JP7199964B2 - インプラント表面用の表面処理 - Google Patents

Description

優先権主張
本出願は、本明細書により優先権の利益が主張され全体が参照により本明細書に組込まれる、２０１５年８月１１日出願の米国仮特許出願第６２／２０３，７３３号の利益を主張する。

本発明は、概して、インプラント、詳細にはそれぞれ粗ミクロン、細ミクロン、及びサブミクロン範囲内の表面的特徴上の複雑な層を有する歯科用インプラントに関する。

歯科用インプラント上に設置され取付けられる補綴歯によって欠落した歯を置換することは、さらに一般的になってきている。歯科用インプラントは多くの場合、チタン（Ｔｉ）及びチタン合金を含む金属及び金属合金で構成されている。歯科用インプラントは、歯肉及び口の骨組織と一体化する人工根として役立つ。

歯科用インプラントが首尾よく機能するためには、充分なオッセオインテグレーションが必要となる。換言すると、インプラントと骨との間の結合が形成され保持されなければならない。インプラントの表面は、オッセオインテグレーションプロセスの増強を助けるために、粗化され得る。インプラント表面を粗化するためのプロセスの非限定的な例としては、酸腐食及びグリットブラスト加工が含まれ、これらは表面に凹凸を付与する。

他の既存の技術は、インプラントと骨との間に直接的化学化合物を形成するためのヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、他のリン酸カルシウム又は他のオッセオインテグレーション化合物などのオッセオインテグレーション材料の概して薄い（例えば、概して１０ミクロン未満）コーティングを形成することを含む。プラズマスプレー及びスパッタリングが、例えばＨＡをインプラント表面に被覆するために使用されてきた２つの主要な技術である。

米国特許出願公開第２００８／０２２０３９４号、第２００７／０１１０８９０号及び２００７／０１１２３５３号は、ナノスケールの表面的特徴を付与するためにヒドロキシアパタイト結晶の離散的被覆方法を開示している。開示されたプロセスは、有効ではあるものの、表面内にナノスケールの表面的特徴を付与するために表面後処理の時点で残留物質（すなわちＨＡ結晶）が残っていることが必要とされる。

本発明は、オッセオインテグレーションの速度及び程度を改善するためのデュアルミクロンの表面的特徴に重ね合わされたサブミクロンの表面的特徴を有する改良型インプラント及びその作成方法に向けられている。

本明細書中に記載の１つのプロセスにおいて、生体骨中に移植すべきインプラントを形成する方法が開示されている。インプラントはチタンを含む材料で形成される。方法は、第１のミクロスケールの表面的特徴を生成するためにインプラントの表面の少なくとも一部分を変形させるステップを含む。方法はさらに、第１の表面的特徴上に重ね合わされた第２のミクロスケールの表面的特徴を生成するように表面の少なくとも一部分を除去するステップを含む。第２のミクロスケールの表面的特徴は概して第１のミクロスケールの表面的特徴に比べて粗さが低い。方法はさらに、第１及び第２のミクロスケールの表面的特徴上に重ね合わされたサブミクロンの表面的特徴を追加するステップであって、サブミクロンの表面的特徴がチューブ様構造を含むステップを含む。

別のプロセスにおいては、生体骨中に移植すべきインプラントを形成する別の方法が開示されている。方法は、約１０ミクロンから約３０ミクロンの山－谷間高さを含む第１の粗化された表面を生成するためにインプラントの表面の少なくとも一部分をグリットブラスト加工するステップを含む。方法はさらに、第１の粗化された表面上に重ね合わされた約１０ミクロン未満の山－谷間高さを有する第２の粗化された表面を生成するために、グリットブラスト加工された表面を酸腐食するステップを含む。方法はさらに、第２の粗化された表面上に重ね合わされたサブミクロンの表面的特徴を提供するステップを含み、このサブミクロンの表面的特徴はナノスケールのチューブ様構造を含む。

一実施形態において、生体骨中に移植すべきインプラントが開示されている。該インプラントは、チタンを含む材料で形成されている。インプラントは第１のミクロスケールの表面的特徴を含む。インプラントは、さらに、第１の表面的特徴上に重ね合わされた第２のミクロスケールの表面的特徴を含む。第２のミクロスケールの表面的特徴は、概して第１のミクロスケールの表面的特徴に比べて粗さが低い。インプラントは、さらに、第１及び第２のミクロスケールの表面的特徴上に重ね合わされたサブミクロンの表面的特徴を含む。このサブミクロンの表面的特徴は、チューブ様構造を含む。

本発明の上述の要約は、本発明の各実施形態又は全ての態様を表わすように意図されたものではない。これは、以下の図及び詳細な説明の目的である。

本発明の以上の及び他の利点は、以下の詳細な説明を読み、図面を参照した時点で明らかになるであろう。

一実施形態に係るインプラントの側面図である。 第２の実施形態に係るインプラントの側面図である。 図２ａのインプラントの挿入端面図である。 図２ａ、図２ｂのインプラントの歯肉端面図である。 第３の実施形態に係るインプラントの側面図である。 図３ａのインプラントの挿入端面図である。 図３ａ、図３ｂのインプラント歯肉端面図である。 第４の実施形態に係るインプラントの側面図である。 図４ａのインプラントの端面図である。 一実施形態に係るインプラントの形成方法を詳述する流れ図である。 粗化された外部表面を伴う、図１中のインプラントの側面図である。 別の実施形態に係るインプラントの形成方法を詳述する流れ図である。 粗ミクロンの表面的特徴、細ミクロンの表面的特徴及びサブミクロンの表面的特徴を有する商業的に純粋なチタンを示す、５ｋＸでの電界放射型走査電子顕微鏡法（ＦＥＳＥＭ）の画像である。 図８ａのインプラントを示す１０ｋＸでのＦＥＳＥＭ画像である。 図８ａ、図８ｂのインプラントを示す３０ｋＸでのＦＥＳＥＭ画像である。

本発明は、さまざまな修正及び変形形態の対象となることができるものの、図面中には一例として特定の実施形態が示されており、本明細書中で詳細に説明される。ただし、本発明は、開示された特定の形態に限定されるように意図されているわけではないことを理解すべきである。むしろ、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内に入る全ての修正、等価物及び変形形態を網羅するものである。

本明細書中で説明される実施形態は、全く異なる可変的なスケール範囲での局所性の表面複雑体（complexities）をもつさまざまな層を有するインプラント及びその製造方法に向けられる。具体的には、本明細書中で説明されるインプラントは、粗ミクロン、ミクロン及びサブミクロンスケール範囲内の表面的特徴の複雑体を含む。

本発明に関連してインプラントとは、例えば骨格構造を連結するため（例えば腰部インプラント）又は身体部分用の固定具として役立つため（例えば人工歯用の固定具）といった、ヒトの体内に設置することを意図された装置を意味する。本出願の残りの部分は、歯科用インプラントに向けられているものの、本明細書中で説明される実施形態は、他の（例えば医療用の）インプラントにも同様に応用され得ることが企図されている。

図１は、頭部分１２、最下位部分１４及びネジ付き底部部分１６を含む標準的歯科用インプラント１０を示す。インプラント１０は、例えば、チタン、タンタル、コバルト、クロム、ステンレス鋼又はそれらの合金製であり得る。以下で説明される図２ａ～ｃ、３ａ～ｃ及び４ａ～ｂは、同様に本発明と共に使用されてよい代替的なインプラントのデザインを描いている。

図１のインプラント１０において、頭部分１２は非回転特徴部を含む。図示された実施形態において、非回転特徴部は、インプラント１０を骨組織内に螺入する工具と係合可能であり得る多角形のボス２０を含む。例示された実施形態において、多角形のボス２０は六角形である。多角形ボス２０は、同様に、インプラント１０に取付けられる修復用又は補綴用構成要素上に対応して整形されたソケットと非回転的に係合するためにも使用可能である。

ネジ付き底部部分１６の外部は、骨又は歯肉との結合を促進する。ネジ付き底部区分１６は、インプラント１０の周りに複数巻回するネジ山１８を含む。ネジ付き底部部分１６はさらに、インプラント１０が骨タップの必要無く設置され得るようにするインクリメンタル切削エッジ１７を伴うセルフタッピング領域を含んでいてよい。これらのインクリメンタル切削エッジ１７は、全体が参照により組込まれる「Ｓｅｌｆ－Ｔａｐｐｉｎｇ、Ｓｃｒｅｗ Ｔｙｐｅ Ｄｅｎｔａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ」という題の米国特許第５，７２７，９４３号中で詳述されている。

図２ａ～ｃは、切削エッジ１７’及びネジ付き底部部分１６’の外部を画定するネジの輪郭の詳細が図１のインプラント１０とは異なっているインプラント３６を開示している。横断面で見た場合（図１ｂ参照）、ネジ付き外部表面１６’は、ネジ山及び／又はネジ山間の谷の領域において非円形である。このタイプのネジ山構造は、全体が参照により組込まれる「Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｆｒｉｃｔｉｏｎ、Ｓｃｒｅｗ－Ｔｙｐｅ Ｄｅｎｔａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ」という題の米国特許第５，９０２，１０９号中で詳述されている。

図３ａ～ｃにおいて、ネジ山付き底部部分４２の領域内で広い直径を有するインプラント４１が例示されている。直径は、約４．５ｍｍ～約６．０ｍｍの範囲内にあり、直径の大きいインプラントにとって、５．０ｍｍという直径はかなり一般的な寸法である。このようなインプラント４１は、特に設置後の期間中、増強された安定性を提供するために一方又は両方の皮質骨と係合するのに有用である。

図４ａ～ｂは、本発明と共に使用され得る別の実施形態に係るインプラント１１０を例示する。インプラント１１０は、歯肉を通って延在するように設計された中間区分１１４を含む。好ましくは、中間区分は、窒化チタンコーティングを含む平滑な表面であり、したがって下にあるチタン又はチタン合金は、歯肉を通して容易に見えない。インプラント１１０は同様に、さまざまなネジ山構造を含むことができかつ好ましくはオッセオインテグレーションプロセスを増強させるために粗化されているネジ付き部分１２０を含んでいる。図１～４に例示されているもの以外のインプラントも本発明で使用できることが企図されている。

本明細書中に記載の実施形態によると、全く異なる可変的なスケール範囲を有する表面の「層」を含む、表面的特徴上複雑なインプラントが開示されている。表面的特徴上複雑な表面は、概して、インプラントの表面の少なくとも一部分（例えばネジ付き底部部分）の１つ以上のミクロスケールに粗化された表面（単数又は複数）上に重ね合わされたチューブ様構造を有するサブミクロンの粗化された表面を含む。本明細書中で使用される「ミクロスケール」は、概して例えば１ミクロン～１００ミクロンなどのミクロン単位で測定される物品又は特徴部を描写するものとして理解されなければならない。本明細書中で使用される「サブミクロン」又は「ナノスケール」とは、概して例えば１ナノメートル～５００ナノメートルなどのナノメートル単位で測定される物品又は特徴部を描写するものとして理解されなければならない。

一実施形態において、インプラントは、チタン又はチタン合金のインプラント（例えばＥＬＩ Ｔｉ－６Ａ１４Ｖ合金製）であり、サブミクロンのチューブ様構造は、フッ化物イオンを含む水溶液を用いた定電位陽極酸化を用いて形成されたナノスケール二酸化チタン（ＴｉＯ₂）チューブである。サブミクロンチューブ様構造の属性（例えば、高さ、直径、壁厚、間隔）は、陽極酸化のセットアップ及び準備を操作することによって、直接制御可能である。

ここで図５を見ると、１つの実施形態にしたがって、インプラントの一般的形成方法が提示されている。ステップ５００では、インプラントが提供される。インプラント表面の少なくとも一部分は、ステップ５０１において第１のミクロスケールの表面的特徴を形成するために粗化される。ステップ５０１の粗化は、粗ミクロンの表面的特徴を形成するために、例えばグリットブラスト加工によってインプラント表面を変形させるステップを含むことができる。粗ミクロンの表面的特徴は、約１ミクロン～約３０ミクロンの山－谷間高さを含み得る。一実施形態において、粗ミクロンの表面的特徴は、約１０ミクロン～約２０ミクロンの山－谷間高さを含む。例として、図６は、粗化された表面６３０を有する図１のインプラント１０を示す。

ステップ５０２において、インプラント表面の一部分は、第２のミクロスケールの表面的特徴を形成するようにさらに粗化される。第２の粗化ステップ５０２は、細ミクロンの表面的特徴を形成するために、例えば酸腐食などによって、インプラント表面の少なくとも一部分を除去する／腐食させるステップを含んでいてよい。細ミクロンの表面的特徴の山－谷間高さは、概して約１０ミクロン未満である。一実施形態において、山－谷間高さは、約１ミクロンから約３ミクロンの範囲内にある。山－山間距離は、約３ミクロン未満であってよい。

ステップ５０３において、ナノスケールチューブ様構造を含むサブミクロンの表面的特徴を、第１及び第２のミクロスケールの表面的特徴上に重ね合わせてよい。サブミクロンの表面的特徴は、高さ及び直径が概して一貫しているナノスケールチューブ様構造の不規則なポケットを概して含む。ナノスケールの表面的特徴は、チューブ様構造を形成するために、フッ化物イオンを含む水性電解質溶液を用いた定電位陽極酸化を用いて形成され得る。ナノスケールチューブ様構造の高さは、約１０ナノメートル～数ミクロンの範囲内にあってよい。ナノスケールチューブ様構造の直径は、約１０ナノメートル～約４００ナノメートルの範囲内にあってよい。いくつかの実施形態において、ナノスケールチューブ様構造は、インプラント自体のＴｉＯ₂層から製造される。ステップ５０３のサブミクロンの表面的特徴は、インプラント表面と隣接する骨との間のオッセオインテグレーションの早期段階に影響を与え加速するのを補助する。

ナノスケールチューブ様構造は、概して、第２のミクロスケールの表面的特徴の谷の基部において形成され、第２のミクロスケールの表面的特徴を概して無欠の状態に残す。第２のミクロスケールの表面的特徴の各々の谷の基部において利用可能な表面が概して、チューブ様構造の所与のクラスタのサイズを決定づける。こうして、チューブ様構造は、概して不規則に形成する。クラスタ形成のこの不規則性は、所与の表面がそれぞれ第１及び第２のミクロスケールの表面的特徴の粗ミクロン及び細ミクロンの特徴部を含む場合、さらに強められる。

ここで図７を参照すると、別の実施形態に係るインプラントの形成のより詳細な方法が例示されている。チタン（例えば化学的に純粋なグレード３（化学用）チタン）又はチタン合金（例えばチタン６ＡＬ－４Ｖ ＥＶＩ合金）で構成された歯科用インプラントがステップ７００で提供される。歯科用インプラントは、ネジ込み型歯科用インプラントであってよい。インプラントの表面は概して清浄でかつ乾燥している。インプラントの少なくとも一部分（例えば骨と接触するためのネジ付き底部部分）は、ステップ７０１で粗ミクロンの表面的特徴を形成するためにグリットブラスト加工される。一実施形態において、軟組織と接触するためのインプラントの一部分は、粗化されずむしろ全体として平滑な状態にとどまるようにマスキングされる。表面をグリットブラスト加工するために使用できる媒質の非限定的な一例としては、生体吸収性のヒドロキシアパタイト（ＨＡ）媒質がある。グリットブラスト媒質は、サイズ約５００μｍ未満という粒度を有し得る。他の実施形態において、所望の表面粗度を達成するために用いられるグリットブラスト媒質の粒度は、約１８０～３００μｍ又は３００～４２５μｍである。粗ミクロンの表面的特徴は、約１ミクロン～約３０ミクロンの山－谷間高さを含み得る。一実施形態において、粗ミクロンの表面的特徴は、約１０ミクロン～約３０ミクロンの山－谷間高さを含む。

その後、ステップ７０２において、インプラントのネジ付き底部部分は、細ミクロスケールに粗化された表面を形成するために酸腐食される。酸腐食には、インプラント表面から天然の酸化物層を除去するステップが含まれ得る。天然の酸化物層は、含水フッ化水素酸を含み得る第１の酸性溶液により除去され得る。次にネジ付き底部部分を、酸腐食させるが、これには、硫酸と塩酸との混合物中にインプラントを浸漬するステップが含まれ得る。商業的に純粋な（ＣＰ）チタンに対して使用されるこのタイプの粗化方法は、全体が参照により組込まれる「Ｉｍｐｌａｎｔ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」という題の米国特許第５，８７６，４５３号中で詳述されている。チタン６ＡＬ－４Ｖ ＥＬＩ合金に対して使用される追加の粗化方法は、同じく全体が参照により組込まれる「Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｉｍｐｌａｎｔｓ Ｍａｄｅ ｏｆ Ｔｉｔａｎｉｕｍ Ａｌｌｏｙ」という題の米国特許出願公開第２００４／０２６５７８０号中で詳述されている。微細ミクロスケールの表面的特徴の山－谷間高さは、概して、約１０ミクロン未満である。一実施形態において、山－谷間高さは、約１ミクロン～約３ミクロンの範囲内にある。山－山間距離は約３ミクロン未満であり得る。

本明細書中に記載の粗ミクロン及び細ミクロン表面の表面的特徴を達成するためには、他の表面粗化技術を使用することもできることが企図されている。このような粗化技術には、非限定的に、グリットブラスト加工、酸腐食、チタンプラズマ溶射及びそれらの組合せが含まれていてよい。

デュアル層ミクロスケール粗化層を形成するためにネジ付き底部部分にグリットブラスト加工及び酸腐食を行うことは、概して、両方のレベルの表面的特徴を含む表面、例えば約１０ミクロン～約３０ミクロンの範囲内の山－谷間高さを有する表面に重ね合わされた約１０ミクロン未満の山－谷間高さを有する表面をもたらす。

ステップ７０３では、デュアル層ミクロスケール粗化表面は、フッ化物イオンを含む水性電解質溶液中に浸漬され、定電位陽極酸化に曝露されて、デュアル層ミクロスケール粗化表面上に重ね合わされたナノスケールチューブ様構造を含むサブミクロンの表面的特徴を生成する。溶液は、例えばフッ化水素酸（ＨＦ）、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、フッ化アンモニウム（ＮＨ₄Ｆ）、フッ化カリウム（ＫＦ）、溶液の形で充分なフッ化物イオンを生成できる任意の他の化合物、それらの組合せなどを含むことができる。概して、本明細書に記載されている定電位陽極酸化は、約１０ナノメートル～約４００ナノメートルの範囲内の直径で約１０ナノメートル～数ミクロンの高さを有するナノスケールチューブ様構造を結果としてもたらす。一実施形態において、ナノスケールチューブ様構造は、約７５ナノメートル～約１２５ナノメートルの範囲内の直径で、約２００ナノメートル～約４００ナノメートルの範囲内の高さを有する。

フッ化物イオンを含む水溶液について、結果として得たチューブ様構造の直径は、概して、印加されたシステム電圧によって左右される。チューブ様構造の高さは、概して、プロセス時間、水溶液温度、水溶液含有量（例えば高／低Ｈ₂Ｏ含有量、フッ化物イオン源／濃度など）、電圧、カソード材料（例えばチタン又はＰｔ－チタン）などの因子に依存する。チューブ様構造の特性の変動は、概して平坦ハチの巣様構造から最高数ミクロンの高さを有するチューブに至る範囲内にある。

一実施例では、約０．１２５～約０．５０ｗ／ｗ％のフッ化水素酸（ＨＦ）溶液を有する水性電解質溶液を、約４９ｗ／ｗ％のＨＦのストックを用いて調製してよい。溶液は、陽極酸化プロセス全体を通して室温又はそれに近い温度（約２３℃～約２６℃）に保たれてよい。

一実施形態の陽極酸化プロセスによると、１１０Ｖ電源のプラスのリード線は、チタンインプラントが固定された固定具（アノード）に接続される。電源のマイナスのリード線は、チタン又は白金コーティングがなされたチタンの金属プレート又はメッシュ構造（カソード）に接続される。アノード及びカソードは両方共、互いに極めて近接してコンテナ内に固定される。電解質溶液がコンテナに注ぎ込まれ、アノード及びカソードの両方を完全に浸漬する。電源は、約１ミリアンペア～約２アンペアの最大出力の電流で、約５ボルト～約６０ボルトの範囲内の電圧を印加することができる。電圧変動は概して、結果として得たチューブ様構造の直径の変動をもたらす。一実施形態では電源は、約２アンペアの最大出力で約２０Ｖに設定される。電力はオンに切替えされ、システム（アノード、カソード、電解質溶液）に対して既定の時間（例えば約３０分±３０秒間）電圧が印加される。

ステップ７０４で、インプラントを濯ぐ。インプラントを任意の好適な時間だけ濯ぐことができる。一実施形態においては、インプラントを、２つの連続する逆浸透（ＲＯ）／脱イオン水（ＤＩ）浴中で各々約３０秒間濯ぐ。ＲＯ／ＤＩ浴は約２３℃～約２６℃の範囲内の温度を有することができる。ＲＯ／ＤＩ浴は、処理（ステップ７０３）からの残留溶液を除去するために使用される、室温での洗い出し濯ぎ及び最終濯ぎをそれぞれ表わす。次に、気流乾燥を促進するために、約３０秒間約６０℃～約７０℃の範囲内の温度を有する加熱ＲＯ／ＤＩ浴中で、インプラントを濯ぐことができる。

ステップ７０５で、インプラントをオーブン乾燥してインプラントの気流乾燥をさらに促進することができる。一実施形態においては、ステップ７０４の濯ぎ（単数又は複数）の直後に、強制対流オーブン内にインプラントを置く。インプラントを、約２０分～約４０分間、オーブン内で乾燥させることができる。一実施形態においては、インプラントは、約１００℃の温度で約３０分間乾燥させられる。

ステップ７０６では、約４７５℃～約５５０℃の範囲内の温度で約１１５分～約１２５分間、高温炉内でインプラントを焼き鈍しする。一実施形態では、約５２５℃の温度で約２時間、インプラントを焼き鈍しする。

任意には、次に、ステップ７０７においてインプラントのサブミクロンチューブ様構造の複雑体の上及び全体にわたり、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）ナノ結晶を被覆させて、これによって、表面的特徴上の複雑体を４層作り出すことができる。ＨＡナノ結晶体は、約１ナノメートル～約１００ナノメートルの範囲内のサイズを有していてよい。一実施形態において、ＨＡナノ結晶のサイズは、約５ナノメートル～約２０ナノメートルの範囲内にある。ＨＡナノ結晶体は、骨と接触するためのインプラントの表面の一部分（単数又は複数）が露出されるように、離散的ナノ結晶体として適用されてよい。（サブミクロンチューブ様構造及びＨＡナノ結晶体の両方の追加に由来する）表面的特徴上の複雑体の増加は、オッセオインテグレーションの早期段階を増強する。

ＨＡナノ結晶体は、ＨＡナノ結晶体を含む溶液中にインプラントを浸漬させることにより、インプラントのナノスケール粗化された表面上に導入されてよい。一実施形態では、ＨＡナノ結晶体を含む溶液は、コロイドの形をしている。コロイド中のＨＡの代表的な量は、典型的に約０．０１重量パーセント～約１重量パーセント（例えば０．１０重量パーセント）の範囲内にある。コロイドを形成するためには、ＨＡナノ結晶体を２－メトキシエタノール溶媒と溶液の形で組合せ、超音波で分散させ、脱集塊させることができる。コロイド溶液のｐＨは、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウムなどを用いて約７～約１３のｐＨに調整可能である。したがって、コロイド溶液は、ＨＡナノ結晶体、２－メトキシエタノール、及びｐＨ調整剤（例えば水酸化アンモニウム及び／又は水酸化ナトリウム）を含み得る。このタイプのＨＡ被覆は、全体が参照により組込まれ、共に「Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｃｒｅｔｅ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ ａｎ Ｉｍｐｌａｎｔ Ｓｕｒｆａｃｅ」という題の米国特許出願公開第２００７／０１１０８９０号及び第２００７／０１１２３５３号中で詳述されている。

次に、ステップ７０９で、残留する溶媒及びＨＡを除去するためにＲＯ／ＤＩ水中でインプラントを濯ぐことができる。任意の好適な時間だけインプラントを濯ぐことができる。一実施形態においては、インプラントを２つの連続するＲＯ／ＤＩ浴中で各々約３０秒間濯ぐ。ＲＯ／ＤＩ浴は、約２３℃～約２７℃の範囲内の温度を有することができる。一実施形態において、濯ぎ浴の温度は約２５℃である。次に、約６０℃～約７０℃の範囲内の温度を有する加熱ＲＯ／ＤＩ浴中で、約２８～約３２秒間、インプラントを濯ぐことができる。

次に、ステップ７１４において、インプラントを乾燥（例えばオーブン乾燥）させて、インプラントの気流乾燥を促進することができる。インプラントを、約９０℃～約１１０℃の温度で約２０分～約４０分間乾燥することができる。一実施形態においては、ステップ７０９の濯ぎ（単数又は複数）の直後に強制対流オーブン内にインプラントを置き、約１００℃の温度で約３０分間乾燥させる。任意には、例えばガンマ線滅菌を用いて、ステップ７１６でインプラントを滅菌する。

ステップ７０７におけるＨＡナノ結晶体を被覆する行為に対し代替的に又は付加的に、ステップ７０８において、サブミクロンチューブ様構造の複雑体の上及びその全体を通して並びに／又はインプラントのＨＡナノ結晶体上に、乳酸ナトリウム又は別の非毒性塩（単数又は複数）を適用することができる。乳酸ナトリウム又は他の非毒性塩（単数又は複数）は、インプラント表面の親水性の増大を補助し得、こうしてオッセオインテグレーションを増強し得る。

インプラント表面は、電界放射型走査電子顕微鏡法（ＦＥＳＥＭ）を利用して特徴付けされてよい。機器の解像度に応じて、チューブ様構造を典型的には１０ｋＸ以上の倍率で見ることができる。

実施例１
図８ａ、図８ｂ及び図８ｃは、商業的に純粋なチタンのインプラント上で、粗ミクロンの表面的特徴（その外縁は、番号８０で表わされている）、細ミクロンの表面的特徴８２及びナノスケールチューブ様構造８４を含むサブミクロンの表面的特徴を有する表面複雑体を示すＦＥＳＥＭ画像である。図８ａの画像は、ＦＥＳＥＭを用いて５ｋＸで撮影した。図８ｂの画像は、ＦＥＳＥＭを用いて１０ｋＸで撮影した。図８ｃの画像は、ＦＥＳＥＭを用いて３０ｋＸで撮影した。

図８ａ、図８ｂ及び図８ｃの表面は、生体吸収性のヒドロキシアパタイト（ＨＡ）媒質で商業的に純粋なチタンの表面を最初にグリットブラスト加工することによって形成した。ＨＡ媒質は概して、粒度が約５００μｍ未満であった。自動ブラスティング機内で圧搾空気を用いて、インプラント表面にＨＡ媒質を放射した。その後、グリットブラスト加工したインプラントを、加熱された（約５０～７０℃）約２５ｖ／ｖ％の硝酸（ＨＮＯ₃）溶液中で約５分（±１５秒）間、超音波を用いて清浄した。次に、３つの連続する周囲温度（約２０～２６℃）のＲＯＤ／ＤＩ Ｈ₂Ｏ浴中に、各々約３０秒（±２秒）ずつインプラントを浸漬して、残留する酸の除去を促進した。その後、約１００℃（±１０℃）で約３０分（±１０分）間、強制熱風対流オーブンを用いてインプラントを乾燥させた。

結果として得られたインプラントを、次に、周囲温度（約２０～２６℃）の約７．５ｖ／ｖ％のフッ化水素酸（ＨＦ）溶液中に約１５秒（±２秒）間浸漬することによって、酸腐食を行った。ＨＦは、インプラント表面の天然の二酸化チタン層と反応し、この層をこの表面から除去した。次に、３つの連続的な周囲温度（約２０～２６℃）のＲＯ／ＤＩ Ｈ₂Ｏ浴中に各々約２～４秒間インプラントを浸漬して、残留する酸の除去を促進した。次に、加熱した（約６０～７０℃）硫酸／塩酸（Ｈ₂ＳＯ₄／ＨＣｌ）溶液中にインプラントを約７分（±１０秒）間浸漬した。酸は、チタン表面と反応し、約１μｍ～約３μｍの範囲内の山－山間ピットを有するミクロン粗化された表面的特徴を作り出した。次に３つの連続的な周囲温度（約２０～２６℃）のＲＯ／ＤＩ Ｈ₂Ｏ浴中にインプラントを各々約３０秒（±２秒）間浸漬して、残留する酸の除去を促進した。次に約１００℃（±１０℃）で約３０分（±１０分）間、強制熱風対流オーブンを用いてインプラントを乾燥させた。

上述の通り、約３０ボルト±０．２ボルトの電圧を印加する定電位陽極酸化を用いて、図８ａ～図８ｃのナノスケールチューブ様構造を形成した。ナノスケールチューブ様構造は、約２００～約４００ナノメートルの高さ範囲内の高さと、約７５～約１２５ナノメートルの範囲内の直径を有することが発見された。

所望の表面属性を形成するために、変数（例えば印加されたシステム電圧、プロセス時間、水溶液含有量など）のさまざまな組合せを使用し得ることが企図されている。

本明細書中に記載の方法を用いて形成されたインプラントは、多くの利点を有することが発見された。例えば、特定の可変的スケール範囲（すなわち粗ミクロン、細ミクロン及びサブミクロン）でアンダーカットを有する本明細書に記載の表面的特徴上複雑な表面特徴部は、オッセオインテグレーションのさまざまな段階に抜本的にかつ独立して影響を及ぼすことができる。すなわち、隣接する骨とのインプラントのオッセオインテグレーションは、タンパク質吸収、血餅の形成及び保持、骨芽細胞の動員（例えば細胞移動の増加、増殖）、及び、骨の結合能力などの早期骨治癒の骨誘導活性の増大を通して加速された。互いに重ね合わされた粗ミクロン、細ミクロン及びサブミクロンの表面的特徴上複雑な表面特徴部の組合せを有するインプラントは、早期及びより後期の両方の時点において、表面複雑体がより少ない他のインプラントよりも（例えば機械的破砕力試験において）性能が優れていることが示された。例えば、少なくとも硬組織（例えば骨）と接触するインプラントの一部分上のミクロンスケールの凹凸は、増大したオッセオインテグレーション強度を提供し、これは、サブミクロンチューブ様構造によって加速される。良好で長時間にわたるインプラントの一体化は、明確に異なるスケール範囲の表面的特徴上の複雑体に有利に作用し、これによって左右される。

さらに、本明細書中に記載のインプラントは、追加の材料の適用を全く必要としない。むしろ、下にあるミクロン及びサブミクロンの表面的特徴は、基体（チタン）そのものから作り出される。したがって、インプラントの表面上に異物を被覆させる必要はない。こうして、例えば、生産用途のために複合ストック溶液を処理し制御する、又は、溶液パラメータ（例えばｐＨ、粒度分析（ＰＳＡ）、濃度）を確認（及び再確認）する必要なく、概してより一貫性ある表面的特徴が結果として得られる。本明細書に記載の方法を用いて形成されたインプラントは同様に、概して、上に被覆すべき追加の材料（単数又は複数）を必要とするインプラントに比べて、生産コストも安い。

本発明を概して、骨組織と接触するインプラントの部分に関連して説明してきたが、本明細書に記載のグリットブラスト加工、酸腐食、粗化、ナノスケールチューブ様構造の創出及び被覆という行為をインプラント全体に対して実施できるということが企図されている。

本発明は、１つ以上の特定の実施形態を参考にして説明されているものの、当業者であれば、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく多くの変更を加えることができるということを認識するであろう。これらの実施形態及びその明白な変形形態の各々は、以下の特許請求の範囲中で提示されている請求対象の発明の趣旨及び範囲内に入るものとして企図されている。

Claims (13)

1. 生体骨中に移植すべきインプラントを形成する方法において、前記インプラントがチタンを含む材料で形成されており、
   第１のミクロスケールの表面的特徴を生成するために前記インプラントの表面の少なくとも一部分を変形させる、行為であって、前記表面的特徴が約１０μｍから約３０μｍの山－谷間高さを含む行為と、
   前記第１の表面的特徴上に重ね合わされた第２のミクロスケールの表面的特徴を生成するように前記表面の少なくとも一部分を除去する行為であって、前記第２のミクロスケールの表面的特徴は概して前記第１のミクロスケールの表面的特徴に比べて粗さが低く、約１０μｍ未満の山－谷間高さと、約３μｍ未満の山－山間距離とを含み、前記第２のミクロスケールの表面的特徴を生成するように前記表面の少なくとも一部分を除去する行為が、フッ化水素酸からなる第１の酸性溶液によりインプラント表面から天然の酸化物層を除去する工程と、硫酸と塩酸とを含む第２の酸性溶液により得られた表面を酸腐食する工程とを含む、行為と、
   前記第１及び第２のミクロスケールの表面的特徴上に重ね合わされたサブミクロンの表面的特徴を追加する行為であって、前記サブミクロンの表面的特徴がチューブ様構造を含み、前記チューブ様構造が約２００ナノメートル～約４００ナノメートルの範囲内の高さと、約１０ナノメートル～約４００ナノメートルの範囲内の直径を有する、行為と、
   を含み、
   前記サブミクロンの表面的特徴は、前記第２のミクロスケールの表面的特徴の谷の基部において形成され、前記第２のミクロスケールの表面的特徴を無欠の状態に残し、前記第２のミクロスケールの表面的特徴の各々の谷の基部において利用可能な表面が、前記チューブ様構造のクラスタのサイズを決定づける、方法。
2. 前記第１のミクロスケールの表面的特徴を生成するために前記インプラントの表面を変形する前記行為が、前記表面のグリットブラスト加工を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記第２のミクロスケールの表面的特徴を生成するために前記インプラントの表面を除去する前記行為が、
   前記インプラントの表面から天然酸化物層を除去することと、
   結果として得た表面を酸腐食することと、
   を含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記表面を酸腐食する前記行為が、硫酸及び塩酸を含む溶液を使用することを含む、請求項３に記載の方法。
5. 前記第２のミクロスケールの表面的特徴が、約１０μｍ未満の山－谷間高さと、約３μｍ未満の山－山間距離と、を含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記チューブ様構造が二酸化チタンで形成されている、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記サブミクロンの表面的特徴を追加する前記行為が定電位陽極酸化を含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記第１のミクロスケールの表面的特徴、前記第２のミクロスケールの表面的特徴及び前記サブミクロンの表面的特徴上に離散的ナノ粒子を被覆させることをさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記チューブ様構造が約２００ナノメートルから約４００ナノメートルの範囲内の高さを有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
10. 生体骨中に移植すべきインプラントにおいて、当該インプラントがチタンを含む材料で形成されており、当該インプラントは、
    軟組織と接触しないように前記インプラントの表面の部分に位置する第１のミクロスケールの表面的特徴であって、約１０μｍから約３０μｍの山－谷間高さを含む、第１のミクロスケールの表面的特徴と、
    前記第１の表面的特徴上に重ね合わされ、概して前記第１のミクロスケールの表面的特徴に比べて粗さが低い第２のミクロスケールの表面的特徴であって、約１０μｍ未満の山－谷間高さと、約３μｍ未満の山－山間距離とを含む、第２のミクロスケールの表面的特徴と、
    前記第１及び第２のミクロスケールの表面的特徴上に重ね合わされ、チューブ様構造を含むサブミクロンの表面的特徴であって、前記チューブ様構造が約２００ナノメートル～約４００ナノメートルの範囲内の高さと、約１０ナノメートル～約４００ナノメートルの範囲内の直径を有するサブミクロンの表面的特徴と、
    を含み、
    前記サブミクロンの表面的特徴は、前記第２のミクロスケールの表面的特徴の谷の基部において形成され、前記第２のミクロスケールの表面的特徴を無欠の状態に残し、前記第２のミクロスケールの表面的特徴の各々の谷の基部において利用可能な表面が、前記チューブ様構造のクラスタのサイズを決定づけるインプラント。
11. 前記第２のミクロスケールの表面的特徴が、約１０μｍ未満の山－谷間高さと、約３μｍ未満の山－山間距離と、を含む、請求項１０に記載のインプラント。
12. 前記チューブ様構造が二酸化チタンで形成されている、請求項１０又は１１に記載のインプラント。
13. 前記第１のミクロスケールの表面的特徴、前記第２のミクロスケールの表面的特徴及び前記サブミクロンの表面的特徴上に被覆された離散的ナノ粒子をさらに含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載のインプラント。

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