JP6142076B2 - 抗微生物性増強剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年5月3日提出の米国仮出願第61/819054号に対する優先権を主張するものである。該仮特許出願の内容を本明細書中で援用する。
連邦政府資金による研究の記載
本発明は、国立衛生研究所により与えられた助成AI074116−01A2およびAI100332−02に基づく政府支援によりもたらされた。政府は本発明に特定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、抗微生物剤と相乗効果を示すように作用してそれらの効果を高める化合物の分野にある。とりわけ、本発明は、抗生物質の効力を高める排出ポンプ阻害剤として機能する有機化合物を提供する。
J Pharm Sci,vol.90,pp.1164−1175,(2001) Microb Drug Resist,vol.11,pp.68−74,(2005) Infect Control Hosp Epidemiol,vol.26,pp.88−92,(2005) Antimicrob Agents Chemother,vol.49,pp.760−766,(2005) N Engl J Med,vol.362,pp.1804−1813,(2010) Clin Infect Dis,vol.46,pp.567−570,(2008) FEMS Microbiol Rev,vol.36,pp.340−363,(2012) J Antimicrob Chemother,vol.67,pp.2069−2089,(2012) J Bacteriol,vol.190,pp.5981−5988,(2008) Antimicrob Agents Chemother,vol.52,pp.4486−4491,(2008) PLoS One,vol.3,pp.e1619,(2008) MBio,vol.2,pp.e00315−00310,(2012) J Bacteriol,vol.193,pp.4790−4797,(2011) Antimicrob Agents Chemother,vol.36,pp.819−825,(1992) FEMS Microbiol Rev,vol.36,pp.340−363,(2012) Clin Microbiol Rev,vol.19,pp.382−402,(2006) Antimicrob Agents Chemother,vol.43,pp.1340−1346,(1999) Antimicrob Agents Chemother,vol.45,pp.105−116,(2001) Antimicrob Agents Chemother,vol.56,pp.1680−1685,(2012) Mol Microbiol,vol.59,pp.126−141,(2006) Appl Environ Microbiol,vol.74,pp.7376−7382,(2008) Bioorg Med Chem Lett,vol.11,pp.1903−1906,(2001) Biochem Pharmacol,vol.71,pp.910−918,(2006) Curr Drug Targets,vol.7,pp.843−847,(2006) J Antimicrob Chemother,vol.59,pp.1223−1229,(2007) J Med Chem,vol.42,pp.4928−4931,(1999) Antimicrob Agents Chemother,vol.45,pp.105−116,(2001) Bioorg Med Chem Lett,vol.11,pp.663−667,(2001) Bioorg Med Chem Lett,vol.12,pp.763−766,(2002) Bioorg Med Chem Lett,vol.13,pp.2755−2758,(2003) Bioorg Med Chem Lett,vol.13,pp.4241−4244,(2003) Bioorg Med Chem,vol.14,pp.1993−2004,(2006) Bioorg Med Chem,vol.14,pp.8506−8518,(2006) Bioorg Med Chem,vol.15,pp.7087−7097,(2007) Bioorg Med Chem Lett,vol.13,pp.4201−4204,(2003) Bioorg Med Chem Lett,vol.13,pp.4205−4208,(2003) Bioorg Med Chem Lett,vol.14,pp.475−479,(2004) Bioorg Med Chem Lett,vol.14,pp.2493−2497,(2004)
したがって、本発明は、細菌において排出ポンプを阻害するのに有効な新規化合物の新規ファミリーを提供する。これらの新規化合物は、抗生物質または抗微生物性増強剤として有効である。これらの化合物の構造は、報告されている他の排出ポンプ阻害剤および抗生物質増強剤とは異なる。
nは、1〜5の整数であり;
Xは、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2であり;
Wは、S、SO、SO2、O、NHまたはNR5であり;
R5は、アルキル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Yは、O、Sであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよく;そして
Arは、一、二または三置換のフェニルまたはヘテロアリールである]。
[式中:
nは、1であり;
Xは、−CNであり;
Wは、Sであり;
Yは、Oであり;
Zは、ヘテロシクロアルキルであり;
R3およびR4は、メチルであり;そして
Arは、一、二または三置換のフェニルまたはヘテロアリールである]
を対象とする。
Xは、シアノ、アミド、スルホンアミド、イミノ、アミジノ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロまたはニトロであり;
Wは、硫黄、SO(スルホキシド)、SO2(スルホン)、酸素、窒素またはアルキル置換窒素であり;
R6は、置換されていてもよいアラルキル、アルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1およびA2は、独立して、炭素または置換されていてもよい炭素であり;
Yは、酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素であり;
R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよい]
を投与することを含む、細菌感染の処置方法を提供する。
本明細書中の方法および使用の他の態様において、式IIの化合物(またはその塩)は、抗微生物剤と組み合わせて用いることができる。そのような抗微生物剤は、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むもしくは含まないベータ−ラクタム抗生物質、またはキノロン抗生物質であることが好ましい。
[式中:
Xは、シアノであり;
Wは、Sであり;
R6は、置換されていてもよいアラルキルまたはアリールオキシアルキルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1、A2は、CH2であり;
Yは、酸素である]
または医薬的に許容しうるその塩の構造を有する。
本発明は、式Iまたは式IIの1以上の化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤とを含む、医薬組成物も提供する。細菌の排出ポンプを阻害するための医薬品の調製における、式Iまたは式IIの1以上の化合物の使用も開示する。
本発明をより明瞭に理解することができるように、以下の用語および略語を、以下に定義するように用いる。
“アミジノ”は、基−C(=NR)NRR’R’’[式中、R、R’およびR’’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R、R’およびR’’は、ヘテロシクロアルキル環を形成することができる]、例えば、カルボキサミド、イミダゾリニル、テトラヒドロピリミジニルを意味する。
“ハロアルキル”は、1以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子により置き換わっているアルキル基、例えば、−CH2Cl、−CF3、−CH2CF3、−CH2CCl3、−CHCl−CF3などを意味する。
“アルコキシ”は、基−OR[式中、Rはアルキルまたはシクロアルキル基である]を意味する。
“ヘテロアリールオキシ”は、基−O(HAr)[式中、HArはヘテロアリール基である]を意味する。
“アルコキシカルボニル”は、−C(=O)OR基[式中、Rはアルキルまたはシクロアルキルである]を意味する。
“アシルアミノ”は、基−NHC(=O)R[式中、Rは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである]、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノなどを意味する。
“アルキルチオ”は、基−SR[式中、Rは、アルキルまたはシクロアルキル基である]を意味する。
“ヒドロキサメート”は、基−C(=O)NHOR[式中、Rは、アルキルまたはシクロアルキル基である]を意味する。
発明の詳細な説明
本発明は、細菌排出ポンプ阻害剤として有効な新規クラスの有機化合物について記載するものである。一態様において、新規化合物を抗微生物剤と組み合わせて使用または投与して、接触する細菌の成長阻害またはそのような細菌の死滅におけるそれらの効力を増大させることができる。したがって、本発明の化合物は、“抗微生物性増強剤”化合物、すなわち、1以上の抗微生物性化合物と組み合わせてその投与前、投与中または投与後に投与することができ、該抗微生物性化合物の効果を増大または補足する化合物としてみなされる。本明細書中に記載する抗微生物性増強剤化合物は、病原性微生物種に感染しているか、そのような感染のリスクがあるか、またはそのような微生物種に感染していることが疑われる個体(ヒトまたは他の哺乳類)を処置するための組成物および方法に、用いることができる。本明細書中に記載する抗微生物性増強剤化合物はまた、病原性微生物種の細胞により汚染されているか、そのような汚染が疑われる機器、固体表面、または液体、固体もしくは半固体であることができる材料組成物を処理または殺菌するための抗微生物剤と組み合わせて、用いることができる。
nは、1、2、3、4または5であり;
Xは、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2であり;
Wは、S、SO、SO2、O、NHまたはNR5であり;
R5は、アルキル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Yは、O、Sであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよく;そして
Arは、一、二または三置換のフェニルまたはヘテロアリールである]
および医薬的に許容しうるその塩により表される。
Xは、シアノ、アミド、スルホンアミド、イミノ、アミジノ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロまたはニトロであり;
Wは、硫黄、SO(スルホキシド)、SO2(スルホン)、酸素、窒素またはアルキル置換窒素であり;
R6は、置換されていてもよいアラルキル、アルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1およびA2は、独立して、炭素または置換されていてもよい炭素であるか、存在せず;
Yは、酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素であり;そして
R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよい]
および医薬的に許容しうるその塩の使用および方法を、本明細書中に記載する。
[式中:
Xは、シアノであり;
Wは、Sであり;
R6は、置換されていてもよいアラルキルまたはアリールオキシアルキルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1、A2は、CH2であり;
Yは、酸素である]
および医薬的に許容しうるその塩の構造を有する。
本明細書中に記載する増強剤化合物を含む組成物は、個体(ヒトまたは他の動物)に、さまざまな経路のいずれか、例えば、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、動脈内、非経口、腹腔内、舌下(舌の下)、口腔内(頬)、経口(嚥下用)、局所(表皮)、経皮(皮膚および皮層下部を通過して、下にある血管系に吸収される)、経鼻(鼻粘膜)、肺内(肺)、子宮内、経膣、頸管内、経直腸、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、腎臓内、経鼻空腸および十二指腸内投与により投与するために、配合することができる。
化合物の合成
これらの化合物の一般的合成方法を、以下のスキーム1に示す。関連する手順は以下の論文に記載されている:Paronikyan,E.G.;Noravyan,A.S.“Synthesis of Fused Thiopyrans and Pyridines on the Base of Six−Membered Saturated Heterocycles,”Chem.Heterocycl.Comp.35:799−803(1999);ならびに、Hunt,J.C.,E.D.Clarke,およびW.G.Whittingham.“Synthesis and SAR studies of novel antifungal 1,2,3−triazines,”Bioorg.Med.Chem.Lett.17:5222−5226(2007);ならびに、それらに引用されている参考文献。
本発明の化合物は、細菌排出ポンプ阻害活性を持つ。したがって、本明細書中に記載する化合物は、排出ポンプ阻害剤として有用である。それらは、グラム陰性病原体、例えば、限定されるものではないが、Escherichia coli、Hemophilus influenzae、Klebsiella pneumoniae、Legionella pneumophila、Pseudomonas aeruginosa、Proteus mirabilis、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Serratia marcescens、Helicobacter pylori、Salmonella enterica、Salmonella enteritidis、Salmonella typhi、Acinetobacter baumaniiおよびNeisseria gonorrhoroeaeに対する排出ポンプ阻害剤として用いることができる。
医薬的用途において、増強剤化合物または増強剤を含有する抗微生物性組成物は、さまざまな疾患、例えば、病原因子による薬剤耐性が問題である疾患のための、新規処置法を提供することができる。
特定化合物を、スキーム1の合成に従って調製した:
メタノール(8mL)中の化合物1(3.2g、25mmol)の攪拌溶液に、マロノニトリル(1.65g、25mmol)、続いて二硫化炭素(3mL、25mmol)を加えた。トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)を滴下して加えた。反応は発熱反応であった。24時間攪拌後、形成した固体を濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、減圧乾燥して、化合物2(2.7g、43%)を橙色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): 8.91 (br s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.19 (s, 6H).
(ESI) MS: 253.0 [M+1]
1.2. 化合物3(スキーム1中)の一般的合成手順:
エタノール(5mL)中の化合物2(1mmol)の懸濁液に、アミンR1R2NH(10mmol)を加えた。反応混合物を窒素下で18〜50時間加熱還流した(反応の進行はLCMSにより分析することができた)。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物3を得た。
1.3. 化合物4(スキーム1中)の一般的合成手順:
DMF(4mL)中の化合物3(1mmol)の溶液に、炭酸セシウム(2mmol)、続いて臭化物(R3Br)(1.5mmol)を加えた。混合物を40〜45℃で16時間加熱した。反応混合物を水(3mL)に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をNa2SO4またはMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは逆相(C18)HPLCにより精製して、化合物4を得た。
1.4. 化合物の特性決定:
菌株および試薬。本試験に用いた細菌株を表1に挙げる。以下の菌株をKeioコレクションから得た(Baba,et al.:Construction of Escherichia coli K−12 in−frame,single−gene knockout mutants:the Keio collection. Mol Syst Biol,vol.2,pp.2006 2008,(2006)):JW0451(ΔacrB::kan)、JW5503(ΔtolC::kan)、JW3234(ΔacrF::kan)、JW2661(ΔemrB::kan)、JW0863(ΔmacB::kan)。これらの各菌株の欠失変異体を、P1ファージ形質導入を用いてAB1157に移した(表1参照)。ハイスループットスクリーニングに用いたE.coli細胞に基づくレポーター菌株の構築は、補足情報に詳細に記載されている。シプロフロキサシンは、ICN Biomedicals(オハイオ州Aurora)から購入した。イルガサンは、Ciba Speciality Chemicals,Inc.(ノースカロライナ州High Point)からの惜しみない寄贈品であった。Hoechst 33342(H33342)は、Molecular Probes(オレゴン州Eugene)から購入した。以下の試薬は、Sigma Aldrich(ミズーリ州St.Louis)から購入した:フェニル−アルギニン−β−ナフチルアミド(PAβN)、シアニド−m−クロロフェニルヒドラゾン(CCCP)、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、ナラジクス酸(Naladixic acid)、ピペラシリン、クロキサシリン、オキサシリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エチジウムブロミド、ゲンタマイシン、クリスタルバイオレット、セファレキシン、アモキサシリン、リファピシン、およびセフォタキシム。ルリアブロス(Miller)および寒天は、Becton Dickenson(ニュージャージー州Franklin Lakes)から調製済みの無水媒体として購入した。ハイスループットスクリーンに用いた化合物ライブラリーは、Chembridge(カリフォルニア州San Diego)、ChemDiv(カリフォルニア州San Diego)、およびTimTec(デラウェア州Newark)から購入した。MBX2319は、Microbiotix,Incにより合成した。
抗菌活性アッセイ。抗微生物剤および抗生物質の最小阻害濃度(MIC)は、以下の点を除き、実質的にCLSIプロトコルM7−A7(CLSI:Method for dilution antimicrobial susceptibility testing for bactera that grow aerobically;Approved standard−document M7−A7. Clinical and Laboratory Standards Institute document M7−A7,Clinical and Laboratory Standards Institute,ペンシルベニア州Wayne(2006))に記載されているようなマイクロブロス希釈法を用いて決定した。MHBの代わりにLB培地を用いた。試験化合物の一連の2倍希釈物を、最終濃度より50倍高い濃度でDMSO中で作製した:希釈化合物をアッセイプレートに加え、100μLの接種物を各ウェルに加えた。各アッセイにおけるDMSOの最終濃度は2%であった。示されている場合、MICアッセイを、最終濃度25μMの排出ポンプ阻害剤(EPI)の存在下で実施した。MICアッセイを3回繰り返して実施し、幾何平均値を算出した。EPIおよび抗菌剤を用いたチェッカーボード(checkerboard)MICアッセイを、上記MICアッセイに用いたものと同じ変更点を用いて、実質的に記載されているように実施した(Pillai,et al.:Antimicrobial Combinations. Antibiotics in Laboratory Medicine,V.Lorian編集,pp.365−440,Lippincott Williams & Wilkins,ペンシルベニア州Philadelphia(2005))。
時間−死滅アッセイ。死滅曲線アッセイは、実質的に記載されているように実施した(Pillai,et al.:Antimicrobial Combinations. Antibiotics in Laboratory Medicine,V.Lorian編集,pp.365−440,Lippincott Williams & Wilkins,ペンシルベニア州Philadelphia(2005))。LB中で指数関数的に成長させた細菌培養物を、LB中で約1×107の細胞密度に希釈した後、CIPおよび/またはEPIを加えた。生理食塩水中の一連の希釈物を作製し、5μLの各希釈物をLB寒天プレートの表面上に3回繰り返してスポットすることにより、生存力を2〜4時間にわたりモニタリングした。プレートを37℃で16〜18時間インキュベートした後、コロニーを計数し、1mLあたりのコロニー形成単位(CFU)を計算し、3回の反復試験での平均および標準偏差を決定した。CFU/mLがスポットプレーティング法の検出限界未満に減少する処理の場合、100μLの試料を5mLのLB上層寒天中に希釈し、LB寒天プレート上に注ぎ入れ、37℃で18時間インキュベートした。各試料に関する対照の割合(fraction)を計算するために、被処理試料の平均CFU/mL値を、同試料の0時間目(時間=0)からの値で割った。各実験を少なくとも3回繰り返した。代表的実験を示す。
H33342蓄積アッセイ。さまざまな細菌排出ポンプの基質である蛍光染料Hoechst 33342(H33342)(van den Berg van Saparoea,et al.,Biochemistry,vol.44,pp.16931−16938,(2005))の蓄積速度を用いて、E.coliおよび他の多くの細菌種における主要な排出ポンプの活性を評価することができる。H33342蓄積アッセイを用いて、実質的に記載されているように(Coldham,et al.,J Antimicrob Chemother,vol.65,pp.1655−1663,(2010))いくつかの細菌種におけるAcrAB−TolC排出ポンプの活性に対するEPIの効果を評価した。手短に言うと、細菌培養物を37℃において通気しつつLB(Miller)中で一晩成長させ、これを、通気しつつLB(Miller)中で成長させた未処理の培養物(1:100希釈)に、600nmでの光学濃度(OD600)が0.4〜0.6に達するまで接種した。細菌細胞を遠心分離により採取し、細胞ペレットを、培養物の最初の体積と同等の体積のPBSM+G(1mMのMgSO4および20mMのブドウ糖を含有するPBS)で洗浄した。遠心分離後、細胞ペレットをPBSM+Gに再懸濁させ、各懸濁液のOD600を0.2に調整した。190μLのアリコートを96ウェルアッセイプレート(Costar 3515,Corning,ニューヨーク州;平底、黒色プレート)のウェルに移した。DMSOに溶解したさまざまな濃度の試験化合物または同等の体積の溶媒単独を、各試験条件に関し合計8個のアッセイウェル(ウェルの1列)に加えた。すべてのアッセイにおいてDMSOの最終濃度は2%であった。アッセイプレートを37℃で15分間インキュベートし、PBSM+G中の50μM H33342の溶液10μLを各アッセイウェルに加えて、最終染料濃度を2.5Mにした。各ウェルの蛍光(それぞれ355および460nmの励起および発光フィルター)を、Victor2 V 1420 Multilabel HTS Counter(Perkin Elmer,マサチューセッツ州Waltham)を用いて37℃で5分毎に30分間測定した。各条件につき8回の反復試験に関する平均値および標準偏差を、Microsoft Excelを用いて計算した。核実験を少なくとも3回繰り返した。代表的実験を示す。
2.2. MBX2319は、E.coliに対するフルオロキノロンおよびβ−ラクタム抗生物質の抗菌活性を増強する。
2.3. MBX2319は排出ポンプ阻害剤(EPI)である。
2.4. MBX2319は、多数の抗生物質および殺生物剤の活性を増強する。
2.5. 活性スペクトルの決定
MBX2319が他のグラム陰性病原体のAcrAB−TolCオルソログを阻害するか否かを決定するために、われわれは、2つのアッセイを用いて、いくつかの抗生物質と組み合わせたMBX2319の抗菌活性を測定した。最初に、われわれは、いくつかの抗生物質のMICを、単独または25μMの濃度のMBX2319またはPAβNと組み合わせて、いくつかのグラム陰性病原体に対して測定した。データを表5に示す。P.aeruginosaを除くすべての試験種に関し、MBS2319はフルオロキノロンのCIPおよびLEVの活性を著しく増大させたが、PAβNは試験濃度(25μM)においてMICに顕著な影響を及ぼさなかった。MBX2319およびPAβNは、試験生物体の大部分に対するPIPおよびCEFの活性を増大させた;しかしながら、MBX2319はPAβNより多くの生物体に対し活性を示した。これに加えて、MBX2319は、フルオロキノロンに耐性を示すE.coli 331に対するCIPおよびLEVの活性を増大させた。興味深いことに、MBX2319はP.aeruginosaに対するCEFの活性を増大させた。
2.6. MBX2319は、E.coli菌株のさまざまなパネルに対するレボフロキサシンおよびピペラシリンの抗菌活性を増大させた。
2.7. MIC低下により決定した、選択した化合物の抗微生物性増強効果。
2.8. H33342蓄積における増大パーセントにより決定した、選択した化合物の抗微生物性増強効果。
*シプロフロキサシンの阻害レベル以下のレベル(subinhibitory level)における連続継代中に、シプロフロキサシン耐性変異体として単離した
b:EPIの非存在下におけるMIC(WT)/MIC(変異体)
略語:CIP、シプロフロキサシン;LEV、レボフロキサシン;PIP、ピペラシリン;CEF、セフォタキシム。
略語:CIP、シプロフロキサシン;LEV、レボフロキサシン;PIP、ピペラシリン;CEF、セフォタキシム。
ATCC:American Type Culture Collection
ECOR:参考文献
BEI Resources:以下の試薬は、Human Microbiome Projectの一部としてBEI Resources、NIAID、NIHから得た:Escherichia coli、菌株MS 1103、HM−343。
E.coli AB1157に対するレボフロキサシンおよびピペラシリンのMICは、それぞれ0.06μg/mLおよび4μg/mLである。
ΔacrBの割合は、以下のように計算した:蛍光(Fluor)(+化合物)−蛍光(−化合物)/蛍光(ΔacrB)−蛍光(−化合物)。
Claims (31)
- 式Iの構造を有する細菌排出阻害剤化合物、または医薬的に許容しうるその塩:
nは、1〜5の整数であり;
Xは、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2であり;
Wは、S、SO、SO2、O、NHまたはNR5であり;
R5は、アルキル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Yは、O、Sであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよく;そして
Arは、一、二または三置換のフェニルまたはヘテロアリールである]。 - 請求項1に記載の化合物
[式中:
nは、1であり;
Xは、−CNであり;
Wは、Sであり;
Yは、Oであり;
Zは、ヘテロシクロアルキルであり;
R3およびR4は、メチルであり;そして
Arは、一、二または三置換のフェニルまたはヘテロアリールである]。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤とを含む、医薬組成物。
- さらに抗微生物剤を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記抗微生物剤が、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むもしくは含まないベータ−ラクタム抗生物質、またはキノロン抗生物質である、請求項5に記載の組成物。
- 前記抗微生物剤が、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、アズロシリン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、エルタペネム、ドリペナム(doripenam)、イミペナム(imipenam)、メロペナム(meropenam)またはアズトロナム(aztronam)から選択される、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むまたは含まないベータ−ラクタム抗生物質であるか;あるいは、前記抗微生物剤が、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシンまたはプルリフロキサシンから選択されるキノロン抗生物質である、請求項6に記載の組成物。
- 式IIの化合物または医薬的に許容しうるその塩を含む、細菌の排出ポンプを阻害するための医薬組成物であって、前記化合物または医薬的に許容しうるその塩が、抗微生物剤と組み合わせて用いられる、医薬組成物:
Xは、シアノ、アミド、スルホンアミド、イミノ、アミジノ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロまたはニトロであり;
Wは、硫黄、SO(スルホキシド)、SO2(スルホン)、酸素、窒素またはアルキル置換窒素であり;
R6は、置換されていてもよいアラルキル、アルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1およびA2は、独立して、炭素または置換されていてもよい炭素であり;
Yは、酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素であり;
R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよい]。 - 式IIにおいて、
Xは、シアノであり;
Wは、Sであり;
R6は、置換されていてもよいアラルキルまたはアリールオキシアルキルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1、A2は、CH2であり;そして
Yは、酸素である、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が式Iの構造を有する、請求項8に記載の医薬組成物:
nは、1〜5の整数であり;
Xは、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2であり;
Wは、S、SO、SO2、O、NHまたはNR5であり;
R5は、アルキル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Yは、O、Sであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよく;そして
Arは、一、二または三置換のフェニルまたはヘテロアリールである]。 - 化合物または医薬的に許容しうるその塩が、抗微生物剤と組み合わせて用いられる、請求項8〜11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記抗微生物剤が、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むもしくは含まないベータ−ラクタム抗生物質、またはキノロン抗生物質である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記抗微生物剤が、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、アズロシリン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、エルタペネム、ドリペナム、イミペナム、メロペナムまたはアズトロナムから選択される、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むまたは含まないベータ−ラクタム抗生物質であるか;あるいは、前記抗微生物剤が、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシンまたはプルリフロキサシンから選択されるキノロン抗生物質である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 式IIの化合物または医薬的に許容しうるその塩を含む、細菌感染を処置または防止するための医薬組成物であって、前記化合物または医薬的に許容しうるその塩が、抗微生物剤と組み合わせて用いられる、医薬組成物:
Xは、シアノ、アミド、スルホンアミド、イミノ、アミジノ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロまたはニトロであり;
Wは、硫黄、SO(スルホキシド)、SO2(スルホン)、酸素、窒素またはアルキル置換窒素であり;
R6は、置換されていてもよいアラルキル、アルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1およびA2は、独立して、炭素または置換されていてもよい炭素であり;
Yは、酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素であり;
R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよい]。 - 前記細菌感染が細菌の抗菌耐性株に起因する、請求項15に記載の医薬組成物。
- グラム陰性病原体に起因するヒトにおける感染を処置するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記病原体が、Escherichia coli、Hemophilus influenzae、Klebsiella pneumoniae、Legionella pneumophila、Pseudomonas aeruginosa、Escherichia coli、Proteus mirabilis、Enterobacter cloacae、Serratia marcescens、Helicobacter pylori、Salmonella enteritidis、Salmonella typhi、Acinetobacter baumaniiまたはNeisseria gonorrhoroeaeである、請求項17に記載の医薬組成物。
- グラム陰性病原体に起因する動物における感染を処置するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記病原体が、Escherichia coli、Pasteurella multocida、Salmonella spp.、Yersinia spp.、Haemophilus spp.、Francisella tularensis、またはBurkholderia malleiである、請求項19に記載の医薬組成物。
- グラム陰性病原体によるコロニー形成がみられる機器および固体表面を殺菌するための、式IIの化合物またはその塩の使用であって、前記化合物または医薬的に許容しうるその塩が、抗微生物剤と組み合わせて用いられる、使用:
Xは、シアノ、アミド、スルホンアミド、イミノ、アミジノ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ハロまたはニトロであり;
Wは、硫黄、SO(スルホキシド)、SO2(スルホン)、酸素、窒素またはアルキル置換窒素であり;
R6は、置換されていてもよいアラルキル、アルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
A1およびA2は、独立して、炭素または置換されていてもよい炭素であり;
Yは、酸素、硫黄または置換されていてもよい窒素であり;
R7およびR8は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよい]。 - 前記化合物を、グラム陰性病原体によるコロニー形成または生物膜形成を防止するために医療機器および固体表面用のコーティングとして用いる、請求項21に記載の使用。
- 式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩を含む、細菌感染を処置するための医薬組成物であって、前記化合物または医薬的に許容しうるその塩が、抗微生物剤と組み合わせて用いられる、医薬組成物:
nは、1、2、3、4または5であり;
Xは、−CN、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2であり;
Wは、S、SO、SO2、O、NHまたはNR5であり;
R5は、アルキル、アラルキル、アルケニルまたはアルキニルであり;
Yは、O、Sであり;
Zは、NR1R2またはヘテロシクロアルキルであり;
R1、R2は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく;
R3およびR4は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルであり、所望によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはニトリル基で置換されていてもよく、一緒に環状構造を形成していてもよく;そして
Arは、一、二または三置換のフェニルまたはヘテロアリールである]。 - 前記抗微生物剤が、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むもしくは含まないベータ−ラクタム抗生物質、またはキノロン抗生物質である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記抗微生物剤が、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、アズロシリン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、エルタペネム、ドリペナム、イミペナム、メロペナムまたはアズトロナムから選択される、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むまたは含まないベータ−ラクタム抗生物質であるか;あるいは、前記抗微生物剤が、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシンまたはプルリフロキサシンから選択されるキノロン抗生物質である、請求項24に記載の医薬組成物。
- 細菌感染が細菌の抗菌耐性株に起因する、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記感染がグラム陰性病原体に起因する、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記病原体が、Escherichia coli、Hemophilus influenzae、Klebsiella pneumoniae、Legionella pneumophila、Pseudomonas aeruginosa、Escherichia coli、Proteus mirabilis、Enterobacter cloacae、Serratia marcescens、Helicobacter pylori、Salmonella enteritidis、Salmonella typhi、Acinetobacter baumaniiまたはNeisseria gonorrhoroeaeである、請求項27に記載の医薬組成物。
- ベータ−ラクタム抗生物質またはキノロン抗生物質の抗菌活性を増強するための請求項23に記載の医薬組成物であって、前記抗生物質を前記化合物と組み合わせて含む、前記医薬組成物。
- 抗微生物剤が、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むもしくは含まないベータ−ラクタム抗生物質またはキノロン抗生物質である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記抗微生物剤が、アモキシシリン、アンピシリン、ピペラシリン、アズロシリン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフォベシン、セフピミゾール、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、エルタペネム、ドリペナム、イミペナム、メロペナムまたはアズトロナムから選択される、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含むまたは含まないベータ−ラクタム抗生物質であるか;あるいは、前記抗微生物剤が、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシンまたはプルリフロキサシンから選択されるキノロン抗生物質である、請求項30に記載の医薬組成物。
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