JP7220473B2 - 経皮投与製剤 - Google Patents
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Description
1.経皮投与製剤
[1]
膏体中に、テストステロン;ポリアクリル酸またはその塩;増粘剤;架橋剤;プロピレングリコールを含む可塑剤;および乳酸エステル、を含む経皮投与製剤。
[1-1]
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される1種または2種以上である、[1]に記載の経皮投与製剤。
[1-2]
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、およびゼラチンから選択される1種または2種以上、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される1種または2種以上である、[1]または[1-1]に記載の経皮投与製剤。
[1-3]
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される1種または2種以上、好ましくはジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される1種または2種以上である、[1]~[1-2]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[1-4]
乳酸エステルが乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシルから選択される1種または2種以上、好ましくは乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される1種または2種以上である、[1]~[1-3]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[2]
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される1種または2種以上であり;
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、およびゼラチンから選択される1種または2種以上であり;
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される1種または2種以上であり;かつ、
乳酸エステルが乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシルから選択される1種または2種以上である、[1]に記載の経皮投与製剤。
[3]
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される1種または2種以上であり;
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される1種または2種以上であり;
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される1種または2種以上であり;かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される1種または2種以上である、[1]または[2]に記載の経皮投与製剤。
[4]
可塑剤がエタノール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、D-ソルビトール、およびポリエチレングリコール400から選択される1種または2種以上をさらに含む、[1]~[3]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[5]
可塑剤がエタノール、グリセリン、およびD-ソルビトールから選択される1種または2種以上をさらに含む、[1]~[4]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[6]
可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせである、[1]~[5]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[7]
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり;
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり;
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり;
可塑剤がプロピレングリコールであり;かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される1種または2種以上である、[1]~[3]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[8]
ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり;
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり;
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり;
可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせであり;かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される1種または2種以上である、[1]~[6]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[9]
膏体重量に対してテストステロンの配合量が0.01~10重量%であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が1~20重量%であり、増粘剤の配合量が0.5~10重量%であり、架橋剤の配合量が0.02~5重量%であり、可塑剤の配合量が45~90重量%であり、かつ、乳酸エステルの配合量が0.1~10重量%である、[1]~[8]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[10]
膏体重量に対してテストステロンの配合量が0.2~4重量%であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が3~15重量%であり、増粘剤の配合量が1~5重量%であり、架橋剤の配合量が0.05~4重量%であり、可塑剤の配合量が67~90重量%であり、かつ、乳酸エステルの配合量が0.5~5重量%である、[1]~[9]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[11]
膏体重量に対してテストステロンの配合量が0.5~2重量%であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が5~10重量%であり、増粘剤の配合量が1~3重量%であり、架橋剤の配合量が1~4重量%であり、可塑剤の配合量が77~90重量%であり、かつ、乳酸エステルの配合量が1~4重量%である、[1]~[10]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[12]
膏体が界面活性剤;乳酸エステル以外の吸収促進剤;防腐剤;抗酸化剤;清涼化剤;ケイ素化合物;無機充填剤;着香剤;および着色剤から選択される1種または2種以上の成分をさらに含む、[1]~[11]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[13]
膏体がテストステロン;ポリアクリル酸またはその塩;増粘剤;架橋剤;プロピレングリコールを含む可塑剤;および乳酸エステルからなる、[1]~[11]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[14]
膏体が感圧性接着剤を含まない、[1]~[13]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
2.経皮投与製剤の用途
[15]
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための、[1]~[14]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤。
[16]
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される1種または2種以上の疾患または症状である、[15]に記載の経皮投与製剤。
[17]
テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における、[1]~[14]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤の使用。
[18]
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される1種または2種以上の疾患または症状である、[17]に記載の使用。
[19]
[1]~[14]のいずれか1つに記載の経皮投与製剤を投与することを含む、テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療方法。
[20]
テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される1種または2種以上の疾患または症状である、[19]に記載の予防または治療方法。
別の実施態様では、本発明の経皮投与製剤の膏体はテストステロン;ポリアクリル酸またはその塩;増粘剤;架橋剤;プロピレングリコールを含む可塑剤;および乳酸エステルからなる。
ポリアクリル酸およびヒドロキシエチルセルロースをプロピレングリコールに加えて加熱溶解した。冷却後、テストステロンおよび乳酸エステルを溶解し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを分散させたエタノールを加えて、撹拌混合し、非水性膏体を得た。この非水性膏体を支持体上に700g/m2の塗布量にて均一に塗布した後、さらに剥離ライナーを被覆し、所望の大きさに裁断して各実施例の経皮投与製剤を得た。
テストステロンおよび乳酸エステルを溶解し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを分散させる溶媒をプロピレングリコールに変更した以外は、実施例1~3の製法に従い経皮投与製剤を得た。
なお、各実施例の製剤組成は表1に示す通りである。
乳酸ラウリルを加えない以外は、実施例1と同様に作製した。
ポリアクリル酸およびヒドロキシエチルセルロースを加熱溶解する溶媒をグリセリンまたはソルビトールに変更した以外は、実施例1の製法に従い経皮投与製剤を得た。
なお、比較例1~3の製剤組成は表2に示す。
テストステロンをジメチルスルホキシドに溶解させ主薬溶液を調製した。この主薬溶液とアクリル系粘着剤(Duro-Tak 87-4098)を均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤溶液を、剥離ライナー上に伸展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ100μmの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合わせることによりテープ剤を得た。なお、比較例4および5の製剤組成は表3に示すとおりである。
試験例1:製造後の製剤の物性確認(膏体表面からの液状成分の染み出しの有無の確認)
製造後3日目における各実施例および各比較例の剥離ライナーを剥離し、剥離後のフィルムに付着していた液状成分の量を目視確認することにより、膏体物性を評価することで製剤物性を評価した。その結果を前記表1~表3に示す。なお、本試験の評価基準は以下の通りである。
〔物性評価基準〕
○:剥離ライナーには液状成分は付着していなかった。
△:ごく微量の液状成分が剥離ライナーに付着していた。
×:剥離ライナーのほぼ全面に液状成分が付着していた。
本発明の経皮投与製剤におけるテストステロンの経皮吸収性を検討するため、各実施例、ならびに比較例1、2、4および5の製剤について、ヘアレスラットにおけるインビトロ皮膚透過性試験を行った。雄性ヘアレスラット(HWY系、7週齢)の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形(φ28mm)に裁断した各試験製剤を貼付した。レセプター側には40%ポリエチレングリコールを溶解したリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、37℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したテストステロン量を液体クロマトグラフ法により測定し、その結果より、試験開始24時間後の累積透過量を算出した。その結果を、表4に示す。
上記の各試験結果より、各実施例の経皮投与製剤はテストステロンの経皮吸収性と製剤物性ともに優れた製剤であることが判明した。一方、乳酸エステルが含有されていない比較例1、ならびにアクリル系粘着剤を主基剤とした比較例4および比較例5は実施例の製剤と比較してテストステロンの経皮吸収性が大きく劣っていた。また、プロピレングリコールを配合していない比較例2および比較例3の製剤は、膏体表面からの液状成分の染み出しが見られ、製剤物性の低下が顕著であった。
Claims (12)
- 膏体中に、テストステロン;ポリアクリル酸またはその塩;増粘剤;架橋剤;プロピレングリコールを含む可塑剤;および乳酸エステル、を含む経皮投与製剤であって、
膏体重量に対して可塑剤の配合量が45~90重量%であり、かつ、乳酸エステルの配合量が0.1~10重量%である、経皮投与製剤。 - ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される1種または2種以上であり;
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、およびゼラチンから選択される1種または2種以上であり;
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される1種または2種以上であり;かつ、
乳酸エステルが乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸ブチル、乳酸ペンチル、乳酸ヘキシル、乳酸へプチル、乳酸オクチル、乳酸ノニル、乳酸デシル、乳酸ウンデシル、乳酸ラウリル、乳酸トリデシル、乳酸ミリスチル、乳酸ペンタデシル、乳酸セチル、乳酸ヘプタデシル、および乳酸オクタデシルから選択される1種または2種以上である、請求項1に記載の経皮投与製剤。 - ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、およびポリアクリル酸部分中和物から選択される1種または2種以上であり;
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシメチルセルロースから選択される1種または2種以上であり;
架橋剤がジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、および合成ヒドロタルサイトから選択される1種または2種以上であり;かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される1種または2種以上である、請求項1または2に記載の経皮投与製剤。 - 可塑剤がエタノール、グリセリン、1,3-ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、D-ソルビトール、およびポリエチレングリコール400から選択される1種または2種以上をさらに含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。
- 可塑剤がエタノール、グリセリン、およびD-ソルビトールから選択される1種または2種以上をさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。
- 可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせである、請求項1~5のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。
- ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり;
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり;
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり;
可塑剤がプロピレングリコールであり;かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される1種または2種以上である、請求項1~3のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。 - ポリアクリル酸またはその塩がポリアクリル酸であり;
増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり;
架橋剤がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムであり;
可塑剤がプロピレングリコールとエタノールの組み合わせであり;かつ、
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルから選択される1種または2種以上である、請求項1~6のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。 - 膏体重量に対してテストステロンの配合量が0.01~10重量%であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が1~20重量%であり、増粘剤の配合量が0.5~10重量%であり、かつ、架橋剤の配合量が0.02~5重量%である、請求項1~8のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。
- 膏体重量に対してテストステロンの配合量が0.2~4重量%であり、ポリアクリル酸またはその塩の配合量が3~15重量%であり、増粘剤の配合量が1~5重量%であり、架橋剤の配合量が0.05~4重量%であり、可塑剤の配合量が67~90重量%であり、かつ、乳酸エステルの配合量が0.5~5重量%である、請求項1~9のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。
- テストステロンの濃度低下による疾患または症状の予防または治療のための、請求項1~10のいずれか1項に記載の経皮投与製剤。
- テストステロンの濃度低下による疾患または症状が、性機能低下、男性更年期障害、メタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、動脈硬化、骨粗鬆症、筋力低下、認知機能低下、記憶障害、および抑うつから選択される1種または2種以上の疾患または症状である、請求項11に記載の経皮投与製剤。
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