JP7165680B2 - 免疫療法的腫瘍治療方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許法第119条(e)のもと、2017年5月5日に出願された米国仮特許出願第62/502,051号、及び2017年5月2日に出願された米国仮特許出願第62/500,486号の優先権の利益を主張するものであり、これらの仮特許出願の内容は参照により全体として本明細書に援用される。
いくつかの態様及び実施形態が、本明細書に記載される。そのため、本明細書に記載される特徴及び実施形態の各々は、たとえ明示的に述べられないとしても、反対に述べられない限り、任意の他の態様、実施形態又は特徴若しくは特徴の組み合わせに適用可能である(が適用可能である必要はない)ことを意味する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
癌を有する対象に、4-1BB作動薬並びに少なくとも1つのIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬を投与することを含む投与の方法。
(項目2)
前記4-1BB作動薬、前記IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び前記トル様受容体作動薬の各々が投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記4-1BB作動薬及び前記IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が投与される、項目1~2のいずれか一項に記載の方法。
(項目4)
前記4-1BB作動薬及び前記トル様受容体作動薬が投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記4-1BB作動薬、前記トル様受容体作動薬及び/又は前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記4-1BB作動薬が、前記トル様受容体作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つと別々に投与される、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、項目1~6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記4-1BB作動薬及び前記トル様受容体作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記トル様受容体作動薬が、前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つと別々に投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記4-1BB作動薬が前記対象に全身的に投与される、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記4-1BB作動薬が前記対象の静脈内に投与される、項目1~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、同じ製剤において投与される、項目1~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記トル様受容体作動薬が前記対象における癌組織に直接投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記トル様受容体作動薬が前記対象の固形癌に直接投与される、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記トル様受容体作動薬が、腫瘍内注射及び腫瘍周囲注射から選択される方法によって投与される、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が前記対象に全身的に投与される、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が前記対象の静脈内に投与される、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記4-1BB作動薬が、前記4-1BB受容体に選択的に結合する抗体である、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記4-1BB作動薬が抗CD137抗体である、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記4-1BB作動薬がウレルマブ及びウトミルマブから選択される、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG 10kD -カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート) 4~6 インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート) 6avg インターロイキン-2から選択される、項目1~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記TLR作動薬が、TLR-7作動薬、TLR-8作動薬又はTLR-7/8作動薬である、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記TLR作動薬が、R848、イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-N-R848、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848、及び化合物1~16のいずれか1つから選択される、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記癌が固形癌である、項目1~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記癌が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、骨癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ腫、悪性黒色腫、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵癌、甲状腺癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病及び副腎皮質癌から選択される、項目1~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬の少なくとも1つの投与が、免疫系の活性化を促進するのに有効である、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬の少なくとも1つの投与が、CD8 T細胞、CD11c+及びCD8+樹状細胞、並びに好中球の少なくとも1つの活性化を促進するのに有効である、項目1~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬の少なくとも1つの投与が、制御性T細胞、マクロファージ、及び単球を抑制するのに有効である、項目1~27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体の少なくとも1つの投与が、前記癌に対してアブスコパル効果をもたらすのに有効である、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
4-1BB作動薬;
(i)トル様受容体作動薬及び(ii)IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つ;並びに
癌を有する対象へのそれらの投与のための説明書を含むキット。
(項目31)
前記4-1BB作動薬が、全身投与のために製剤化される、項目30に記載のキット。
(項目32)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、全身投与のために製剤化される、項目30又は31に記載のキット。
(項目33)
前記4-1BB作動薬又は前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つが、静脈内投与のために製剤化される、項目30~32のいずれか一項に記載のキット。
(項目34)
前記キットが、単一の製剤において製剤化された少なくとも前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬を含む、項目30~33のいずれか一項に記載のキット。
(項目35)
前記キットが、(i)単一の製剤において製剤化された前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬、並びに(ii)別々の製剤において製剤化された前記トル様受容体作動薬を含む、項目30~34のいずれか一項に記載のキット。
(項目36)
前記4-1BB作動薬、前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬、及び/又は前記TLR作動薬の各々が、水性希釈剤中での再構成に好適な固体形態である、項目30~35のいずれか一項に記載のキット。
(項目37)
前記トル様受容体作動薬が前記対象における癌組織への直接的な投与のために製剤化される、項目30~36のいずれか一項に記載のキット。
(項目38)
前記トル様受容体作動薬が腫瘍内注射又は腫瘍周囲注射のために製剤化される、項目30~37のいずれか一項に記載のキット。
(項目39)
前記4-1BB作動薬が、抗CD137抗体、ウレルマブ及びウトミルマブから選択される、項目30~38のいずれか一項に記載のキット。
(項目40)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG 10kD -カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート) 4~6 インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート) 6avg インターロイキン-2から選択される、項目30~39のいずれか一項に記載のキット。
(項目41)
前記TLR作動薬が、R848、イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-N-R848、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848、及び化合物1~16のいずれか1つから選択される、項目30~40のいずれか一項に記載のキット。
(項目42)
療法における使用のための4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目43)
癌の治療における使用のための、項目42に記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目44)
固形癌の治療における使用のための、項目42~43のいずれか一項に記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目45)
前記TLR作動薬が、R848又は化合物1~16のいずれかである、項目42~44のいずれかに記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目46)
前記TLR作動薬が、R848、イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-N-R848、又は4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848である、項目42~45のいずれかに記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目47)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG 10kD -カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート) 4~6 インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート) 6avg インターロイキン-2から選択される、項目42~46のいずれかに記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
本開示のある特徴を記載し、及び特許請求するにあたり、特に記載のない限り以下に記載する定義に従い以下の用語を使用することになる。
本明細書に記載される組成物、系、キット、併用及び方法は、自然免疫系の活性化が可能な新規の潜在的に安全であり且つ非常に有効な抗癌療法を統合する、薬剤設計におけるいくつかの革新的な進歩及び治療の理論的根拠を取り入れている。
4-1BBは、活性化後のCD8 T細胞、活性化CD4ヘルパーT細胞、B細胞、制御性T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞などを含む造血系列のいくつかの細胞上で発現される(Bartkowiak et al.,Front.Oncol.Vol.5,article 117,2015)。4-1BB作動薬療法は、自然免疫及び獲得免疫部門の両方で多様な免疫エフェクター応答を誘発する。応答のうち最も強力なものが、CD8+細胞傷害性T細胞を刺激して増殖させ、それらのエフェクターとしての潜在力をインターフェロンガンマ産生及びいくつかのグランザイムの発現の増加を通して増大させる。CD4+エフェクターT細胞もまた刺激されて、炎症性サイトカインを増殖させ、且つ産生し得る(Bartkowiak、同個所)。
本明細書に提供される組成物、系、併用及び治療方法は、1つ以上の実施形態において、即ち自然免疫応答を刺激するためのTLR作動薬を含み得る。TLR作動薬の投与は、例えば、自然免疫、骨髄系細胞応答を活性化し、且つ腫瘍抗原提示を増加させるために有効である。概して、TLR作動薬は、局所感染を模倣することによって、腫瘍中において腫瘍抑制性微小環境を作出することができる。
(式中、RがQと一緒になって、それぞれ3~約50個のヒドロキシル、チオール、又はアミノ基を担持するポリオール、ポリチオール、又はポリアミンの残基であり;各Qは、独立して、酸素、硫黄及び-NH(例えば、それぞれポリオール、ポリチオール、又はポリアミンの酸素、硫黄又は窒素原子に相当する)から選択されるリンカーであり;各POLYは、独立して、例えばポリエチレングリコールなどの水溶性非ペプチド性ポリマーであり;各Xrは、独立して、結合を含むスペーサ部分であり;qは、3~約50の正の整数であり;且つ各TLR7/8 AGは、トル様受容体7/8作動薬であり、式Iはまた、その薬学的に許容可能な塩を包含する)。以下に論じられるのは、式Iのマルチアームポリマーコンジュゲートの様々な成分の各々である。
~[X1]a-[Lr]b-X2~
(式II)
ここで、「a」は、ゼロ又は1であり(即ち、ゼロは、「X1」が存在しないことを表し、そして1は、それが存在していることを示している);「b」は、ゼロ又は1であり(即ち、ゼロは、「Lr」が存在しないことを表し、そして1は、それが存在していることを示している);X1が存在している場合には、それがスペーサであり;Lrが存在している場合には、それが結合基であり;そして、X2は、TLR7/8作動薬に共有結合的に直接に結合された官能基である。
本明細書に記載される方法、製剤、系、キット、組成物、併用などはさらに、長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の投与を含み得る。これに関連して、本開示は、その作動薬が同じインビトロモデルにおけるIL-2Rαβへの結合親和性よりも少なくとも5倍高い(より好ましくは少なくとも10倍高い)IL-2Rβへのインビトロ結合親和性を呈し、IL-2よりも少なくとも10倍有効なインビボ半減期(IL-2のインビボ消失に基づく半減期)を有する限り、いかなる特定の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬にも限定されない。例として、IL-2に対する結合親和性を基準として計測することが可能である。これに関連して、実施例1に言及される例示的な長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬であるマルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2(本明細書で「RSLAIL-2」としても称される)は、IL-2と比べてIL-2Rαβへの親和性において約60倍の低下を呈するが、IL-2Rβへの親和性はIL-2と比べて約5倍の低下に過ぎない。
本明細書に記載される方法、併用、組成物、製剤、系及びキットによれば、長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬はIL-2Rβ活性化量で提供される。当業者は、どのくらいの所与の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬がIL-2Rβにおける臨床的に有意味なアゴニスト活性をもたらすのに十分であるかを決定することができる。例えば、当業者は文献を参照してもよく、及び/又は一連の漸増量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬を投与して、どの1つ以上の量がIL-2Rβの臨床的に有意味なアゴニスト活性をもたらすかを決定してもよい。或いは、長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の活性化量を、上記に記載され、且つ当技術分野で知られるインビボSTAT5リン酸化アッセイを用いて決定してもよく(投与後にインビボで決定する)、ここではピーク時点でNK細胞の10%を上回るSTAT5リン酸化を誘導するのに十分な量が活性化量と見なされる。
アルデスロイキンのものと同一のアミノ酸配列を有する組換えヒトIL-2をクローニングし、発現させ、使用して本明細書でRSLAIL-2と称される例示的な長時間作用型IL-2Rαβバイアス作動薬を調製した。
mPEG2-C2-Fmoc-20kD-NHSとrIL-2の反応
1.44mg/mlの精製rIL-2(106.4mL)を第1の容器に入れ、続いて53.6mLの製剤化緩衝液(10mM酢酸ナトリウム、pH4.5、5%トレハロース)を加えた。pHを測ると4.62であり、温度を測ると21.2℃であった。PEG試薬のC2-PEG2-FMOC-NHS-20K(国際公開第2006/138572号パンフレットに記載されるとおり利用可能)(13.1g)を第2の容器に入れ、続いて73.3mLの2mM HClを加えた。得られた溶液を手動で25分間かき混ぜた。第1の容器にホウ酸ナトリウム(0.5M、pH9.8)を加えてpHを約9.1に上昇させ、次にPEG試薬が入った第2の容器の内容物を1~2分間かけて第1の容器に加えた。次に8.1mLの2mM HClを第2の容器に入れることによってリンスステップを行い、第1の容器に内容物を加えた。コンジュゲーション反応では、最終的なrIL-2濃度は0.6mg/mLであり、ホウ酸ナトリウム濃度は120mMであり、pHは9.1±0.2であり、温度は20~22℃であった。試薬の活性(置換レベル)を調整した後のPEG試薬とrIL-2とのモル比は35:1であった。コンジュゲーション反応を30分間進行させ、75mLの2N酢酸の添加による酸性化反応(pHをほぼ4に降下させる)により停止させた。生成物を上記のとおりイオン交換クロマトグラフィーにより精製して主として4mer、5mer及び6mer(r-IL-2に放出可能に共有結合しているPEG試薬の数を指す(8mer及びそれより高度なPEG化は、クロマトグラフィーに関連する洗浄ステップの間に取り除かれた)の組成物を提供した。この組成物は、本明細書で「RSLAIL-2」と称され、より特定すると2,7-(ビス-メトキシPEG10kD-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)4~6インターロイキン-2と称される。
RSLAIL-2の受容体バイアス及び関連免疫療法特性
IL-2受容体に対する結合親和性及び免疫刺激プロファイルに関連する受容体バイアス:RSLAIL-2のIL-2Rα及びIL-2Rβへの親和性を表面プラズモン共鳴(Biacore T-100)により直接計測し、臨床的に利用可能なIL-2(アルデスロイキン)と比較した。EDC/NHS化学を使用して抗ヒト抗体(Invitrogen)をCM-5センサーチップの表面に結合させた。次にヒトIL-2Rα-Fc又はIL-2Rβ-Fc融合タンパク質のいずれかをこの表面にわたって捕捉リガンドとして使用した。酢酸塩緩衝液pH4.5に、5mMから始まるRSAIL-2及びその活性IL-2コンジュゲート代謝産物(1-PEG及び2-PEG-IL-2)の段階希釈物を作成した。これらの希釈物をリガンドに5分間結合させて、結合した反応単位(RU)を濃度に対してプロットし、EC50値を決定した。各IL-2受容体サブタイプに対する各アイソフォームの親和性をIL-2と比べた倍数変化として計算した。
例示的な長時間作用型TLR作動薬、4-arm-PEG20k-CM-N-R848(レシキモド)の合成
1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 9.4(ブロード,0.9H),8.22-8.14(t,1.8H),7.61(ddd,J=8.3,7.0,1.3Hz,0.9H),7.49(ddd,J=8.2,7.0,1.4Hz,0.9H),4.94(s,1.8H),4.80(s,1.8H),3.7-3.9(m,460H),1.32(s,5.1H),1.25(t,J=7.0Hz,2.7H).
ベータ-アラニン(7.100g、10当量)及び重炭酸ナトリウム(6.720g、10当量)を、脱イオン水(800mL)の中に加え、その混合物を撹拌して、透明な溶液を形成させた。その溶液の中に、4-arm-PEG20k-SCM(40.020g、1当量)を加えた。その反応溶液を、室温で3時間撹拌した。その溶液の中に5NのHClを加えて、pHを4.0に調節した。ジクロロメタン(150mL)を用いて2回、その溶液を抽出し、その有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。フリットを通過させることによって、固形物を除去した。その濾液を濃縮して50mLとし、次いで、500mLのエチルエーテルを加えて、沈殿を起こさせた。濾過により、反応生成物(35.050g、収率87%)が白色の粉体として得られ、高真空下で一夜かけて乾燥させた。
20℃で、4-arm-PEG20k-CM-β-アラニン(4.012g、0.8mmolの-COOH)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(216mg、1.6mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(307mg、1.6mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(207mg、1.6mmol)を、ジクロロメタン(25mL)の中に溶解させた。その混合物を、室温で30分間撹拌した。R848(302mg、0.96mmol)を加え、その反応溶液を20℃で24時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に、撹拌しながら加えた。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、純粋なコンジュゲートが白色の固形物(3.860g、5.6%(w/w)のR848担持)として得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82(s,3.56H),8.17(d,J=8.0Hz,4.49H),8.07(d,J=8.0Hz,4.02H),7.49(t,J=7.8Hz,4.17H),7.49(t,J=7.8Hz,7.55H),4.93(s,8.39H),4.79(s,9.0H),3.99(s,7.60H),3.80-3.44(m,1818H),1.33(s)及び1.26(t,J=7.1Hz)(合計34.18H).
20℃で、4-arm-PEG20k-BA(4.020g、0.8mmolの-COOH)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(216mg、1.6mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(307mg、1.6mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(207mg、1.6mmol)を、ジクロロメタン(15mL)の中に溶解させた。その混合物を、室温で30分間撹拌した。R848(302mg、0.96mmol)を加え、その反応溶液を20℃で24時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に、撹拌しながら加えた。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、純粋なコンジュゲートが白色の固形物(3.805g、5.2%(w/w)のR848担持)として得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=8.5Hz,3.45H),8.07(d,J=8.5Hz,3.43H),7.59(t,J=7.8Hz,3.63H),7.47(t,J=7.8Hz,3.71H),4.91及び4.78(s,15.86H),3.77-3.40(m,1818H),2.10(t,7.30H),1.33(s)及び1.26(t,J=7.1Hz)(合計31.34H).
4-arm-PEG20k-SCM(5.140g、1.03mmol)を、ジクロロメタン(50mL)の中に溶解させた。N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の中に、(R)-3-アミノ-2-フルオロ-プロパン酸(440mg、4.11mmol)、及びトリエチルアミン(416mg、4.11mmol)を加えて、懸濁液を生成させた。その懸濁液を、DCM溶液中の4-arm-PEG20k-SCMに加えた。その反応液を、20℃で10日間撹拌してから、水(200mL)で希釈した。ジクロロメタン(3×100mL)を用いて、その水溶液を抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過した。その濾液を濃縮して50mLとし、それをエチルエーテル(1リットル)の中に加えて、沈殿物を生成させた。その沈殿物を濾過によって捕集し、それを高真空下で乾燥させると、4.638gの白色の固形物である、4-arm-PEG20k-CM-α-(R)-フルオロ-プロパン酸が、70%の置換度で得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.49(s,2.77H),5.02(d,J=48.5Hz,2.77H),4.15(s,3.95H),3.65(br,1818H),3.11(q,J=7.3Hz,2.92H),1.35(t,J=7.3Hz,3.95H).
4-arm-PEG20k-CM-α-(R)-F-プロパン酸(2.004g、0.4mmolのCOOH)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(207mg、1.6mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(153mg、0.8mmol)、及びヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg、0.9mmol)を、脱水したジクロロメタン(15mL)の中に溶解させた。30分かけて、R848(113mg、0.36mmol)を加えた。その反応溶液を、20℃で18時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に撹拌しながら加えた。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、白色の固形物として、純粋なコンジュゲート(1.602g、4.1(w/w)%のR848担持)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.17(s,5.53H),7.54(d,J=57.7Hz,6.72H),4.92(s,4.74H),4.79(s,4.74H),3.62(br,1818H),1.5-1.0(br.,30.0H).
4-arm-PEG40k-SCM(4.410g、0.44mmolのSCM)を、脱水したジクロロメタン(33mL)の中に溶解させた。室温で、R848(116mg、0.53mmol)を加えた。そのようにして得られた混合物の溶液を、室温で4日間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。上述と同じようにして、イソプロピルアルコール(300mL)を用いて、その残分を2回、再結晶させると、4.262gの反応生成物が白色の固形物として得られた。NMR分析によると、その反応生成物には、2.0%(w/w)のR848が含まれていた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(m,5.4H),7.58(t,2.8H),7.47(t,2.8H),4.92-4.70(m,10.6H),4.07(s,1.5H),3.88-3.45(m,3636H),1.23(s)及び1.21(t)(合計23.6H).
グリシン(6.003g、10当量)及び重炭酸ナトリウム(6.720g、10当量)を、脱イオン水(800mL)の中に加え、その溶液を、透明になるまで撹拌した。その溶液の中に、4-arm-PEG20k-SCM(40.020g、1当量)を加えた。その反応溶液を、室温で3時間撹拌した。その溶液の中に5NのHCl溶液を加えて、pHを4.0に調節した。ジクロロメタン(2×150mL)を用いて、その溶液を抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。フリットを通過させることによって、固形物を除去した。その濾液を濃縮して50mLとし、次いで、500mLのエチルエーテルを加えて、沈殿物を得た。濾過により、反応生成物が、白色の固体の粉体(35.050g)として得られ、高真空下、一夜かけて乾燥させた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.01(d,7.1H),3.99(s,7.1H),3.74-3.48(m,1818H),3.35(s,7.1H).
20℃で、4-arm-PEG20k-CM-グリシン(2.520g、0.5mmolのCOOH)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(135mg、1mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(192mg、1mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2mmol)を、ジクロロメタン(15mL)の中に溶解させた。その混合物を、20℃で30分間撹拌した。R848(189mg、0.6mmol)を加えた。その反応溶液を、20℃で18時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に、撹拌しながら注いだ。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、純粋なコンジュゲートが白色の固形物(1.823g、5.1%(w/w)のR848担持)として得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.97(s,3.56H),8.18(d,J=8.5Hz,3.52H),8.16-8.11(m,2.77H),7.81(s,2.92H),7.63(t,J=7.8Hz,3.06H),7.51(t,J=7.8Hz,3.48H),4.98(d,J=39.6Hz,13.32H),4.81(s,6.64H),4.13(s,6.20H),3.65(s,1818H),1.34(s,23.63H),1.27(t,J=7.1Hz,10.59H).
L-アラニン(7.100g、10当量)及び重炭酸ナトリウム(6.720g、10当量)を、脱イオン水(800mL)の中に加え、その溶液を、透明になるまで撹拌した。次いで、その溶液の中に、4-arm-PEG20k-SCM(40.030g、1当量)を加えた。その反応溶液を、20℃で3時間撹拌した。その溶液の中に5NのHCl溶液を加えて、pHを4.0に調節した。ジクロロメタン(2×150mL)を用いて、その溶液を抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。フリットを通過させることによって、固形物を除去した。その濾液を濃縮して50mLとし、次いで、500mLのエチルエーテルを加えて、沈殿物を得た。濾過により、反応生成物(35.012g、収率87%)が白色の固体粉体として得られ、高真空中、一夜かけて乾燥させた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.42(m,3.56H),3.85(s,7.11H),3.58- 3.33(m,1818H),3.27(s,7.90H),1.30(d,10.28H).
20℃で、4-arm-PEG20k-CM-L-アラニン(2.500g、0.5mmolのCOOH)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.0mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(192mg、1.0mmol)、及びヒドロキシベンゾトリアゾール(135mg、1mmol)を、脱水したジクロロメタン(15mL)の中に溶解させた。30分かけて、R848(189mg、0.6mmol)を加えた。その反応溶液を、20℃で18時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に撹拌しながら注いだ。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、白色の固形物として、純粋なコンジュゲート(1.702g、4.2%(w/w)のR848担持)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=8.4Hz,5.14H),7.69-7.54(m,3.95H),7.48(d,J=8.0Hz,2.37H),4.90(s,4.74H),4.78(s,4.74H),3.62(br,1818H),1.60(d,J=6.9Hz,5.93H),1.39(d,J=7.3Hz,5.93H),1.36-1.27(m,21.73H),1.24(d,J=6.7Hz,15.80H).
1-(4-アミノ-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(R848)(237.5mg、0.755mmol)を、脱水したN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の中に溶解させた。Boc-L-バリン(263.4mg、1.2mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(187.4mg、1.534mmol)を加えた。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(236.1mg、1.232mmol)を加えた。そのようにして得られた混合物を、室温で3時間撹拌した。水を加えて、その反応を停止させた。塩水を加えた。酢酸エチル(2×50mL)を用いて、その混合物を抽出した。それらの有機溶液を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固させた。その残分を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、1~10%のメタノール/ジクロロメタンを使用して精製すると、反応生成物(394.7mg)が白色の固形物として得られた。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.99(br.,1H),8.15-8.11(m,2H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),5.42(m,1H),4.89(br,2H),4.77(s,2H),3.63(q,J=7.0Hz,2H),3.27(m,1H),2.45(br,1H),1.44(s,9H),1.31(br,6H),1.22(t,J=7.0Hz,3H),1.14(br,3H),0.93(d,J=6.0Hz,3H).LC-MS:514(MH+/z).
LC-MS:414(MH+/z)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.99(br),8.10-8.09(m,6H),7.54(t,J=7.5Hz,3H),7.47(d,3H).7.42(t,J=7.5Hz,3H),4.840(br,6H),4.712(s,6H),4.07-3.95(m,6H),3.72-3.42(m,1818H),3.39(m,3H),2.41(br,6H),1.36(br,18H),1.16(t,J=6.5Hz,9H),1.12(m,9H),0.92(d,J=6.0Hz,9H).
1-(4-アミノ-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール(R848)(421.8mg、1.34mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の中に溶解させた。Boc-Leu-OH(501.4mg、2.207mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(344.6mg、2.82mmol)を加えた。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(438.2mg、2.286mmol)を加えた。そのようにして得られた混合物を、室温で18時間撹拌した。水を加えて、その反応を停止させた。塩水を加えた。酢酸エチル(2×50mL)を用いて、その混合物を抽出した。それらの有機溶液を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。その残分を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い、1~10%のメタノール/ジクロロメタンを使用して精製すると、494mgの反応生成物が白色の固形物として、70%の収率で得られた。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.03(br,1H),8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),5.26(m,1H),4.85(br,2H),4.77(s,2H),3.63(q,J=7.0Hz,2H),3.26(m,1H),1.89(m,2H),1.69(s,3H),1.56(m,1H),1.43(s,9H),1.31(br,3H),1.22(t,J=7.0Hz,3H),1.08(br,3H),0.94(d,J=6.0Hz,3H).LC-MS:528(MH+/z).
(S)-tert-ブチル(1-((2-(エトキシメチル)-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート(Boc-Leu-R848)(494mg、0.936mmol)をジクロロメタン(20mL)の中に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(3mL、38.8mmol)を加えた。そのようにして得られた混合物を、室温で4時間撹拌した。その混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残分を、高真空下で乾燥させると、反応生成物(895.7mg)がTFA塩として得られた。
LC-MS:428(MH+/z)。
脱水したジクロロメタン(30mL)中、4-arm-PEG20k-SCM(5.200g、0.96mmolのSCM)の溶液を、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中、R848-Leu-NH2・nTFA(約0.936mmol)の溶液に、室温で加えた。ジクロロメタン(約10mL)を使用して、バイアル中で、4-arm-PEG20k-SCMの残分を溶解させて、それを、その反応混合物に加えた。トリエチルアミン(0.35mL、2.51mmol)を加えた。そのようにして得られた混合物を、室温で35分間撹拌した。トリエチルアミン(0.25mL、1.79mmol)を加えた。その混合物を、室温で19時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。イソプロピルアルコール(275mL)を用いてその残分を再結晶させた。エチルエーテルを用いてその固形物を洗浄し、高真空下で一夜かけて乾燥させると、5.12gの白色の固形物が反応生成物として得られた。薬物の担持率は、4%(w/w)であった。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.09-8.08(m,5.5H),7.51(t,J=7.5Hz,2.75H),7.40(m,5.5H).4.85(br,5.5H),4.70(s,5.5H),4.02-3.91(m,5.5H),3.70-3.32(m,1818H),1.81(m,2.75H),1.72(br,2.75H),1.63(m,2.75H),1.22(m,16.5H),1.12(t,J=6.0Hz,8.25H),0.95(br,8.25H),0.86(d,J=6.0Hz,8.25H).
2-アミノ-2-メチルプロパン酸(2.890g、28mmol)及び重炭酸ナトリウム(2.352g、28mmol)を水(40mL)の中に溶解させた。4-arm-PEG20k-SCM(7.0g、1.4mmolのSCM)を数回に分けて加えた。その反応混合物を、20℃で18時間撹拌した。1MのHCl塩(42mL)を用いて、その反応液を中和してpH4.7とした。塩化ナトリウムを用いてその反応混合物を飽和させ、ジクロロメタン(3×100mL)を用いて抽出した。無水硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、濃縮した。イソプロピルアルコール(500mL)を用いて残分を再結晶させると、4.710gの、白色の固形物、4-arm-PEG20kCM-α,α-ジメチル-グリシンが、80%の置換度で得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.45(s,3.56H),4.15(s,2.77H),3.97(s,2.77H),3.64(br,1818H),3.41(s,7.90H),1.62(s,19.36H).
20℃で、4-arm-PEG20kCM-α,α-ジメチル-グリシン(2.000g、0.43mmolのCOOH)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.0mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(153mg、0.9mmol)、及びヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg、0.9mmol)を、脱水したジクロロメタン(15mL)の中に溶解させた。30分かけて、R848(138mg、0.44mmol)を加えた。その反応溶液を、20℃で18時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に撹拌しながら注いだ。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、白色の固形物として、純粋なコンジュゲート(1.819g、4.7%(w/w)R848担持)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.71(s,3.95H),8.29-8.03(m,3.95H),7.57(s,3.95H),7.45(s,3.95H),4.83(d,J=66.8Hz,11.85H),3.61(br,1818H),2.50(s,7.90H),1.76(s,11.85H),1.42(s,3.95H),1.26(d,J=34.3Hz,27.65H).
50℃で、mPEG5k-SC(2.500g、0.5mmol)、R848(236mg、0.75mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(129mg、1.0mmol)を、脱水したN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の中に溶解させた。その反応溶液を、50℃で18時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に撹拌しながら加えた。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、白色の固形物として、純粋なコンジュゲート(2.338g、4.5%(w/w)のR848担持)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.18(s,0.77H),8.13(dd,J=8.4,1.3Hz,0.78H),7.59(ddd,J=8.4,7.0,1.3Hz,0.82H),7.49-7.44(m,0.82H),4.91(s,1.7H),4.78(s,1.7H),4.43(d,J=4.8Hz,1H),3.63(br,574H),3.37(s,3H),1.32(s,5H),1.25(t,J=7.0Hz,2H).
50℃で、4-arm-PEG20k-SC(5.0g、1.0mmolのSCM)及びR848(377mg、1.2mmol)を、脱水した1,2-ジクロロエタン(25mL)の中に溶解させた。その溶液の中に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(129mg、2mmol)を加えた。その反応溶液を、50℃で18時間撹拌した。その反応溶液を、1リットルのエチルエーテルの中に撹拌しながら加えた。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(300mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。沈殿物が生成したので、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、白色の固形物として、純粋なコンジュゲート(4.240g、4.5%(w/w)のR848担持)が得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.16(t,J=8.7Hz,5.93H),7.61(t,J=7.7Hz,3.16H),7.48(t,J=7.7Hz,3.16H),4.93(s,2.96H),4.80(s,5.93H),4.45(t,J=4.8Hz,2.96H),3.82(t,J=4.8Hz,2.96H),3.79(t,J=5.0Hz,5.93H),3.65(br,1818H),3.42(s,3.16H),1.33(s,19.75H),1.26(t,J=7.0Hz,7.90H).
50℃で、4-arm-PEG20k-イソシアネート(1.0g、0.2mmolのNCO)及びR848(69.2mg、0.22mmol)を、脱水した1,2-ジクロロエタン(10mL)の中に溶解させた。その反応溶液を、50℃で18時間撹拌した。その反応溶液を、0.5リットルのエチルエーテルの中に撹拌しながら注いだ。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。そのようにして得られた固形物を、イソプロピルアルコール(250mL)の中に加え、その懸濁液を加熱して60℃とすると、透明な溶液が生成した。その溶液を、撹拌しながら冷却して、室温とした。生成した沈殿物を、濾過によって捕集し、エチルエーテル(50mL)を用いて洗浄した。イソプロピルアルコールの中へ沈殿させることによる精製をもう一度繰り返し、その後で、高真空中で一夜かけて乾燥させると、白色の固形物(938mg、4.7%(w/w)のR848担持)として、純粋なコンジュゲートが得られた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.30(d,J=5.5Hz,3.56H),8.17-8.09(m,7.11H),7.94(d,J=8.3Hz,3.56H),7.57(t,J=7.8Hz,3.56H),7.43(t,J=7.8Hz,3.56H),4.92(s,7.51H),4.77(s,7.51H),3.63(br,1818H),1.32(s,23.70H),1.24(t,J=7.1Hz,10.67H).
4-arm-PEG20k-SCM(6.789g、1.2mmolのSCM)を脱水したジクロロメタン(33mL)の中に溶解させ、次いで、室温で、N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中のイミキモド(359.7mg、1.452mmol)の懸濁液に加えた。ジクロロメタン(約10mL)を使用して、4-arm-PEG20k-SCMの残分を溶解させて、その反応混合物に加えた。そのようにして得られた混合物を、室温で3日間撹拌した。ジクロロメタン(10mL)を加えた。その混合物を、室温でもう1日撹拌した。その反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。その残分を、イソプロピルアルコールを用いて2回再結晶させると、4.8612gの反応生成物が白色の固形物として得られた。薬物の担持率は、3.9%(w/w)であった。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.55(br,2.5H),8.026(m,3.2H),7.853(d,J=8.0Hz,3.3H),7.720(s,3.3H),7.450(t,J=8.0Hz,3.3H),7.371(t,J=8.0Hz,3.3H),4.30-4.18(m,13.26H),3.471(m,1818H),2.190(m,3.1H),0.877及び0.986(2s,20.4H).
4-arm-PEG40k-SCM(5.110g、0.51mmolのSCM)を脱水したジクロロメタン(33mL)の中に溶解させ、室温で、イミキモド(148mg、0.61mmol)を加えた。そのようにして得られた懸濁液を、室温で4日間撹拌すると、透明な溶液が生成した。その反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。上述と同じようにして、イソプロピルアルコール(250mL)を用いて、その残分を2回、再結晶させると、4.609gの反応生成物が白色の固形物として得られた。NMR分析では、その反応生成物には、1.8%(w/w)のイミキモドが含まれていた。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(d,3.06H),8.02(d,3.06H),7.85(s,3.15H),7.63(t,3.34H),7.53(t,3.17H),4.34(d,6.21H),3.89-3.43(m,3636H),1.03(s,18.09H).
4-arm-PEG20k-4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)メチル)-ベンズアミド(化合物16)の合成
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.26(s,3.95H),7.78(d,J=7.9Hz,7.90H),7.52(d,J=7.9Hz,7.90H),5.67(s,7.90H),5.04(s,7.90H),4.42(t,J=5.0Hz,7.90H),3.66(br,1818H).
インビボ試験:マウスCT-26結腸腫瘍モデルにおけるRSLAIL-2及びTLR作動薬並びに4-1BB作動薬の投与
マウスCT-26結腸腫瘍モデルにおいて、単剤の4-1BB作動薬及びTLR作動薬と組み合わせたRSLAIL-2による免疫療法と比較した場合の例示的な長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬であるRSLAIL-2、及び例示的な長時間作用型TLR作動薬(4-arm-PEG20k-CM-N-R848)並びに例示的な4-1BB作動薬(抗CD137抗体LOB12.3)の併用の抗腫瘍応答を評価並びに比較するための試験を実施した。
0%≦+<25%
25%≦++<50%
50%≦+++<75%
75%≦++++<100%
インビボ試験:マウスCT-26結腸腫瘍モデルにおけるRSLAIL-2及び4-1BB作動薬の投与
マウスCT-26結腸腫瘍モデルにおいて、単剤の4-1BB作動薬による免疫療法と比較した場合の例示的な長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬であるRSLAIL-2、及び例示的な4-1BB作動薬(抗CD137抗体LOB12.3)の併用の抗腫瘍応答を評価並びに比較するための試験を実施した。
0%≦+<25%
25%≦++<50%
50%≦+++<75%
75%≦++++<100%
マウスCT-26結腸腫瘍モデルにおけるRSLAIL-2及びTLR作動薬並びに4-1BB作動薬の投与
マウスCT-26結腸腫瘍モデルにおいて、単剤の4-1BB作動薬及びTLR作動薬と組み合わせたRSLAIL-2による免疫療法と比較した場合の例示的な長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬であるRSLAIL-2、及び例示的な長時間作用型TLR作動薬(4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848)並びに4-1BB作動薬(抗CD137抗体LOB12.3)の併用の抗腫瘍応答を評価並びに比較するための試験を実施する。
本明細書において参照される全ての論文、書籍、特許、特許公報及び他の刊行物は、全体として参照により援用される。本明細書の教示と参照によって援用される技術との間に不一致が生じた場合、その教示の意味及び本明細書の定義が(特に本明細書に添付される特許請求の範囲で用いられる用語に関して)優先するものとする。例えば、本願及び参照によって援用される刊行物が同じ用語を別様に定義する場合、定義が載せられている文書の教示の範囲内でその用語の定義が維持されるものとする。
(項目1)
癌を有する対象に、4-1BB作動薬並びに少なくともIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬を投与することを含む投与の方法。
(項目2)
前記4-1BB作動薬、前記IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び前記トル様受容体作動薬の各々が投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記4-1BB作動薬及び前記IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が投与される、項目1~2のいずれか一項に記載の方法。
(項目4)
前記4-1BB作動薬及び前記トル様受容体作動薬が投与される、項目1~3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記4-1BB作動薬、前記トル様受容体作動薬及び/又は前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記4-1BB作動薬が、前記トル様受容体作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つと別々に投与される、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、項目1~6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記4-1BB作動薬及び前記トル様受容体作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記トル様受容体作動薬が、前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つと別々に投与される、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記4-1BB作動薬が前記対象に全身的に投与される、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記4-1BB作動薬が前記対象の静脈内に投与される、項目1~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、同じ製剤において投与される、項目1~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記トル様受容体作動薬が前記対象における癌組織に直接投与される、項目1~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記トル様受容体作動薬が前記対象の固形癌に直接投与される、項目1~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記トル様受容体作動薬が、腫瘍内注射及び腫瘍周囲注射から選択される方法によって投与される、項目1~14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が前記対象に全身的に投与される、項目1~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が前記対象の静脈内に投与される、項目1~16のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記4-1BB作動薬が、前記4-1BB受容体に選択的に結合する抗体である、項目1~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記4-1BB作動薬が抗CD137抗体である、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記4-1BB作動薬がウレルマブ及びウトミルマブから選択される、項目1~19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG10kD-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)4~6インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)6avgインターロイキン-2から選択される、項目1~20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記TLR作動薬が、TLR-7作動薬、TLR-8作動薬又はTLR-7/8作動薬である、項目1~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記TLR作動薬が、R848、イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-N-R848、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848、及び化合物1~16のいずれか1つから選択される、項目1~22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記癌が固形癌である、項目1~23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記癌が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、骨癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ腫、悪性黒色腫、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵癌、甲状腺癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病及び副腎皮質癌から選択される、項目1~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬の少なくとも1つの投与が、免疫系の活性化を促進するのに有効である、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬の少なくとも1つの投与が、CD8 T細胞、CD11c+及びCD8+樹状細胞、並びに好中球の少なくとも1つの活性化を促進するのに有効である、項目1~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体作動薬の少なくとも1つの投与が、制御性T細胞、マクロファージ、及び単球を抑制するのに有効である、項目1~27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記4-1BB作動薬並びにIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及びトル様受容体の少なくとも1つの投与が、前記癌に対してアブスコパル効果をもたらすのに有効である、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
4-1BB作動薬;
(i)トル様受容体作動薬及び(ii)IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つ;並びに
癌を有する対象へのそれらの投与のための説明書を含むキット。
(項目31)
前記4-1BB作動薬が、全身投与のために製剤化される、項目30に記載のキット。
(項目32)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、全身投与のために製剤化される、項目30又は31に記載のキット。
(項目33)
前記4-1BB作動薬又は前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬の少なくとも1つが、静脈内投与のために製剤化される、項目30~32のいずれか一項に記載のキット。
(項目34)
前記キットが、単一の製剤において製剤化された少なくとも前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬を含む、項目30~33のいずれか一項に記載のキット。
(項目35)
前記キットが、(i)単一の製剤において製剤化された前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬、並びに(ii)別々の製剤において製剤化された前記トル様受容体作動薬を含む、項目30~34のいずれか一項に記載のキット。
(項目36)
前記4-1BB作動薬、前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬、及び/又は前記TLR作動薬の各々が、水性希釈剤中での再構成に好適な固体形態である、項目30~35のいずれか一項に記載のキット。
(項目37)
前記トル様受容体作動薬が前記対象における癌組織への直接的な投与のために製剤化される、項目30~36のいずれか一項に記載のキット。
(項目38)
前記トル様受容体作動薬が腫瘍内注射又は腫瘍周囲注射のために製剤化される、項目30~37のいずれか一項に記載のキット。
(項目39)
前記41BB作動薬が、抗CD137抗体、ウレルマブ及びウトミルマブから選択される、項目30~38のいずれか一項に記載のキット。
(項目40)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG10kD-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)4~6インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)6avgインターロイキン-2から選択される、項目30~39のいずれか一項に記載のキット。
(項目41)
前記TLR作動薬が、R848、イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-N-R848、4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848、及び化合物1~16のいずれか1つから選択される、項目30~40のいずれか一項に記載のキット。
(項目42)
療法における使用のための4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目43)
癌の治療における使用のための、項目42に記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目44)
固形癌の治療における使用のための、項目42~43のいずれか一項に記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目45)
前記TLR作動薬が、R848又は化合物1~16のいずれかである、項目42~44のいずれかに記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目46)
前記TLR作動薬が、R848、イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-N-R848、又は4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848である、項目42~45のいずれかに記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
(項目47)
前記長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG10kD-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)4~6インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)6avgインターロイキン-2から選択される、項目42~46のいずれかに記載の4-1BB作動薬並びに(i)長時間作用型IL-2Rβバイアス作動薬及び(ii)トル様受容体作動薬の少なくとも1つ。
Claims (49)
- 癌を有する対象への投与のための、
(1)4-1BB作動薬、IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬、及び、マルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体(TLR)作動薬;
(2)4-1BB作動薬、及び、IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬;又は
(3)4-1BB作動薬、及び、マルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬
を含む、組み合わせ物であって、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;
前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬は、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているIL-2を含み;そして
前記トル様受容体作動薬は、R848のマルチアームポリマーコンジュゲート、イミキモドのマルチアームポリマーコンジュゲート、及び、4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)-メチル)-ベンズアミドのマルチアームポリマーコンジュゲートより選択される、
組み合わせ物。 - 前記4-1BB作動薬、前記IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬及び前記トル様受容体作動薬の各々が投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬及び前記IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬及び前記トル様受容体作動薬が投与される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬、前記トル様受容体作動薬及び/又は前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、請求項2に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬が、前記トル様受容体作動薬及び/又は前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬と別々に投与される、請求項2に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、請求項2又は3に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬及び前記トル様受容体作動薬の各々が、実質的に同時に投与される、請求項2又は4に記載の組み合わせ物。
- 前記トル様受容体作動薬が、前記4-1BB作動薬及び/又は前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬と別々に投与される、請求項2に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬が前記対象に全身的に投与される、請求項1~9のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬が前記対象の静脈内に投与される、請求項1~10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が、同じ製剤において投与される、請求項2又は3に記載の組み合わせ物。
- 前記トル様受容体作動薬が前記対象における癌組織に直接投与される、請求項2又は4に記載の組み合わせ物。
- 前記トル様受容体作動薬が前記対象の固形癌に直接投与される、請求項2又は4に記載の組み合わせ物。
- 前記トル様受容体作動薬が、腫瘍内注射及び腫瘍周囲注射から選択される方法によって投与される、請求項2又は4に記載の組み合わせ物。
- 前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が前記対象に全身的に投与される、請求項2又は3に記載の組み合わせ物。
- 前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が前記対象の静脈内に投与される、請求項2又は3に記載の組み合わせ物。
- 前記4-1BB作動薬がウレルマブ及びウトミルマブから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG10kD-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)4~6インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)6avgインターロイキン-2から選択される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記癌が固形癌である、請求項1~20のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記癌が、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、骨癌、結腸直腸癌、胃癌、リンパ腫、悪性黒色腫、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵癌、甲状腺癌、腎癌、胆管癌、脳癌、子宮頸癌、上顎洞癌、膀胱癌、食道癌、ホジキン病及び副腎皮質癌から選択される、請求項1~21のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記投与が、免疫系の活性化を促進するのに有効である、請求項1~22のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記投与が、CD8 T細胞、CD11c+及びCD8+樹状細胞、並びに好中球の少なくとも1つの活性化を促進するのに有効である、請求項1~23のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記投与が、制御性T細胞、マクロファージ、及び単球を抑制するのに有効である、請求項1~24のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記投与が、前記癌に対してアブスコパル効果をもたらすのに有効である、請求項1~25のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 癌を有する対象への投与のための、4-1BB作動薬を含む組成物であって、前記組成物が、IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬およびマルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;
前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬は、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているIL-2を含み;そして
前記トル様受容体作動薬は、R848のマルチアームポリマーコンジュゲート、イミキモドのマルチアームポリマーコンジュゲート、及び、4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)-メチル)-ベンズアミドのマルチアームポリマーコンジュゲートより選択される、組成物。 - 癌を有する対象への投与のための、4-1BB作動薬を含む組成物であって、前記組成物が、IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;
前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬は、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているIL-2を含む、組成物。 - 癌を有する対象への投与のための、4-1BB作動薬を含む組成物であって、前記組成物が、マルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;そして
前記トル様受容体作動薬は、R848のマルチアームポリマーコンジュゲート、イミキモドのマルチアームポリマーコンジュゲート、及び、4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)-メチル)-ベンズアミドのマルチアームポリマーコンジュゲートより選択される、組成物。 - (1)4-1BB作動薬;
マルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬、及びIL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬;並びに
癌を有する対象へのそれらの投与のための説明書
(2)4-1BB作動薬;
マルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬;及び
癌を有する対象へのそれらの投与のための説明書;又は
(3)4-1BB作動薬;
IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬;及び
癌を有する対象へのそれらの投与のための説明書
を含むキットであって、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;
前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬は、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているIL-2を含み;そして
前記トル様受容体作動薬は、R848のマルチアームポリマーコンジュゲート、イミキモドのマルチアームポリマーコンジュゲート、及び、4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)-メチル)-ベンズアミドのマルチアームポリマーコンジュゲートより選択される、
キット。 - 前記4-1BB作動薬が、全身投与のために製剤化される、請求項30に記載のキット。
- 前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が、全身投与のために製剤化される、請求項30又は31に記載のキット。
- 前記4-1BB作動薬及び/又は前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が、静脈内投与のために製剤化される、請求項30~32のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、単一の製剤において製剤化された少なくとも前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬を含む、請求項30~33のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが、(i)単一の製剤において製剤化された前記4-1BB作動薬及び前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬、並びに(ii)別の製剤において製剤化された前記トル様受容体作動薬を含む、請求項30~34のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4-1BB作動薬、前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬、及び/又は前記TLR作動薬の各々が、水性希釈剤中での再構成に好適な固体形態である、請求項30~35のいずれか一項に記載のキット。
- 前記トル様受容体作動薬が前記対象における癌組織への直接的な投与のために製剤化される、請求項30~36のいずれか一項に記載のキット。
- 前記トル様受容体作動薬が腫瘍内注射又は腫瘍周囲注射のために製剤化される、請求項30~37のいずれか一項に記載のキット。
- 前記4-1BB作動薬が、ウレルマブ及びウトミルマブから選択される、請求項30~38のいずれか一項に記載のキット。
- 前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG10kD-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)4~6インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)6avgインターロイキン-2から選択される、請求項30~39のいずれか一項に記載のキット。
- 癌の治療における使用のための、
(1)4-1BB作動薬、並びに長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬、及びマルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬;
(2)4-1BB作動薬、及び、長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬;又は
(3)4-1BB作動薬、及び、マルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬
を含む、組み合わせ物であって、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;
前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬は、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているIL-2を含み;そして
前記トル様受容体作動薬は、R848のマルチアームポリマーコンジュゲート、イミキモドのマルチアームポリマーコンジュゲート、及び、4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)-メチル)-ベンズアミドのマルチアームポリマーコンジュゲートより選択される、
組み合わせ物。 - 固形癌の治療における使用のための、請求項42に記載の組み合わせ物。
- 前記TLR作動薬が、4-arm-PEG20k-CM-イミキモド、4-arm-PEG20k-CM-N-R848、又は4-arm-PEG20k-CM-グリシン-N-R848である、請求項42~44のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬が、マルチ(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)インターロイキン-2、(2,7-(ビス-メトキシPEG10kD-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)4~6インターロイキン-2、及び(2,7-(ビス-メトキシPEG-カルボキシアミド)(9H-フルオレン-9-イル)メチルN-カルバメート)6avgインターロイキン-2から選択される、請求項42~45のいずれかに記載の組み合わせ物。
- 癌の治療における使用のための、4-1BB作動薬を含む組成物であって、前記組成物が、IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬およびマルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;
前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬は、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているIL-2を含み;そして
前記トル様受容体作動薬は、R848のマルチアームポリマーコンジュゲート、イミキモドのマルチアームポリマーコンジュゲート、及び、4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)-メチル)-ベンズアミドのマルチアームポリマーコンジュゲートより選択される、組成物。 - 癌の治療における使用のための、4-1BB作動薬を含む組成物であって、前記組成物が、IL-2Rβ活性化量の長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;そして
前記長時間作用型IL-2Rβ優先的作動薬は、ポリエチレングリコールに放出可能に共有結合しているIL-2を含む、組成物。 - 癌の治療における使用のための、4-1BB作動薬を含む組成物であって、前記組成物が、マルチアームの水溶性非ペプチド性ポリマーに共有結合したトル様受容体作動薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、
前記4-1BB作動薬は、抗CD137抗体であり;そして
前記トル様受容体作動薬は、R848のマルチアームポリマーコンジュゲート、イミキモドのマルチアームポリマーコンジュゲート、及び、4-((6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシエトキシ)-9H-プリン-9-イル)-メチル)-ベンズアミドのマルチアームポリマーコンジュゲートより選択される、組成物。
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