JP7201598B2 - 3位置換5-アミノ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン化合物の製造法 - Google Patents
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Description
R1は、H又はC1-6アルキルであり;
R2は、H又はヒドロキシである]の化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーの製造のための方法に関する。
(a)全体収率がきわめて低い(0.2~0.5%);
(b)(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-ジメチル-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]プロパン-1-オール、[(3R,5S)-5-[(1S)-1-アセトキシプロピル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]アセテート、及び[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-アセトキシプロピル]-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)テトラヒドロフラン-3-イル]アセテートのような、中間体の3つについてカラム精製が必要とされる;
(c)最終化合物についての効率的な単離及び精製の方法が利用し得ず、現行の方法では、式(I)の化合物の低結晶性の故に、適格な最終化合物を入手するには分取用HPLCに頼らざるを得ない。
本発明の別の側面は、式(XV)の化合物及び/又は化合物(XVa):
本明細書に使用するように、「C1-6アルキル」という用語は、1~6個、特に1~5個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、等を意味する。特別な「C1-6アルキル」基は、メチル又はエチルである。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の2つの立体異性体を意味する。
「医薬的に許容される塩」という用語は、式Iの化合物の生物学的有効性及び特質を保持して、好適な無毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基より生成される、慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファム酸、リン酸、及び硝酸のような無機酸より誘導される塩と、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸より誘導される塩が含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び水酸化四級アンモニウム(例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような)より誘導される塩が含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び可溶性を得るための、製薬化学者によく知られた技術である。それについては、例えば、Bastin R. J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; 又は Ansel, H., et al.,「医薬剤形とドラッグデリバリーシステム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)」第6版(1995)中 196頁と 1456-1457 頁に記載されている。
MeCN アセトニトリル
API 医薬有効成分
BSA N,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
eq 当量
IPA イソプロパノール
IPAc 酢酸イソプロピル
EtOAc又はEA 酢酸エチル
MeCy2N N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン
2-MeTHF 2-メチルテトラヒドロフラン
MSA メタンスルホン酸
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
NMM N-メチルモルホリン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TMPH 水素化テトラメチルピペリジン
v/v 容量比
wt.% 重量百分率
本発明は、式(X)の化合物をスキーム1に略記されるように、そして式(I)の化合物をスキーム2に略記されるように製造するための方法を提供する。
この合成は、以下の工程の1以上を含む:
工程a)化合物(III):
工程b)化合物(IV):
工程c)化合物(V):
工程d)化合物(VI):
工程e)化合物(VII):
工程f)化合物(VIII):
工程g)化合物(IX):
工程h)式(X):
工程i)式(XII):
工程j)式(I):
工程k)式(XV):
工程l)式(XV)の化合物からの解離を介した式(I):
本発明の別の態様は、式(Ia)の化合物も、ラセミの出発材料を用いてスキーム1と同様に合成し得ることである。
工程a)化合物(III)の生成。
化合物(III)は、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下にスルホン化試薬を用いて合成される。
工程b)化合物(IV)の生成。
化合物(IV)は、好適な溶媒において還元試薬を用いて合成される。
還元試薬は、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、及びホウ水素化テトラアルキルアンモニウム(nBu4NBH4のような)、LAH、Red-Al、Pd/Cやラネーニッケル(Raney Nickle)での水素化より選択され;特に還元試薬は、nBu4NBH4である。
本発明では、工程a)と工程b)を短縮化する(telescope)ために工程a)の溶媒としてトルエンを使用する。化合物(III)のトルエン溶液をBu4NBH4溶液中へ加える手順は、工程b)の反応温度をより高い収率とより少ない副生成物を伴って制御することが容易であるように設計される。
化合物(V)は、好適な酸の存在下に、そして好適な溶媒中で合成される。
好適な溶媒は、水、メタノールと水の混合物、エタノールと水の混合物、及びCANと水の混合物より選択され;特に溶媒は、メタノールと水の混合物である。
工程d)化合物(VI)の生成。
化合物(VI)は、好適な塩基の存在下に、好適なアシル化試薬と好適な溶媒中の触媒を用いて合成される。
好適な塩基は、TEA、DIPEA、NMM、ピリジン、Na2CO3、及びK2CO3より選択され;特に塩基は、DCMである。
工程e)化合物(VII)の生成。
化合物(VII)は、好適な溶媒中の好適なスルホン化試薬と好適な塩基の存在下に合成される。
好適な塩基は、TEA、DIPEA、TMPH、MeCy2N、NMM、ピリジン、K2CO3、Na2CO3、及びCs2CO3より選択され;特に、好適な塩基は、TEAである。
工程f)化合物(VIII)の生成。
化合物(VIII)は、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下に合成される。
好適な溶媒は、DCMとメタノールの混合物、DCMとエタノールの混合物、及びTHFとメタノールの混合物より選択され;特に溶媒は、DCMとメタノールの混合物である。
工程g)化合物(IX)の生成。
式(IX)の化合物は、触媒と好適なグリニャール(Grignard)試薬の存在下に合成される。
工程h)式(X)の化合物の生成。
好適なアシル化試薬は、無水アルキルアシル、塩化アルキルアシル、塩化アリールアシルより選択され、具体的には、AcCl、Ac2Oより選択され;特にアシル化試薬は、Ac2Oである。
この反応は、-10℃~50℃で、特に0℃~40℃で実施される。
式(XVI)の化合物は、好適な溶媒中の好適な酸の存在下に合成される。
好適なルイス酸は、TMSOTf、TMSI、及びHIより選択され、特にこの酸は、TMSOTfであり、その量は、0.05~1.2当量、特に0.05当量である。
式(I)の化合物は、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下に相転移触媒の有り無しで合成される。
この反応は、メタノール、エタノール、メタノールとエタノールの混合物、THFとメタノールの混合物、及び2-MeTHFとメタノールの混合物より選択される溶媒中で実施され;特に溶媒は、2-MeTHFとメタノールの混合物である。混合溶媒の比は、1:1、1:2、1:5、1:10、10:1、5:1、及び2:1より選択され、特に2-MeTHFとメタノールの混合溶媒の比は、5:1である。
この反応は、0℃~45℃で、特に25℃~35℃で実施される。
式(XV)の化合物は、好適な有機溶媒中の好適な酸の存在下に合成される。
好適な酸は、D-グルタミン酸、L-マンデル酸、1-ヒドロキシ-2-ナフト酸、クエン酸、4-アミノサリチル酸、L-酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、4-アミノ安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、L-リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、(1S,3R)-(-)-カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択され;特に酸は、1-ヒドロキシ-2-ナフト酸、クエン酸、4-アミノサリチル酸、L-酒石酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸より選択され;より特に、酸は、クエン酸である。
式(I)の化合物は、この工程において、好適な溶媒中の好適な塩基の存在下での解離反応に続く再結晶法により合成される。
解離反応において使用される好適な溶媒は、IPAc、EtOAc、MTBE、トルエン、THF、2-MeTHFより選択され;特に溶媒は、IPAcである。
再結晶法において使用される好適な溶媒は、水と有機溶媒の混合物であって、ここで有機溶媒は、MeOH、EtOH、及びn-プロパノールより選択され、特に有機溶媒は、EtOHである。有機溶媒の水中の好適な重量百分率(重量%)は、0~30重量%であり、特に7.8重量%である。
実施例1
トリフルオロメタンスルホン酸[(3aR,5R,6S,6aR)-5-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2,2-ジメチル-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル](化合物III)
(3aR,5S,6aR)-5-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2,2-ジメチル-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール(化合物(IV))
(1R)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-ジメチル-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]エタン-1,2-ジオール(化合物(V))
安息香酸[(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-ジメチル-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-2-ヒドロキシ-エチル](化合物(VI))
安息香酸[(2R)-2-[(3aR,5S,6aR)-2,2-ジメチル-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]-2-ヒドロキシ-エチル](化合物(VII))
(3aR,5S,6aR)-2,2-ジメチル-5-[(2S)-オキシラン-2-イル]-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール(化合物(VIII))
(1S)-1-[(3aR,5S,6aR)-2,2-ジメチル-3a,5,6,6a-テトラヒドロフロ[2,3-d][1,3]ジオキソール-5-イル]プロパン-1-オール(化合物(IX))
[(3R,5S)-5-[(1S)-1-アセトキシプロピル]-3-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]アセテート(化合物(Xa))
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-アセトキシプロピル]-2-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)テトラヒドロフラン-3-イル]アセテート(化合物(XIIa))
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート(化合物(Ib))
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート・クエン酸(化合物(XVa))
式(XV)の化合物の酸のスクリーニング
式(XV)の化合物又は化合物(XVa)の生成は、式(I)又は(Ia)の化合物のスケールアップと品質管理に必須であって、これには、最適化された化合物の回収及び品質を達成するために、酸と溶媒系の選択についての総合的な設計が求められる。
2mLのCrystal-16(Technobis Crystal-16)バイアルへ[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル](20mg,0.056ミリモル)、酸(1.0当量)、及び有機溶媒(200μL)を加えた。この混合物を50℃まで加熱してから、0.2℃/分の一定冷却速度で10℃へゆっくり冷やした。この懸濁液を遠心分離によって分離した。この結果を表1に要約した。
250mLの丸底フラスコへ[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル](5.10g,16.3ミリモル、純度91.66%)、クエン酸一水和物(2.82g,14.7ミリモル)、及びMeCN(102mL)を入れた。この混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を真空濾過によって単離して、この湿潤ケークを真空オーブンにおいて40℃で一晩乾燥させて、8.9g(収率68.8%,純度97.31%)の白色の固形物を得た。
化合物(XVa)の解離からの[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート(化合物(Ib))の製造
化合物(XVa)の解離からの[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート(化合物(Ib))の代替製法
[(2R,3R,5S)-5-[(1S)-1-アセトキシプロピル]-2-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)テトラヒドロフラン-3-イル]アセテート(化合物(XVII))
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2,7-ジオキソ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート(化合物(XVIII))
Claims (17)
- 式(I):
R1は、H又はC1-6アルキルであり;
R2は、H又はヒドロキシである]の化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーの製造のための方法であって;
以下の工程a)~l):
工程a)化合物(III):
工程b)化合物(IV):
工程c)化合物(V):
工程d)化合物(VI):
工程e)化合物(VII):
工程f)化合物(VIII):
工程g)化合物(IX):
工程h)式(X):
工程i)式(XII):
工程j)式(I):
工程k)式(XV):
工程l)式(XV)の化合物からの解離を介した式(I):
- 工程a)~工程l)からなる、請求項1に記載の方法。
- 式(I)の化合物におけるR1がメチルである化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーである、請求項1又は請求項2に記載の方法。
- 式(XV):
酸は、D-グルタミン酸、L-マンデル酸、1-ヒドロキシ-2-ナフト酸、クエン酸、4-アミノサリチル酸、L-酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、4-アミノ安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、L-リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、(1S,3R)-(-)-カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択され;
R1は、H又はC1-6アルキルであり;
R2は、H又はヒドロキシである]の化合物、又はその医薬的に許容されるエナンチオマー又はジアステレオマーの合成のための方法であって、
請求項1に記載の工程a)~工程k)を含む前記方法。 - 工程d)における化合物(VI)の生成が塩基の存在下にアシル化試薬と触媒を用いて実施されることを特徴とし;ここで触媒は、DMAP、MgCl2、及びBu2SnOより選択される、請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の方法。
- 触媒の量が0.001~0.2当量である、請求項6に記載の方法。
- 工程h)における式(X)の化合物の生成がアシル化試薬の存在下に溶媒中の酸を用いて実施されることを特徴とし;ここで溶媒は、DCM、CHCl3、2-MeTHF、トルエン、IPAc、及びEtOAcより選択される、請求項1~請求項7のいずれか1項に記載の方法。
- 工程k)における式(XV)の化合物の生成が有機溶媒中の酸の存在下に実施されることを特徴とし;ここで酸は、D-グルタミン酸、L-マンデル酸、1-ヒドロキシ-2-ナフト酸、クエン酸、4-アミノサリチル酸、L-酒石酸、馬尿酸、マロン酸、グルタル酸、シュウ酸、フマル酸、コハク酸、4-アミノ安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、L-リンゴ酸、サリチル酸、マレイン酸、(1S,3R)-(-)-カンファー酸、パモ酸、ムコ酸、パルミチン酸、オレイン酸、及びラクトビオン酸より選択される、請求項1~請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- 溶媒が、MeOH、EtOH、n-プロパノール、IPA、MeCN、アセトン、THF、トルエンより選択される、請求項9に記載の方法。
- 溶媒が添加剤と共に加えられ;ここで添加剤は、水である、請求項10に記載の方法。
- 添加剤の溶媒に対する容量比(V(水)/V(溶媒))が0.005~0.015である、請求項11に記載の方法。
- 水のMeCNに対する容量比(V(水)/V(MeCN))が0.005~0.015である、請求項12に記載の方法。
- 工程l)における式(XV)の化合物からの解離による式(I)の化合物の生成が溶媒中の塩基の存在下に実施されて、再結晶法がそれに続くことを特徴とし;ここで再結晶法において使用される溶媒は、水と有機溶媒の混合物であり、ここで有機溶媒は、MeOH、EtOH、及びn-プロパノールより選択される、請求項1~請求項13のいずれか1項に記載の方法。
- 有機溶媒の水中重量百分率(重量%)が0~30重量%である、請求項14に記載の方法。
- 工程l)における式(XV)の化合物からの解離による式(I)の化合物の生成が溶媒中の塩基の存在下に実施されて、再結晶法がそれに続くことを特徴とし;ここで再結晶法において使用される溶媒は、極性有機溶媒と非極性有機溶媒の混合物であり;ここで極性有機溶媒は、MeOH、EtOH、n-プロパノール、及びn-ブタノールより選択され;非極性溶媒は、n-ヘプタンとn-ヘキサンより選択される、請求項1~請求項13のいずれか1項に記載の方法。
- 極性溶媒の溶媒混合物中の重量百分率が0~80重量%であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
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