10~約100μM、約100~約1000μM、約1000~約2000μM、約2000~約4000μM、約4000~約7000μM、約7000~約10000μM、約10000~約12000μM、約12000~約15000μM、約15000~約20000μM、約20000~約22000μM、約22000~約25000μM、約25000~約30000μM、約30000~約40000μM、約40000~約50000μM、約50000~約70000μM、約70000~約85000μM、又は約85000~約100000μMを挙げることができるがこれらに限定されない。これらの上限下限は適宜組み合わせて設定されることができる。
本開示の組成物を投与した際における効果の持続性は、特に限定されないが、12時間である。より治療効果が得られるという観点から、好ましくは8時間であり、更に好ましくは4時間である。
本開示の組成物を投与した際における効果の即効性は、特に限定されないが、5分~2時間で効果がみられる。より治療効果が得られるという観点から、好ましくは10分~1時間であり、より好ましくは20分~50分であり、更に好ましくは30分である。
投与間隔は特に限定されないが、一般的な投与間隔で投与することができ、例えば、1日あたりに1~6回投与できる。より効果が得られかつ患者のコンプライアンス向上の観点から好ましくは1日2回~5回であり、更に好ましくは1日2回~4回である。投与量、投与回数、投与間隔、投与期間、投与方法は、患者の年齢や体重、症状、投与形態、対象臓器等により、適宜選択してもよい。例えば、本開示の組成物は、点眼剤として使用され得る。また治療薬は、治療有効量、又は所望の作用を発揮する有効量の有効成分を含むことが好ましい。有効用量は、in vitro又は動物モデル試験系から得られる用量-反応曲線から推定可能である。
本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook J.et al.(1989).Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor及びその3rd Ed.(2001); Ausubel, F.M.(1987).Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Ausubel, F.M.(1989).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Innis, M. A.(1990).PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Academic Press; Ausubel, F.M.(1992).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Ausubel, F.M.(1995).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Innis ,M.A. et al.(1995).PCR Strategies, Academic Press; Ausubel, F.M.(1999).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, and annual updates; Sninsky, J.J.et al.(1999).PCR Applications: Protocols for Functional Genomics, Academic Press、Gait, M.J.(1985).Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Gait, M.J.(1990).Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press; Eckstein, F.(1991).Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Adams, R.L. et al.(1992).The Biochemistry of the Nucleic Acids, Chapman & Hall; Shabarova, Z. et al.(1994).Advanced Organic Chemistry of Nucleic Acids, Weinheim; Blackburn, G.M. et al.(1996).Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Oxford University Press; Hermanson, G.T.(I996).Bioconjugate Techniques, Academic Press、別冊実験医学「遺伝子導入&発現解析実験法」羊土社、1997等に記載されている。これらは本明細書において関連する部分(全部であり得る)が参考として援用される。
(使用動物)
日本チャールス・リバーより購入した雄性SDラット(入荷時体重254.6g~281.5g)を使用した。動物は入荷後から試験終了日まで、室温23℃±3℃、湿度55%RH±10%RH、12時間照明(08:00点灯、20:00消灯)に設定した飼育室内で飼育した。動物には固形飼料(商品名:ラボMRストック、日本農産工業製)を不断給餌法により与え、動物飲料滅菌装置を通した市水を自動給水装置により自由に摂取させた。当該試験は、動物の愛護及び管理に関する法律(昭和48年10月1日法律第105号、最終改正:平成26年5月30日法律第46号)等に基づく動物実験倫理委員会の承認を受けて実施した。
被験物質として、化合物(1)を用いた。化合物(1)は0.3w/v%となるように表1に示す基剤に懸濁させたものを懸濁点眼液として使用した。また、対照群として化合物(1)を含まない基剤(表1)のみからなる基剤点眼液を使用した。
(スコポラミン誘発ラットドライアイモデルの作製)
208.3mg/mLとなるようにスコポラミン臭化水素酸塩三水和物(東京化成工業製)を生理食塩液(大塚製薬工場製)に溶解した(以下、SC溶液)。SC溶液を浸透圧ポンプ(商品名:Alzet(登録商標) osmotic pump(型式:2ML4)、DURECT Corporation製)に充填した。
浸透圧ポンプを埋植した後、翌日と翌々日にブプレノルフィン塩酸塩注射液0.05mg/kg及びベンジルペニシリンカリウム2万単位/個体を、それぞれ術部から離れた部位に1回皮下投与した。
浸透圧ポンプを埋植してから8日後~21日後の計14日間、基剤点眼液又は0.3w/v%化合物(1)懸濁点眼液を点眼投与した。点眼投与は2時間以上の間隔をあけて1日4回、マイクロピペットを用いて右眼に5μL点眼投与した。なお、Sham群については基剤点眼液を点眼投与した。
イソフルランの吸入による全身麻酔下、マイクロピペットを用いて0.1%フルオレセインナトリウム溶液(以下、FL溶液)を右眼に5μL点眼投与した。生理食塩液を数滴点眼投与して余分なFL溶液を洗い流した後、スリットランプ(トプコン製)を用いて、角膜を上、中、下の3つの部分に分けて観察し、表2に従い各0~3点、計9点満点で採点した。
NaH2PO4・2H2O(ナカライテスク株式会社)、Na2HPO4・12H2O(和光純薬工業株式会社)、パラホルムアルデヒド(和光純薬工業株式会社)及び2,4,6,-Trinitrophenol(Picric acid、キシダ化学株式会社)をそれぞれ終濃度0.3%、2.9%、2%及び0.1%となるように超純水に溶解し、ザンボニ固定液を調製した。
基剤点眼液又は0.3w/v%化合物(1)懸濁点眼液の投与14日後(術後22日後)のSPK観察後、イソフルラン吸入による全身麻酔を施した。生理食塩液の灌流により放血致死させた後、ザンボニ固定液を灌流して延髄を摘出した。摘出した延髄を薄切した後、抗c-Fos抗体(商品名:Rabbit Anti-Human c-Fos Polyclonal Antibody, sc-52、Santa Cruz Biotechnology, Inc.製)を用いて免疫組織化学染色法により染色した。標本を蛍光顕微鏡で観察し、Vi/Vc領域内の抗c-Fos抗体により染色された細胞のうち、染色強度が強い細胞数を計測した。
SPKに対する効果を図1に、延髄のVi/Vc領域におけるc-Fos陽性細胞数に対する効果を表3に示す。0.3w/v%化合物(1)懸濁点眼液は、基剤点眼液と比較して投与7日後(術後15日後)にSPKスコアを有意に低減し、投与14日後(術後22日後)もその効果は持続していた。従って、化合物(1)は、他覚症状を改善することが示された。
(使用動物)
日本チャールス・リバーより購入した雄性SDラット(入荷時体重253.1g~273.0g)を使用した。動物は入荷後から低湿度環境下での飼育日まで、室温23℃±3℃、湿度55%RH±10%RH、12時間照明(08:00点灯、20:00消灯)に設定した飼育室内で飼育した。動物には固形飼料(商品名:ラボMRストック、日本農産工業製)を不断給餌法により与え、限外濾過装置を通した市水を給水ビンにより自由に摂取させた。当該試験は、動物の愛護及び管理に関する法律(昭和48年10月1日法律第105号、最終改正:平成26年5月30日法律第46号)等に基づく動物実験倫理委員会の承認を受けて実施した。
被験物質として、化合物(1)を用いた。試験例1と同様に、緩衝液に化合物(1)を懸濁させ、化合物(1)の濃度が0.1w/v%、0.3%w/v及び1.0w/v%の懸濁点眼液を調製した。また、対照群として化合物(1)を含まない基剤のみからなる基剤点眼液も調製した。
(スコポラミン誘発ラットドライアイモデルの作製)
試験例1と同様の方法にてスコポラミン誘発ラットドライアイモデルを作製した。
浸透圧ポンプを埋植してから約2.5時間後、実験用チャンバー(SJ-1500N、夏目製作所)に空気圧縮機から供給される乾燥空気を送り込み低湿度環境(20%RH以下)を作製した。
瞬目回数を測定する0.5時間前に、基剤点眼液又は0.1w/v%、0.3w/v%若しくは1.0w/v%化合物(1)懸濁点眼液を、マイクロピペットを用いて右眼に5μLを単回点眼投与した。
低湿度環境で飼育を開始してから8日目以降に、飼育用のケージからラットを取り出し、瞬目回数が測定しやすいように、全面が金網で構成されたケージ(行動測定環境用ケージ)に動物を入れた。通常の環境下で0.5時間順化させた後、行動測定環境用ケージを実験用チャンバーに移し、低湿度環境下で5分間、ラットの右眼の瞬目回数を測定した。なお、2日以上の休薬期間をおいて、同じ動物を用いて4期に分けて試験を実施した(クロスオーバー試験)。
結果を図2に示す。化合物(1)は0.1w/v%から1.0w/v%の範囲で瞬目回数を減少させ、0.3w/v%及び1.0w/v%で有意な効果がみられた。従って、化合物(1)は広い濃度範囲で自覚症状を改善することが示された。
試験例2と同じ評価方法を用いて、自覚症状の改善効果の持続性を検討した。基剤点眼液を単回点眼投与した0.5時間後又は1.0w/v%化合物(1)懸濁点眼液を単回点眼投与した0.5、4若しくは8時間後に低湿度環境下で5分間、右眼の瞬目回数を測定した。
試験例2と同様の方法にて作製したスコポラミン誘発ラットドライアイモデルを用いて、1.0w/v%化合物(1)懸濁点眼液を長期投与した。なお、モデルは瞬目回数を測定するときのみ低湿度環境下(20%RH以下)で処置するようにした。
本明細書における試験例1の表3の結果から、化合物(1)にはVi/Vc領域を阻害する作用があることが示された。また、試験例1の図1及び試験例2、3の図2、3から化合物(1)には他覚症状の改善及び自覚症状の改善効果があることが示された。従って、化合物(1)は、ドライアイ治療効果を有することが示された。
(測定項目)
主要評価項目
化合物(1)の安全性及び忍容性について
・臨床検査結果、バイタルサイン、及び物理的及び眼科的検査における異常な変化を含む、有害事象の数及び重篤度・化合物(1)の薬物動態(PK)プロファイルCmax、tmax、AUC0-last、AUC0-∞、tlast、AUC%extrap、t1/2、MRT0-last、MRT0-∞、Vd/F、CL/Fの測定。
化合物(1)の有効性について
・眼乾燥症状における変化(視覚的アナログスケール[VAS])での化合物(1)とプラセボとの差異
副次評価項目
化合物(1)の有効性について
・ドライアイ徴候の変化(CFSスコア(上部、下部、耳側、鼻側、全体)、結膜のリサミングリーン染色スコア、lid wiperの上皮障害スコア、涙液層破壊時間(TBUT))
・ドライアイ症状の変化(VAS、眼表面疾患指数[OSDI(R)]、ドライアイアンケート5[DEQ-5]スコア)
(A)単回投与
適格な被験者をスクリーニングする。被験者を、プラセボ又は特定の濃度の化合物(1)点眼液の単回投与を受けるように無作為化する。
適格な被験者をスクリーニングする。被験者を、プラセボ又は特定の濃度の化合物(1)点眼液の投与を受けるように無作為化する。特定の期間にわたって複数回の投与を行う。
試験例1に記載されるようにスコポラミン誘発ラットドライアイモデルを作製する。浸透圧ポンプを埋植してから8日後~21日後の計14日間、基剤点眼液又は被験化合物を含む点眼液を点眼投与する。点眼投与は2時間以上の間隔をあけて1日4回、マイクロピペットを用いて右眼に5μL点眼投与する。
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、日本国特許庁に2019年10月4日に出願された特願2019-184053に対して優先権主張をするものであり、その内容はその全体があたかも本願の内容を構成するのと同様に参考として援用される。
Claims (9)
- ドライアイを治療するための、約0.3~約1.0w/v%の(E)-2-(7-トリフルオロメチルクロマン-4-イリデン)-N-((7R)-7-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)アセトアミド、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む組成物であって、懸濁液である、組成物。
- 自覚症状を伴うドライアイを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 眼不快感を伴うドライアイを治療するための、請求項2に記載の組成物。
- 乾燥に伴う眼不快感を伴うドライアイを治療するための、請求項3に記載の組成物。
- 他覚症状を伴うドライアイを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 前記他覚症状が、角膜上皮障害を含む、請求項5に記載の組成物。
- 自覚症状および他覚症状を伴うドライアイを治療するための、請求項1に記載の組成物。
- 点眼剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ドライアイは、涙液減少型ドライアイである、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
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