CN109549918B - 一种眼用药物组合物、眼用药盒及其医药应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及眼用药物组合物，包含固态基质0.06～40重量份、液态基质0.4～55重量份和活性药物成分1重量份；固态基质选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和数均分子量800～10000聚乙二醇；液态基质为第一液态基质和/或第二液态基质；第一液态基质选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯和甘油三醋酸酯；液态基质为第一和二液态基质时，第二液态基质选自甘油、丙二醇和数均分子量70～750聚乙二醇；液态基质为第二液态基质时，第二液态基质为甘油和/或丙二醇或其与数均分子量70～750聚乙二醇的组合。本发明还涉及眼用药盒及其医药应用。本发明组合物可注射入眼内缓释药物成分。

Description

一种眼用药物组合物、眼用药盒及其医药应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种眼用药物组合物，还涉及一种眼用药盒及其医药应用。
背景技术
解剖学上，眼球包括眼球前段和眼球后段两部分，其中，眼球前段约占1/3，由角膜、瞳孔、虹膜、房水、睫状体及晶状体组成，眼球后段约占2/3，由玻璃体、视网膜、黄斑、视神经及脉络膜、巩膜组成。眼球任何部位的异常都可能造成眼部疾病，其中，视网膜静脉炎、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、年龄相关性黄斑变性、黄斑囊样水肿、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔等眼部疾病是导致视力损伤的主要原因。目前，眼表给药和全身给药仍是治疗眼后段疾病的主要给药方式，但由于泪液屏障、角膜屏障和结膜屏障的存在，眼表给药很难到达眼后段，而且，受血液—房水及血液—视网膜屏障的影响，全身给药需大剂量、多次给药才能使到达眼后段的药物量满足治疗需要。基于这种情况，为了提高到达眼后段的药物量，眼周注射给药、玻璃体内注射给药逐渐被采用，但大部分药物在玻璃体内的半衰期较短，需多次注射给药才能维持玻璃体内的药物量符合治疗要求，这给患者造成痛苦，降低了患者顺应性，也增加了眼内感染的风险。
为了解决多次注射给药所带来的问题，临床上开始采用缓释植入剂治疗眼后段疾病，缓释植入剂按材料分为非生物降解型和生物降解型。例如，1996年FDA批准上市的澳大利亚pSivida公司开发的用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎的更昔洛韦植入剂Vitrasert，其采用非生物降解材料聚乙烯醇和乙烯醋酸乙烯共聚物为控释材料，2005年该公司开发的主要用于治疗非感染性葡萄膜炎的醋酸氟轻松植入剂Retisert获FDA批准上市，Retisert采用非生物降解材料聚乙烯醇和硅油作控释材料。由于非生物降解型缓释植入剂无法降解，需通过二次手术取出，为解决这一问题，生物降解型植入剂应运而生。常用生物降解缓释材料包括羟丙甲纤维素、聚乳酸、聚羟基乙酸及聚乳酸-羟基乙酸共聚物，已上市具有代表性的产品是Allergan公司的Surodex和Ozurdex，前者以聚乳酸-羟基乙酸共聚物及羟丙甲纤维素为材料制备***植入剂，该制剂能持续释放***7-10天，用于白内障术后消炎，后者以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为材料制备***植入剂，用于治疗黄斑水肿及葡萄膜炎。然而无论是非生物降解型植入剂还是生物降解型植入剂，目前都需通过手术或特殊给药装置(如Ozurdex配有专用注射装置)植入眼内，操作比较复杂，也给患者带来一定痛苦。
目前需要一种给药方式简单且具有缓释效果的眼用药物。
发明内容
本发明提供了一种眼用药物组合物，其可通过注射方式注入眼内，本发明眼用药物组合物能在眼内长期缓慢释放活性药物成分，可在眼内降解。在此基础上，本发明还提供了一种眼用药盒及其医药应用。
本发明第一方面涉及一种眼用药物组合物，包含如下组分：
固态基质 0.06～40重量份(例如0.08重量份、0.1重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、0.8重量份、1重量份、1.3重量份、1.6重量份、1.8重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、4重量份、6重量份、8重量份、10重量份、13重量份、15重量份、17重量份、20重量份、22重量份、25重量份、27重量份、30重量份、33重量份、36重量份、38重量份、37重量份)
液态基质 0.4～55重量份(例如0.8重量份、1重量份、1.5重量份、2重量份、2.3重量份、2.5重量份、2.8重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、4.6重量份、5重量份、7重量份、8重量份、10重量份、12重量份、14重量份、16重量份、20重量份、22重量份、24重量份、26重量份、28重量份、30重量份、34重量份、38重量份、40重量份、45重量份、47重量份)
活性药物成分 1重量份；
其中，
所述固态基质选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和数均分子量为800～10000(例如1800～2200、900、1000、1200、1400、1600、2000、2800、3000、5000、7000、8000、9500、9000)的聚乙二醇中的至少一种；
所述液态基质为第一液态基质和/或第二液态基质；
所述第一液态基质选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的至少一种；
当所述液态基质为第一液态基质和第二液态基质时，所述第二液态基质选自甘油、丙二醇和数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇中的至少一种；
当所述液态基质为第二液态基质时，所述第二液态基质为甘油和/或丙二醇或者为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇与选自甘油和丙二醇中至少一种的组合。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二液态基质为甘油和/或丙二醇或者为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇与选自甘油和丙二醇中至少一种形成的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二液态基质为甘油和/或丙二醇。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二液态基质为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇与选自甘油和丙二醇中至少一种的组合。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二液态基质为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇与选自甘油和丙二醇中至少一种形成的混合物。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二液态基质为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇和甘油。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二液态基质为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇和丙二醇。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二液态基质为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇、甘油和丙二醇。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚乳酸的重均分子量为1000～500000，例如3000～60000、6000、8000、9000、10000、40000、60000、80000、100000、200000、300000、400000、450000。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚羟基乙酸的重均分子量为1000～600000，例如5000～50000、3000、4000、6000、8000、10000、30000、50000、100000、200000、300000、500000。
本发明第一方面的一些实施方式中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为1000～500000，例如5000～50000、3000、4000、6000、8000、9000、10000、40000、60000、80000、100000、200000、300000、400000、450000。
本发明中，数均分子量按照常规方法测定，例如端基分析法、沸点升高法、冰点降低法、蒸气压渗透法、薄膜渗透压法等。
本发明中，重均分子量按照常规方法测定，例如光散射法、凝胶色谱法、超速离心沉降速度法、小角X光衍射法。
本发明第一方面的一些实施方式中，包括如下A至F中的任意一项：
A.所述眼用药物组合物包含如下组分：
固态基质 0.08～30重量份(例如0.1重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、0.8重量份、1重量份、1.3重量份、1.6重量份、1.8重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、4重量份、6重量份、8重量份、10重量份、13重量份、15重量份、17重量份、20重量份、22重量份、25重量份、27重量份)
第一液态基质 0.8～40重量份(例如1重量份、1.5重量份、2重量份、2.3重量份、2.5重量份、2.8重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、4.6重量份、5重量份、7重量份、8重量份、10重量份、12重量份、14重量份、16重量份、20重量份、22重量份、24重量份、26重量份、28重量份、30重量份、34重量份、38重量份)
活性药物成分 1重量份；
B.所述眼用药物组合物包含如下组分：
固态基质 0.08～14重量份(例如0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、0.8重量份、1重量份、1.3重量份、1.6重量份、1.8重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、4重量份、6重量份、8重量份、10重量份、13重量份)
第一液态基质 0.8～20重量份(例如1重量份、1.5重量份、2重量份、2.3重量份、2.5重量份、2.8重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、4.6重量份、5重量份、7重量份、8重量份、10重量份、12重量份、14重量份、16重量份、20重量份)
第二液态基质 0.1～18重量份(例如0.2重量份、0.15重量份、0.25重量份、0.3重量份、0.33重量份、0.37重量份、0.4重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、12重量份、13重量份、15重量份、16重量份、17重量份、18重量份)
活性药物成分 1重量份；
C.所述眼用药物组合物包含如下组分：
固态基质 0.8～20重量份(例如1重量份、1.2重量份、1.3重量份、1.5重量份、1.6重量份、1.7重量份、1.9重量份、2重量份、2.2重量份、2.5重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、9重量份、1重量份、13重量份、15重量份、17重量份、18重量份、19重量份)
第二液态基质 0.7～40重量份(例如0.9重量份、1重量份、1.1重量份、1.2重量份、1.25重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、7重量份、9重量份、10重量份、13重量份、15重量份、17重量份、18重量份、20重量份、22重量份、24重量份、26重量份、29重量份、30重量份、32重量份、35重量份、36重量份、37重量份、39重量份)
活性药物成分 1重量份；
D.所述眼用药物组合物包含如下组分：
聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.08～26重量份(例如0.1重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、0.8重量份、1重量份、1.3重量份、1.6重量份、1.8重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、4重量份、6重量份、8重量份、10重量份、13重量份、15重量份、17重量份、20重量份、22重量份、25重量份)
第一液态基质 0.8～37重量份(例如1重量份、1.5重量份、2重量份、2.3重量份、2.5重量份、2.8重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、4.6重量份、5重量份、7重量份、8重量份、10重量份、12重量份、14重量份、16重量份、20重量份、22重量份、24重量份、26重量份、28重量份、30重量份、34重量份)
活性药物成分 1重量份；
优选地，第一液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯；
优选地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中聚乳酸和羟基乙酸的质量比为1:(1～5)，例如1:2、1:3、1:4；
E.所述眼用药物组合物包含如下组分：
聚乳酸-羟基乙酸共聚物0.08～10重量份(例如0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、0.8重量份、1重量份、1.3重量份、1.6重量份、1.8重量份、2重量份、2.5重量份、3重量份、4重量份、6重量份、8重量份)
第一液态基质 0.8～18重量份(例如1重量份、1.5重量份、2重量份、2.3重量份、2.5重量份、2.8重量份、3重量份、3.5重量份、4重量份、4.6重量份、5重量份、7重量份、8重量份、10重量份、12重量份、14重量份、16重量份)
数均分子量为70～750的聚乙二醇0.1～16重量份(例如0.2重量份、0.15重量份、0.25重量份、0.3重量份、0.33重量份、0.37重量份、0.4重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、12重量份、13重量份、15重量份)
活性药物成分 1重量份；
优选地，第一液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯；
优选地，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中聚乳酸和羟基乙酸的质量比为1:(1～5)，例如1:2、1:3、1:4；
F.所述眼用药物组合物包含如下组分：
固态基质 0.8～15重量份(例如1重量份、1.2重量份、1.3重量份、1.5重量份、1.6重量份、1.7重量份、1.9重量份、2重量份、2.2重量份、2.5重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、9重量份、1重量份、13重量份)
第二液态基质 0.7～20重量份(例如0.9重量份、1重量份、1.1重量份、1.2重量份、1.25重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、7重量份、9重量份、10重量份、13重量份、15重量份、17重量份、18重量份)
活性药物成分 1重量份；
优选地，所述固态基质为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物或数均分子量为800～10000(例如1800～2200、900、1000、1200、1400、1600、2000、2800、3000、5000、7000、8000、9500、9000)的聚乙二醇。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、***、醋酸***、***、醋酸***、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基***龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦***素、曲伏***素、贝美***素、比马***素、他氟***素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、***、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述活性药物成分选自***、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德及它们药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明第一方面的一些实施方式中，所述眼用药物组合物为眼用药物制剂，优选为眼用药物注射制剂。
本发明中，抗肿瘤药物包括但不限于苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼。
本发明中，抗炎药物包括但不限于***、醋酸***、***、醋酸***、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基***龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松。
本发明中，免疫抑制剂包括但不限于环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤。
本发明中，新生血管抑制剂包括但不限于贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普。
本发明中，青光眼治疗药物包括但不限于拉坦***素、曲伏***素、贝美***素、比马***素、他氟***素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、***、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑。
本发明第二方面涉及制备本发明第一方面所述眼用药物组合物的方法，包括如下步骤：
(1)将固态基质与液态基质混合，得到混合后的物质；
(2)将步骤(1)得到混合后的物质与活性药物成分混合。
本发明第二方面的一些实施方式中，步骤(1)中，混合的温度为20℃～100℃，例如30℃、4℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃。
本发明第二方面的一些实施方式中，固态基质与液态基质混合的质量比为(0.06～40):(0.4～55)，优选为(0.08～30):(0.8～40)，更优选为(0.1～20):(1～30)。
本发明第二方面的一些实施方式中，固态基质与活性药物成分的质量比为(0.06～40):1，优选为(0.08～30):1，更优选为(0.1～20):1。
本发明第三方面涉及一种眼用药盒，其包含：固态基质、液态基质及活性药物成分；
其中，
所述固态基质选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和数均分子量为800～10000(例如1800～2200、900、1000、1200、1400、1600、2000、2800、3000、5000、7000、8000、9500、9000)的聚乙二醇中的至少一种；
所述液态基质为第一液态基质和/或第二液态基质；
所述第一液态基质选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的至少一种；
当所述液态基质为第一液态基质和第二液态基质时，所述第二液态基质选自甘油、丙二醇和数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇中的至少一种；
当所述液态基质为第二液态基质时，所述第二液态基质为甘油和/或丙二醇或者为数均分子量为70～750(例如190～210、300、380～420、570～630、100、200、400、500、600、700)的聚乙二醇与选自甘油和丙二醇中至少一种的组合。
本发明第三方面的一些实施方式中，眼用药盒包括如下i至iii中的一项或多项：
i.所述眼用药盒还包含注射器(例如医用注射器)；
ii.所述眼用药盒为眼部注射用药盒；
iii.所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种；
优选地，所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、***、醋酸***、***、醋酸***、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基***龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦***素、曲伏***素、贝美***素、比马***素、他氟***素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、***、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的至少一种；
更优选地，所述活性药物成分选自***、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德及它们药学上可接受的盐中的至少一种。
本发明第四方面涉及一种眼用缓释药物，其包含本发明第一方面所述的眼用药物组合物或者本发明第三方面所述的眼用药盒；
优选地，所述眼用缓释药物为眼部注射用缓释药物。
本发明第五方面涉及本发明第一方面所述的眼用药物组合物、本发明第三方面所述的眼用药盒或者本发明第四方面所述的眼用缓释药物在制备预防和/或治疗眼部疾病的药物中的应用。
本发明第五方面的一些实施方式中，所述眼部疾病为眼后段疾病。
本发明第五方面的一些实施方式中，所述眼部疾病选自白内障术后炎症、青光眼、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉炎、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、黄斑囊样水肿、年龄相关性黄斑变性、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔、视神经炎、视盘水肿、视神经脑膜瘤、视神经胶质瘤、视网膜母细胞瘤和脉络膜母细胞瘤中的至少一种。
本发明还涉及如下的方面：
1、一种眼用缓释药物递送***，其特征在于，由如下成份组成：
(1)具有生物相容性的液态基质
(2)具有生物相容性的固态基质
和(3)药物，其中所述的液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇的一种或一种以上的混合物；所述的固态基质为聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物的一种或一种以上的混合物；
所述药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(0.1-45)：(0.1-99)。
2、根据第1方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-20)：(0.1-10)。
3、根据第2方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-5)：(0.1-2)。
4、根据第1方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，所述的(1)中液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇的一种以上的混合物或丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯，甘油三醋酸酯的一种或一种以上的混合物。
5、根据第4方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，所述液态基质的聚乙二醇为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或一种以上的混合物。
6、根据第4方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，所述液态基质的聚乙二醇为PEG-400。
7、根据第1方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，所述(2)中的固态基质的聚乙二醇为PEG-800、PEG-1000、PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000和PEG-20000的一种或一种以上的混合物。
8、根据第1方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，所述固态基质为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
9、根据第1方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，由如下成份组成：
(1)具有生物相容性的液态基质，其中所述的液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇的一种或一种以上的混合物；
(2)聚乳酸-羟基乙酸共聚物
和(3)药物，所述药物为抗肿瘤药、抗炎药、免疫抑制剂、新生血管抑制剂或青光眼治疗药物；
所述药物：液态基质：聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重量比例为1：(1-2)：(0.1-2)。
10、一种第1方面所述的眼用缓释药物递送***，其特征在于，所述药物为：抗肿瘤药、抗炎药、免疫抑制剂、新生血管抑制剂或青光眼治疗药物。
本发明中，如无特别说明，
术语“基质”是指不与活性药物成分反应，有助于活性药物成分作用发挥的物质，例如对活性药物成分的给药、释放、穿透、吸收有影响的物质、能为活性药物成分赋形的物质等。
术语“液态基质”是指常温下呈液态的基质。
术语“固态基质”是指常温下呈固态的基质。
本发明取得了如下的至少一项有益效果：
1、本发明眼用药物组合物可通过注射方式注入眼内，并且能在眼内持续缓慢释放活性药物成分。
2、本发明眼用药物组合物可在眼内降解。
3、本发明眼用药物组合物的稳定性好。
4、本发明眼用药盒可用于现场配制药剂以供使用，延长了药剂保质期。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为实验例3中眼用制剂36的药物体外释放度示意图；
图2为实验例3中眼用制剂37的药物体外释放度示意图；
图3为实验例3中眼用制剂38的药物体外释放度示意图；
图4为实验例3中眼用制剂39的药物体外释放度示意图；
图5为实验例3中眼用制剂24的药物体外释放度示意图；
图6为实验例7中眼用制剂36在兔眼玻璃体内的释放量示意图；
图7为实验例7中眼用制剂37在兔眼玻璃体内的释放量示意图；
图8为实验例7中眼用制剂38在兔眼玻璃体内的释放量示意图；
图9为实验例7中眼用制剂39在兔眼玻璃体内的释放量示意图；
图10为实验例7中眼用制剂24在兔眼玻璃体内的释放量示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如下的制备例和对比例中所使用的材料如下：
PEG200：数均分子量为190～210。
PEG300：数均分子量为300。
PEG400：数均分子量为380～420。
PEG600：数均分子量为570～630。
聚乙二醇2000：数均分子量为1800～2200。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物：重均分子量为5000～50000，共聚物中聚乳酸和羟基乙酸的质量比为1:3。
聚乳酸：重均分子量为3000～60000。
聚羟基乙酸：重均分子量为5000～50000。
制备例1-17眼用制剂1-17的制备
按照表1中的配方，称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物置于烧杯中，向其中加入配方量的液态基质，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入配方量的药物，继续搅拌至混合均匀，将混合物灌装至1mL玻璃注射器中，每支装量为200μL。于121℃、15分钟灭菌，得到眼用制剂1-17。
表1
Figure BDA0001806386170000151
/>
Figure BDA0001806386170000161
*表示药物、第一液态基质或第二液态基质与固态基质的质量比，或者表示药物、第一液态基质、第二液态基质与固态基质的质量比。
制备例18眼用制剂18的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物50克，置于烧杯中，向其中加入50克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入***20克，继续搅拌至***与上述溶液混合均匀，即得眼用制剂18。
制备例19眼用制剂19的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物25克，置于烧杯中，向其中加入50克PEG200，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入***50克，继续搅拌至***与上述溶液混合均匀，即得眼用制剂19。
制备例20眼用制剂20的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物100克，置于烧杯中，向其中加入1000克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入***50克，继续搅拌至***与上述溶液混合均匀，即得眼用制剂20。
制备例21眼用制剂21的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物100克，置于烧杯中，向其中加入250克PEG300，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入***50克，继续搅拌至***与上述溶液混合均匀，即得眼用制剂21。
制备例22眼用制剂22的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物5克，置于烧杯中，向其中加入5克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入***50克，继续搅拌至***与上述溶液混合均匀，即得眼用制剂22。
制备例23眼用制剂23的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物4950克，置于烧杯中，向其中加入2250克PEG600，于60℃条件下搅拌至聚乳酸-羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入***50克，继续搅拌至***与上述溶液混合均匀，即得眼用制剂23。
制备例24眼用制剂24的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德20克，搅拌均匀，灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为150μL，于121℃，15min灭菌，得到眼用制剂24。
制备例25眼用制剂25的制备
称取聚乳酸25克，向其中加入40克PEG400和10克PEG600，在搅拌状态下加入吉非替尼50克，搅拌均匀，灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为200μL，于121℃，15min灭菌，得到眼用制剂25。
制备例26眼用制剂26的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10克，向其中加入10克PEG400，在搅拌状态下加入舒尼替尼5克，搅拌均匀，灌装至0.5mL预灌封玻璃注射器中，每支0.15mL，得到眼用制剂26。
制备例27眼用制剂27的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10克，向其中加入5克甘油和5克PEG600，在搅拌状态下加入溴芬酸钠5克，搅拌均匀，灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为200μL，于121℃，15min灭菌，得到眼用制剂27。
制备例28眼用制剂28的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物20克，向其中加入15克丙二醇和25克PEG300，在搅拌状态下加入噻吗洛尔10克，搅拌均匀，灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为200μL，于121℃，15min灭菌，得到眼用制剂28。
制备例29眼用制剂29的制备
称取聚羟基乙酸10克，向其中加入25克PEG400，于65℃加热搅拌至聚羟基乙酸完全溶解，边搅拌边加入伊立替康5克，继续搅拌直至伊立替康与上述基质完全混合均匀，采用自动灌装机将上述样品灌装至1mL预灌封玻璃注射器中，每支0.2mL，将灌装后的样品于121℃，15min灭菌，得到眼用制剂29。
制备例30眼用制剂30的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物10克，向其中加入5克甘油，10克PEG600，在搅拌状态下加入西罗莫司5克，搅拌均匀，采用自动灌装机将上述样品灌装至0.5mL预灌封玻璃注射器中，每支0.15mL，将灌装后的样品于121℃，15min灭菌，得到眼用制剂30。
制备例31眼用制剂31的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物20克，向其中加入30克甘油三醋酸酯，在搅拌状态下加入拉坦前列素1克，搅拌均匀，灌装至1ml玻璃注射器中，进行灭菌，得到眼用制剂31。
制备例32眼用制剂32的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物50克，向其中加入100克甘油三醋酸酯，在搅拌状态下加入达沙替尼40克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，灭菌，得到眼用制剂32。
制备例33眼用制剂33的制备
称取聚乳酸2克，向其中加入1克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德1克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，灭菌，得到眼用制剂33。
制备例34眼用制剂34的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物4克，向其中加入4克PEG400、0.5g甘油、0.5g丙二醇，在搅拌状态下加入紫杉醇4克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，灭菌，得到眼用制剂34。
制备例35眼用制剂35的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物6克，向其中加入9克PEG400，在搅拌状态下加入***6克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，灭菌，得到眼用制剂35。
制备例36-39眼用制剂36-39的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物30克，向其中加入10克PEG400，再分别加入30克的丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯，在搅拌状态下加入曲安奈德30克，搅拌均匀，灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为150μL，于121℃，15min灭菌，相应地得到眼用制剂36-39。
制备例40眼用制剂40的制备
称取聚乳酸-羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德30克，混合均匀，灌装入预灌封注射器中，得到眼用制剂40。
制备例41-44眼用制剂41-44的制备
分别称取40克聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙二醇2000，分别向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下再分别加入20克***，混合均匀，灌装入预灌封注射器中，得到眼用制剂41-44。
实验例1观察眼用制剂在兔眼玻璃体或兔眼前房中的存在状态
(1)分别将50μL眼用制剂1-17、33-35注入兔眼玻璃体中，观察制剂在兔眼玻璃体中的存在状态。
结果发现：眼用制剂1-17在兔眼玻璃体中聚集而不弥散，眼用制剂33-35在兔眼玻璃体内自动聚集成球形。
(2)分别将20μL眼用制剂26、30注入兔眼前房中，观察制剂在兔眼前房中的存在状态。
结果发现：眼用制剂26、30在兔眼前房中自动聚集成球形。
实验例2：观察眼用制剂在氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液中的存在状态
(1)分别将50μL眼用制剂18-23、36-39注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的0.9％氯化钠溶液的烧杯中，观察各自在氯化钠溶液中的存在状态。
结果发现：眼用制剂18-23、36-39在氯化钠溶液中均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
(2)分别将100μL眼用制剂24-25、27-28、31-32注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的磷酸盐缓冲液(将50mmol/L的磷酸二氢钾用氢氧化钠调节pH值至7.4)的烧杯中，观察各自在磷酸盐缓冲液中的存在状态。
结果发现：眼用制剂24-25、27-28、31-32在磷酸盐缓冲液中均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
实验例3眼用制剂体外释放度的考察
取眼用制剂24及眼用制剂36-39各50μL，分别注入含200mL释放介质(氯化钠溶液，含0.01％的苯扎氯铵，pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg)的烧杯中，将烧杯置于气浴振荡器中，控制温度为37±0.5℃，于不同时间吸取10mL释放介质，并补加等量释放介质。将上述释放介质通过0.22μm的微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱(HPLC)法测定释放介质中曲安奈德含量。
色谱条件：Ultimate，XB-C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-水(52.5:47.5，v/v)；检测波长：240nm；柱温：30℃；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL。
按照下列公式计算药物的累计释放量Rn％，结果见图1-5。
Figure BDA0001806386170000221
其中，V0为释放介质体积，Cn为第n次取样时浓度，V为取样体积，Mt为总的药物浓度。
比较图1-5的释放结果可以发现：当采用PEG400与丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯共同作为液态基质时，能降低眼用制剂的缓释速率，达到一次给药缓释1年左右的效果。
当采用眼用制剂31-32进行体外释放度实验时，达到一次给药缓释200天的效果。
实验例4观察眼用制剂注入兔眼前房后的制剂外观变化
分别将25μL眼用制剂31-32、36-39、40注入兔眼前房中，每隔一日采用手持裂隙灯观察制剂在兔眼内的变化情况。
结果表明：
注射眼用制剂31-32后，制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，并逐渐沉降至前房下部。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在第80-85天，固体颗粒完全消失。
注射眼用制剂36-39后，制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，并逐渐沉降至前房下部。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在第100天，固体颗粒完全消失。
注射眼用制剂40后，制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，并逐渐沉降至前房下部。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在第92至97天期间，固体颗粒完全消失。这一观察结果初步表明采用上述方法制备的眼用制剂可在生物体内缓慢降解，以便持续释放活性成分。
实验例5观察眼用制剂注入兔眼玻璃体后的制剂外观变化
分别将25μL眼用制剂31-32、36-39、40注入兔眼玻璃体中，每隔一日采用手持裂隙灯观察制剂在兔眼内的变化情况。
结果表明：
注射眼用制剂31-32后，制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，滞留于注射部位。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在第180天，固体颗粒完全消失。
注射眼用制剂36-39后，制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，滞留于注射部位。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在第300天，固体颗粒完全消失。
注射眼用制剂40后，制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，滞留于注射部位。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在第73至75天期间，固体颗粒完全消失。
这一观察结果初步表明采用本发明的眼用制剂可在生物体内缓慢降解，以便持续释放活性成分。
实验例6观察眼用制剂注入兔眼Tenon囊后的制剂状态变化
分别将100μL眼用制剂31-32、36-39、40注入60只兔右眼Tenon囊，每月处死5只动物，解剖并观察Tenon囊中制剂状态。
结果表明：
注射眼用制剂31-32后，随时间延长，兔眼Tenon囊中的制剂体积逐渐缩小；到第8个月时解剖5只兔子，其中，2只兔子Tenon囊中的制剂已完全消失；到第9个月时解剖5只兔子，其中，3只兔子Tenon囊中的制剂已经完全消失，另2只兔子Tenon囊中发现极少量制剂残留。
注射眼用制剂36-39后，随时间延长，兔眼Tenon囊中的制剂体积逐渐缩小；到第8个月时解剖5只兔子，其中有0只兔子Tenon囊中制剂已经完全消失；到第9个月时解剖5只兔子，其中，2只兔子Tenon囊中制剂已经完全消失，另3只兔子Tenon囊中发现极少量的制剂残留。
注射眼用制剂40后，随时间延长，兔眼Tenon囊中制剂体积逐渐缩小；到第8个月时解剖5只兔子，其中有1只兔子Tenon囊中制剂已完全消失；到第9个月时解剖5只兔子，其中，4只兔子Tenon囊中制剂已完全消失，另1只兔子Tenon囊中发现极少量的制剂残留。
实验例7观察单次注射眼用制剂在兔眼玻璃体内的释放行为
(1)取48只新西兰兔，任意4只为一组，每组兔子的右眼分别注射50μL眼用制剂36-39，于注射给药后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月各处死其中一组动物，取出玻璃体中未释放的制剂。采用HPLC法测定制剂中曲安奈德含量，计算累计释放量，结果见图6-9。
(2)取36只新西兰兔，任意六只为一组，每组兔子右眼都注射50μL眼用制剂24，于注射给药后的第1、2、3、4、5、6个月各处死其中一组动物，取出玻璃体中未释放的制剂。采用HPLC法测定制剂中曲安奈德含量，计算累计释放量，结果见图10。
根据图6-10可知，本发明眼用制剂在兔眼玻璃体内缓释时间长达12个月，而眼用制剂24在兔眼玻璃体内缓释时间仅为6个月。
因此，本发明眼用制剂能显著延长在玻璃体内缓释时间，长时间维持药物疗效。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (18)

1. 一种眼用药物组合物，包含如下组分：
固态基质 0.06~40重量份
液态基质 0.4~55重量份
活性药物成分 1重量份；
其中，
所述固态基质选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和数均分子量为800~10000的聚乙二醇中的至少一种；
所述液态基质为第一液态基质和第二液态基质；
所述第一液态基质选自丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的至少一种；
所述第二液态基质选自数均分子量为70~750聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其特征在于如下B：
B．所述眼用药物组合物包含如下组分：
固态基质 0.08~14重量份
第一液态基质 0.8~20重量份
第二液态基质 0.1~18重量份
活性药物成分 1重量份。
3.根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其特征在于如下E：
E．所述眼用药物组合物包含如下组分：
聚乳酸-羟基乙酸共聚物 0.08~10重量份
第一液态基质 0.8~18重量份
数均分子量为70~750的聚乙二醇 0.1~16重量份
活性药物成分 1重量份。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的眼用药物组合物，其中，所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的眼用药物组合物，其中，所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、***、醋酸***、***、醋酸***、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基***龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦***素、曲伏***素、贝美***素、他氟***素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、***、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的眼用药物组合物，其中，所述活性药物成分选自***、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德及它们药学上可接受的盐中的至少一种。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的眼用药物组合物，其为眼用药物制剂。
8.根据权利要求7所述的眼用药物组合物，其为眼用药物注射制剂。
9.制备权利要求1至8中任一项所述眼用药物组合物的方法，包括如下步骤：
（1）将固态基质与液态基质混合，得到混合后的物质；
（2）将步骤（1）得到混合后的物质与活性药物成分混合。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：
步骤（1）中，混合的温度为20℃~100℃。
11.一种眼用药盒，其包含根据权利要求1所述的眼用药物组合物。
12.根据权利要求11所述的眼用药盒，其特征在于如下i至iii中的一项或多项：
i．所述眼用药盒还包含注射器；
ii．所述眼用药盒为眼部注射用药盒；
iii．所述活性药物成分选自抗肿瘤药物、抗炎药物、免疫抑制剂、新生血管抑制剂和青光眼治疗药物中的至少一种。
13.根据权利要求11所述的眼用药盒，其特征在于所述活性药物成分选自苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼、舒尼替尼、***、醋酸***、***、醋酸***、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基***龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松、氢化可的松、环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠、阿柏西普、拉坦***素、曲伏***素、贝美***素、他氟***素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、***、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶、达哌拉唑、达沙替尼及它们药学上可接受的盐中的至少一种。
14.根据权利要求11所述的眼用药盒，其特征在于所述活性药物成分选自***、拉坦前列素、达沙替尼、曲安奈德及它们药学上可接受的盐中的至少一种。
15.一种眼用缓释药物，其包含权利要求1至8中任一项所述的眼用药物组合物或者权利要求11至14中任一项所述的眼用药盒。
16.根据权利要求15所述的眼用缓释药物，其特征在于所述眼用缓释药物为眼部注射用缓释药物。
17.权利要求1至8中任一项所述的眼用药物组合物、权利要求11至14中任一项所述的眼用药盒或者权利要求15或16所述的眼用缓释药物在制备用于预防和/或治疗眼部疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，所述眼部疾病选自白内障术后炎症、青光眼、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉炎、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、黄斑囊样水肿、年龄相关性黄斑变性、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔、视神经炎、视盘水肿、视神经脑膜瘤、视神经胶质瘤、视网膜母细胞瘤和脉络膜母细胞瘤中的至少一种。
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