JP7181550B2 - ペプチド、その薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ、およびそれらの用途 - Google Patents
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Description
X0は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたAla残基、または欠損であり;
X1は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換された、Ala残基またはα-メチルアラニン残基であり;
X2は、下記式(A)で表される置換基SAまたは下記式(B)で表される置換基SBで側鎖が置換されたAla残基、下記式(A)で表される置換基SAまたは下記式(B)で表される置換基SBで側鎖が置換されたα-メチルアラニン残基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基、および1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
X3は、塩基性アミノ酸残基であり;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
Z1は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示し;ならびに
Z2は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。
要件(1)10nMの濃度において、NMUR1への相対アゴニスト活性が30%以上である、および
要件(2)100nMの濃度において、NMUR2への相対アゴニスト活性が50%以下である。
本発明の一形態によれば、下記式(1)で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグが提供される:
X0は、Phe残基、Trp残基、His残基、Tyr残基、3-シクロヘキシルアラニン残基、3-ナフチル-アラニン残基、3-ピリジル-アラニン残基、3-フラニル-アラニン、3-チエニル-アラニン、または欠損であり;
X1は、Trp残基、Phe残基、His残基、Tyr残基、3-シクロヘキシルアラニン残基、3-ピリジルアラニン残基、3-ベンゾチオフェニルアラニン残基、3-ベンゾフラニルアラニン、3,3-ジフェニルアラニン残基、3-ナフチルアラニン残基、1-メチルヒスチジン残基、1-メチルトリプトファン残基、α-メチルトリプトファン残基、および4-ベンゾイル-フェニルアラニン残基からなる群から選択され;
X2は、上記式(A)で表される置換基SAまたは上記式(B)で表される置換基SBで側鎖が置換されたAla残基、上記式(A)で表される置換基SAまたは上記式(B)で表される置換基SBで側鎖が置換されたα-メチルアラニン残基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基、および1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり;このとき、前記置換基SAは、ナフチル基、インダレニル基、インデニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチオフェニル基、クロメニル基、チオクロメニル基、イソクロメニル基、イソチオクロメニル基、およびこれらの官能基が炭素数1~3のアルキル基でさらに置換された基からなる群から選択され;前記置換基SBは、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、エチルフェニル基、ジエチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、シクロヘキシルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロポキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、トリフルオロエチルフェニル基、ビフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、ベンゾイルフェニル基、ナフトイルフェニル基、およびピリジルフェニル基からなる群から選択され;
X3は、Arg残基、Lys残基、His残基、2,3-ジアミノプロピオン酸残基、2,4-ジアミノブタン酸残基、ノルアルギニン残基、ホモアルギニン残基、2,4-ジアミノペンタン酸、およびオルニチン残基からなる群から選択され;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
Z1は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアであり;
Z2は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアである。
X0は、Phe残基、3-チエニル-アラニン残基、または欠損であり;
X1は、Trp残基、3-ベンゾチオフェニル-アラニン残基、および1-メチルトリプトファン残基からなる群から選択され;
X2は、上記SA-1~SA-12および上記SB-1~SB-19からなる群から選択される置換基で側鎖が置換されたAla残基、上記SA-1~SA-12および上記SB-1~SB-19からなる群から選択される置換基で側鎖が置換されたα-メチルアラニン残基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基、および1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸残基からなる群から選択され
るアミノ酸残基であり
X3は、Arg残基、ノルアルギニン残基、およびホモアルギニン残基からなる群から選択され;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
Z1は、水素原子、炭素数1~12の脂肪族アシル基、または上記式(3)で表される基であり;ただし、式(3)において、R1は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、フェニル基、またはピリジル基であり;R2は、単結合、炭素数1~11のアルキレン基、炭素数1~10のオキシアルキレン基、または炭素数1~10のアルキレンオキシ基であり;
Z2は、アミノ基、または水素原子である。
X0は欠損であり;
X1は、Trp残基、および1-メチルトリプトファン残基からなる群から選択され;
X2は、Trp残基、3-(2-ナフチル)アラニン残基、4-フェニル-フェニルアラニン残基、4-ベンゾイル-フェニルアラニン残基、α-メチルトリプトファン残基、および1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基からなる群から選択され;ただし、X1が1-メチルトリプトファン残基である場合は、X2がTrp残基またはα-メチルトリプトファン残基であり;
X3は、Arg残基であり;
X4は、Pro残基であり;
Z1は、水素原子、炭素数2~6の脂肪族アシル基、または上記式(3)で表される基である;ただし、式(3)において、R1は、置換もしくは非置換の、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、3-ピリジル基、または4-ピリジル基であり;
R2は、単結合、または炭素数1~5のアルキレン基であり;
Z2は、アミノ基である。
(i)上記式(1)におけるX0-X1-X2-X3-X4-Arg-Asnが、配列番号1~21からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる
(ii)配列番号1~21からなる群から選択されるアミノ酸配列において、X0~X4に対応する位置のアミノ酸残基のいずれか1つが、本明細書においてX0~X4についてそれぞれ定義されるアミノ酸残基により置換され、且つNMUR1を選択的に活性化する。
Ala(2-thienyl): 3-(2-チエニル)アラニン
Ala(1-Naph): 3-(1-ナフチル)アラニン
Ala(2-Naph): 3-(2-ナフチル)アラニン
Ala(3-Bzt): 3-ベンゾチオフェニル-アラニン (すなわち、3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)-アラニン)
Dph: 3,3-ジフェニルアラニン
Phe(4-benzoyl): 4-ベンゾイル-フェニルアラニン
Phe(4-Br): 4-ブロモ-フェニルアラニン
Phe(4-CF3): 4-トリフルオロメチル-フェニルアラニン
Phe(4-NO2): 4-ニトロ-フェニルアラニン
Phe(4-OMe): 4-メトキシ-フェニルアラニン
Phe(4-Ph): 4-フェニル-フェニルアラニン
Trp(1-Me): 1-メチルトリプトファン
(α-Me)Trp: α-メチルトリプトファン
Tic: 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tpi: 1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸。
本発明に係るペプチドは、化学的合成法や組換え技術を含む従来公知の手法によって製造することができる。本発明に係るペプチドを化学合成により調製するには、各アミノ酸をペプチド化学において通常用いられる方法、例えば、「ザ ペプチド(The Peptides)」第1巻〔Schroder and Luhke著, Academic Press, New York, U.S.A.(1966年)〕、「ペプチド合成の基礎と実験」(泉屋信夫ら著、丸善株式会社、1985年)等に記載されている方法によって製造することが可能であり、液相法および固相法のいずれによっても製造できる。さらに、カラム法、バッチ法のいずれの方法も用いることができる。
本発明の一実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを有効成分として含む、1型ニューロメジンU受容体の活性化剤(NMUR1活性化剤)に関する。本発明の別の実施形態は、本発明に係るペプチドまたはそのプロドラッグを対象に接触させることを含む、1型ニューロメジンU受容体の活性化方法に関する。当該方法はin vivoまたはin vitroにおいて、1型ニューロメジンU受容体(およびそのシグナル伝達経路)を選択的に活性化するために実施され得る。上記「対象」には、ヒトおよび魚類を含む非ヒト動物、ならびにこれらの個体に由来する各種の細胞および組織が含まれ、これらの個体、細胞および組織は1型ニューロメジンU受容体を例えば遺伝子工学的手法等により人工的に発現させたものであってもよい。好ましくは、上記「対象」は、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウマ(競走馬を含む)、ウシ、ブタ、ウサギ、およびヒツジ等の哺乳動物、ニワトリ、ウズラ、および七面鳥等の家禽、ならびにこれらの個体に由来する細胞および組織から選択され、ヒトまたはヒト由来細胞であることがより好ましい。
以下に本発明の実施形態を例示するが、本発明は以下の形態に限定されない。
(1) 以下の式(1)で表されるペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ:
X0は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換されたAla残基、または欠損であり;
X1は、置換または非置換の、脂環式基、芳香族炭化水素基、アラルキル基および複素環基からなる群から選択される置換基により側鎖が置換された、Ala残基またはα-メチルアラニン残基であり;
X2は、下記式(A)で表される置換基SAまたは下記式(B)で表される置換基SBで側鎖が置換されたAla残基、下記式(A)で表される置換基SAまたは下記式(B)で表される置換基SBで側鎖が置換されたα-メチルアラニン残基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基、および1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
X3は、塩基性アミノ酸残基であり;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
Z1は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示し;ならびに
Z2は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。
(2) X2が、置換基SCで側鎖が置換されたAla残基、置換基SCで側鎖が置換されたα-メチルアラニン残基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基、および1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
このとき、前記置換基SCは、炭素数1~3のアルキル基、炭素数1~3のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数1~3のハロゲン化アルキル基、フェニル基およびベンゾイル基からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル基であり、またはナフチル基、インドリル基、もしくは1-メチルインドリル基である、(1)に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
(3) X2が、置換基SCで側鎖が置換されたAla残基、置換基SCで側鎖が置換されたα-メチルアラニン残基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基、および1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸残基からなる群から選択されるアミノ酸残基であり、
このとき、前記置換基SCは、トリル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ビフェニル基、ベンゾイルフェニル基、ナフチル基、およびインドリル基からなる群から選択される、(2)に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
(4) X1が、Trp残基、Phe残基、His残基、Tyr残基、3-シクロヘキシルアラニン残基、3-ピリジル-アラニン残基、3-ベンゾチオフェニル-アラニン残基、3-ベンゾフラニル-アラニン、3,3-ジフェニルアラニン残基、3-ナフチル-アラニン残基、および1-メチルトリプトファン残基からなる群から選択される、(1)~(3)のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
(5) Z1が、水素原子、炭素数1~6の脂肪族アシル基、または下記式(3)で表される基である、(1)~(4)のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ;
(6) X0がPhe残基、3-チエニル-アラニン残基または欠損である、(1)~(5)のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
(7) X3がArg残基、ノルアルギニン残基、およびホモアルギニン残基からなる群から選択される、(1)~(6)のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
(8) 前記式(1)で表されるペプチドが、下記(i)または(ii)のいずれかを満たす、(1)に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ:
(i)上記式(1)におけるX0-X1-X2-X3-X4-Arg-Asnが、配列番号1~21からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる
(ii)配列番号1~21からなる群から選択されるアミノ酸配列において、X0~X4に対応する位置のアミノ酸残基のいずれか1つが、本明細書においてX0~X4についてそれぞれ説明されるアミノ酸残基により置換され、且つNMUR1を選択的に活性化する。
(9) 前記式(1)で表されるペプチドが、上記式(1-1)~(1-185)のいずれか1つで表される、(1)に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
(10) (1)~(9)のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、1型ニューロメジンU受容体の活性化剤。
(11) (1)~(9)のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および/または治療剤。
(12) (1)~(9)のいずれか1つに記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および/または治療方法。
[合成例1] CPN-171の合成
(2-チエニルアセチル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-171)
CPN-171は以下に示すFmoc固相ペプチド合成法により合成した。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1037.4892,found 1037.4874。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Ala(1-Naph)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-172); Ala(1-Naph):3-(1-ナフチル)アラニン
CPN-172はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(25.0mg,収率45%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1048.4940,found 1048.4960。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Ala(2-Naph)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-173); Ala(2-Naph):3-(2-ナフチル)アラニン
CPN-173はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(31.3mg,収率56%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1048.4940,found 1048.4915。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe(4-Br)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-180); Phe(4-Br):4-ブロモ-フェニルアラニン
CPN-180はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(24.0mg,収率42%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1076.3888,found 1076.3916。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe(4-OMe)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-181); Phe(4-OMe):4-メトキシ-フェニルアラニン
CPN-181はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(43.7mg,収率79%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1028.4889,found 1028.4866。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe(4-NO2)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-182); Phe(4-NO2):4-ニトロ-フェニルアラニン
CPN-182はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(42.7mg,収率76%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1043.4634,found 1043.4620。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe(4-CF3)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-183); Phe(4-CF3):4-トリフルオロメチル-フェニルアラニン
CPN-183はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(37.7mg,収率66%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1066.4657,found 1066.4661。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe(4-Ph)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-185); Phe(4-Ph):4-フェニル-フェニルアラニン
CPN-185はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(36.1mg,収率63%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1074.5096,found 1074.5071。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe(4-benzoyl)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-186); Phe(4-benzoyl):4-ベンゾイル-フェニルアラニン
CPN-186はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(14.9mg,収率26%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1102.5045,found 1102.5078。
(2-チエニルアセチル)-Ala(3-Bzt)-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-188); Ala(3-Bzt):3-ベンゾチオフェニル-アラニン
CPN-188はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(43.6mg,収率65%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1054.4462,found 1054.4504。
(2-チエニルアセチル)-Phe(4-benzoyl)-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-190); Phe(4-benzoyl):4-ベンゾイル-フェニルアラニン
CPN-190はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(22.8mg,収率33%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1102.5063,found 1102.5045。
(2-チエニルアセチル)-Dph-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-191); Dph:3,3-ジフェニルアラニン
CPN-191はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(50.0mg,収率66%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1074.5096,found 1074.5071。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Tic-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-217); Tic:1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
CPN-217はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(22.5mg,収率41%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1010.4783,found 1010.4778。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Tpi-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-218); Tpi:1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸
CPN-218はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(11.8mg,収率21%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)895.5154,found 895.5153。
(3-ピリジンプロピオニル)-Ala(2-Naph)-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-222) ;Ala(2-Naph):3-(2-ナフチル)アラニン
CPN-222はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(39.2mg,収率69%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1057.5484,found 1057.5479。
(3-ピリジンプロピオニル)-Ala(2-Naph)-Phe(4-Ph)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-223); Ala(2-Naph):3-(2-ナフチル)アラニン、 Phe(4-Ph):4-フェニル-フェニルアラニン
CPN-223はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(22.0mg,収率38%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1049.5688,found 1049.5693。
Ala(2-thienyl)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-259); Ala(2-thienyl):3-(2-チエニル)アラニン、CPN-259のN末端は未修飾(すなわち、水素原子)である。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1066.5157,found 1066.5162。
(n-ヘキサノイル)-Ala(2-thienyl)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-261); Ala(2-thienyl):3-(2-チエニル)アラニン
CPN-261はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(35.0mg,収率57%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1164.5889,found 1164.5881。
(n-デカノイル)-Ala(2-thienyl)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-262); Ala(2-thienyl):3-(2-チエニル)アラニン
CPN-262はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(15.2mg,収率24%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1220.6515,found 1220.6512。
(2-チエニルアセチル)-Trp(1-Me)-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-265); Trp(1-Me):1-メチルトリプトファン
CPN-265はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(14.6mg,収率34%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1051.4978,found 1051.5045。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Trp(1-Me)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-266); Trp(1-Me):1-メチルトリプトファン
CPN-266はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(18.4mg,収率40%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1051.4978,found 1051.5070。
(2-チエニルアセチル)-Trp-(α-Me)Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-267); (α-Me)Trp:α-メチルトリプトファン
CPN-267はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(24.7mg,収率56%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1051.5048,found 1051.5059。
(2-チエニルアセチル)-Trp(1-Me)-(α-Me)Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-276); Trp(1-Me):1-メチルトリプトファン、 (α-Me)Trp:α-メチルトリプトファン
CPN-276はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(8.1mg,収率17%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1065.5205,found 1065.5211。
(2-チオフェンカルボニル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-277)
CPN-277はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(13.8mg,収率33%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1023.4735,found 1023.4765。
(2-フランカルボニル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-278)
CPN-278はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(16.9mg,収率42%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1007.4964,found 1007.4966.
[合成例26] CPN-279の合成
(ピロール-2-カルボキシル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-279)
CPN-279はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(5.4mg,収率13%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1006.5124,found 1006.5158。
(2-ピリジルアセチル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-280)
CPN-280はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(35.0mg,収率64%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1032.5280,found 1032.5260.
[合成例28] CPN-281の合成
(3-ピリジルアセチル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-281)
CPN-281はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(32.7mg,収率63%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1032.5280,found 1032.5275。
(4-ピリジルアセチル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-282)
CPN-282はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(21.4mg,収率39%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1032.5280,found 1032.5286。
(1H-イミダゾールアセチル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-283)
CPN-283はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(27.7mg,収率67%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1021.5233,found 1021.5227。
(5-ブロモ-2-チエニルアセチル)-Trp-Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-284)
CPN-284はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(28.5mg,収率56%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1115.3997,found 1115.4026。
(3-ピリジルプロピオニル)-Ala(2-Naph)-(α-Me)Trp-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2 (CPN-285); Ala(2-Naph):2-ナフチルアラニン、(α-Me)Trp:α-メチルトリプトファン
CPN-285はRink Amide resin(0.56 mmol/g,渡辺化学工業株式会社)73mg(0.041mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(28.2mg,53%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1071.5641,found 1071.5662。
(2-ナフチルオキシアセチル)-Tic-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2 (CPN-298); Tic:1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
CPN-298はRink Amide resin(0.56mmol/g,渡辺化学工業株式会社)175mg(0.098 mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(51.2mg,47%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)884.4531,found 884.4526。
(3-ピリジンプロピオニル)-Ala(2-Naph)-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-124); Ala(2-Naph):3-(2-ナフチル)アラニン
CPN-124はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(54.5mg,収率95%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1018.5375,found 1018.5395。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-125)
CPN-125はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(39.1mg,収率69%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)998.4783,found 998.4792。
(2-チエニルアセチル)-Trp-Phe(4-F)-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-170、ヘキサペプチド5d); Phe(4-F):4-フルオロ-フェニルアラニン
CPN-170はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(32.0mg,収率59%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1016.4689,found 1016.4673。
(3-ピリジンプロピオニル)-Ala(2-Naph)-(α-Me)Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (CPN-270); Ala(2-Naph):3-(2-ナフチル)アラニン、 (α-Me)Phe:α-メチルフェニルアラニン
CPN-270はRink Amide resin(0.58mmol/g,渡辺化学工業株式会社)75mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(33.2mg,収率76%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)1032.5532,found 1032.5525。
(2-ナフチルオキシアセチル)-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2 (CPN-111)
CPN-111はRink Amide resin(0.55mmol/g,渡辺化学工業株式会社)80mg(0.044mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(46.6mg,96%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)872.4531,found 872.4531。
Phe-Arg-Val-Asp-Glu-Glu-Phe-Gln-Ser-Pro-Phe-Ala-Ser-Gln-Ser-Arg-Gly-Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-(NH2) (hNMU)
hNMUはRink Amide resin(0.55mmol/g,渡辺化学工業株式会社)100mg(0.055mmol)を用いて合成例1と同様の手法により合成及び精製した(92.8mg,収率48%)。
HRMS(ES+)calcd for(M++ H)3079.5291,found 3079.5210。
各ペプチドのアゴニスト活性評価は以下の手法により実施した。結果(1000nMにおけるヒトニューロメジンU(hNMU)のアゴニスト活性を100(%)としたときの、相対アゴニスト活性(%))を表8に示す。また、CPN-267およびhNMUについての活性評価結果を図1Aおよび図1Bに示す。
各ヒトニューロメジンU受容体(NMUR1およびNMUR2)をそれぞれ安定発現するチャイニーズハムスター卵巣由来CHO細胞は、1mg/mLのG418を含む10%(v/v)仔ウシ血清(FCS) α-MEM-nucleoside(GIBCO)培地を用いて、37℃、5%(v/v)CO2インキュベータ内で培養した。
96 well black-walled plate with clear bottom(Iwaki)にCHO細胞を1ウェルあたり2.0×104 cells(150μLのDMEM(10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)を含む)となるように播種し、18時間培養した。翌日、最終濃度が4μMとなるようにアッセイバッファー(ハンクス平衡塩溶液(HBSS), 10mM HEPES, 2.5mMプロベネシド, 1%(v/v)FCS, pH7.4)にて調製した細胞内カルシウム濃度蛍光指示薬 Fluo-4 AM(Promega)溶液100μLを各ウェルに添加した。この細胞を37℃で40分間培養したのち、アッセイバッファーにて4回洗浄した後、fluorometric imaging plate reader(Molecular Device)へセットした。ペプチドはストック溶液として20mMになるようジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて溶解させ、4℃で保存した。細胞に添加する1時間前に0.05%(v/v)ウシ血清アルブミン(BSA)および0.001%(v/v) Triton(登録商標) X-100を添加したアッセイバッファーを用いてペプチドのストック溶液を任意の最終濃度に調製し、fluorometric imaging plate readerにてペプチドの細胞内カルシウム動員活性(アゴニスト活性)による蛍光を測定した。
(CPN-171、CPN-267)
CPN-171(合成例1)およびCPN-267(合成例22)のヒト血清中での安定性を検証するため以下の手法により評価した。
上記と同様の手法に準じて、CPN-170(合成例36)およびCPN-267のヒト血清中での安定性を経時的に測定した。その結果を図3に示す。CPN-267は180分後に40%以上残存していた。一方、比較例であるCPN-170は、10分後に25%以下、20分後には約5%の残存率であった。
上記と同様の手法に準じて、CPN-124(合成例34)およびCPN-223(合成例16)のヒト血清中での安定性を経時的に測定した。その結果を図4に示す。CPN-223は180分後に80%以上残存していた。この結果から、X2のアミノ酸残基の側鎖の置換基SBを、フェニル基等の芳香環を含有する置換基とすることにより、血中安定性がより一層優れたものとなることが分かる。一方、比較例であるCPN-124は、20分後に約30%、40分後には約7%の残存率であった。
(CPN-170、CPN-267)
上記の「ヒト血清中安定性評価」におけるヒト血清をラット血清(Sigma)に変更した以外は同様の手法により、CPN-170およびCPN-267のラット血清中での安定性を評価した。
上記と同様の手法に準じて、CPN-124(合成例34)およびCPN-223(合成例16)のヒト血清中での安定性を経時的に測定した。その結果を図6に示す。CPN-223は180分後に約60%残存していた。一方、比較例であるCPN-124は、20分後に約32%、40分後には約8%の残存率であった。
(CPN-170、CPN-267)
CPN-170(合成例36)およびCPN-267(合成例22)のラット血中での動態を解析するため以下の手法により評価した。
(CPN-267)
CPN-267(合成例22)のマウス皮下投与(s.c.)による体重増加抑制効果を検証するため、以下の手法により評価を行った。
Claims (8)
- 以下の式(1)で表され、1型ニューロメジンU受容体の選択的アゴニスト活性を有する、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩:
上記式(1)において、
X0は、3-チエニルアラニン残基、または欠損であり;
X1は、Trp残基、3-(ベンゾチオフェニル)アラニン残基、4-ベンゾイル-フェニルアラニン残基、3,3-ジフェニルアラニン残基、3-ナフチル-アラニン残基、1-メチルトリプトファン残基、または欠損であり;
X2は、Trp残基、3-ナフチル-アラニン残基、4-ブロモ-フェニルアラニン残基、4-メトキシ-フェニルアラニン残基、4-ニトロ-フェニルアラニン残基、4-トリフルオロメチル-フェニルアラニン残基、4-フェニル-フェニルアラニン残基、4-ベンゾイル-フェニルアラニン残基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基、1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸残基、1-メチルトリプトファン残基、またはα-メチルトリプトファン残基であり;
X3は、Arg残基、ノルアルギニン残基、またはホモアルギニン残基であり;
X4は、Pro残基またはホモプロリン残基であり;
Z1は、水素原子、炭化水素基、複素環基、アシル基、スルホ基、カルボキシル基、グリオキシル基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示し;ならびに
Z2は、アミノ基、水素原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、炭化水素基、ポリアルキレングリコール基、またはキャリアを示す。 - X2が、Trp残基、3-(2-ナフチル)アラニン残基、4-フェニル-フェニルアラニン残基、4-ベンゾイル-フェニルアラニン残基、α-メチルトリプトファン残基、または1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸残基であり、X1がTrp残基以外のアミノ酸残基である場合は、X2がTrp残基またはα-メチルトリプ
トファン残基である、請求項1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。 - X1が、Trp残基、3-ベンゾチオフェニル-アラニン残基、または1-メチルトリプトファン残基である、請求項1または2に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
- 前記式(1)で表されるペプチドが、下記(i)を満たす、請求項1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩:
(i)上記式(1)におけるX0-X1-X2-X3-X4-Arg-Asnが、配列番号1~21からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。 - 請求項1~6のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、1型ニューロメジンU受容体の活性化剤。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、メタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、脂質異常症、循環器疾患、または概日リズム障害の、予防および/または治療剤。
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高山健太郎 ほか,ペプチド化学を利用した生体分子からの中分子創薬,有機合成化学協会誌,2015年07月01日,Vol.73, No.7,pp.737-748 |
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