JP2021181404A - 放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物を含有する溶液 - Google Patents
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Abstract
【課題】放射性フッ素標識化合物の前駆体化合物の保存安定性を向上させる方法の提供。【解決手段】下記式（２）で表される前駆体化合物又はその塩を、有機溶媒に溶解した状態で保存した溶液を提供する。〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｒ１は置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示す。〕【選択図】なし
Description
本発明は、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物を含有する溶液に関する。
２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を有することが知られている（特許文献１）。例えば、非特許文献１では、２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物である１８Ｆ−ＣＤＰ２２３０が原発性アルドステロン産生腫瘍をポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）で描出したことが報告されている。また、２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物は、心疾患の非侵襲的画像診断剤としても期待されている（特許文献２）。
さらに、本出願人は、特許文献１、２には開示のない２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンズイミダゾール誘導体化合物についてもＣＹＰ１１Ｂ２に対して高い選択性を有することを見出し、特許出願している（特許文献３、４）。
Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ． ２０１６ Ｍａｒ；１０１（３）：１００８−１５
しかしながら、特許文献３、４に記載された放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物は、ｎｅａｔ（無溶媒）の状態で保存すると、徐々に純度が低下するという問題があることが本発明者らの知見により明らかとなった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンズイミダゾール誘導体化合物の放射性フッ素標識前駆体化合物の安定性を向上させることを目的とする。
本発明者等は、上記目的を達成するために鋭意研究した結果、下記式（２）で表される化合物を溶液状態で保存することにより、安定に保存できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の一の態様は、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物を含有する溶液であって、前記放射性フッ素標識化合物が下記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記標識前駆体化合物が下記式（２）で表される化合物又はその塩であり、前記標識前駆体化合物を有機溶媒に溶解した状態で保存した溶液を提供するものである。
式（１）中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は放射性フッ素原子を示す。
式（２）中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｒ１は置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示す。
また、本発明の他の態様によれば、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物の保存方法であって、前記放射性フッ素標識化合物が上記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記標識前駆体化合物が上記式（２）で表される化合物又はその塩であり、前記標識前駆体化合物を、有機溶媒に溶解した状態で保存することを含む、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物の保存方法が提供される。
また、本発明のさらに他の態様によれば、本発明の上記溶液を用意する第一工程と、前記溶液に含まれる上記式（２）で表される化合物又はその塩を標識前駆体化合物として放射性フッ素化反応に供して上記式（１）で表される放射性フッ素標識化合物又はその塩を得る第二工程とを含む、放射性フッ素標識化合物又はその塩の製造方法が提供される。
また、本発明のさらに他の態様によれば、本発明の上記溶液を収容した容器が提供される。
本発明によれば、２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンズイミダゾール誘導体化合物の放射性フッ素標識前駆体化合物の安定性を向上させることが可能となる。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びアスタチン原子から選択される少なくとも一種である。
また、本発明において、「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩が挙げられる。
本発明において、「放射性フッ素原子」とは、フッ素の放射性同位体であり、好ましくは、１８Ｆを用いることができる。
上記式（１）で表される放射性フッ素標識化合物又はその塩のＣＹＰ１１Ｂ２への結合性を高める観点から、上記式（１）及び（２）において、Ｘ１が水素原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子であることが好ましい。また、同様の観点から、上記式（１）及び（２）において、Ｘ１がハロゲン原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基であることが好ましい。また、同様の観点から、上記式（１）及び（２）において、Ｘ１がフッ素原子である場合は、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基であることが好ましい。
上記式（１）で表される化合物の好ましい態様として、下記化学式で表される３つの化合物が挙げられる。
同様の観点から、上記式（２）で表される化合物の内、好ましい化合物としては、下記化合物２０１、２０２及び２０３が挙げられる。
上記式（２）で表される化合物において、Ｒ１で示される置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基としては、炭素数１〜１２の置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基が好ましい。置換アルキルスルホニルオキシ基は、アルキル鎖の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよく、好ましくはフッ素原子で置換されていてもよい。また、上記式（２）で表される化合物において、Ｒ１で示される置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基としては、置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキシ基が好ましく、より好ましくは置換ベンゼンスルホニルオキシ基である。置換アリールスルホニルオキシ基は、アリール環の水素原子が炭素数１〜１２のアルキル基、又は、ニトロ基で置換されていることが好ましい。置換又は非置換アルキルスルホニルオキシ基及び置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基の好ましい具体例としては、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。上記式（２）で表される化合物において、Ｒ１は置換又は非置換アリールスルホニルオキシ基であることが好ましく、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基であることが特に好ましい。同様に、上記式（２）で表される化合物の内、Ｒ１がｐ−トルエンスルホニルオキシ基である上記化合物２０１、２０２及び２０３がより好ましく、Ｒ１がｐ−トルエンスルホニルオキシ基である上記化合物２０１が特に好ましい。
本発明の溶液を構成する有機溶媒としては、上記式（２）で表される化合物又はその塩を溶解することができるものであれば特に限定されない。かかる有機溶媒として好ましくはプロトン性極性溶媒又は非プロトン性極性溶媒が挙げられる。プロトン性極性溶媒としては、好ましくは炭素数１〜６のアルコールが用いられ、具体例としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、シクロプロパノール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、シクロブタノールが挙げられる。非プロトン性極性溶媒の具体例としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン及び炭酸プロピレンが挙げられる。これらの溶媒は、単独で又は２以上を組み合わせて使用することができる。また、有機溶媒としては、放射性フッ素化反応の溶媒として使用可能な非プロトン性極性溶媒が好ましく、沸点が２００℃以下の非プロトン性極性溶媒がより好ましく、沸点が１００℃以下の非プロトン性極性溶媒がさらに好ましい。
また、上記式（２）においてＲ１がヒドロキシ基に置換された化合物（ＯＨ体）が生成するのを防止するために、本発明の溶液は水を含まないことが好ましく、当該溶液中の含水量は、１０００ｐｐｍ以下が好ましく、１００ｐｐｍ以下がより好ましく、２０ｐｐｍ以下であることがさらに好ましく、１０ｐｐｍ以下がよりさらに好ましい。
本発明の溶液中、上記式（２）で表される化合物又は塩の含有量は、０．０１〜１０００ｍｇ／ｍLが好ましく、０．１〜１００ｍｇ／ｍLがより好ましいが、放射性フッ素化反応にそのまま使用できるという観点から、さらに好ましくは、１〜１０ｍｇ／ｍLである。
つづいて、本発明の溶液の調製法について以下説明する。上記式（２）で表される化合物又は塩は、例えば、下記スキーム１に沿って合成することができる。下記スキーム１中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示す。
上記方法で製造された上記式（２）で表される化合物又はその塩を必要に応じて精製した後、有機溶媒と混合して溶解させることで、本発明の溶液を得ることができる。
このように調製した本発明の溶液は、容器に収容し、好ましくは密封して保存することができる。容器は、有機溶媒に耐性を有し、また、上記一般式（２）で表される化合物とも反応しないものであれば限定されず、ガラス製であってもプラスチック製であってもよい。ガラス製の容器の場合、ホウケイ酸ガラス、ソーダガラス、鉛ガラスからなる群から適宜選択することができ、耐薬品性の観点からホウケイ酸ガラス製が好ましい。また、容器には、適宜不活性ガス（窒素又はアルゴン）を封入してもよく、この場合、好ましくは、本発明の溶液を収容し、開口部を有する本体部と、開口部に嵌合して密閉可能な栓体を備える容器が好ましい。ここで、栓体の材質としては、プラスチックやゴムが挙げられる。ゴム製の栓体は、シリンジで溶液を添加又は吸引できるという観点から、好ましい。また、こうした容器は、適宜、無菌完全性を維持できるものであってもよく、例えば、アンプルやバイアル容器が挙げられる。バイアル容器は、上記本体部と上記栓体に加え、開口部を密封するためのシーリング部材を更に備えるものである。バイアル容器の場合、栓体の材質としては、天然ゴム、シリコンゴム、ネオプレンゴム、フッ素ゴム、ブチルゴムからなる群から適宜選択することができ、耐薬品性の観点からブチルゴム製の栓体であることが好ましい。また、前記シーリング部材は前記栓体に被せられ、前記開口部を密封できるものなら特にその材質は限定されないが、加工の容易さの観点からアルミニウム製のシーリング部材であることが好ましい。
本発明の溶液、又は、これを収容した容器の保存温度は、特に限定されるものではないが、室温以下であることが好ましく、より好ましくは３０℃以下、５℃以下がさらに好ましい。下限は、本発明の溶液が凍結しない温度であればよく、有機溶媒の融点以上であればよいが、−５０℃以上が好ましい。
本発明の溶液、又は、これを収容した容器の保存期間は、上記式（２）で表される化合物の純度の低下が低減され、純度が維持されている期間であれば特に限定されないが、１週間以上の長期間保存ができ、好ましくは１８か月以下、より好ましくは１年以下であり、さらに好ましくは６か月以下保存することが可能である。
本発明の溶液によれば、上記式（２）で表される化合物又はその塩の分解が抑制され、特に、上記式（２）で表される化合物のＲ１がヒドロキシ基に置換された化合物であるOH体や下記式（３）で表される二量体化合物の生成が低減される。
本発明の溶液は、好ましくは前述の容器に収容され、適宜、前述の保存温度で、前述の保存期間保存されることで、当該溶液中ＯＨ体の含有量を、高速液体クロマトグラフィー法におけるピーク面積比において好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、さらに好ましくは１％以下、さらにより好ましくは０．１％以下に維持することができる。また、当該溶液中、上記式（３）で表される化合物の二量体の含有量を高速液体クロマトグラフィー法におけるピーク面積比において、好ましくは３０％以下、より好ましくは１０％以下、さらに好ましくは５％以下、さらに好ましくは１％以下に維持することが可能になる。また、当該溶液中、上記式（２）で表される化合物又はその塩の含有量は、高速液体クロマトグラフィー法におけるピーク面積比において、好ましくは６０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上に維持することが可能になる。なお、この高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）の条件を、下記に示す。
試料溶解溶媒：メタノール
試料濃度：０．２ｍｇ／ｍＬ
注入量：１０μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２９３ｎｍ）
カラム：（充填材）フェニルヘキシル基修飾シリカゲル、（サイズ）４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：移動相Ａ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液）６０体積％と移動相Ｂ（メタノール）４０体積％との混合溶媒を５５分かけて移動相Ａ４０体積％と移動相Ｂ６０体積％との混合溶媒とする。
ＯＨ体の保持時間：約７分
二量体の保持時間：約４１分
上記式（２）で表される化合物の保持時間：約２４分
試料濃度：０．２ｍｇ／ｍＬ
注入量：１０μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２９３ｎｍ）
カラム：（充填材）フェニルヘキシル基修飾シリカゲル、（サイズ）４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：移動相Ａ（１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液）６０体積％と移動相Ｂ（メタノール）４０体積％との混合溶媒を５５分かけて移動相Ａ４０体積％と移動相Ｂ６０体積％との混合溶媒とする。
ＯＨ体の保持時間：約７分
二量体の保持時間：約４１分
上記式（２）で表される化合物の保持時間：約２４分
本発明によれば、本発明の溶液を用意する第一工程と、当該溶液に含まれる上記式（２）で表される化合物又はその塩を標識前駆体化合物として放射性フッ素化反応に供する第二工程とを実施することにより、上記式（１）で表される放射性フッ素標識化合物又はその塩を製造することができる。
第二工程における上記式（２）で表される化合物又はその塩は、第一工程で用意された本発明の溶液から単離して放射性フッ素化反応に用いてもよいが、本発明の溶液から単離することなく溶液の状態でそのまま放射性フッ素化反応に供することが好ましい。
好ましい放射性フッ素化反応としては、放射性フッ化物イオンを用いた、上記式（２）で表される化合物のＲ１で示す基への求核置換反応が挙げられ、この放射性フッ化物イオンを用いた求核置換反応は、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム）やテトラアルキルアンモニウムの炭酸水素塩などの塩基存在下に行うことが好ましい。
放射性フッ素化反応は、相関移動触媒存在下に行うことが好ましく、例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）等を用いることができる。
放射性フッ素化反応は、加熱して行うことが好ましく、有機溶媒の沸点以上で行うことがより好ましく、例えば、５０〜２００℃の範囲で実行することが好ましい。
上記式（１）で表される放射性フッ素標識化合物又はその塩を医薬として用いる場合には、放射性フッ素化反応後、未反応の放射性フッ化物イオン及び不溶性の不純物を、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等により精製することが望ましい。
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
実施例中、各化合物の分子構造は、1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲ装置として、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ（ブルカー製）、共鳴周波数は５００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用し、ＴＭＳ共鳴を０．００ｐｐｍに設定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細***については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｄｑ：ダブルカルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｑｕｉｎ：クインテット、ｓｅｘｔ：セクテット）を用いて示した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
以下、実施例において「室温」は、２５℃である。
各化合物の合成例において、化合物合成における各ステップは、必要に応じて繰り返し行い、他の合成において中間体等として用いる際に必要な量を確保した。
（製造例１）化合物２０１の合成
下記スキーム２に従い、化合物２０１の合成を行った。
下記スキーム２に従い、化合物２０１の合成を行った。
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）の合成
２−アミノエタノール（化合物５）（２．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、室温下にて、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１５．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１→５／１）にて精製を行い、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（１２．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｂｓ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
２−アミノエタノール（化合物５）（２．２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したのち、室温下にて、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１５．６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５．４４ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１→５／１）にて精製を行い、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（１２．２ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｂｓ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）の合成
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（６６．９μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（４２０．５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（５４６．７ｍｇ、１，８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７−６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（６６．９μＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、炭酸カリウム（４２０．５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）と２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物６）（５４６．７ｍｇ、１，８３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、室温にて水を加えたのち、ジクロロメタンで３回抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．５１（ｂｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、６Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７−６．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物８）の合成
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、１０％パラジウムカーボン（１１．２ｍｇ）を加えた。続いて、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１）にて精製を行い、３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１、６−フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を得た。
化合物８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチルアミン（化合物７）（２８６．９ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、１０％パラジウムカーボン（１１．２ｍｇ）を加えた。続いて、水素ガス雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→５／１）にて精製を行い、３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１、６−フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を得た。
化合物８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）の合成
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４０．８ｍｇ、０．２９８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｏｌ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（２２１．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（４０．８ｍｇ、０．２９８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、３−フルオロ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物８）（１２２．４ｍｇ、０．３００ｍｏｌ）とＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（２２１．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／メタノール＝１０／５／１）にて精製を行い、５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を得た。
化合物９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）の合成
５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（１０４．４μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸無水物（１６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール（８５．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解したのち、氷冷した。トリエチルアミン（１７４．１μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えたのち、先に得た粗生成物をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１→２０／１→１０／１）にて精製を行い、６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０６（ｄ、Ｊ＝２．２ｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
５−｛６−フルオロ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物９）（１３１．３ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下、トリエチルアミン（１０４．４μＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸無水物（１６３．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。イミダゾール（８５．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解したのち、氷冷した。トリエチルアミン（１７４．１μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えたのち、先に得た粗生成物をＮ，Ｎ‘−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解して加え、アルゴンガス雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝３０／１→２０／１→１０／１）にて精製を行い、６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０６（ｄ、Ｊ＝２．２ｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）の合成
６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３３ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１→５／１）にて精製を行い、２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）（２５．８ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）。
６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１０）（１２８．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解したのち、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３３ｍＬ、テトラヒドロフラン溶液、約１Ｍ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間３０分撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１→５／１）にて精製を行い、２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）（２５．８ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）。
６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物２０１）の合成
２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３６．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５０８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．８０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気、氷冷下にて１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）にて精製を行い６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物２０１）（５４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重メタノール）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
２−｛６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール−１−イル｝エタノール（化合物１１）（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３６．０ｍＬ）に溶解したのち、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５０８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．８０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気、氷冷下にて１時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１）にて精製を行い６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物２０１）（５４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重メタノール）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
（比較例１：粉末試料の調製）
保存容器としてガラスバイアル（５ｍＬ用）を用い、製造例１で得られた化合物２０１（５ｍｇ）を収容し、ゴム栓及びアルミキャップで密封した。作業は大気下で行ったため、内封の気体は空気を用いた。
保存容器としてガラスバイアル（５ｍＬ用）を用い、製造例１で得られた化合物２０１（５ｍｇ）を収容し、ゴム栓及びアルミキャップで密封した。作業は大気下で行ったため、内封の気体は空気を用いた。
（実施例１〜２：溶液試料の調製と保存）
（実施例１）
保存容器としてガラスバイアル（５ｍＬ用）を用い、製造例１で得られた化合物２０１（５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１ｍＬに溶解し、保存容器に収容し、ゴム栓及びアルミキャップで密封した。作業は大気下で行ったため、内封の気体は空気を用いた。
（実施例１）
保存容器としてガラスバイアル（５ｍＬ用）を用い、製造例１で得られた化合物２０１（５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１ｍＬに溶解し、保存容器に収容し、ゴム栓及びアルミキャップで密封した。作業は大気下で行ったため、内封の気体は空気を用いた。
（実施例２）
保存容器としてガラスバイアル（５ｍＬ用）を用い、製造例１で得られた化合物２０１（５ｍｇ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１ｍＬに溶解し、保存容器に収容し、ゴム栓及びアルミキャップで密封した。作業は大気下で行ったため、内封の気体は空気を用いた。
保存容器としてガラスバイアル（５ｍＬ用）を用い、製造例１で得られた化合物２０１（５ｍｇ）をアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１ｍＬに溶解し、保存容器に収容し、ゴム栓及びアルミキャップで密封した。作業は大気下で行ったため、内封の気体は空気を用いた。
（実施例３）安定性の評価
比較例１で調製した粉末試料を４℃又は２５℃で、実施例１で調製した溶液試料（ＤＭＳＯ）を溶液の状態で４℃又は２５℃で、実施例２で調製した溶液試料（ＭｅＣＮ）を溶液の状態で−２０℃、４℃又は２５℃で保存した。
各試料の保存開始から２週間、１か月及び２か月経過後にサンプルを採取し、ＨＰＬＣにて純度を分析し、開始点における化合物２０１の純度を１００％とした相対的な純度の経時推移の結果を表２に、不純物として含まれるＯＨ体及び二量体のＨＰＬＣクロマトグラム上の面積百分率の経時推移の結果を表３、表４に示した。なお、ＨＰＬＣ条件は下記の通りであった。
比較例１で調製した粉末試料を４℃又は２５℃で、実施例１で調製した溶液試料（ＤＭＳＯ）を溶液の状態で４℃又は２５℃で、実施例２で調製した溶液試料（ＭｅＣＮ）を溶液の状態で−２０℃、４℃又は２５℃で保存した。
各試料の保存開始から２週間、１か月及び２か月経過後にサンプルを採取し、ＨＰＬＣにて純度を分析し、開始点における化合物２０１の純度を１００％とした相対的な純度の経時推移の結果を表２に、不純物として含まれるＯＨ体及び二量体のＨＰＬＣクロマトグラム上の面積百分率の経時推移の結果を表３、表４に示した。なお、ＨＰＬＣ条件は下記の通りであった。
＜ＨＰＬＣ条件＞
試料溶解溶媒：メタノール
試料濃度：粉末試料；１．０ｍｇ／ｍＬ，溶液試料；０．２ｍｇ／ｍＬ
注入量：１０μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２９３ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ３．５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ，日本ウォーターズ社製
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御した
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：４５分
再平衡化時間：１０分
化合物２０１の保持時間：約２４分
ＯＨ体の保持時間：約７分
二量体の保持時間：約４１分
試料溶解溶媒：メタノール
試料濃度：粉末試料；１．０ｍｇ／ｍＬ，溶液試料；０．２ｍｇ／ｍＬ
注入量：１０μＬ
検出器：紫外可視吸光光度計（測定波長：２９３ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ３．５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ，日本ウォーターズ社製
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム水溶液
移動相Ｂ：液体クロマトグラフィー用メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配制御した
流量：毎分１．０ｍＬ
面積測定範囲：４５分
再平衡化時間：１０分
化合物２０１の保持時間：約２４分
ＯＨ体の保持時間：約７分
二量体の保持時間：約４１分
以下、表３〜４において記号「−」はＨＰＬＣクロマトグラム上でピークが検出されなかったことを示す。
表２〜表４より、比較例１（粉末）の場合は、化合物２０１の純度が経時的に著しく低下しており、分子間反応が進行して不純物として二量体が生成する傾向にあった。
実施例１のＤＭＳＯ溶液の場合は、２５℃保存において化合物２０１の二量体の生成が粉末の場合よりも低減された一方で、ＯＨ体の生成が見られたが、経時的な純度の低下は粉末の場合よりも抑制された。
実施例２のＭｅＣＮ溶液の場合は、化合物２０１のＨＰＬＣクロマトグラム上の目立った経時変化は無く、二量体及びＯＨ体の生成による経時的な純度の低下は粉末及びＤＭＳＯ溶液よりも抑制された。
実施例１のＤＭＳＯ溶液の場合は、２５℃保存において化合物２０１の二量体の生成が粉末の場合よりも低減された一方で、ＯＨ体の生成が見られたが、経時的な純度の低下は粉末の場合よりも抑制された。
実施例２のＭｅＣＮ溶液の場合は、化合物２０１のＨＰＬＣクロマトグラム上の目立った経時変化は無く、二量体及びＯＨ体の生成による経時的な純度の低下は粉末及びＤＭＳＯ溶液よりも抑制された。
Claims (7)
- 放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物を含有する溶液であって、
前記放射性フッ素標識化合物が下記式（１）で表される化合物又はその塩であり、
〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は放射性フッ素原子を示す。〕
前記標識前駆体化合物が下記式（２）で表される化合物又はその塩であり、
〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｒ１は置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示す。〕
前記標識前駆体化合物を有機溶媒に溶解した状態で保存した溶液。 - 前記有機溶媒が、非プロトン性極性溶媒である、請求項１に記載の溶液。
- 前記非プロトン性極性溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン及び炭酸プロピレンからなる群より選ばれた少なくとも１つである、請求項２に記載の溶液。
- 前記式（２）中、Ｒ１が置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基である、請求項１乃至３の何れか１項に記載の溶液。
- 放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物の保存方法であって、
前記放射性フッ素標識化合物が下記式（１）で表される化合物又はその塩であり、
〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｘ３は放射性フッ素原子を示す。〕
前記標識前駆体化合物が下記式（２）で表される化合物又はその塩であり、
〔式中、Ｘ１は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子又はニトリル基を示し、Ｒ１は置換若しくは非置換アルキルスルホニルオキシ基、又は、置換若しくは非置換アリールスルホニルオキシ基を示す。〕
前記標識前駆体化合物を、有機溶媒に溶解した状態で保存することを含む、放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物の保存方法。 - 請求項１乃至４の何れか１項に記載の溶液を用意する第一工程と、前記溶液に含まれる前記式（２）で表される化合物又はその塩を標識前駆体化合物として放射性フッ素化反応に供して前記式（１）で表される放射性フッ素標識化合物又はその塩を得る第二工程とを含む、放射性フッ素標識化合物又はその塩の製造方法。
- 請求項１乃至４の何れか１項に記載の溶液を収容した容器。
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