JP7176100B2 - インフルエンザワクチンを含有するマイクロニードルアレイ及びマイクロニードルアレイの製造方法 - Google Patents
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Description
(1)シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、糖類、インフルエンザワクチン、天然アミノ酸またはその塩、界面活性剤を含有し、針部が溶解することによりインフルエンザワクチンが体内に投与される自己溶解型マイクロニードルアレイ。
(2)針部に含まれる糖類の含有量が、針部の固形分に対して10質量%以上99質量%以下である、(1)に記載のマイクロニードルアレイ。
(3)糖類が、ヒドロキシエチルスターチ、コンドロイチン硫酸、二糖類から選ばれる少なくとも一つである、(1)または(2)に記載のマイクロニードルアレイ。
(4)天然アミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グリシン、アラニンから選ばれる少なくとも一つである、(1)から(3)の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
(5)界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤を含む、(1)から(4)の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
(6)インフルエンザワクチンが、HAワクチンを含む、(1)から(5)の何れか一に記載のマイクロニードルアレイ。
(7)インフルエンザワクチンを濃縮する工程、
前記工程で得られた濃縮されたインフルエンザワクチンを用いて針部を形成する工程、及びシート部を形成する工程
を含む、(1)から(6)の何れか一に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
(8)インフルエンザワクチンを濃縮する工程が、遠心によりインフルエンザワクチンを濃縮する工程である、(7)に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
本明細書において、「薬物を含む」とは、体表に穿刺する際に、薬効が発揮される量の薬物を含むことを意味する。「薬物を含まない」とは、薬効が発揮される量の薬物を含んでいないことを意味し、薬物の量の範囲が、薬物を全く含まない場合から、薬効が発揮されない量までの範囲を含む。
本発明のマイクロニードルアレイは、シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、糖類、インフルエンザワクチン、天然アミノ酸またはその塩、界面活性剤を含有する。本発明のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイを体表(皮膚等を含む)に穿刺するとき、体表を含む体内において針部が溶解することにより、薬物であるインフルエンザワクチンが体内に投与される自己溶解型マイクロニードルアレイである。
本発明のマイクロニードルアレイは、薬物を効率的に体内に投与するために、シート部及び針部を少なくとも含み、針部に薬物を担持させている。
シート部の面積は、特に限定されないが、0.005~1000mm2であることが好ましく、0.1~800mm2であることがより好ましく、1~800mm2であることがさらに好ましい。
シート部は、水溶性高分子を含むことが好ましい。シート部は、水溶性高分子から構成されていてもよいし、それ以外の添加物(例えば、二糖類など)を含んでいてもよい。なお、シート部には薬物を含まないことが好ましい。
針部の形状の例としては、円錐状、多角錐状(四角錐状など)、又は紡錘状などが挙げられる。例えば、針部は図2~9に示す針部112のような形状を有し、針部の全体の形状が、円錐状又は多角錐状(四角錐状など)であってもよいし、針部側面の傾き(角度)を連続的に変化させた構造であってもよい。また、針部側面の傾き(角度)が非連続的に変化する、二層又はそれ以上の多層構造をとることもできる。
本発明のマイクロニードルアレイを体表(皮膚を含む)に適用する場合、針部が体表に挿入され、シート部の上面又はその一部が体表に接するようになることが好ましい。
針部に含まれる糖類の含有量は、針部の固形分に対して、好ましくは10質量%以上99質量%以下であり、より好ましくは30質量%以上99質量%以下であり、さらに好ましくは50質量%以上99質量%以下である。
特に二糖類を選択する場合、針部に含まれる糖類の含有量は、インフルエンザワクチンの含有量に対して5倍から500倍であり、より好ましくはインフルエンザワクチンの含有量に対して5倍から100倍である。
インフルエンザワクチンは単一のウイルス抗原を含有してもよく、2種類以上のウイルス抗原を含有してもよい。特定のインフルエンザウイルスが流行し、特定の株のワクチンを迅速に製造供給する場合には、ワクチンは単一のウイルス抗原を含有する場合が好ましい。ワクチン投与により広域なウイルス株に対する免疫を付与させる場合には、好ましくは、ワクチンは2種類以上のウイルス抗原を含有する。インフルエンザワクチンは、好ましくは、A型インフルエンザウイルス抗原、B型インフルエンザウイルス抗原、又はそれらの混合物を含むことができる。さらに好ましくは、インフルエンザワクチンは、A型インフルエンザウイルスH1N1抗原、A型インフルエンザウイルスH3N2抗原、B型インフルエンザウイルス抗原、又はそれらの混合物を含む。インフルエンザワクチンに2種類以上のウイルス抗原が含まれる場合、各ウイルス由来の抗原量は特に限定されないが、好ましくは各ウイルス由来の抗原をワクチン中に等量含めてもよい。
針部に含まれる天然アミノ酸またはその塩の含有量は、好ましくは、インフルエンザワクチンの含有量に対して1倍から150倍であり、より好ましくはインフルエンザワクチンの含有量に対して1倍から50倍である。
本発明によれば、インフルエンザワクチンを濃縮する工程、上記工程で得られた濃縮されたインフルエンザワクチンを用いて針部を形成する工程、及びシート部を形成する工程を含む、本発明のマイクロニードルアレイの製造方法が提供される。
インフルエンザワクチンを濃縮する工程は、好ましくは、遠心によりインフルエンザワクチンを濃縮する工程である。
本発明において、例えば、糖類、インフルエンザワクチン、天然アミノ酸またはその塩、界面活性剤を含有する液をモールド(型)に充填することによって、針部を形成することができる。以下に、モールド(型)に充填することによって、針部を形成するマイクロニードルアレイの製造方法について述べるが、本発明のマイクロニードルアレイはこの製造方法に限定されることはなく、公知の自己溶解型のマイクロニードルアレイの製造方法を適用することができる。
図10Aから10Cは、モールド(型)の作製の工程図である。図10Aに示すように、モールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版11の作製方法は2種類ある。
1番目の方法は、原版11にPDMS(ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード184(登録商標))に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、100℃で加熱処理し硬化した後に、原版11より剥離する方法である。2番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するUV(Ultraviolet)硬化樹脂を原版11に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版11より剥離する方法である。3番目の方法は、ポリスチレン又はPMMA(ポリメチルメタクリレート)等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させた溶液を剥離剤の塗布された原版11に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版11より剥離する方法である。4番目の方法は、Ni電鋳により反転品を作成する方法である。
このようなモールド複合体18を使用することで、針状凹部15に充填される針部を形成する成分を含む溶解液は透過せず、針状凹部15に存在する空気のみを針状凹部15から追い出すことができる。これにより、針状凹部15の形状を高分子に転写する転写性が良くなり、よりシャープな針部を形成することができる。
本発明においては、針部の少なくとも一部を形成するためのインフルエンザワクチンを含む針部を形成する成分を含む溶解液(インフルエンザワクチン含有溶解液)、及び、シート部を形成するための水溶性高分子溶解液、を準備することが好ましい。
シート部を形成するための水溶性高分子溶解液は、二糖類を混合してもよく、二糖類の種類は、本明細書中上記した通りである。
また、溶解に用いる溶媒は、水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン(MEK)、アルコールなどを用いることができる。
インフルエンザワクチン、糖類、天然アミノ酸およびその塩、界面活性剤を含有する液におけるインフルエンザワクチン濃度は特に限定されないが、好ましくは0.001mg/mL~100mg/mLであり、より好ましくは0.01mg/mL~20mg/mLである。
インフルエンザワクチン、糖類、天然アミノ酸およびその塩、界面活性剤を含有する液における天然アミノ酸の濃度は、特に限定されないが、好ましくは0.003mg/mL~200mg/mLであり、より好ましくは0.03mg/mL~200mg/mLである。
インフルエンザワクチン、糖類、天然アミノ酸およびその塩、界面活性剤を含有する液における界面活性剤の濃度は、特に限定されないが、好ましくは0.00001mg/mL~50mg/mLであり、より好ましくは0.0001mg/mL~10mg/mLである。
図13Aに示すように、2次元配列された針状凹部15を有するモールド13が、基台20の上に配置される。モールド13には、5×5の2次元配列された、2組の複数の針状凹部15が形成されている。インフルエンザワクチン含有溶解液22を収容するタンク30、タンクに接続される配管32、及び、配管32の先端に接続されたノズル34、を有する液供給装置36が準備される。なお、本例では、針状凹部15が5×5で2次元配列されている場合を例示しているが、針状凹部15の個数は5×5に限定されるものではなく、M×N(M及びNはそれぞれ独立に1以上の任意の整数を示し、好ましくは2~30、より好ましくは3~25、さらに好ましくは3~20である)で2次元配列されていればよい。
特に好ましくは、上記の乾燥は、薬物が失効しない温度以下に保ち、かつ乾燥開始後60分以上経過してから、インフルエンザワクチン含有溶解液の含水率が20%以下に到達するように制御することができる。
乾燥の際の温度は、好ましくは1~45℃であり、より好ましくは1~40℃である。
乾燥の際の相対湿度は、好ましくは10~95%であり、より好ましくは20~95%であり、さらに好ましくは30~95%である。
シート部を形成する工程について、いくつかの態様を説明する。
シート部を形成する工程について、第1の態様について図17Aから17Dを参照して説明する。モールド13の針状凹部15にインフルエンザワクチン含有溶解液22をノズル34から充填する。次いで、図17Bに示すように、インフルエンザワクチン含有溶解液22を乾燥固化させることで、針状凹部15内に薬物を含む層120が形成される。次いで、図17Cに示すように、薬物を含む層120が形成されたモールド13に、水溶性高分子溶解液24をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布、スピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬物を含む層120は固化されているので、薬物が、水溶性高分子溶解液24に拡散するのを抑制することができる。次いで、図17Dに示すように、水溶性高分子溶解液24を乾燥固化させることで、複数の針部112、錐台部113及び、シート部116から構成されるマイクロニードルアレイ1が形成される。
マイクロニードルアレイをモールド13から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に針部が曲がったり折れたりしないことが好ましい。具体的には、図19に示すように、マイクロニードルアレイの上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材40を付着させた後、端部から基材40をめくるように剥離を行うことができる。ただし、この方法では針部が曲がる可能性がある。そのため、図20に示すように、マイクロニードルアレイの上の基材40に吸盤(図示せず)を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。なお、基材40として支持体29を使用してもよい。
HES:ヒドロキシエチルスターチ70000(Fresenius Kabi株式会社)(重量平均分子量は70000)
CS:コンドロイチン硫酸ナトリウム(マルハニチロ株式会社)(重量平均分子量は90000)
Suc:スクロース(富士フイルム和光純薬株式会社)
Tre:トレハロース(林原)
Glu:グルタミン酸ナトリウム(富士フイルム和光純薬株式会社)
Asp:アスパラギン酸ナトリウム(富士フイルム和光純薬株式会社)
Lys:リジン塩酸塩(富士フイルム和光純薬株式会社)
His:ヒスチジン塩酸塩(富士フイルム和光純薬株式会社)
Arg:アルギニン塩酸塩(富士フイルム和光純薬株式会社)
Glu:グルタミン酸Nナトリウム(富士フイルム和光純薬株式会社)
Gly:グリシン(富士フイルム和光純薬株式会社)
Ala:アラニン(富士フイルム和光純薬株式会社)
Phe:フェニルアラニン(富士フイルム和光純薬株式会社)
Leu:ロイシン(富士フイルム和光純薬株式会社)
Cys:システイン(富士フイルム和光純薬株式会社)
Tween(登録商標)80(Seppic株式会社)
SDS:ドデシル硫酸ナトリウム (和光純薬株式会社)
Pluronic(登録商標)F-68(日本油脂株式会社)
HCO-60(日本ケミカル株式会社)
Triton(登録商標)-X (Alfa Aesar株式会社)
(モールドの製造)
一辺40mmの平滑なNi板の表面に、図22に示すような、底面が800μmの直径D1で、200μmの高さH1の円錐台50上に、340μmの直径D2で、834μmの高さH2の円錐52が形成された針状構造の形状部12を、1000μmのピッチL1にて四角形状に100本の針を2次元正方配列に研削加工することで、原版11を作製した。この原版11の上に、シリコンゴム(ダウ・コーニング社製SILASTIC MDX4-4210)を用いて0.6mmの厚みで膜を形成し、膜面から原版11の円錐先端部50μmを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約30μmの直径の貫通孔を有するシリコンゴムの反転品を作製した。このシリコンゴム反転品の、中央部に10列×10行の2次元配列された針状凹部が形成された、一辺30mmの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、30μmの直径の貫通孔(空気抜き孔)を有する面をモールドの裏面とした。
インフルエンザワクチン(HAワクチン)原液を超遠心専用容器に入れ、超遠心(条件:131,491×g、90分、4℃)をかけてインフルエンザワクチンを沈降した。上清を廃棄して、代わりにPBS(リン酸緩衝生理食塩水)を添加してボルテックスをかけ、4℃で終夜静置してインフルエンザワクチン濃縮液を調製した。
インフルエンザワクチン濃縮液、糖類、天然アミノ酸またはその塩、界面活性剤を混合した水溶液を調製し、インフルエンザワクチンを含む水溶性高分子溶解液とした。各溶解液の処方については、下記表1及び表2に記載した通りである。なお、下記表1及び表2における%は、質量%を意味する。
コンドロイチン硫酸(マルハニチロ食品社)、もしくはヒドロキシエチルスターチ(Fresenius Kabi株式会社)を水に溶解し、シート部を形成する水溶性高分子溶解液を調製した。溶解液はそれぞれ、CS39質量%、HES56質量%で調製した。
図23に示す充填装置を使用した。充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するX軸駆動部61及びZ軸駆動部62、ノズル63を取り付け可能な液供給装置64(武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III)、モールド69を固定する吸引台65、モールド表面形状を測定するレーザー変位計66(パナソニック社製HL-C201A)、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル67(共和電業製LCX-A-500N)、及び表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にZ軸を制御する制御機構68を備える。
インフルエンザワクチン含有溶解液を充填したモールドをバキューム台に乗せて減圧吸引した状態で、シート部を形成する水溶性高分子溶解液を吸引しているモールド上に展開した。水溶性高分子溶解液の展開から60分後に吸引を止め、温度23℃、相対湿度45%の環境下で静置し、乾燥した。
乾燥固化したマイクロニードルアレイをモールドから慎重に剥離することで、インフルエンザワクチンを含有するマイクロニードルアレイが形成された。得られたマイクロニードルは、錘台部と針部から構成されており、針部が、高さ:約800μm、基底部の幅:約320μm、錘台部が、高さ約160μm、上底面直径約320μm、下底面直径約780μmの円錐台構造であり、シート部厚さ約200μm、針本数100本、針の間隔約1mmで正方配置されている。
(マイクロニードル中の針部先端領域のワクチン回収率)
(a)針先から先端600μmまでのマイクロニードル中の含量
800μmの針長のマイクロニードルの針部分を、カッター刃を用いて針先から600μmの位置で裁断した(図1参照)。裁断した針部を1.5mLチューブに回収した。回収した針部を含む1.5mLチューブに、リン酸バッファー0.5mLを添加して攪拌し、針部を溶解した。針部の溶解液を適当な濃度にリン酸バッファーで希釈して、ELISA(酵素結合免疫吸収アッセイ)法により、裁断した針部に含有しているインフルエンザワクチン含量を定量した。ELISAで検出されたワクチン含量が予想含量の60%以上をA、60%未満をBとした。上記の評価結果を表1及び表2に示す。
2 マイクロニードルアレイ
110 マイクロニードル
112 針部
113 錐台部
116 シート部
120 インフルエンザワクチンを含む層
122 インフルエンザワクチンを含まない層
W 直径(幅)
H 高さ
T 高さ(厚み)
11 原版
12 形状部
13 モールド
15 針状凹部
D 径(直径)
18 モールド複合体
19 気体透過シート
20 基台
22 インフルエンザワクチン含有溶液
24 水溶性高分子溶解液
29 支持体
30 タンク
32 配管
34 ノズル
34A リップ部
34B 開口部
36 液供給装置
P1 加圧力
P2 押付け力
P3 押付け力
40 基材
50 円錐台
52 円錐
D1 直径
D2 直径
L1 ピッチ
H1 高さ
H2 高さ
61 X軸駆動部
62 Z軸駆動部
63 ノズル
64 液供給装置
65 吸引台
66 レーザー変位計
67 ロードセル
68 制御機構
69 モールド
Claims (7)
- シート部、及び、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイであって、糖類、インフルエンザワクチン、天然アミノ酸またはその塩、界面活性剤を含有し、天然アミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジン、アルギニン、グリシン、アラニンから選ばれる少なくとも一つであって、界面活性剤が、ノニオン性界面活性剤を含み、針部が溶解することによりインフルエンザワクチンが体内に投与される自己溶解型マイクロニードルアレイ。
- 天然アミノ酸が、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジン、グリシン、アラニンから選ばれる少なくとも一つである、請求項1に記載のマイクロニードルアレイ。
- 針部に含まれる糖類の含有量が、針部の固形分に対して10質量%以上99質量%以下である、請求項1または2に記載のマイクロニードルアレイ。
- 糖類が、ヒドロキシエチルスターチ、コンドロイチン硫酸、二糖類から選ばれる少なくとも一つである、請求項1から3の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- インフルエンザワクチンが、HAワクチンを含む、請求項1から4の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイ。
- インフルエンザワクチンを濃縮する工程、
前記工程で得られた濃縮されたインフルエンザワクチンを用いて針部を形成する工程、及びシート部を形成する工程
を含む、請求項1から5の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。 - インフルエンザワクチンを濃縮する工程が、遠心によりインフルエンザワクチンを濃縮する工程である、請求項6に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
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