JP7173666B2 - 眼科用薬剤組成物、眼科用キット、及びその医学的応用 - Google Patents
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Description
固体基質:0.06~40重量部(例えば0.08重量部、0.1重量部、0.3重量部、0.5重量部、0.7重量部、0.8重量部、1重量部、1.3重量部、1.6重量部、1.8重量部、2重量部、2.5重量部、3重量部、4重量部、6重量部、8重量部、10重量部、13重量部、15重量部、17重量部、20重量部、22重量部、25重量部、27重量部、30重量部、33重量部、36重量部、38重量部、37重量部)
液体基質:0.4~55重量部(例えば0.8重量部、1重量部、1.5重量部、2重量部、2.3重量部、2.5重量部、2.8重量部、3重量部、3.5重量部、4重量部、4.6重量部、5重量部、7重量部、8重量部、10重量部、12重量部、14重量部、16重量部、20重量部、22重量部、24重量部、26重量部、28重量部、30重量部、34重量部、38重量部、40重量部、45重量部、47重量部)
医薬品有効成分:1重量部
を含む眼科用薬剤組成物であって、
固体基質は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー、及び数平均分子量が800~10,000(例えば、1800~2200、900、1000、1200、1400、1600、2000、2800、3000、5000、7000、8000、9500、9000)のポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つであり;
液体基質は、第1の液体基質及び/又は第2の液体基質であり;
第1の液体基質は、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル、及び三酢酸グリセリンからなる群から選択される少なくとも1つであり;
液体基質が第1の液体基質及び第2の液体基質の場合、第2の液体基質は、グリセリン、プロピレングリコール、及び数平均分子量が70~750(例えば、190~210、300、380~420、570~630、100、200、400、500、600、700)のポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つであり;
液体基質が第2の液体基質の場合、第2の液体基質は、グリセリン及び/又はプロピレングリコール、又は数平均分子量が70~750(例えば、190~210、300、380~420、570~630、100、200、400、500、600、700)のポリエチレングリコールとグリセリン及びプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つとの組合せである、眼科用薬剤組成物に関する。
A.以下の構成成分:
固体基質:0.08~30重量部(例えば、0.1重量部、0.3重量部、0.5重量部、0.7重量部、0.8重量部、1重量部、1.3重量部、1.6重量部、1.8重量部、2重量部、2.5重量部、3重量部、4重量部、6重量部、8重量部、10重量部、13重量部、15重量部、17重量部、20重量部、22重量部、25重量部、27重量部)
第1の液体基質:0.8~40重量部(例えば、1重量部、1.5重量部、2重量部、2.3重量部、2.5重量部、2.8重量部、3重量部、3.5重量部、4重量部、4.6重量部、5重量部、7重量部、8重量部、10重量部、12重量部、14重量部、16重量部、20重量部、22重量部、24重量部、26重量部、28重量部、30重量部 、34重量部、38重量部)
医薬品有効成分:1重量部
を含むこと;
B.以下の構成成分:
固体基質:0.08~14重量部(例えば、0.1重量部、0.2重量部、0.3重量部、0.5重量部、0.7重量部、0.8重量部、1重量部、1.3重量部、1.6重量部、1.8重量部、2重量部、2.5重量部、3重量部、4重量部、6重量部、8重量部、10重量部、13重量部)
第1の液体基質:0.8~20重量部(例えば、1重量部、1.5重量部、2重量部、2.3重量部、2.5重量部、2.8重量部、3重量部、3.5重量部、4重量部、4.6重量部、5重量部、7重量部、8重量部、10重量部、12重量部、14重量部、16重量部、20重量部)
第2の液体基質:0.1~18重量部(例えば、0.2重量部、0.15重量部、0.25重量部、0.3重量部、0.33重量部、0.37重量部、0.4重量部、1重量部、2重量部、3重量部、4重量部、5重量部、6重量部、7重量部、8重量部、9重量部、10重量部、12重量部、13重量部、15重量部、16重量部、17重量部、18重量部)
医薬品有効成分:1重量部
を含むこと;
C.以下の構成成分:
固体基質:0.8~20重量部(例えば1重量部、1.2重量部、1.3重量部、1.5重量部、1.6重量部、1.7重量部、1.9重量部、2重量部、2.2重量部、2.5重量部、3重量部、4重量部、5重量部、6重量部、7重量部、9重量部、1重量部、13重量部、15重量部、17重量部、18重量部、19重量部)
第2の液体基質:0.7~40重量部(例えば、0.9重量部、1重量部、1.1重量部、1.2重量部、1.25重量部、2重量部、3重量部、4重量部、5重量部、7重量部、9重量部、10重量部、13重量部、15重量部、17重量部、18重量部、20重量部、22重量部、24重量部、26重量部、29重量部、30重量部、32重量部重量部、35重量部、36重量部、37重量部、39重量部)
医薬品有効成分:1重量部
を含むこと;
D.以下の構成成分:
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー:0.08~26重量部(例えば、0.1重量部、0.3重量部、0.5重量部、0.7重量部、0.8重量部、1重量部、1.3重量部、1.6重量部、1.8重量部、2重量部、2.5重量部、3重量部、4重量部、6重量部、8重量部、10重量部、13重量部、15重量部、17重量部、20重量部、22重量部、25重量部)
第1の液体基質:0.8~37重量部(例えば、1重量部、1.5重量部、2重量部、2.3重量部、2.5重量部、2.8重量部、3重量部、3.5重量部、4重量部、4.6重量部、5重量部、7重量部、8重量部、10重量部、12重量部、14重量部、16重量部、20重量部、22重量部、24重量部、26重量部、28重量部、30重量部 、34重量部)
医薬品有効成分:1重量部
を含み;
好ましくは、第1の液体基質は、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル又は三酢酸グリセリンであり;
好ましくは、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー中のポリ乳酸とグリコール酸の質量比は、1:(1~5)、例えば1:2、1:3、1:4であること;
E.以下の構成成分:
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー:0.08~10重量部(例えば、0.1重量部、0.2重量部、0.3重量部、0.5重量部、0.7重量部、0.8重量部、1重量部、1.3重量部、1.6重量部、1.8重量部、2重量部、2.5重量部、3重量部、4重量部、6重量部、8重量部)
第1の液体基質:0.8~18重量部(例えば、1重量部、1.5重量部、2重量部、2.3重量部、2.5重量部、2.8重量部、3重量部、3.5重量部、4重量部、4.6重量部、5重量部、7重量部、8重量部、10重量部、12重量部、14重量部、16重量部)
数平均分子量が70~750:0.1~16重量部(例えば、0.2重量部、0.15重量部、0.25重量部、0.3重量部、0.33重量部、0.37重量部、0.4重量部、1重量部、2重量部、3重量部、4重量部、5重量部、6重量部、7重量部、8重量部、9重量部、10重量部、12重量部、13重量部、15重量部)のポリエチレングリコール
医薬品有効成分:1重量部
を含み;
好ましくは、第1の液体基質は、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル又は三酢酸グリセリンであり;
好ましくは、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー中のポリ乳酸とグリコール酸の質量比は、1:(1~5)、例えば1:2、1:3、1:4であること;
F.以下の構成成分:
固体基質:0.8~15重量部(例えば1重量部、1.2重量部、1.3重量部、1.5重量部、1.6重量部、1.7重量部、1.9重量部、2重量部、2.2重量部、2.5重量部、3重量部、4重量部、5重量部、6重量部、7重量部、9重量部、1重量部、13重量部)
第2の液体基質:0.7~20重量部(例えば、0.9重量部、1重量部、1.1重量部、1.2重量部、1.25重量部、2重量部、3重量部、4重量部、5重量部、7重量部、9重量部、10重量部、13重量部、15重量部、17重量部、18重量部)
医薬品有効成分:1重量部
を含み;
好ましくは、固体基質は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー、又は数平均分子量が800~10,000(例えば、1800~2200、900、1000、1200、1400、1600、2000、2800、3000、5000、7000、8000、9500、9000)のポリエチレングリコールであること
のいずれか1つを含む。
本発明では、緑内障治療薬には、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ピロカルピン、アトロピン、スコポラミン、ベタキソロール、メトプロロール、ブノロール、メチプラノロール、プロプラノロール、チモロール、ベフノロール、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アプラクロニジン、ブリモニジン、ジピベフリン、グアネチジン、ダピプラゾールがあるが、それだけには限定されない。
(1)固体基質と液体基質を混合して混合物質を得るステップ;
(2)ステップ(1)で得られた混合物質と医薬品有効成分を混合するステップ
を含む方法に関する。
固体基質は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー、及び数平均分子量が800~10,000(例えば、1800~2200、900、1000、1200、1400、1600、2000、2800、3000、5000、7000、8000、9500、9000)のポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも1つであり;
液体基質は、第1の液体基質及び/又は第2の液体基質であり;
第1の液体基質は、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル、及び三酢酸グリセリンからなる群から選択される少なくとも1つであり;
液体基質が第1の液体基質及び第2の液体基質の場合、第2の液体基質は、グリセリン、プロピレングリコール及び数平均分子量が70~750(例えば、190~210、300、380~420、570~630、100、200、400、500、600、700)のポリエチレングリコールから選択される少なくとも1つであり;
液体基質が第2の液体基質の場合、第2の液体基質は、グリセリン及び/又はプロピレングリコール、又は数平均分子量が70~750(例えば、190~210、300、380~420、570~630、100、200、400、500、600、700)のポリエチレングリコールとグリセリン及びプロピレングリコールから選択される少なくとも1つとの混合物である、眼科用キットに関する。
i.眼科用キットは、注射器(医療用注射器など)をさらに含むこと;
ii.眼科用キットは、眼科用注射キットであること;
iii.医薬品有効成分は、抗腫瘍薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、血管新生阻害剤、及び緑内障治療薬からなる群から選択される少なくとも1つであり;
好ましくは、医薬品有効成分は、クロランブシル、メルフマイク、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、クロロゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、フルオロウラシル、ミトキサントロン、イリノテカン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブレオマイシン、メトトレキサート、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシ尿素、マイトマイシン、ゲフィチニブ、スニチニブ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸プレドニゾン、フルオシノロン、酢酸フルオシノロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、プロピオン酸ハロベタゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、シクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、フジマイシン、ミゾリビン、スルファサラジン、アザチオプリン、メトトレキサート、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、アフリベルセプト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ピロカルピン、アトロピン、スコポラミン、ベタキソロール、メトプロロール、ブノロール、メチプラノロール、プロプラノロール、チモロール、ベフノロール、アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、アプラクロニジン、ブリモニジン、ジピベフリン、グアネチジン、ダピプラゾール、ダサチニブ、及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも1つであり;
より好ましくは、医薬品有効成分は、デキサメタゾン、ラタノプロスト、ダサチニブ、トリアムシノロン、及びその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される少なくとも1つであること
のうちの1つ又は複数を特徴とする。
好ましくは、眼科用徐放医薬品は、眼科用注射のための徐放医薬品である
眼科用徐放医薬品に関する。
好ましくは、眼疾患は、後眼部の疾患であり;
好ましくは、眼疾患は、白内障術後炎症、緑内障、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、糖尿病性網膜症、網膜静脈炎、増殖性硝子体網膜症、脈絡新血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、加齢性黄斑変性、硝子体黄斑癒着、黄斑円孔、視神経炎、視神経乳頭浮腫、視神経髄膜腫、視神経膠腫、網膜芽腫及び脈絡膜芽腫からなる群から選択される少なくとも1つである。
1.以下の構成成分:
(1)生体適合性を有する液体基質、
(2)生体適合性を有する固体基質、及び
(3)薬物
からなることを特徴とし、液体基質は、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル、三酢酸グリセリン、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びプロピレングリコールのうちの1つ又は2つ以上の混合物であり;固体基質は、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及びポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーのうちの1つ又は2つ以上の混合物であり;
薬物、液体基質、及び固体基質の重量比は、1:(0.1~45):(0.1~99)である、眼科用徐放薬物送達システム。
(1)コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル、三酢酸グリセリン、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びプロピレングリコールのうちの1つ又は2つ以上の混合物である、生体適合性を有する液体基質;
(2)ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー;及び
(3)薬物
からなることを特徴とし、薬物は、抗腫瘍薬、抗炎症薬、免疫抑制剤、血管新生阻害剤、又は緑内障治療薬であり;
薬物、液体基質、及びポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーの重量比は、1:(1~2):(0.1~2)である、態様1に基づく眼科用徐放薬物送達システム。
用語「基質」は、医薬品有効成分と反応せず、医薬品有効成分の役割を果たすことに役立つ物質、例えば、医薬品有効成分の投与、放出、浸透及び吸収に影響を与える物質、医薬品有効成分を形成することが可能な物質などを意味する。
1.本発明の眼科用薬剤組成物は、注射によって眼に注入され、継続的且つゆっくりと医薬品有効成分を眼に放出することができる。
PEG200:数平均分子量が190~210である。
PEG300:数平均分子量が300である。
PEG400:数平均分子量が380~420である。
PEG600:数平均分子量が570~630である。
ポリエチレングリコール2000:数平均分子量が1800~2200である。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー:重量平均分子量が5000~50,000であり、そのポリ乳酸とグリコール酸の質量比は1:3である。
ポリ乳酸:重量平均分子量が3,000~60,000である。
ポリグリコール酸:重量平均分子量が5000~50,000である。
表1の処方に基づいて、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーを秤量し、ビーカーに入れ、そこに処方量の液体基質を加え、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーが完全に溶解するまで60℃で撹拌し、次いでそこに処方量の薬物を撹拌しながら加え、混合物が均一になるまで継続的に撹拌し、混合物を1mLガラス製注射器に充填し、それぞれ包装体積が200μLであった。121℃で15分間滅菌した後、眼科用調製物1~17が得られた。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー50gを秤量し、ビーカーに入れ、そこにPEG400 50gを加え、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーが完全に溶解するまで60℃で撹拌し、そこにデキサメタゾン20gを撹拌しながら加え、デキサメタゾンと上記溶液が均一に混合されるまで継続的に撹拌して、眼科用調製物18を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー25gを秤量し、ビーカーに入れ、そこにPEG200 50gを加え、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーが完全に溶解するまで60℃で撹拌し、そこにデキサメタゾン50gを撹拌しながら加え、デキサメタゾンと上記溶液が均一に混合されるまで継続的に撹拌して、眼科用調製物19を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー100gを秤量し、ビーカーに入れ、そこにPEG400 1000gを加え、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーが完全に溶解するまで60℃で撹拌し、そこにデキサメタゾン50gを撹拌しながら加え、デキサメタゾンと上記溶液が均一に混合されるまで継続的に撹拌して、眼科用調製物20を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー100gを秤量し、ビーカーに入れ、そこにPEG300 250gを加え、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーが完全に溶解するまで60℃で撹拌し、そこにデキサメタゾン50gを撹拌しながら加え、デキサメタゾンと上記溶液が均一に混合されるまで継続的に撹拌して、眼科用調製物21を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー5gを秤量し、ビーカーに入れ、そこにPEG400 5gを加え、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーが完全に溶解するまで60℃で撹拌し、そこにデキサメタゾン50gを撹拌しながら加え、デキサメタゾンと上記溶液が均一に混合されるまで継続的に撹拌して、眼科用調製物22を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー4950gを秤量し、ビーカーに入れ、そこにPEG600 2250gを加え、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーが完全に溶解するまで60℃で撹拌し、そこにデキサメタゾン50gを撹拌しながら加え、デキサメタゾンと上記溶液が均一に混合されるまで継続的に撹拌して、眼科用調製物23を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー30gを秤量し、そこにPEG400 40gを加え、そこにトリアムシノロン20gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、それぞれ包装体積が150μLであり、121℃で15分間滅菌して、眼科用調製物24を得た。
ポリ乳酸25gを秤量し、そこにPEG400 40g及びPEG600 10gを加え、そこにゲフィチニブ50gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、それぞれ包装体積が200μLであり、121℃で15分間滅菌して、眼科用調製物25を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー10gを秤量し、そこにPEG400 10gを加え、そこにスニチニブ5gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、0.5ml充填済みガラス製注射器に充填し、それぞれ包装体積が0.15mLであって、眼科用調製物26を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー10gを秤量し、そこにグリセリン5g及びPEG600 5gを加え、そこにブロムフェナクナトリウム5gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、それぞれ包装体積が200μLであり、121℃で15分間滅菌して、眼科用調製物27を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー20gを秤量し、そこにプロピレングリコール15g及びPEG300 25gを加え、そこにチモロール10gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、それぞれ包装体積が200μLであり、121℃で15分間滅菌して、眼科用調製物28を得た。
ポリグリコール酸10gを秤量し、そこにPEG400 25gを加え、ポリグリコール酸が完全に溶解するまで65℃で撹拌し、そこにイリノテカン5gを撹拌しながら加え、イリノテカンと上記基質が均一に混合されるまで継続的に撹拌し、1ml充填済みガラス製注射器に自動充填機によって充填し、それぞれ包装体積が0.2mLであって、121℃で15分間滅菌して、眼科用調製物29を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー10gを秤量し、そこにグリセリン5g及びPEG600 10gを加え、そこにシロリムス5gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、0.5ml充填済みガラス製注射器に自動充填機によって充填し、それぞれ包装体積が0.15mLであって、121℃で15分間滅菌して、眼科用調製物30を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー20gを秤量し、そこに三酢酸グリセリン30gを加え、そこにラタノプロスト1gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、滅菌して、眼科用調製物31を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー50gを秤量し、そこに三酢酸グリセリン100gを加え、そこにダサチニブ40gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、滅菌して、眼科用調製物32を得た。
ポリ乳酸2gを秤量し、そこにPEG400 1gを加え、そこにトリアムシノロン1gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、滅菌して、眼科用調製物33を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー4gを秤量し、そこにPEG400 4g、グリセリン0.5g及びプロピレングリコール0.5gを加え、そこにパクリタキセル4gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、滅菌して、眼科用調製物34を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー6gを秤量し、そこにPEG400 9gを加え、そこにデキサメタゾン6gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、滅菌して、眼科用調製物35を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー30gを秤量し、そこにPEG400 10gを加え、次いでそこにコハク酸ジエチル30g、酒石酸ジエチル30g、グルタル酸ジエチル30g又は三酢酸グリセリン30gをそれぞれ加え、そこにトリアムシノロン30gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、1mlガラス製注射器に充填し、それぞれ包装体積が150μLであり、121℃で15分間滅菌して、眼科用調製物36~39をそれぞれ得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー30gを秤量し、そこにPEG400 40gを加え、そこにトリアムシノロン30gを撹拌しながら加え、均等に撹拌し、充填済みガラス製注射器に充填して、眼科用調製物40を得た。
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー40g、ポリ乳酸40g、ポリグリコール酸40g及びポリエチレングリコール2000 40gをそれぞれ秤量し、そこにPEG400 40gをそれぞれ加え、次いでそこにデキサメタゾン20gを撹拌しながらそれぞれ加え、均等に撹拌し、充填済みガラス製注射器に充填して、眼科用調製物41~44を得た。
(1)眼科用調製物1~17及び33~35 50μLを、ウサギ眼硝子体にそれぞれ注入し、ウサギ眼硝子体内での眼科用調製物の状態を観察した。
眼科用調製物1~17は、ウサギ眼硝子体内で分散せずに凝集し、一方、眼科用調製物33~35は、ウサギ眼硝子体内で自動的に球形に凝集したことが分かった。
眼科用調製物26及び30は、ウサギ眼前房内で自動的に球形に凝集したことが分かった。
(1)眼科用調製物18~23及び36~39 50μLを、pH=7.4及び浸透圧=292mOsmol/kgの0.9%塩化ナトリウム溶液を含むビーカー中にそれぞれ注入し、塩化ナトリウム溶液中でのそれぞれの状態を観察した。
眼科用調製物18~23及び36~39は、塩化ナトリウム溶液中で自動的に球形に凝集し、ビーカーの底に堆積したことが分かった。
眼科用調製物24~25、27~28、及び31~32は、リン酸緩衝液中で自動的に球形に凝集し、ビーカーの底に堆積したことが分かった。
眼科用調製物24及び眼科用調製物36~39 50μLを取り、放出媒体200mL(0.01%塩化ベンザルコニウムを含有する塩化ナトリウム溶液、pH=7.4、浸透圧=292mOsmol/kg)を含むビーカー中にそれぞれ注入した。ビーカーをガス浴発振器内に置き、温度を37±0.5℃に制御し、放出媒体10mLを異なる時間に取り、同量の放出媒体を補充した。放出媒体を、0.22μmの微多孔フィルター膜に通してろ過し、放出媒体中のトリアムシノロン含有量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法によって決定した。
式中、V0は、放出媒体体積であり、Cnは、n番目のサンプリングにおける薬物濃度であり、Vは、サンプリング体積であり、Mtは、全薬物濃度である。
眼科用調製物31~32、36~39及び40 25μLを、ウサギ眼前房内にそれぞれ注入し、ウサギ眼内での調製物の変化を手持ち細隙灯で一日おきに観察した。
注入後、眼科用調製物31~32は、凝集して球状の乳白色固体粒子になり、前房の下部に徐々に沈殿した。時間の延長と共に、固体粒子の体積は徐々に減少した。80~85日目には、固体粒子は完全に消失した。
眼科用調製物31~32、36~39及び40 25μLを、ウサギ眼硝子体内にそれぞれ注入し、ウサギ眼内での調製物の変化を手持ち細隙灯で一日おきに観察した。
注入後、眼科用調製物31~32は、凝集して球状の乳白色固体粒子になり、及び注入部位に残った。時間の延長と共に、固体粒子の体積は徐々に減少した。180日目には、固体粒子は完全に消失した。
眼科用調製物31~32、36~39及び40 100μLを、60匹のウサギの右眼のテノン嚢内にそれぞれ注入した。5匹の動物を犠牲にし、毎月解剖し、テノン嚢での調製物の状態を観察した。
眼科用調製物31~32の注入後、ウサギ眼のテノン嚢内の調製物の体積は、時間が経つにつれて徐々に減少し;8カ月目に解剖した5匹のウサギのうち、2匹のウサギのテノン嚢内の調製物は完全に消失し;9カ月目に解剖した5匹のウサギのうち、3匹のウサギのテノン嚢内の調製物は完全に消失し、他の2匹のウサギのテノン嚢に極少量の調製物が残っていた。
(1)48匹のニュージーランドウサギを取り、1グループ当たりウサギ4匹の無作為なグループに分けた。各グループのウサギの右眼に眼科用調製物36~39 50μLをそれぞれ注入し、1つのグループの動物を、注入後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12カ月目にそれぞれ殺し、未放出の調製物を硝子体から除去した。調製物中のトリアムシノロン含有量は、HPLC法によって決定し、累積放出量を計算した。結果を図6~9に示した。
Claims (8)
- 以下の構成成分:
固体基質:0.06~40重量部
液体基質:0.4~55重量部
医薬品有効成分:1重量部
を含む注射用眼科用薬剤組成物であって、
前記固体基質は、ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマーであり;
前記液体基質は、第1の液体基質及び第2の液体基質であり;
前記第1の液体基質は、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル、及び三酢酸グリセリンからなる群から選択される少なくとも1つであり;
前記第2の液体基質は、数平均分子量が70~750のポリエチレングリコールであり;
前記医薬品有効成分がトリアムシノロンである、注射用眼科用薬剤組成物。 - 以下の項目B及びE:
B.以下の構成成分:
固体基質:0.08~14重量部
第1の液体基質:0.8~20重量部
第2の液体基質:0.1~18重量部
医薬品有効成分:1重量部
を含むこと;
E.以下の構成成分:
ポリ乳酸-co-グリコール酸コポリマー:0.08~10重量部
第1の液体基質:0.8~18重量部
数平均分子量が70~750のポリエチレングリコール:0.1~16重量部
医薬品有効成分:1重量部
を含むこと
のいずれか1つを特徴とし、好ましくは、前記第1の液体基質は、コハク酸ジエチル、酒石酸ジエチル、グルタル酸ジエチル又は三酢酸グリセリンである、請求項1に記載の注射用眼科用薬剤組成物。 - 請求項1又は2に記載の注射用眼科用薬剤組成物を調製するための方法であって、以下:
(1)前記固体基質と前記液体基質を混合して混合物質を得るステップ;
(2)ステップ(1)で得られた前記混合物質と前記医薬品有効成分を混合するステップ
を含み、
好ましくは、ステップ(1)において、前記混合が、20℃~100℃の温度で行われる、方法。 - 請求項1に記載注射用眼科用薬剤組成物を含む注射用眼科用キット。
- 前記眼科用キットは、注射器をさらに含むことを特徴とする、請求項4に記載の注射用眼科用キット。
- 請求項1若しくは2に記載の注射用眼科用薬剤組成物又は請求項4若しくは5に記載の注射用眼科用キットを含む注射用眼科用徐放医薬品。
- 眼疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造における請求項1若しくは2に記載の注射用眼科用薬剤組成物、請求項4若しくは5に記載の注射用眼科用キット、又は請求項6に記載の注射用眼科用徐放医薬品の使用であって、
好ましくは、前記眼疾患が、白内障術後炎症、緑内障、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、糖尿病性網膜症、網膜静脈炎、増殖性硝子体網膜症、脈絡新血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、加齢性黄斑変性、硝子体黄斑癒着、黄斑円孔、視神経炎、視神経乳頭浮腫、視神経髄膜腫、視神経膠腫、網膜芽腫及び脈絡膜芽腫からなる群から選択される少なくとも1つである、使用。 - 好ましくは、白内障術後炎症、緑内障、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、糖尿病性網膜症、網膜静脈炎、増殖性硝子体網膜症、脈絡新血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、加齢性黄斑変性、硝子体黄斑癒着、黄斑円孔、視神経炎、視神経乳頭浮腫、視神経髄膜腫、視神経膠腫、網膜芽腫及び脈絡膜芽腫からなる群から選択される少なくとも1つである、眼疾患の予防及び/又は治療に使用するための請求項1若しくは2に記載の注射用眼科用薬剤組成物、請求項4若しくは5に記載の注射用眼科用キット、又は請求項6に記載の注射用眼科用徐放医薬品。
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