JP7203385B2 - 抗菌性ポリ(アルキル化イミダゾリウム)塩 - Google Patents
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Description
・第4級アンモニウムポリマー(Liu、S.ら、Biomaterials、2017、127、36-48;King、A.ら、Biomacromolecules、2014、15、456-467);
・ポリイミダゾリウムポリマー(Zheng、Z.ら、ACS Appl. Mater. Interfaces、2016、8、12684-12692);
・ポリカーボネート(Nederberg、F.ら、Nat. Chem.、2011、3、409-414;Yang、C.ら、Adv. Healthcare Mater.、2016、5、1272-1281;Chin、W.ら、Macromolecules、2013、46、8797-8807);
・ポリノルボルネン(Lienkamp、K.ら、J. Am. Chem. Soc.、2008、130、9836-9843;Al-Badri、Z.M.ら、Biomacromolecules、2008、9、2805-2810);
・キトサン誘導体(Hosseinnejad、M.ら、Int. J. Biol. Macromol.、2016、85、467-475;Li、P.ら、Adv. Mater.、2012、24、4130-4137);
・ポリメタクリルアミド(Palermo、E. F.ら、Biomacromolecules、2012. 13、1632-1641;Kuroda、K.ら、J. Am. Chem. Soc.、2005、127、4128-4129);
・他のポリペプチド(Xiong、M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、2015. 112、13155-13160;Xi、Y.ら、Biomacromolecules、2016、17、3922-3930);および
・ポリ(ベータ-ペプチド)(Liu、R.ら、J. Am. Chem. Soc.、2014、136、4410-4418;Mowery、B. P.ら、J. Am. Chem. Soc.、2009、131、9735-9745;Chakraborty、S.ら、J. Am. Chem. Soc.、2014. 136、14530-14535)が挙げられる。
本発明を、以下の番号付けされた態様および実施態様に関して、以下に説明する。
1.式(I):
[式中、
R1およびR10は、存在する場合、独立して、C1-6アルキルを表し;
R2~R8およびR11は、それぞれ独立して、HまたはC1-6アルキルを表し;
R9およびR12は、それぞれ独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
R13は、HまたはC1-6アルキルを表し;
Xは、CR14R15、OまたはSを表し;
R14およびR15は、独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
mは、0~5から選択される数であり;
nは、2~10から選択される数であり;
pは、0~5から選択される数であり;
qは、0~3から選択される数であり;
xは、2~10から選択される数であり;
yは、0~3から選択される数である;
ただし、化合物がコポリマーである場合、式(I)で示される反復単位および式(II)で示される反復単位は同じではない]
およびその溶媒和物。
R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し;
R9およびR12が、それぞれ独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-3アルキルを表し;
R13が、HまたはC1-3アルキルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15は、独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
mが、0~4から選択される数であり;
nが、2~8から選択される数であり;
pが、0~3から選択される数であり;
qが、0~1から選択される数であり;
xが、2~8から選択される数であり;および
yが、0~1から選択される数である;
条項1に記載のポリマーまたはコポリマー。
R9およびR12が、それぞれ独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15が、独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
mが、0~3から選択される数であり;
nが、2~7から選択される数であり;
pが、0~2から選択される数であり;
qおよびyが、0であり;および
xが、2~7から選択される数である;
条項1または条項2に記載のポリマーまたはコポリマー。
R9およびR12が、それぞれ独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15が、独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
mが、0~2から選択される数であり;
nが、2~7から選択される数であり;
pが、0~2から選択される数であり;
qおよびyが、0であり;および
xは、2~7から選択される数である;
前記条項のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマー。
R9のそれぞれが、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
Xが、CH2またはOを表し;
mが、0~2から選択される数であり;
nが、2~6から選択される数であり;
pが、0~2から選択される数であり;
qが、0である;
条項6に記載のポリマー。
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
(vi)
(vii)
からなる群から選択される、条項1~8のいずれか1つに記載のポリマー。
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
(vi)
からなる群から選択される、条項9に記載のポリマー。
(i)式(I)で示される反復単位として、
(ii)式(I)で示される反復単位として、
からなる群から選択される、条項1~5のいずれか1つに記載のコポリマー。
本明細書では、主鎖および疎水性の程度が異なる脂肪族骨格に拘束された電荷を有する一連のカチオン性ポリマー、カチオン性ポリ(アルキル化イミダゾリウム)(PIM)塩化物塩を開示する。これらのPIMは、1ステップのDebus-Radziszewski(DR)反応を使用して、シンプルで安価な出発化学物質(ホルムアルデヒド、グリオキサール、酸、および水)から合成された。驚くべきことに、これらのPIM塩化物塩は、臨床的に重要な一連のESKAPE(エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター・バウマニー、シュードモナス・エルギノーサ、およびエンテロバクター)の細菌種に対して優れた広域抗菌特性を示す。それらの構造の詳細に関係なく、試験されたPIMは低い溶血を示し、良好な抗菌効能を有するPIMは、ヒト赤血球よりもこれらの病原体に対する選択性が非常に高く(選択性>5,000~10,000)、すなわち、哺乳動物細胞への毒性が低い。対照的に、同じPIM分子の酢酸塩は、哺乳動物細胞に対して有意に高い毒性を示す。さらに、本明細書に開示されているポリマーは、グラム陽性菌とグラム陰性菌の両方に対して活性であることが見いだされている。
[式中、
R1およびR10は、存在する場合、独立して、C1-6アルキルを表し;
R2~R8およびR11は、それぞれ独立して、HまたはC1-6アルキルを表し;
R9およびR12は、それぞれ独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
R13は、HまたはC1-6アルキルを表し;
Xは、CR14R15、OまたはSを表し;
R14およびR15は、独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
mは、0~5から選択される数であり;
nは、2~10から選択される数であり;
pは、0~5から選択される数であり;
qは、0~3から選択される数であり;
xは、2~10から選択される数であり;
yは、0~3から選択される数である;
ただし、化合物がコポリマーである場合、式(I)で示される反復単位および式(II)で示される反復単位は同じではない]
およびその溶媒和物が提供される。
(a)薬剤で使用するための本発明のポリマーまたはコポリマー;
(b)微生物および/または真菌感染症の治療に使用するための本発明のポリマーまたはコポリマー;
(c)微生物および/または真菌感染症の治療のための薬剤の製造のための本発明のポリマーまたはコポリマーの使用;および
(d)微生物および/または真菌感染の治療方法(この方法は、本発明のポリマーまたはコポリマーの有効量の投与を含む)。
R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-3アルキルを表し;
R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し;
R9およびR12が、それぞれ独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-3アルキルを表し;
R13が、HまたはC1-3アルキルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15は、独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
mが、0~4から選択される数であり;
nが、2~8から選択される数であり;
pが、0~3から選択される数であり;
qが、0~1から選択される数であり;
xが、2~8から選択される数であり;および
yが、0~1から選択される数である;
本発明のポリマーまたはコポリマーに関連する態様を含む。
R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-6アルキルを表し(たとえば、R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-3アルキルを表し);
R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hを表し;
R9およびR12が、それぞれ独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15が、独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
mが、0~3から選択される数であり;
nが、2~7から選択される数であり;
pが、0~2から選択される数であり;
qおよびyが、0であり;および
xが、2~7から選択される数である;
本発明のポリマーまたはコポリマーに関連する態様を含む。
R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-6アルキルを表し(たとえば、R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-3アルキルを表し);
R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hを表し;
R9およびR12が、それぞれ独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15が、独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
mが、0~3から選択される数であり;
nが、2~7から選択される数であり;
pが、0~2から選択される数であり;
qおよびyが、0であり;および
xが、2~7から選択される数である;
本発明のポリマーまたはコポリマーに関連する態様を含む。
R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-6アルキルを表し(たとえば、R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-3アルキルを表し);
R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hを表し;
R9およびR12が、それぞれ独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15が、独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
mが、0~2から選択される数であり;
nが、2~7から選択される数であり;
pが、0~2から選択される数であり;
qおよびyが、0であり;および
xが、2~7から選択される数である;
本発明のポリマーまたはコポリマーに関連する態様を含む。
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
(vi)
(vii)
から選択される態様を含む。
(i)式(I)で示される反復単位として、
式(II)で示される反復単位として、
(ii)式(I)で示される反復単位として、
式(II)で示される反復単位として、
から選択される態様を含む。
0.01~5重量%の本発明のポリマーまたはコポリマー;
0.3~1重量%の二酸化チタン;
1~10重量%のステアリン酸;および
石鹸ベース、たとえば、獣脂脂肪酸およびココナッツ脂肪酸のナトリウム塩またはグリセロールなどである残りの部分。
0.01~5重量%の本発明のポリマーまたはコポリマー;
12.0重量%のラウレス-2-硫酸ナトリウム;
4.0重量%のコカミドプロピルベタイン;
3.0重量%のNaCl;および
水で100 従量%にする。
材料および方法
ホルムアルデヒド溶液(37重量%)、グリオキサール溶液(40重量%)およびすべてのジアミンは、Sigma-Aldrichから購入した。酢酸、L-リシン、3-[4,5-ジメチルチアゾイル-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)は、Alfa Aesarから購入した。
最小阻害濃度(MIC)は、わずかな修正を加えた標準的なブロス希釈法(Wiegand、I.ら、Nat. Protoc.、2008、3、163-175)に従って、測定した。簡単に言えば、細菌株の継代培養物を対数中期まで一晩成長させ、続いて光学濃度(OD)チェックおよび希釈を行い、細菌濃度が5x105 CFU/mLに達するようにした。Mueller Hinton Broth(MHB)培地でのポリマー溶液の2倍連続希釈を96ウェルプレートで実行して、一連の濃度を得た。次に、1つは陽性対照(MHB培地およびポリマーを含まない細菌懸濁液を含む)で、もう1つは陰性対照(滅菌MHB培地のみを含む)である2つのウェルを除き、細菌懸濁液を各ウェルに加えた。37℃のインキュベーターに移す前に、プレートをシェーカーインキュベーターで10分間混合した。プレートを18時間インキュベートした後、OD測定を行った。MIC値は、90%の細菌増殖阻害が観察される最低濃度として記録された。播種菌の濃度を確認するために、寒天プレーティングも行った。
健康なドナーから新鮮なヒト血液を採取し、同じ日に使用した。赤血球を遠心分離により濃縮し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液で2回洗浄した後、使用前にPBSで5% v/vに希釈した。ポリマー溶液の2倍連続希釈を96ウェルプレートで行い、続いて赤血球溶液を添加し、150 rpmで一定に振とうしながら37℃のシェーカー内で1時間インキュベートした。懸濁液を遠心分離し(無傷の赤血球が底部に沈殿した)、80μLの上清を除去し、新しい96ウェルプレートに加えた。次に、サンプルを80μLのPBSと混合し、マイクロプレートリーダーを使用して540 nmにて吸光度を測定した。Triton X-100(PBS緩衝液中1%)を陽性対照に添加し、陰性対照に対してPBS溶液を使用した。溶血の度合いは、次の式を使用して決定された:
3T3線維芽細胞株で細胞毒性アッセイを実施した。簡単に言えば、3T3細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%抗生物質(ペニシリン/ストレプトマイシン)を添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中、5% CO2を供給したインキュベーターで37℃にて培養した。80%コンフルエンスに達した時点で細胞を採取し、血球計を使用して細胞濃度をカウントした。細胞を、96ウェルプレートに1ウェルあたり1x104細胞で播種し、24時間増殖させた。その後、さまざまな濃度のポリマーで細胞を24時間処理した。次いで、細胞生存率を顕微鏡で定性的に評価し、製造者のプロトコルに従ってMTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイで定量した。細胞生存率を、対照(ポリマーで処理されていない細胞)と比較した、ポリマーで処理された細胞集団サイズの比率として表した。データを3回分析し、3回の独立した実験から得た。
イミダゾリウムベースのポリマーの合成の一般的な手順
次の基本手順を使用して、PIM 1-7を調製した。100 mLの丸底フラスコにて、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)の水溶液を、0℃にてジアミンの水溶液(10 mmolの水中、50 mmol)に滴下した。30分後、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)の混合物を上記の溶液に滴下した。徐々に、溶液の色が無色から黄色に変わった。反応混合物を80℃にてさらに1時間撹拌した。大部分の溶媒と未反応モノマーを除去して、黄色の粘稠油性液体を得、これを水で希釈し、透析バッグ(1 kDaカットオフ)で2日間透析した。
一般的な手順を使用して、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)およびジアミノブタン(4.41 g、50 mmol)を、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)で処理して、黄色の粘稠油性液体であるPIM 1を収率93%で得た。1H NMR(300 MHz、D2O、25 ℃ [ppm]):δ 8.84(s、1H、イミダゾール-H)、7.50(s、2H、イミダゾール-H)、4.24(m、4H、-CH2-)、1.91(m、4H、-CH2-)。
一般的な手順を使用して、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)および1,6-ジアミノヘキサン(5.81 g、50 mmol)を、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)で処理して、黄色の粘稠油性液体であるPIM 2を収率94%で得た。1H NMR(300 MHz、D2O、25 ℃ [ppm]):δ 8.76(s、1H、イミダゾール-H)、7.47(s、2H、イミダゾール-H)、4.16(t、4H、-CH2-)、1.85(m、4H、-CH2-)、1.33(m、4H、-CH2-)。
一般的な手順を使用して、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)および1,8-ジアミノオクタン(7.21 g、50 mmol)を、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)で処理して、黄色の粘稠油性液体であるPIM 3を収率93%で得た。1H NMR(300 MHz、D2O、25 ℃ [ppm]):δ 8.76(s、1H、イミダゾール-H)、7.47(s、2H、イミダゾール-H)、4.16(t、4H、-CH2-)、1.84(m、4H、-CH2-)、1.28(m、8H、-CH2-)。
一般的な手順を使用して、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)および1,5-ジアミノ-2-メチルペンタンe(5.81 g、50 mmol)を、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)で処理して、黄色の粘稠油性液体であるPIM 4を収率95%で得た。δ 8.82(s、1H、イミダゾール-H)、7.48(s、2H、イミダゾール-H)、4.19(m、2H、-CH2-)、3.92(m、1H、-CH-)、2.07-1.83(m、4H、-CH2-)、1,40-1.19(m、2H、-CH2-)、0.83(s、3H、-CH3)。
一般的な手順を使用して、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)および2,2’-(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(7.40 g、50 mmol)を、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)で処理して、黄色の粘稠油性液体であるPIM 5を収率97%で得た。1H NMR(300 MHz、D2O、25 ℃ [ppm]):δ 8.86(s、1H、イミダゾール-H)、7.57(s、2H、イミダゾール-H)、4.42(t、4H、-N-CH2-)、3.90(t、4H、-CH2-CH2-O)、3.68(m、4H、-O-CH2-CH2-O-)。
一般的な手順を使用して、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)および4,7,10-トリオキサ-1,13-トリデカンジアミン(11.0 g、50 mmol)を、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)で処理して、黄色の粘稠油性液体であるPIM 6を収率97%で得た。1H NMR(300 MHz、D2O、25 ℃ [ppm]):δ 8.84(s、1H、イミダゾール-H)、7.52(s、2H、イミダゾール-H)、4.30(t、4H、-CH2-)、3.65(m、8H、-O-CH2-CH2-O-)、3.55(t、4H、-CH2-)、2.15(m、4H、-CH2-)。
一般的な手順を使用して、濃塩酸(37重量%、10.0 g、100 mmol)およびL-リシン(7.2 g、50 mmol)を、ホルムアルデヒド(37重量%水溶液、2.31 g、50 mmol)およびグリオキサール(40重量%水溶液、7.25 g、50 mmol)で処理して、黄色の粘稠油性液体であるPIM 7を収率95%で得た。1H NMR(300 MHz、D2O、25 ℃ [ppm]):δ 9.11-8.77(m、1H、イミダゾール-H)、7.65-7.46(m、2H、イミダゾール-H)、5.13(m、1H、-CH-)、4.21(m、2H、-CH2-)、2.32-1.77(m、4H)、1.26(m、2H、
-CH2-)。
PIM 1-7塩化物は、塩酸、ジアミン、およびホルムアルデヒド(37重量%)とグリオキサール(40重量%)水溶液の混合物から、Debus-Radziszewski反応を介して有機溶媒または不活性ガスを必要とせずに容易に調製された(図1)。重縮合反応は80℃にて効率的に進行し、90分間で原料のジアミンとアルデヒドがほぼ完全に消費された(第1表)。PIM 1-7の1H NMRスペクトルをD2O中で記録した。検出されたすべてのピークは、予想される生成物の対応するプロトンに明確に割り当てることができる(図2a-g)。8.75および7.45 ppm付近のピークは、イミダゾリウム環上のプロトンに割り当てられ、カチオン性5員イミダゾリウム環の形成が成功したことが確認された。GPC曲線は、得られたポリマーが、1000~4700Daの範囲の分子量(Mn)と狭い分子量分布(Mw/Mn)(1.13~1.22)を有することを明らかにした。
PBS中のポリマーの粒径とゼータ電位値を測定した(第2表)。すべてのPIMの流体力学的サイズは、PBS緩衝液中で、2 nm未満または約2 nmであり、これはポリマーがPBSで凝集せず、個々のポリマー鎖として残っていることを示す。すべてのポリマーは、+1 mV~+15 mVの範囲のゼータ電位で、PBS中で正電荷を示した。PIM 1からPIM 3へのアルキル鎖長の増加に伴い、ゼータ電位のわずかな減少が観察され、これはおそらく、より長いアルキル鎖を持つカチオン性イミダゾリウムの電荷密度の減少によるものである。
PIM 1-7塩化物の親水性/疎水性バランスが殺菌活性に及ぼす影響を、上記のMICプロトコルを使用して第3表に示すように調査した。7つのポリマーを、一連のESKAPE細菌(エンテロコッカス・フェシウム、スタフィロコッカス・アウレウス、クレブシエラ・ニューモニアエ、アシネトバクター・バウマンニイ、シュードモナス・エルギノーサ、およびエンテロバクター属菌種)ならびにいくつかの他の細菌で試験した。
第5表および第6表に示すように、このようなPIMポリマーの臨床適用(特に、広域抗菌薬治療)の可能性を評価するために、PIM 1-7塩化物を、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカーリス(VRE V583)、多剤耐性エシェリキア・コリ(EC958)、汎耐性(PAER)およびMDRシュードモナス・エルギノーサ(PAES、PAD25、PAD1およびPAW238)、カルバペネム耐性(CR)クレブシエラ・ニューモニアエおよびCRアシネトバクター・バウマニーなどのさまざまな薬剤耐性株で試験した。
MIC50は、わずかな修正を行って、前述のように決定された。(Nature Communications 1(2010):57)。簡単に述べると、DI水に溶解した化合物を2倍連続希釈し、Mosquito HTS(TTP LabTech)によって384ウェル透明プレートにスポットし、各化合物の10の希釈物を得た。50μlのマイコバクテリウム・ツベルクローシス培養物(最終OD600が0.02)を各ウェルに加え、アッセイプレートを37℃にて5日間インキュベートした。SpectraMax M2分光光度計を使用してOD600値を記録し、GraphPad Prism 5ソフトウェアを使用してMIC50曲線をプロットした。アッセイ設定では、阻害曲線の直線部分にあるMIC50値は、MIC90よりもロバストで再現性がある。したがって、MIC50値のみを図3a-dに記録する。
ポリマーの生体適合性は、哺乳動物細胞に対するPIM 1-7塩化物の溶血特性および毒性に基づいて評価された。上記のプロトコルを使用して、50%および10%のヒト赤血球を溶解したポリマーの濃度(それぞれHC50およびHC10)を測定した。注目すべきことに、PIM 1塩化物からPIM 6塩化物までのすべてのポリマーは、10 mg/mLでも溶血しなかった(第8a表および第8b表)。すべての抗菌性PIMの選択性(HC50/MIC)は顕著であり、HC50/MIC値は一部の細菌株で10,000を超えている。ポリマーの疎水性成分が溶血を引き起こすと予想されたが、驚くべきことに、PIM 1-2塩化物およびPIM 4-6塩化物は非溶血性であることが示された。
細菌の外膜(OM)の透過化を、プローブとして疎水性1-N-フェニル-ナフチルアミン(NPN)を使用し、ハンコックのプロトコルに若干の変更を加えて調査した(Loh、B.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、1984、26、546-551;Hancock、R.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、1991、35、1309-1314)。対数期中期の細菌をペレット化し、5 mM HEPES緩衝液(pH = 7.2)に2回再懸濁して、前の培地と栄養分を完全に除去した。ODが0.2である細菌懸濁液を、安定した蛍光強度を得るために、黒色の96ウェル培養プレートのウェルでNPN試薬(HEPES緩衝液で希釈)とともに数分間インキュベートした。各ウェルに、さまざまな濃度のポリマー溶液をすばやく添加し、マルチチャンネルピペットですばやく混合した。Tecanマイクロプレートリーダーを使用して、蛍光強度を記録した。NPNの最終濃度を10 μMに維持し、各ポリマーについて少なくとも6つの濃度を測定した。
細菌の内膜脱分極に対するポリマーの効果を決定するために、膜電位感受性色素、3,3'-ヨウ化ジプロピルチアジカルボシアニン(DiSC3(5))を、使用した。これは、ハンコックのプロトコルに従って、わずかな修正を加えて実行した(Zhang、L.ら、Antimicrob. Agents Chemother.、2000、44、3317-3321)。中期対数期の細菌細胞を遠心分離によりペレット化し、5mMのHEPESが細胞質および外部K+濃度を平衡化するために、100mMのKClで供給される緩衝液中に再懸濁した。ストック細胞懸濁液を、調製されたままの細胞懸濁液を約0.2のODに20倍希釈することにより調製した。次に、DiSC3(5)溶液を加えて、ストック溶液中に100 nMの濃度のDiSC3(5)を提供した。2 mLのストック細胞懸濁液を、石英キュベット(光路長1 cm)に入れ、平衡化した後、ポリマー溶液を加えて100 μg/mLのポリマー濃度を提供した。膜電位勾配の破壊による蛍光強度の変化を、Perkin-Elmer LS55モデル蛍光分光計で連続的に記録した。
ここで使用されるPIM合成スキームは、2A+B重縮合反応に類似しているため、反応は酸性環境で行われるので、末端基はプロトン化アミンであると予想された。これを確認するために、重水素化DMSO中でのNMRを、PIM 1塩化物を使用して行い、8.36 ppmの明確な新しいピークが得られ、これは、末端アミン塩酸塩に相当する。この末端アミン基を使用して、STEDイメージングのために1つのローダミン誘導体色素分子をPIM 1およびPIM 5にコンジュゲートさせた。
最終濃度4x、2x、1x、0.5x MICのPIM 1塩化物およびPIM 5塩化物を、絶えず振とうしながら、指数増殖期のPAO1およびMRSA USA300細胞とともにインキュベートした。懸濁液のアリコートを異なる時点(5、15、30、45、60、90および120分)で採取し、スポットプレーティング法を使用してCFU/mLを決定した。各ポリマー/病原体の組み合わせに対して2つの独立した実験を行った。
連続継代による耐性発現を試験するために、指数期のSA ATCC 29213を異なる濃度のポリマー(2x、1xおよび0.5x MIC)を含む1 mL MHB培地で1x107 CFU/mLに希釈した後、37℃で絶えず振とうしながらインキュベートした(Ling、L.L.ら、Nature、2015、517、455-459)。細菌の増殖を24時間間隔でモニターし、細菌の増殖を可能にする最高濃度(OD600>0.2)のポリマーを含んでいる培地からの培養物を、2x、1x、および0.5x MICポリマーを含む新鮮な培地で1:100に希釈した。MIC/MICoriginalの有意に高い値が達成されるまで、耐性を21日間(またはそれ以上)評価した。さまざまな時点での細菌のアリコートをグリセロールに保存し、耐性の発現が観察されるたびにさらなる試験のために-80℃に保った。オフロキサシンを陽性対照として使用した。
PIM 1塩化物の優れた細菌殺傷特性および生体適合性を考慮して、マウス敗血症モデルを用いて、このポリマーの治療効能をインビボで試験した(図13)。Balb/c雌性マウス(1週間の隔離とともに7週間)を用いて、PIM 1のPAO1敗血症性ショック保護効能を試験した。PAO1の指数期を採取し、PBSで2回洗浄し、同量のPBSに再懸濁した。敗血症性ショックを誘発するために、3x107 CFUのPAO1を含む300μLの細胞懸濁液を腹腔内注射により各マウスに導入した。マウス(1グループあたり5匹)を、感染後0.5時間、4時間および8時間にて、0.25 mg/kg、0.5 mg/kgおよび1 mg/kg PIM 1の3つの正確なIP投与量で処置した。マウスの陽性対照群と陰性対照群には、同じ時点で、それぞれ1 mg/kgのコリスチンおよび同量のPBSを注射した。マウスの生存率を7日間にわたってモニターした。
局所薬としてのPIM 1塩化物の潜在力も評価した。CRABおよびCRPAは、開放創に関連することが多く、治癒プロセスを劇的に遅くすることが可能である。創傷モデルにおけるPIM 1塩化物の効能を評価するために、細菌を導入する前に、生検パンチを使用して、剃毛したマウスの背中の皮膚の創傷を作成した。106 CFUの細菌(野生型PAO1、CRABまたはCRPA)をピペッティングにより創傷の上部に導入し、ただちにテガダーム(Tegaderm)の層で覆った。4時間目の感染時点で、テガダーム層の下にポリマーまたは抗生物質を注入して抗菌処置を適用し、続いて、別のテガダーム層で傷を覆った。24時間の治療後、中央に傷のある1x1 cmの正方形のマウスの皮膚を採取し、均質化し、続いてプレーティングした。PBSを陰性対照として使用し、イミペネムを陽性対照として使用した。
アセテート含有PIM 1-7の合成手順は、塩酸の代わりに同じ当量の酢酸を使用したことを除いて、実施例1の手順に従う。反応に使用する酸の選択により、ポリイミダゾリウムの対アニオンが決定される。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
R1およびR10は、存在する場合、独立して、C1-6アルキルを表し;
R2~R8およびR11は、それぞれ独立して、HまたはC1-6アルキルを表し;
R9は、HまたはC1-6アルキルを表し;
R12は、H、C1-6アルキルまたはCO2R13を表し;
R13は、HまたはC1-6アルキルを表し;
Xは、CR14R15、OまたはSを表し;
R14およびR15は、独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
mは、0~5から選択される数であり;
nは、2~10から選択される数であり;
pは、1~5から選択される数であり;
qは、0~3から選択される数であり;
xは、2~10から選択される数であり;
yは、0~3から選択される数であり;
ポリマーは、鎖末端基として-NH2または-N=CH2基を含む;および
ただし、化合物がコポリマーである場合、式(I)で示される反復単位および式(II)で示される反復単位は同じではない]
およびその溶媒和物。 - R1およびR10が、存在する場合、独立して、C1-3アルキルを表し;
R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hまたはメチルを表し;
R9は、HまたはC1-6アルキルを表し;
R12は、H、C1-6アルキルまたはCO2R13を表し;
R13が、HまたはC1-3アルキルを表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15は、独立して、CO2R13または、特に、HまたはC1-6アルキルを表し;
mが、0~4から選択される数であり;
nが、2~8から選択される数であり;
pが、1~3から選択される数であり;
qが、0~1から選択される数であり;
xが、2~8から選択される数であり;および
yが、0~1から選択される数である;
請求項1に記載のポリマーまたはコポリマー。 - R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hを表し;
R9は、HまたはC1-6アルキルを表し;
R12は、H、C1-6アルキルまたはCO2R13を表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15が、独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
mが、0~3から選択される数であり;
nが、2~7から選択される数であり;
pが、1~2から選択される数であり;
qおよびyが、0であり;および
xが、2~7から選択される数である;
請求項1または請求項2に記載のポリマーまたはコポリマー。 - R2~R8およびR11が、それぞれ独立して、Hを表し;
R9は、HまたはC1-6アルキルを表し;
R12は、H、C1-6アルキルまたはCO2R13を表し;
Xが、CR14R15またはOを表し;
R14およびR15が、独立して、CO2Hまたは、特に、Hまたはメチルを表し;
mが、0~2から選択される数であり;
nが、2~7から選択される数であり;
pが、1~2から選択される数であり;
qおよびyが、0であり;および
xは、2~7から選択される数である;
請求項1~3のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマー。 - 数平均分子量が、500~7,000ダルトンである、請求項1~4のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマー。
- ポリマーまたはコポリマーが、式(I)で示される反復単位を有するポリマーである、請求項1~5のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマー。
- R2~R8のそれぞれが、Hであり;
R9が、Hまたはメチルを表し;
Xが、CH2またはOを表し;
mが、0~2から選択される数であり;
nが、2~6から選択される数であり;
pが、1~2から選択される数であり;
qが、0である;
請求項6に記載のポリマー。 - Xが、Oであり、pが、1または2である、請求項1~7のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマー。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマーを含む医薬組成物。
- 有効量の、請求項1~10のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマーを含む、微生物および/または真菌感染を治療するための医薬組成物。
- 微生物および/または真菌感染を治療するための医薬の製造における、請求項1~10のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマーの使用。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載のポリマーまたはコポリマー;および界面活性剤を含む、抗微生物および/または抗真菌性洗剤組成物。
- 前記組成物が、固体または液体石鹸の形態である、請求項14に記載の抗微生物および/または抗真菌性洗剤組成物。
- 前記組成物が、シャンプーの形態である、請求項15に記載の抗微生物および/または抗真菌性洗剤組成物。
- (i)反復単位
を有するポリマー;
(ii)反復単位
を有するポリマー;
(iii)反復単位
を有するポリマー;
(iv)反復単位
を有するポリマー;
(v)反復単位
を有するポリマー;
(vi)反復単位
を有するポリマー;
(vii)式(i)および(ii)の反復単位が、
式(i)の反復単位として
式(ii)の反復単位として
であるコポリマー;ならびに
(viii)式(i)および(ii)の反復単位が、
式(i)の反復単位として
式(ii)の反復単位として
であるコポリマー;
からなる群から選択される、請求項1に記載のポリマーまたはコポリマー。
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