JP7241723B2 - 免疫スコアを計算するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Description
2014年9月3日に出願された米国仮特許出願第62/045484号の優先権をここに主張し、その内容の全体を出典明示により援用する。
(分野)
本発明は、生体検体において視野を自動的に同定することに関する。より詳細には、本発明は、腫瘍細胞を包含する画像内の領域に対して視野(FOV)を自動的に同定するための撮像システムに関する。
- 複数のマーカー画像をメモリから読み取るステップであって、各マーカー画像の画素(ピクセル)強度が前記マーカー画像を生成するために使用されたスライド上の各免疫細胞マーカーの量に対応し、前記複数のマーカー画像の各々が異なる免疫細胞マーカーに対応するステップと;
- 入力画像を処理することによって腫瘍画像を計算するステップであって、前記入力画像が前記複数のマーカー画像によって示される組織切片と同じ組織切片を示すか、又は前記複数のマーカー画像によって示される前記組織切片の一つに隣接する組織切片を示し、前記腫瘍画像が一又は複数の腫瘍に含まれる腫瘍細胞を選択的に示すステップと;
- 前記腫瘍画像内の一又は複数の領域を同定するステップであって、同定された各領域は、前記一又は複数の腫瘍の一つの内部又は周辺の複数の所定のがん型特異的領域の一つに属するステップと;
- 前記腫瘍画像と前記マーカー画像のうちの2つ以上を、腫瘍画像とマーカー画像のうちの該2つ以上が異なる座標系に由来する場合、共通座標系に位置合わせするステップ(966)と
を含む。例えば、マーカー画像がシンプレックス染色アプローチ法によって異なる組織スライドから得られる場合には、マーカー画像は異なる座標系に由来しうる。
前記プロセッサは、前記2つ以上のマーカー画像の各々について、前記マーカー画像内の一又は複数の視野を、
- a)前記マーカー画像内のマッピングされた領域の各々を前記マーカー画像の視野として使用すること;又は
- b)画素強度値が前記マーカー画像内の強度極大値であり、前記共通座標系における前記腫瘍画像の前記同定された領域のうちの一つの内部に位置する画素域を同定するために前記マーカー画像を処理し;前記同定された画素域を前記マーカー画像の前記視野として使用すること
によって同定する。
これは、例えば、がん治療法への応答、無病生存期間及び全生存期間に対する効果に関して、正確な予後を可能にする免疫スコアを計算することができるように、一又は複数のデジタル画像を処理するための再現可能な方法が提供されるという利点を有しうる。
- 前記2つ以上の位置合わせされたマーカー画像の各々内の前記視野の各々に対して、
・ 前記マーカー画像の画素強度情報に細胞検出アルゴリズムを適用し、前記視野内の全ての検出された細胞を自動的にカウントし、
・ 検出された細胞の免疫細胞型を決定し、
・ 前記視野内の免疫細胞密度を決定し、及び/又は
・ 前記共通座標系における前記視野が属する前記腫瘍画像の前記領域の領域タイプを決定し、細胞数、細胞型及び/又は細胞密度情報に前記決定された領域タイプを割り当てるステップと、
- 前記2つ以上のマーカー画像の全視野の細胞数、細胞型、密度及び/又は割り当てられた領域タイプ情報を処理するステップであって、前記免疫スコアの高さが、同定された領域内の免疫細胞の密度と相関するステップと
を含む。
- 前記マーカー画像にローパスフィルタを適用して、ローパスフィルタ処理された画像を得るステップと、
- 前記ローパスフィルタ処理された画像に極大値フィルタを適用して、前記マーカー画像のヒートマップを取得するステップであって、前記ヒートマップの極大値が画素強度極大値を示し、前記ヒートマップの画素の強度値が前記画素によって表されるスライド域におけるマーカーの密度を示すステップと、
- 前記ヒートマップ内で最も高い画素強度値を有するか又はその画素強度値が閾値を上回るヒートマップ内の画素域の数(K)を同定するステップと、
- 前記マーカー画像の視野として前記同定された画素域を使用するステップと
を含む。
- 強度値が閾値を上回る腫瘍画像内の画素ブロブを同定するステップと、
- 前記画素ブロブの各々の一又は複数の特徴を同定するステップであって、前記特徴が前記画素ブロブの直径、前記画素ブロブの形状、及び/又は前記画素ブロブの前記腫瘍画像内の最も近い隣接画素ブロブまでの距離のうちの少なくとも一つを含むステップと、
- 前記画素ブロブの前記決定された一又は複数の特徴に
・ 複数の所定のがん型特異的な腫瘍内領域タイプのうちのどの一つに前記画素ブロブが属するかを決定し、前記一又は複数の腫瘍の一つの中の同定された領域として前記同定された画素ブロブを使用し、
・ 前記同定された腫瘍内領域を、同定された腫瘍内領域のタイプに依存する所定の距離だけ、それぞれ拡張することによって、前記腫瘍画像内の前記画素ブロブの近傍の更なる画素領域を同定し、
・ 前記同定された更なる画素領域を、前記一又は複数の腫瘍の周辺に位置する前記腫瘍画像内の同定された領域として使用するために
がん型特異的規則を適用するステップと、
を含む。
- 微小転移:第1の閾値より大きく第2の閾値未満の直径を有する腫瘍画像内の領域;
- 微小転移の周辺:微小転移の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第3の閾値によって定義される領域;
- マクロ転移:前記第2の閾値より大きい直径を有する腫瘍画像内の領域;
- マクロ転移の周辺:マクロ転移の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第4の閾値によって定義される領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスター:第1の閾値未満の直径を有する腫瘍画像内の領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスターの群:互いに第5の閾値内にある孤立した腫瘍細胞クラスターの群を含む腫瘍画像内の領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスターの群の周辺:孤立した腫瘍細胞クラスターの群の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第6の閾値によって定義される領域
の一又は複数を含む。
- 第1の閾値:0.2mm;
- 第2の閾値:0.7mm;
- 第3の閾値:0.2mm;
- 第4の閾値:0.2mm;
- 第5の閾値:0.5mm;及び/又は
- 第6の閾値:0.2mm。
- 前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが由来する画像から組織マスクを計算するステップを含み、例えば、前記組織マスクは、その強度値が閾値を下回り、及び/又はそのコンテキストがその画素が組織外の領域を表すことを示す全ての画素がマスクされたH&E染色組織切片の画像に由来するマスクであってもよく、組織は腫瘍細胞並びに正常細胞を含み得;
- ノイズ低減マーカー画像を生成するために前記マーカー画像又はその派生物に前記組織マスクを適用するステップを含み、従って、前記組織マスクは、処理速度を増加させ、ノイズ及び染色アーチファクトを除去するために、組織の外側の画素を除去しうる。
- 前記画像解析システムによって、前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが得られた画像から、輝度画像であって、その中の各画素にそのR、G及びB強度値から得られた輝度値が割り当てられた輝度画像を生成し、
- 前記画像解析システムによって、輝度分散画像であって、その中の各画素に前記画素の近傍における輝度の分散を示すデータ値が割り当てられた輝度分散画像を生成し、
- 前記画像解析システムによって、近傍における輝度の分散を示す割り当てられたデータ値が輝度変動閾値を下回る全画素をマスクする、閾値フィルタ処理された2値画像を生成するために、前記輝度分散画像に閾値フィルタを適用し、低輝度変動の画素領域を非組織領域としてマスキングするために前記閾値フィルタ処理された2値画像を前記組織マスクとして使用する
ことによって前記組織マスクを生成することを更に含む。
- 前記画像解析システムによって、前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが得られた画像から、輝度メディアン画像であって、その中の各画素に前記画素の近傍の画素輝度値のメディアンを示すデータ値が割り当てられた輝度メディアン画像を生成するステップと、
- 前記画像解析システムによって、近傍における輝度のメディアンを示すその割り当てられたデータ値がメディアン輝度閾値を上回る全画素をマスクする、更なる閾値フィルタ処理された2値画像を生成するために、輝度メディアン画像に閾値フィルタを適用するステップと、
前記組織マスクを提供するために前記閾値フィルタ処理された2値画像と前記更なる閾値フィルタ処理された2値画像を組み合わせるステップであって、前記組織マスクが低輝度変動の画素領域を非組織領域としてマスキングし、例えば高輝度値を有するアーチファクトをマスクするために、メディアン輝度閾値を上回るメディアン輝度を持つ画素領域をマスキングするステップと
を更に含む。
実施態様によれば、前記免疫スコア計算は、前記マーカー画像の二以上で同定されたFOVの一又は複数における免疫細胞の数をカウントすることを含む。他の実施態様によれば、前記免疫スコア計算は、最終的なFOVを生成するために、各マーカー画像内で同定されたFOVをマッピングすることを含む。前記マッピングは、前記マーカー画像のFOVをオーバーレイし、統合(マージング)操作、例えばUNION又はINTERSECT操作を実施し、それによって、最終的なFOVが生成された個々の元のFOVを完全に又は部分的に含む最終的なFOVを生成しうる。元のFOVは「候補FOV」とも称されうる。前記マッピングは、例えば、全てのマーカー画像を共通座標系に位置合わせすることによって実施され得、あるいは前記マーカー画像又はその一部を形態的類似性に基づいて整列させることによって(よって、全マーカー画像を共通座標系にマッピングすることなく)実施されうる。前記画像解析システムによって最終的なFOVを計算した後、前記最終FOVは、個々のマーカー画像の座標系にマッピングされる。前記最終的なFOVは、各マーカー画像内の元のFOVと通常は重複するが、同一ではない。ついで、個々のマーカー画像内の免疫細胞をカウントするために、最終的なFOV(各マーカー画像で同定された元のFOVではない)が使用される。換言すれば、前記最終的なFOVは、個々のマーカー画像内の免疫細胞がカウントされるFOVとして使用される。前記免疫スコアは、前記マーカー画像中の(元の又はここでは最終的な)FOV中の免疫細胞数の派生数として計算される。細胞をカウントするために最終的FOVを使用することは、全てのマーカー画像において、同じ領域(最終的FOVは元の(又は「候補」)FOVの統合又は交差から生じる)が免疫細胞数を決定するために評価されるという利点を有しうる。これは、スコア計算の精度と再現性を高め、所与の領域における免疫細胞型の相対量の計算を容易にしうる。
- 複数のマーカー画像をメモリから読み取るステップであって、各マーカー画像の画素強度は前記マーカー画像を生成するために使用されるスライド上の各免疫細胞マーカーの量に対応し、前記複数のマーカー画像の各々は異なる免疫細胞マーカーに対応するステップと、
- 入力画像を処理することによって腫瘍画像を計算するステップであって、前記入力画像は前記複数のマーカー画像によって示される組織切片と同じ組織切片を示すか、又は前記複数のマーカー画像によって示される組織切片の一つに隣接する組織切片を示し、前記腫瘍画像は一又は複数の腫瘍に含まれる腫瘍細胞を選択的に示すステップと、
- 前記腫瘍画像内の一又は複数の領域を同定するステップであって、各同定された領域は、前記一又は複数の腫瘍の内部又はその周辺の複数の所定のがん型特異的領域の一つに属するステップと、
- 前記マーカー画像と前記腫瘍画像のうちの2つ以上を、前記マーカー画像と前記腫瘍画像のうちの前記2つ以上が異なる座標系に由来する場合に、共通座標系に位置合わせするステップと、
前記2つ以上のマーカー画像の各々について、前記マーカー画像内の視野を、
- a)前記マーカー画像内のマッピングされた領域の各々を、前記マーカー画像の視野として使用するか、あるいは
- b)前記マーカー画像内の強度極大値であり、前記共通座標系における前記腫瘍画像の前記同定された領域のうちの一つの内部に位置する画素域を同定するために前記マーカー画像を処理し;前記同定された画素域を前記マーカー画像の前記視野として使用すること
によって同定するステップを含み、
- 免疫スコアを計算し、それによって前記2つ以上の位置合わせされたマーカー画像の全視野から得られた画像情報を入力として選択的に使用するステップを更に含む方法を実行させる解釈可能命令を含む。
a)ミキシングされていない多重スライドと単一染色スライドの少なくとも一つから元の個々のマーカー画像を読み取るステップと、
b)元の個々のマーカー画像の各々から組織領域マスクを計算するステップと、
c)腫瘍マーカー画像から腫瘍領域マスクを計算するステップであって、腫瘍マーカー画像が全スライド画像であるステップと、
d)全スライド画像の腫瘍領域に基づいてラベルを割り当てるステップと、
e)個々のマーカー画像の各々にローパスフィルタを適用することによって各マーカーのヒートマップを生成するステップと、
f)各領域内の各マーカーの候補FOVとして生成された各ヒートマップから高強度領域を選択するステップと、
g)個々のマーカー画像の各々からの候補FOVを、それらの全てを一緒に加えるステップと、選択されたマーカー画像からのものを加えるだけのステップの少なくとも一つによって統合するステップと、
h)個々のマーカー画像の各々を共通座標系に位置合わせするステップと、
i)候補FOVを元の個々のマーカー画像の各々に移して戻すステップと
を含む、自動免疫スコア計算のためのコンピュータ実装ワークフローに関する。
a)画像フォルダのリストをロードするステップであって、各画像フォルダが単一ケースの画像を含むステップと、
b)画像の各々において全マーカーについてt個のヒートマップを表示するステップであって、ユーザが、ヒートマップ上で同時にズームイン及びズームアウトして画像間の対応領域を見ることができるステップと、
c)前記領域のマップを表示するステップと、
d)前記画像の一又は複数からFOVの数に対応する入力を受け取るステップと、
e)受け取ったFOVを単一の画像に統合するステップと、
f)受け取ったFOVをユーザインタフェースに統合する単一画像を出力するステップ
を含む、自動FOV選択のためのコンピュータ実装システムに関する。
a)ミキシングされていない多重スライドと単一染色スライドの少なくとも一つから元の個々のマーカー画像を読み取るステップと、
b)前記個々のマーカー画像の各々から組織領域マスクを計算するステップと、
c)腫瘍マーカー画像から腫瘍領域マスクを計算するステップであって、腫瘍マーカー画像が全スライド画像であるステップと、
d)全スライド画像の腫瘍領域に基づいて領域にラベルを割り当て、ラベリングされた領域を生成するステップと、
e)ラベリングされた領域をFOVとして指定するステップと、
f)前記個々のマーカー画像の各々から前記候補FOVを、それらの全てを一緒に加えるステップと、選択されたマーカー画像からのもののみを加えるステップの少なくとも一つによって統合するステップと、
g)前記個々のマーカー画像の各々を共通座標系に位置合わせするステップと、
h)候補FOVを元の個々のマーカー画像の各々に移して戻すステップ
を含む、自動免疫スコア計算のためのコンピュータ実装ワークフローに関する。
次の詳細な説明では添付図面が参照される。異なる図面中の同じ参照番号が、同一又は類似の部材を同定する場合がある。本発明のシステム、装置、及び方法は、構造(例えば、バイオマーカーが特定の型の免疫細胞を示す)を同定するために、染色又は色素(例えば、発色色素、蛍光染色又は量子ドット)で染色された生体検体の画像に関する。単独で又は他のバイオマーカーと組み合わせて、特定の型の免疫細胞を同定するバイオマーカーの例は、CD3、CD8、CD20、及びFoxP3である。
(0059)幾つかの実施態様では、前記組織領域マスクの生成は、図7に示される次の操作(但し、次の操作に限定されない)の一又は複数を含む:腫瘍画像及び/又はマーカー画像の一つが得られる入力画像736の輝度(737)を計算すること。入力画像は、低解像度入力画像でありうる;入力画像の画素のRGB値から輝度画像738を生成すること;輝度画像内の複数のサブ領域に対して輝度分散画像740を計算すること;輝度変動の「閾値画像」とも称されるフィルタリングされた輝度画像(742)を生成するために、輝度画像739の画素に変動性ベースの閾値フィルタ(例えば、標準偏差フィルタ)を適用すること。例えば、画像740内の各画素には、画素の近傍における輝度変動性を示す値をそれぞれ割り当てうる。例えば、画素の近傍における輝度の変動性を示す値は、例えば、前記画素をその中心に含む3×3画素マトリクスに対して算出された画素輝度値の標準偏差でありうる。画像740への閾値フィルタの適用は、例えば2.5標準偏差のような所与の閾値より高い輝度を有する画素を1に、閾値より下の画素をゼロに設定して、閾値画像742を生成することを含みうる。実施態様によれば、この閾値画像742は、組織領域内にない全ての画素をマスクするための組織マスク(又は「組織領域マスク」)として直接使用される。局所的な輝度分散が大きい画像領域は、テクスチャを有する領域を示し、スライドのそれぞれの領域が組織領域に関係することを示す。
幾つかの実施態様によれば、画像740及び742に加えて、輝度メディアン画像744が輝度画像738から計算される。例えば、メディアン輝度値が、前記画素をその中心に含む3×3画素マトリックスを同定し、前記3×3画素の各々の輝度値を決定し、前記3×3輝度値のメディアンを決定し、メディアン輝度値を、3×3画素マトリックスの中央の画素に割り当てることによって、輝度画像の各画素に対して計算される。
次に、閾値フィルタを、例えば240のような所与の閾値より低い輝度メディアンを有する画素を1に、閾値より上の画素をゼロに設定することによって画像744に適用し、それによって閾値画像746を生成する。而して、閾値画像746は、その輝度があまり高くない画素領域を示し、染色アーチファクトをフィルタリングするために使用されうる。
実施態様によれば、この閾値画像746は、組織マスク748を計算するための閾値画像742と組み合わされる。例えば、組織マスク748内の各画素は、2つの閾値画像742,746の両方のそれぞれの画素が「1」を含む場合に「1」を含み、そうでなければ、組織マスク748の画素は「0」に設定される。本発明の実施態様では、画像742又は画像748は、図6の組織マスク633として使用される。
(0060)
幾つかの実施態様では、組織領域マスクは、高解像度入力画像から直接計算される。この場合、組織領域マスクは、フィルタリングされたマーカー画像に適用される前に、より低い解像度の画像に変換されてもよい。本発明の実施態様では、一を超える入力画像(例えば、H&E画像及びIHC画像、又は組織の同じブロックからの組織試料の画像セット)がある場合、自動FOV検出及び/又は選択方法は、PCT/EP2015/062015に従って、例えば、低解像度入力画像から組織領域マスク(633)を計算し、各マーカー画像の低域フィルタリングされた画像634を計算し、各マーカーに対してマスクされたフィルタリング画像を生成し(ここで、マスクされたフィルタリング画像は、低域フィルタリングされた画像が乗算された組織領域マスク633である)、一を超える入力画像が存在する場合、各マスクされたフィルタリング画像内の複数の候補視野(FOV)を同定し、及び入力画像上の前記複数の候補視野の統合部分を示すことを含む。本発明の実施態様では、関心のある一又は複数の領域(例えば、腫瘍領域)416及び/又は拡張領域418に対してFOVが生成される。しかしながら、FOVの他の同定方法が利用されてもよい。
一セットの画像が入力を構成する場合、ステップ218において、前記一セットの画像が単一の多重画像からのものであるかどうかについて決定がなされる。そうである場合、ステップ220において、FOVが各画像において同定され、画像の一つにおいて位置合わせされる。そうでない場合、ステップ222において、画像セットの各画像においてFOVが同定され、同定されたFOVが同じ座標系において位置合わせされる。本発明の実施態様では、画像は、例えば、全スライド画像位置合わせ及びクロス画像注釈付け装置、システム及び方法(WHOLE SLIDE IMAGE REGISTRATION AND CROSS-IMAGE ANNOTATION DEVICES, SYSTEMS AND METHODSと題されたPCT出願のPCT/EP2014/05478号に開示された方法に従って、ステップ220お予備222において位置合わせされる。しかしながら、他の位置合わせ方法を利用してもよい。本発明の実施態様では、ステップ224において、FOVが、FOV内の細胞数を決定するために選択される。本発明の実施態様では、FOVは、PCT/EP2015/062015に開示された方法に従って選択される。ついで、加えられたヒートマップ635の有無にかかわらず、低域フィルタリングされた画像634が極大フィルタリングされ、極大フィルタリング画像636が得られる。極大フィルタリング画像636は多くの極大値639を含み、図6に示されるように、ここで考えられる例では、5つの極大値539.1-539.5を含む。次に、この閾値を上回る極大値639.1及び639.4のみが閾値処理によって除去されないように、極大フィルタリング画像636上に閾値を適用するなどして、閾値処理が極大フィルタリング画像636に対して実行される。あるいは、極大値639がソートされたリスト内でランク付けされ、上位K個の極大値のうちの幾つかのみがリストから取り出され、ここで検討される実施態様では説明目的でKは2であり、極大値639.1及び639.4が得られる。極大値639の各々は、1組の隣接画素からなる。この閾値処理は閾値画像637を与える。閾値処理された画像637内の極大値639.1及び639.4の各々は、それぞれ、各視野640.1及び640.2の位置を定めうる。実施形態に応じて、これらの視野640.1及び640.2は、これらの視野が後続の処理操作において他の視野と統合できるかどうかを試験するための候補視野であってもよい。視野640.1及び640.2の位置は、閾値化された画像637とその極大値によって規定される。多重スライドのアンミキシングからであり得又は単一の染色スライドからのものであってもよい異なるマーカー画像において極大座標を見つけた後、FOVが極大値付近で得られる。しかしながら、視野のコンテントは、それぞれの視野の画像解析を実行するための完全な画像情報内容を利用するために、元のマルチチャンネル画像631内のそれぞれの画像領域から取得される。本発明の実施態様では、FOVは、腫瘍内領域416及び/又は拡張領域418内に生成される。
a. 微小転移:直径が0.2mmより大きく0.7mmより小さい領域
b. 微小転移周辺204:aの0.2mm近傍(所定の領域を取り囲む領域)の領域
c. マクロ転移:直径が0.7mmを超える
d. マクロ転移周辺:cの0.2mm近傍(所定の領域を取り囲む領域)の領域
e. 孤立性メラノーマ:直径が0.2mm未満
f. 孤立性メラノーマ群:互いに5mm以内にあるeの群
g. 孤立性メラノーマ群周辺:上記のf項の0.2mm近傍(所定の領域を取り囲む領域)の領域。
(15)
図6は、入力画像631、例えばマーカーFP3がヘマトキシリン(HTX)と組み合わせたそれぞれのマーカー特異的単一染色剤によって染色された単一染色組織スライドから得られたデジタル画像からのマーカーFP3に対応するマーカー画像のヒートマップ635の作成を示す。HTXは、あらゆる種類の組織又は細胞型を染色することができる非特異的染色剤である。HTX染色情報は組織領域マスク633を計算するために使用される。組織領域マスクは、組織領域を同定し、バックグラウンド領域を除外することによって作成される。組織マスクは、画像内の非組織バックグラウンドノイズ、例えば非組織領域を除去するために使用される。
(16)
FP3特異的染色によってもたらされるカラー及び強度情報は、バイオマーカーFP3に対応するマーカー画像であるFP3チャンネル画像632に含まれる。FP3チャンネル画像にローパス強度フィルタを適用することにより、ローパスフィルタリングされた画像が得られる。ローパスフィルタリングされた画像634の強度極大値を同定し、各カラーによって異なる強度値範囲を表すことによって、マーカーFP3のヒートマップ635が計算される。
(17)
実施態様によれば、FOV(図5参照)が、同定された腫瘍内領域及び腫瘍周囲領域内のヒートマップの上位K個の最高密度領域(ホットスポットとも呼ばれる)から選択される。領域内の候補FOVを見出すための他の方法を利用してもよい。例えば、Kは、5、10、15、20等から選択されうる。ローパスフィルタリングされた画像に、極大値フィルタが適用される。極大値は、ホットスポットのランクを生成するためにヒートマップの強度に基づいて選別され、上位K個のホットスポットが、その細胞数が決定されるK個のFOVとして使用される。
(18)
各患者の症例に対して、異なるマーカーにわたって同じセットのFOVが使用されるようにFOVを統合するためには、幾つかの可能な選択肢がある。幾つかの実施態様によれば、マーカーは、例えば、図5に示される統合FOVモジュール517を介して単一座標系に統合することができ、これは、一つの可能な方法であって、異なるマーカー画像に対して異なるFOVを有し、それらのFOVを独立して分析することを含む。最終的なFOVは、各マーカー画像からの全てのFOVのunionである(図10参照)。
(19)
他の実施態様によれば、単一座標系へのFOVのインテグレーション又は統合は、所与の問題に対して最も重要なマーカーを同定し、選択されたマーカーに基づいてFOVを統合することを含む。例えば、PF3及びCD8は、メラノーマの研究における最も重要なマーカーとして、GUIを介してユーザによって、あるいは画像解析システムによって自動的に選択されうる。例えば、2つのマーカーは、それぞれのマーカー画像が利用可能な複数のマーカーからユーザによって選択することができる。本発明によるFOVを統合する方法を以下に説明する。
(20)
多重スライドからのミキシングされていない画像の場合、位置合わせは必要とされない。union及びintersectionのようなモルフォロジー演算が、統合されたFOVを得るために、候補FOVに直接適用されうる。
(21)
スライドの連続切片からのスキャン画像の場合、位置合わせステップ966は、領域ラベルを取得した後に適用される。単一マーカーの全ての画像が、基準画像にアラインされ、ついで、同じ座標系に移されうる。基準座標系は、組織ブロックの中央のスライド切片であり得、又は特定のマーカーを有するスライドでありうる。基準画像は、例えば、マーカー画像の一つ又は腫瘍画像でありうる。
(22)
図14は、5プレックススライド1414を基準座標系として使用し、他のスライドと対応するマーカー画像をそれに整列させる例を示す。ついで、選択されたマーカー(例えば、FP3及びCD8)のFOVは、整列された個々のマーカー画像から共通の空間又は座標系にマッピングされ、ついでunion及びintersectionのようなモルフォロジー演算を使用して統合され、統合されたFOVが得られる(図10)。スライドの連続切片からのスキャン画像の場合、統合されたFOVを個々のマーカー画像の座標系に移すために、逆位置合わせ(すなわち、移された画像を整列させてその元の座標系に戻すことを伴う位置合わせ)が必要である。統合されたFOVを個々のマーカー画像にマッピングし戻し、細胞数検出のために(候補FOVとも称される)マーカー画像内で同定された元のFOVの代わりに統合されたFOVを使用することは、よりロバストで及び/又は精確な細胞数検出方法が提供されうるので、有利でありうる。
(23)
代替のアプローチとして、FOV選択ステップは、腫瘍内又は腫瘍周囲全体をそれぞれの単一FOVとして取り、全領域内の細胞数を計算するように、実施される。
(24)
最後に、各FOVにおいて細胞を同定し、計数して、各FOVにおける免疫細胞数と場合によっては総細胞数を得る。細胞検出アルゴリズムは、ラジアル対称ベースのシード検出、リング検出、又は学習ベースの検出でありうる。その全体が出典明示によりここに援用される、2015年5月21日に出願され、「画像における構造及び/又はパターンを検出するためのシステム及び方法(SYSTEMS AND METHODS FOR DETECTION OF STRUCTURES AND/OR PATTERNS IN IMAGES)」と題された国際特許出願PCT/EP2015/061226(2014年5月23日に出願され、「細胞検出のためのディープラーニング(Deep Learning for Cell Detection)」と題された特許出願第62/002633号の優先権を主張)に開示された方法が、例示的な実施態様では、細胞を検出するために利用される。
(25)
その全体が出典明示によりここに援用される、2015年5月21日に出願され、「がんに対する免疫応答をスコア化するための方法、キット、及びシステム(METHODS, KITS, AND SYSTEMS FOR SCORING THE IMMUNE RESPONSE TO CANCER)」と題された国際特許出願PCT/EP2015/053643(2014年2月24日に出願され、「がんに対する免疫応答をスコア化するための方法、キット、及びシステム(Methods, Kits, and Systems for Scoring the Immune Response to Cancer)」と題された特許出願第61/943939号の優先権を主張)に開示された方法が、例示的な実施態様では、細胞を検出するためにまた利用されうる。
(26)
領域ラベルを生成し、FOVを選択し、細胞数を生成するという次の機能を含む画像解析システム100が開示される。本発明の例示的な実施態様では、計算装置に関連付けられたユーザインタフェースを利用して、上記の機能を実行することができる。本発明の例示的な実施態様では、ユーザインタフェースは、ユーザが一又は複数の画像をロードし、領域マップ(図11)及び/又はヒートマップを視覚化し、複数のFOVを選択し、及び/又はFOVを保存し、レポートを作成する。ここでの特許出願への言及は、先行技術の自認を構成するものではない。
<さらなる実施態様>
[実施態様1]
自動免疫スコア計算方法において、画像解析システム(100,500)のプロセッサ(105,505)によって実行され、
- 複数のマーカー画像(632)をメモリから読み取るステップであって、各マーカー画像の画素強度が前記マーカー画像を生成するために使用されたスライド上の各免疫細胞マーカーの量に対応し、前記複数のマーカー画像の各々が異なる免疫細胞マーカーに対応するステップ(954)と、
- 入力画像を処理することによって腫瘍画像を計算するステップであって、前記入力画像が前記複数のマーカー画像によって示される組織切片と同じ組織切片を示すか、又は前記複数のマーカー画像によって示される前記組織切片の一つに隣接する組織切片を示し、前記腫瘍画像が一又は複数の腫瘍に含まれる腫瘍細胞を選択的に示すステップ(960)と、
- 前記腫瘍画像内の一又は複数の領域(408,404,414,412,410,430,436,438)を同定するステップであって、同定された各領域が前記一又は複数の腫瘍の一つの内部又は周辺の複数の所定のがん型特異的領域の一つに属するステップ(962)と、
- 前記腫瘍画像と前記マーカー画像のうちの2つ以上を、腫瘍画像とマーカー画像のうちの該2つ以上が異なる座標系に由来する場合、共通座標系に位置合わせするステップ(966)と、
前記2つ以上のマーカー画像の各々について、前記マーカー画像内の視野(FOV;418;416;)を、
- a)前記マーカー画像内のマッピングされた領域の各々を前記マーカー画像の視野として使用すること、又は
- b)画素強度値が前記マーカー画像内の強度極大値であり、前記共通座標系における前記腫瘍画像の前記同定された領域のうちの一つの内部に位置する画素域を同定するために前記マーカー画像を処理し(974);前記同定された画素域を前記マーカー画像の前記視野(FOV)として使用すること
によって同定するステップ(968)と
を含む方法であって、
免疫スコアを計算し、それによって前記2つ以上の位置合わせされたマーカー画像の全視野から得られた画像情報を入力として選択的に使用するステップ(970)を更に含む、方法。
[実施態様2]
前記免疫スコアの前記計算が、
- 前記2つ以上の位置合わせされたマーカー画像の各々内の前記視野の各々に対して、
・ 前記マーカー画像の画素強度情報に細胞検出アルゴリズムを適用し、前記視野内の全ての検出された細胞を自動的にカウントし、
・ 検出された細胞の免疫細胞型を決定し、
・ 前記視野内の免疫細胞密度を決定し、及び/又は
・ 前記共通座標系における前記視野が属する前記腫瘍画像の前記領域の領域タイプを決定し、細胞数、細胞型及び/又は細胞密度情報に前記決定された領域タイプを割り当てる
ステップと、
- 前記2以上のマーカー画像の全視野の細胞数、細胞型、密度及び/又は割り当てられた領域タイプ情報を処理するステップであって、前記免疫スコアの高さが、同定された領域内の免疫細胞の密度と相関するステップと
を含む、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
前記免疫細胞マーカーが免疫細胞型を選択的に示し、前記免疫細胞型がT細胞、B細胞又はマクロファージの一つであり、前記免疫スコアの前記計算は、
- 前記同定された細胞型の各々に対して別個に前記視野内の細胞数及び/又は細胞密度を決定するステップであって、細胞計数が、
・ 個々のマーカー画像において同定された前記視野内の細胞をカウントし、又は
・ 統合された視野を生成するために複数のマーカー画像の視野を重ね合わせて統合し、統合された視野を各マーカー画像にマッピングし戻し、個々のマーカー画像にマッピングされた統合視野内の細胞をカウントする
ことによって優先的に実施されるステップと、
- 前記免疫スコアを計算するために、細胞数及び/又は細胞密度と、前記視野が配された領域のタイプとに細胞型及びがん型特異的規則を適用するステップと
を含む、実施態様1から2の何れか一項に記載の方法。
[実施態様4]
b)に従う前記視野の前記同定が、
- 前記マーカー画像(604)にローパスフィルタを適用して、ローパスフィルタ処理された画像を得るステップと、
- 前記ローパスフィルタ処理された画像に極大値フィルタを適用して、前記マーカー画像のヒートマップ(608)を取得するステップであって、前記ヒートマップの極大値が画素強度極大値を示し、前記ヒートマップの画素の強度値が前記画素によって表されるスライド域におけるマーカーの密度を示すステップと、
- 前記ヒートマップ内で最も高い画素強度値を有するか又はその画素強度値が閾値を上回るヒートマップ内の画素域の数(K)を同定するステップと、
- 前記マーカー画像の視野(FOV)として前記同定された画素域を使用するステップと
を含む、実施態様1から3の何れか一項に記載の方法。
[実施態様5]
前記腫瘍画像内の前記領域の同定が、
- 強度値が閾値を上回る腫瘍画像内の画素ブロブを同定するステップと、
- 前記画素ブロブの各々の一又は複数の特徴を同定するステップであって、前記特徴が前記画素ブロブの直径、前記画素ブロブの形状、及び前記画素ブロブの前記腫瘍画像内の最も近い隣接画素ブロブまでの距離のうちの少なくとも一つを含むステップと、
- 前記画素ブロブの前記決定された一又は複数の特徴に
・ 複数の所定のがん型特異的な腫瘍内領域タイプのうちのどの一つに前記画素ブロブが属するかを決定し、前記一又は複数の腫瘍の一つの中の同定された領域(430,438,410,436)として前記同定された画素ブロブを使用し、
・ 前記同定された腫瘍内領域を、前記同定された腫瘍内領域のタイプに依存する所定の距離だけ、それぞれ拡張することによって、前記腫瘍画像内の前記画素ブロブの近傍の更なる画素領域を同定し、
・ 前記同定された更なる画素領域を、前記一又は複数の腫瘍の周辺に位置する前記腫瘍画像内の同定された領域(404,408,414)として使用するために
がん型特異的規則を適用するステップと
を含む、実施態様1から4の何れか一項に記載の方法。
[実施態様6]
前記複数の所定のがん型特異的領域が、
- 微小転移(438):第1の閾値より大きく第2の閾値未満の直径を有する腫瘍画像内の領域;
- 微小転移の周辺(404):微小転移の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第3の閾値によって定義される領域;
- マクロ転移(430):前記第2の閾値より大きい直径を有する腫瘍画像内の領域;
- マクロ転移の周辺(408):マクロ転移の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第4の閾値によって定義される領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスター(436):第1の閾値未満の直径を有する腫瘍画像内の領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスターの群(412):互いに第5の閾値内にある孤立した腫瘍細胞クラスターの群を含む腫瘍画像内の領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスターの群の周辺(414):孤立した腫瘍細胞クラスターの群の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第6の閾値によって定義される領域
の一又は複数を含む、実施態様1から5の何れか一項に記載の方法。
[実施態様7]
前記がん型がメラノーマであり、
- 前記第1の閾値が0.2mmであり、
- 前記第2の閾値が0.7mmであり、
- 前記第3の閾値が0.2mmであり、
- 前記第4の閾値が0.2mmであり、
- 前記第5の閾値が0.5mmであり;及び/又は
- 前記第6の閾値が0.2mmである、
実施態様6に記載の方法。
[実施態様8]
- 前記腫瘍画像内の前記領域の各々にラベルを割り当てるステップであって、各ラベルが前記領域のタイプを示すステップと、
- 前記領域の前記ラベルを前記共通座標系から前記マーカー画像の各々の座標系に移すステップと
を更に含む、実施態様1から7の何れか一項に記載の方法。
[実施態様9]
前記視野の前記同定が、
- 前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが得られる画像(631;736)から組織マスク(633;742;748)を計算するステップと、
- ノイズ低減マーカー画像を生成するために前記マーカー画像又はその派生物に前記組織マスクを適用するステップと
を含む、実施態様1から8の何れか一項に記載の方法。
[実施態様10]
- 前記ノイズ低減マーカー画像からヒートマップ(635)を計算するステップと、
- 前記ヒートマップ内の極大値(639)を同定するステップと、
- 前記視野を最も高い強度値を有する強度極大値のものとして同定するために前記極大値に強度閾値アルゴリズムを適用するステップと
を更に含む、実施態様9に記載の方法。
[実施態様11]
- 前記画像解析システムによって、前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが得られる画像(631;736)から輝度画像(738)を生成するステップであって、前記輝度画像の中の各画素にそのR、G及びB強度値から得られた輝度値が割り当てられたステップと、
- 前記画像解析システムによって、輝度分散画像(740)を生成するステップであって、前記輝度画像の中の各画素に前記画素の近傍における輝度の分散を示すデータ値が割り当てられたステップと、
- 前記画像解析システムによって、近傍における輝度の分散を示す割り当てられたデータ値が輝度変動閾値を下回る全画素をマスクする、閾値フィルタ処理された2値画像(742)を生成するために、輝度分散画像(740)に閾値フィルタを適用し、低輝度変動の画素領域を非組織領域としてマスキングするために前記閾値フィルタ処理された2値画像(742)を前記組織マスク(633)として使用するステップ
によって組織マスク(633;742;748)を生成することを更に含む、実施態様9又は10に記載の方法。
[実施態様12]
- 前記画像解析システムによって、前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが得られる画像(631;736)から、輝度メディアン画像(744)であって、その中の各画素に前記画素の近傍の画素輝度値のメディアンを示すデータ値が割り当てられた輝度メディアン画像を生成するステップと、
- 前記画像解析システムによって、近傍における輝度のメディアンを示すその割り当てられたデータ値がメディアン輝度閾値を上回る全画素をマスクする、更なる閾値フィルタ処理された2値画像(746)を生成するために、輝度メディアン画像(744)に閾値フィルタを適用するステップと、
- 前記組織マスク(633;748)を提供するために前記閾値フィルタ処理された2値画像(742)と前記更なる閾値フィルタ処理された2値画像(746)を組み合わせるステップであって、前記組織マスクが低輝度変動の画素領域を非組織領域としてマスキングし、メディアン輝度閾値を上回るメディアン輝度を持つ画素領域をマスキングするステップと
を更に含む、実施態様11に記載の方法。
[実施態様13]
- 腫瘍組織切片を含む単一の多重スライドにカラーアンミキシング手順を適用することによって前記マーカー画像を生成するステップであって、各カラーチャンネルが前記免疫細胞マーカーの一つに対応するステップ、又は、
- 複数の隣接する腫瘍組織切片の一つをそれぞれが含み、前記免疫細胞マーカーの異なる一つによってそれぞれ染色されている複数の単一染色スライドの各々から画像を取ることによって前記マーカー画像を生成するステップ
を更に含む、実施態様1から12の何れか一項に記載の方法。
[実施態様14]
- 前記画像解析システムに作動可能に連結されたユーザインターフェース(1200)によって、前記2つ以上のマーカー画像のユーザ選択を受け取るステップであって、前記視野の位置合わせがユーザによって選択されたマーカー画像に対して選択的に実行されるステップ、及び/又は
- 前記画像解析システムに作動可能に連結されたユーザインターフェース(1200)によって、前記腫瘍領域タイプの2つ以上のユーザ選択を受け取るステップであって、前記FOVの同定が前記選択された2つ以上の腫瘍領域タイプの腫瘍領域内で選択的に実行されるステップ
を更に含む、実施態様1から13の何れか一項に記載の方法。
[実施態様15]
プロセッサ(105,505)とメモリ(103;510)を備える、自動免疫スコア計算のための画像解析システム(100,500)であって、前記メモリは、前記プロセッサによって実行されると、前記プロセッサに、
- 複数のマーカー画像(632)をメモリから読み取るステップ(954)であって、各マーカー画像の画素強度は前記マーカー画像を生成するために使用されるスライド上の各免疫細胞マーカーの量に対応し、前記複数のマーカー画像の各々は異なる免疫細胞マーカーに対応するステップと、
- 入力画像を処理することによって腫瘍画像を計算するステップ(960)であって、前記入力画像は前記複数のマーカー画像によって示される組織切片と同じ組織切片を示すか、又は前記複数のマーカー画像によって示される組織切片の一つに隣接する組織切片を示し、前記腫瘍画像は一又は複数の腫瘍に含まれる腫瘍細胞を選択的に示すステップと、
- 前記腫瘍画像内の一又は複数の領域(202,204,206,208,210,212,214)を同定するステップ(962)であって、各同定された領域は前記一又は複数の腫瘍の内部又はその周辺の複数の所定のがん型特異的領域の一つに属するステップと、
- 前記腫瘍画像と前記マーカー画像のうちの2つ以上を、前記腫瘍画像と前記マーカー画像のうちの前記2つ以上が異なる座標系に由来する場合に、共通座標系に位置合わせするステップと、
前記2つ以上のマーカー画像の各々について、前記マーカー画像内の視野(FOV)を、
- a)前記マーカー画像内のマッピングされた領域の各々を、前記マーカー画像の視野として使用するか、又は
- b)前記マーカー画像内の強度極大値であり、前記共通座標系における前記腫瘍画像の前記同定された領域のうちの一つの内部に位置する画素域を同定するために前記マーカー画像を処理し(974);前記同定された画素域を前記マーカー画像の前記視野(FOV)として使用すること
によって同定するステップ(968)を含み、
- 免疫スコアを計算し(970)、それによって前記2つ以上の位置合わせされたマーカー画像の全視野から得られた画像情報を入力として選択的に使用するステップを更に含む方法を実行させる解釈可能命令を含む、システム。
[実施態様16]
視野(FOV)生成のための撮像方法において、
一又は複数の色素で染色された生体検体の画像を受け取るステップと、
前記画像内の少なくとも一の腫瘍領域を同定するステップと、
前記腫瘍領域の直径を測定するステップと、
拡張領域サイズを、前記腫瘍領域の直径を該拡張領域サイズに相関させるメモリに格納されたデータに基づいて同定するステップと、
前記拡張領域をディスプレイ上に生成するステップであって、前記拡張領域が前記腫瘍領域を包含するステップと、
前記拡張領域と前記腫瘍領域におけるFOVを自動的に同定するステップと、
前記同定されたFOV中の免疫細胞をカウントするステップと、
前記FOV中でカウントされた細胞に基づいて予後スコアを生成するステップであって、前記予後スコアが患者の臨床的アウトカムを示すステップと
を含む、方法。
[実施態様17]
前記予後スコアをディスプレイに出力するステップ
を更に含む、実施態様16に記載の方法。
[実施態様18]
ミキシングされていない多重スライドと単一染色スライドのセットの少なくとも一つから個々のマーカー画像を読み取ることと、
前記個々のマーカー画像のうちの1つから組織領域マスクを計算することであって、前記組織マスクが組織含有領域を組織非含有領域から区別することと、
前記組織含有領域における腫瘍含有領域を同定することと、
前記腫瘍含有領域を測定し、各組織含有領域に対して測定サイズを生成することと、
測定されたサイズとラベルの少なくとも一つを、前記腫瘍含有領域の前記測定されたサイズに基づいて各腫瘍含有領域に関連付け、腫瘍領域特性データを生成することと、
腫瘍領域データをメモリに保存することと、
前記腫瘍領域特性データに基づいて各腫瘍含有領域の周りに拡張領域を生成して拡張腫瘍領域データを生成することと、
拡張腫瘍領域データをメモリに保存することと、
前記組織含有領域を前記個々のマーカー画像のうちの他のものにマッピングし、前記個々のマーカー画像のうちの他のものの内にマッピングされた組織領域を生成することと、
腫瘍領域特性データと前記拡張領域腫瘍データを、前記個々のマーカー画像のうちの他のものの内の前記マッピングされた組織領域と関連付けることと、
前記個々のマーカー画像の腫瘍含有領域と拡張腫瘍領域の各々においてFOVを自動的に同定することと、
個々のマーカー画像を選択することと、
選択された個々のマーカー画像から同定されたFOVを統合することと、
FOV中の細胞を自動的に検出することと、
FOV中の細胞を自動的にカウントし、カウントされた細胞に基づいて予後スコアを生成すること
を含む、自動免疫スコア計算のための撮像システム。
[実施態様19]
前記腫瘍含有領域がラベリングされる場合、孤立性メラノーマ、微小転移、マクロ転移、及び孤立性メラノーマ群である、実施態様18に記載のシステム。
[実施態様20]
前記腫瘍含有領域測定値が0.7mmより大きい場合、前記腫瘍含有領域はマクロ転移とラベリングされる、実施態様18又は19に記載のシステム。
[実施態様21]
前記腫瘍含有領域測定値が0.2mm以上0.7mm以下である場合、前記腫瘍含有領域は微小転移とラベリングされる、実施態様18から20の何れか一項に記載のシステム。
[実施態様22]
前記腫瘍含有領域が0.2mm未満である場合、孤立性メラノーマとラベリングされる、実施態様18から21の何れか一項に記載のシステム。
[実施態様23]
前記腫瘍含有領域が互いに約0.5mm以内の孤立性メラノーマを含む場合、前記腫瘍含有領域は孤立性メラノーマ群とラベリングされる、実施態様18から22の何れか一項に記載のシステム。
[実施態様24]
前記腫瘍含有領域測定値が0.2mm以上と0.7mm以下のうちの少なくとも一つであり、腫瘍含有領域が微小転移とラベリングされる場合、約0.2mmの拡張境界領域が腫瘍含有領域の周囲に生成される、実施態様20から23の何れか一項に記載のシステム。
[実施態様25]
前記腫瘍含有領域測定値が0.7mmより大きい少なくとも一つであり、腫瘍含有領域がマクロ転移とラベリングされる場合、約0.2~0.3mmの拡張境界領域が腫瘍含有領域の周囲に生成される、実施態様19から24の何れか一項に記載のシステム。
[実施態様26]
前記腫瘍含有領域が0.2mm未満の少なくとも一つであり、孤立性メラノーマとラベリングされる場合、前記腫瘍含有領域の周囲に拡張境界領域が生成されない、実施態様21から25の何れか一項に記載のシステム。
[実施態様27]
前記腫瘍含有領域が互いに約0.5mm以内の孤立性メラノーマの少なくとも一つを有し、孤立性メラノーマの腫瘍群とラベリングされる場合、約0.2mmの拡張境界領域が前記腫瘍含有領域の周囲に生成される、実施態様23から26の何れか一項に記載のシステム。
Claims (14)
- 自動免疫スコア計算方法であって、画像解析システム(100,500)のプロセッサ(105,505)によって実行され、
- 複数のマーカー画像(632)をメモリから読み取ることであって、前記複数のマーカー画像はスライドスキャン装置を用いて生物学的試料の組織切片をスキャンすることにより得られ、前記複数のマーカー画像のそれぞれは、各免疫細胞マーカーを同定するために染色された組織切片を表し、且つ、前記複数のマーカー画像の各マーカー画像のピクセル強度が、前記マーカー画像から同定された前記各免疫細胞マーカーの量に対応する、読み取ること(954)と、
- セグメンテーションアルゴリズムを用いて入力画像を処理して、特定の腫瘍型に対応する入力画像内の腫瘍細胞を検出することによって、腫瘍画像を計算することであって、前記入力画像が、組織切片を示すか、又は前記複数のマーカー画像によって示される前記組織切片に隣接する別の組織切片を示し、前記腫瘍画像が一又は複数の腫瘍に含まれる腫瘍細胞を選択的に同定する、計算すること(960)と、
- 前記腫瘍画像内の一又は複数の領域(408,404,414,412,410,430,436,438)を同定することであって、同定された各領域が、前記一又は複数の腫瘍の一つの内部又は周辺の複数の所定のがん型特異的領域のうちの一つに属し、各所定のがん型特異的領域により、前記特定の腫瘍型に関連する領域の型が同定される、同定すること(962)と、
- 前記腫瘍画像と前記複数のマーカー画像のうちの2つ以上とが異なる座標系に由来する場合、前記複数のマーカー画像のうちの前記2つ以上のマーカー画像と前記腫瘍画像とを共通座標系に登録すること(966)と、
前記2つ以上のマーカー画像の各々について、前記マーカー画像内の視野(FOV)(418;416)を、
(i)ピクセル強度値が前記マーカー画像内の局所強度最大値に相当する一又は複数のピクセル領域を同定すること;
(ii)前記一又は複数のピクセル領域が、前記共通座標系に登録された前記腫瘍画像の前記同定された領域のうちの少なくとも一つの内部に位置すると決定すること;及び
(iii)前記同定されたピクセル領域を前記マーカー画像のFOVとして用いること
によって同定すること(968)と、
- 前記2つ以上のマーカー画像の前記FOVから複数の細胞を検出することであって、前記複数の細胞は、第一の細胞型に相当する、検出することと、
- 前記複数の細胞の数及び/又は密度を決定することにより免疫スコアを計算すること(970)と
を含む、方法。 - 前記免疫スコアの前記計算が、
- 前記2つ以上の登録されたマーカー画像の各々における前記FOVの各々について、
・ 前記検出された複数の細胞の免疫細胞型を決定すること、及び/又は、
・ 前記共通座標系における前記視野が属する前記腫瘍画像の領域の領域型を決定し、且つ、細胞数、細胞型及び/又は細胞密度情報に前記決定された領域型を割り当てること、
- 前記2つ以上のマーカー画像の全FOVの、前記細胞数、細胞型、密度及び/又は前記割り当てられた領域型の情報を処理して免疫スコアを計算することであって、前記免疫スコアの量が、前記同定された領域内の前記複数の細胞の前記密度と相関する、計算することと
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記免疫細胞マーカーが免疫細胞型を選択的に示し、前記免疫細胞型がT細胞、B細胞又はマクロファージの一つであり、前記免疫スコアの前記計算は、
- 同定された免疫細胞型の各々について、前記FOV内の前記細胞数及び/又は細胞密度を別個に決定することであって、細胞計数が、
統合されたFOVを生成するために複数のマーカー画像の前記FOVを重ね合わせて統合すること、
前記統合されたFOVを前記各マーカー画像にマッピングし戻すこと、及び
個々の前記マーカー画像にマッピングされた、前記統合されたFOV内の細胞をカウントすること
によって優先的に実施される、決定すること
を含む、請求項1又は2に記載の方法。 - ピクセル強度値が局所強度最大値に相当する前記一又は複数のピクセル領域を同定することは、
- 前記マーカー画像にローパスフィルタを適用して、ローパスフィルタ処理された画像(634)を得ることと、
- 前記マーカー画像のヒートマップ(635)を取得するために、前記ローパスフィルタ処理された画像に局所最大値フィルタを適用することであって、前記ヒートマップの局所最大値が局所ピクセル強度最大値を示し、前記ヒートマップの前記ピクセルの前記強度値が、前記ピクセルによって表されるスライド領域における前記マーカーの前記密度を示す、適用することと、
- 前記ヒートマップ内で最も高いピクセル強度値を有するか又はそのピクセル強度値が閾値を上回る、前記ヒートマップ内のピクセル領域の数(K)を同定することと、
- 前記同定されたK個のピクセル領域を、前記マーカー画像のFOVとして使用することと
をさらに含む、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。 - 前記腫瘍画像内の前記領域の前記同定が、
- 強度値が第2の閾値を上回る、腫瘍画像内のピクセルブロブを同定することと、
- 同定された前記ピクセルブロブのそれぞれについて、
前記ピクセルブロブの一又は複数の特徴を同定することであって、前記一又は複数の特徴が前記ピクセルブロブの直径、前記ピクセルブロブの形状、及び前記ピクセルブロブから前記腫瘍画像内の最も近い隣接ピクセルブロブまでの距離のうちの少なくとも一つを含む、同定することと、
前記ピクセルブロブの前記決定された一又は複数の特徴に基づいて、複数の所定のがん型特異的な腫瘍内領域型のうちのどの一つに前記ピクセルブロブが属するかを決定し、それにより、前記一又は複数の腫瘍の一つの中の前記同定された領域(430,438,410,436)の一つとして、前記同定されたピクセルブロブを使用することと、
前記ピクセルブロブの前記決定された一又は複数の特徴に基づいて、前記同定された腫瘍内領域を、前記同定された腫瘍内領域の型に依存する所定の距離だけ、それぞれ拡張することによって、前記腫瘍画像内の前記ピクセルブロブの近傍の更なるピクセル領域を同定し、それにより、前記同定された更なるピクセル領域を、前記一又は複数の腫瘍の周辺に位置する前記腫瘍画像内の同定された領域(404,408,414)の一つとして使用することと
を含む、請求項1から4の何れか一項に記載の方法。 - 前記複数の所定のがん型特異的領域が、
- 微小転移(438):第1の閾値より大きく第2の閾値未満の直径を有する腫瘍画像内の領域;
- 微小転移の周辺(404):微小転移の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第3の閾値によって定義される領域;
- マクロ転移(430):前記第2の閾値より大きい直径を有する腫瘍画像内の領域;
- マクロ転移の周辺(408):マクロ転移の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第4の閾値によって定義される領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスター(436):第1の閾値未満の直径を有する腫瘍画像内の領域;
- 孤立した腫瘍細胞クラスターの群(412):互いに第5の閾値内にある孤立した腫瘍細胞クラスターの群を含む腫瘍画像内の領域;又は、
- 孤立した腫瘍細胞クラスターの群の周辺(414):孤立した腫瘍細胞クラスターの群の近傍の腫瘍画像内の領域であって、その近傍が距離閾値として作用する第6の閾値によって定義される領域
の一又は複数を含む、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。 - 前記がん型がメラノーマであり、
- 前記第1の閾値が0.2mmであり、
- 前記第2の閾値が0.7mmであり、
- 前記第3の閾値が0.2mmであり、
- 前記第4の閾値が0.2mmであり、
- 前記第5の閾値が0.5mmであり;及び/又は
- 前記第6の閾値が0.2mmである、
請求項6に記載の方法。 - - 前記腫瘍画像内の前記同定された領域の各々にラベルを割り当てることであって、各ラベルが前記領域の前記型を示すこと;および
- 前記領域の前記ラベルを前記共通座標系から前記2つ以上のマーカー画像の各々の座標系に移すこと
を更に含む、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。 - 前記FOVの前記同定が、
- 前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが由来する画像(631;736)から組織マスク(633;742;748)を計算することであって、組織マスクは、背景ノイズに相当する特定の画像のピクセルを非表示にするか、さもなければフィルタリングして除外するように構成される、計算すること、及び、
- 前記マーカー画像又はその派生物に前記組織マスクを適用して、ノイズ低減されたマーカー画像を生成することと
をさらに含む、請求項1から8の何れか一項に記載の方法。 - - 前記画像解析システムによって、前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが得られる画像(631;736)から輝度画像(738)を生成することであって、前記輝度画像の中の各ピクセルに、そのR、G及びB強度値から得られた輝度値が割り当てられている、生成することと、
- 前記画像解析システムによって、輝度分散画像(740)を生成することであって、前記輝度分散画像の中の各ピクセルに、前記ピクセルの近傍における輝度の分散を示すデータ値が割り当てられている、生成することと、
- 前記画像解析システムによって、近傍における輝度の分散を示す割り当てられたデータ値が輝度変動閾値を下回る全ピクセルをマスクする、閾値フィルタ処理された2値画像(742)を生成するために、輝度分散画像(740)に閾値フィルタを適用することと、
- 低輝度変動のピクセル領域を非組織領域としてマスクするために前記閾値フィルタ処理された2値画像(742)を前記組織マスク(633)として使用することと
によって前記組織マスク(633;742;748)がさらに生成される、請求項9に記載の方法。 - - 前記画像解析システムによって、前記マーカー画像及び/又は前記腫瘍画像の少なくとも一つが得られる画像(631;736)から、輝度メディアン画像(744)を生成することであって、前記輝度メディアン画像の中の各ピクセルに、前記ピクセルの近傍のピクセルの輝度値のメディアンを示すデータ値が割り当てられている、生成することと、
- 前記画像解析システムによって、近傍における輝度のメディアンを示すその割り当てられたデータ値がメディアン輝度閾値を上回る全ピクセルをマスクする、更なる閾値フィルタ処理された2値画像(746)を生成するために、輝度メディアン画像(744)に閾値フィルタを適用することと、
- 前記組織マスク(633;748)を提供するために前記閾値フィルタ処理された2値画像(742)と前記更なる閾値フィルタ処理された2値画像(746)を組み合わせることであって、前記組織マスクが低輝度変動のピクセル領域を非組織領域としてマスキングし、メディアン輝度閾値を上回るメディアン輝度を持つピクセル領域をマスクする、組み合わせることと
を更に含む、請求項10に記載の方法。 - - 腫瘍組織切片を含む単一の多重スライドにカラーアンミキシング手順を適用することによって前記マーカー画像を生成することであって、各カラーチャンネルが前記免疫細胞マーカーの一つに対応する、生成すること、
を更に含む、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。 - - 前記画像解析システムに作動可能に連結されたユーザインターフェース(1200)によって、前記2つ以上のマーカー画像のユーザ選択を受け取ることであって、前記視野の登録が、ユーザによって選択されたマーカー画像に対して選択的に実行される、受け取ること、及び/又は
- 前記画像解析システムに作動可能に連結された前記ユーザインターフェース(1200)によって、腫瘍領域型の2つ以上の、別のユーザ選択を受け取ることであって、前記FOVの同定が前記選択された2つ以上の腫瘍領域型の腫瘍領域内で選択的に実行される、受け取ること
を更に含む、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。 - プロセッサ(105,505)とメモリ(103;510)を備える、自動免疫スコア計算のための画像解析システム(100,500)であって、前記メモリは、前記プロセッサによって実行されると、
- 複数のマーカー画像(632)をメモリから読み取ること(954)であって、前記複数のマーカー画像は、スライドスキャン装置を使用して生物学的試料の組織切片をスキャンすることによって得られ、前記複数のマーカー画像のそれぞれは、各免疫細胞マーカーを同定するために染色された前記組織切片を表し、前記複数のマーカー画像の各マーカー画像のピクセル強度は、前記マーカー画像から同定された前記各免疫細胞マーカーの量に対応する、読み取ることと、
- セグメンテーションアルゴリズムを用いて入力画像を処理して、特定の腫瘍型に対応する前記入力画像内の腫瘍細胞を検出することによって、腫瘍画像を計算すること(960)であって、前記入力画像は前記組織切片を示すか、又は前記複数のマーカー画像によって示される前記組織切片に隣接する別の組織切片を示し、前記腫瘍画像は、一又は複数の腫瘍に含まれる前記腫瘍細胞を選択的に同定することと、
- 前記腫瘍画像内の一又は複数の領域(408,404,414,412,410,430,436,438)を同定すること(962)であって、各同定された領域は前記一又は複数の腫瘍のうちの一つの内部又はその周辺の複数の所定のがん型特異的領域の一つに属し、各所定のがん型特異的領域により、特定の腫瘍型に関連する領域の型が同定される、同定することと、
- 前記腫瘍画像と前記複数のマーカー画像のうちの2つ以上が異なる座標系に由来する場合に、前記複数のマーカー画像のうちの該2つ以上のマーカー画像と前記腫瘍画像とを共通座標系に登録すること(966)と、
- 前記2つ以上のマーカー画像の各々について、前記マーカー画像内の視野(FOV)(418;416)を、
(i)ピクセル強度値が前記マーカー画像内の局所強度最大値に相当する一又は複数のピクセル領域を同定すること;
(ii)前記一又は複数のピクセル領域が、前記共通座標系に登録された前記腫瘍画像の前記同定された領域のうちの少なくとも一つの内部に位置すると決定すること;及び
(iii)前記同定されたピクセル領域を前記マーカー画像のFOVとして用いること
によって同定すること(968)と、
- 前記2つ以上のマーカー画像の前記FOVから複数の細胞を検出することであって、前記複数の細胞は、第一の細胞型に相当する、検出することと、
- 前記複数の細胞の数及び/又は密度を決定することにより免疫スコアを計算すること(970)と
を含む方法を前記プロセッサに実行させる解釈可能な命令を含む、システム。
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