JP7165427B2 - Tie2 activator, angiogenesis inhibitor, and oral composition - Google Patents

Description

本発明は、Ｔｉｅ２活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物、及び飲食品に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a Tie2 activator, an angiogenesis inhibitor, a vascular maturation agent, a vascular normalizing agent, a vascular stabilizing agent, pharmaceutical compositions, and foods and drinks.

血管は、血管内皮細胞と血管壁細胞（血管平滑筋細胞やペリサイト）とが、細胞外マトリックスを介して間接的に、又は直接的に接着する構造を有しており、酸素及び栄養素を生体組織に供給し、生体組織から老廃物を除去する機能を有している。 Blood vessels have a structure in which vascular endothelial cells and vascular wall cells (vascular smooth muscle cells and pericytes) adhere indirectly or directly via an extracellular matrix, and oxygen and nutrients are delivered to the body. It has the function of supplying tissues and removing waste products from living tissues.

一般に、血管の形成は、新たに血管が形成される血管発生（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）と、形成された既存の血管が伸長し、分岐することにより、新たな血管のネットワークが形成される血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）との２段階に分けられる。前者は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が作用し、脈管形成とよばれる血管の初期発生からその後の血管新生に至るまで非常に広い範囲の血管形成に関与するものであり、後者は、アンジオポエチン（Ａｎｇ）が作用し、血管内皮細胞と血管壁細胞との接着の制御、血管の構造的安定化に関与するものである。 In general, the formation of blood vessels is divided into vasculogenesis, in which new blood vessels are formed, and angiogenesis, in which existing blood vessels are elongated and branched to form a network of new blood vessels. It is divided into two stages. The former involves vascular endothelial growth factor (VEGF), which is involved in a wide range of angiogenesis, from the initial development of blood vessels called angiogenesis to subsequent angiogenesis. (Ang) is involved in the control of adhesion between vascular endothelial cells and vascular wall cells and the structural stabilization of blood vessels.

血管は通常の酸素状況においては、血管内皮細胞とその周囲を裏打ちする血管壁細胞とが強固に接着しており、血管構造が安定に保たれているが、組織で低酸素が生じると血管壁細胞が血管内皮細胞から脱離し、無秩序な血管が増生することがある。このような現象（血管新生）は、腫瘍、慢性関節リウマチ、糖尿病網膜症、高脂血症、高血圧などの血管病変を主体とした疾患において、しばしば観察されている。 Under normal oxygen conditions, the vascular endothelial cells and the vascular wall cells lining the surroundings are firmly adhered to keep the vascular structure stable. Cells may detach from the vascular endothelial cells, resulting in disorganized vascular proliferation. Such a phenomenon (angiogenesis) is often observed in diseases mainly caused by vascular lesions such as tumors, rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, hyperlipidemia and hypertension.

これらの血管新生は、血管内皮細胞に発現する受容体型チロシンキナーゼＴｉｅ２（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＥＧＦ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎ２）を活性化させることにより、抑制されることが知られている（例えば、特許文献１参照）。血管狭小化あるいは血管拡大化の抑制が原因となって生じる虚血性疾患においては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管腔が拡大化されることが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。また、Ｔｉｅ２の活性化により、血管内皮細胞の細胞死を抑制することも報告されている（例えば、非特許文献２参照）。 These angiogenesis are known to be suppressed by activating receptor tyrosine kinase Tie2 (Tyrosine kinase with Ig and EGF homology domain 2) expressed in vascular endothelial cells (see, for example, Patent Document 1). ). In ischemic diseases caused by vascular narrowing or suppression of vascular expansion, it has been reported that the activation of Tie2 enlarges the vascular lumen (see, for example, Non-Patent Document 1). It has also been reported that activation of Tie2 suppresses cell death of vascular endothelial cells (see, for example, Non-Patent Document 2).

このように、Ｔｉｅ２の活性化により、血管新生が抑制されることが知られているだけでなく、血管を成熟化、正常化、及び安定化させることも知られている。
例えば、血管再生医療においては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管における血管内皮細胞と血管壁細胞との接着を誘導して、血管を成熟化させることが知られている。
例えば、腫瘍や糖尿病性網膜症などで観察される血管壁細胞が血管内皮細胞に接着しないことによる無秩序な血管が増生するような疾患においては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管壁細胞を内皮細胞に接着させ、血管を正常化させることが知られている。
例えば、種々の細胞内外の血管構造を破たんさせる環境因子に対しては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管の不安定化を抑制し、血管を安定化させることが知られている。 Thus, activation of Tie2 is known not only to suppress angiogenesis, but also to mature, normalize and stabilize blood vessels.
For example, in vascular regenerative medicine, activation of Tie2 is known to induce adhesion between vascular endothelial cells and vascular wall cells in blood vessels, thereby maturing the blood vessels.
For example, in diseases such as tumors and diabetic retinopathy, where vascular wall cells do not adhere to vascular endothelial cells and cause disordered vascular proliferation, activation of Tie2 induces vascular wall cells to become endothelial cells. It is known to adhere and normalize blood vessels.
For example, it is known that activation of Tie2 suppresses the destabilization of blood vessels and stabilizes blood vessels against various environmental factors that disrupt intracellular and extracellular vascular structures.

このようなＴｉｅ２の活性化により血管新生を抑制する天然由来の物質としては、桂皮の抽出物が知られているが（例えば、特許文献１参照）、活性が不十分であるという問題がある。また、血管新生を抑制する物質としては、スラミンが知られているが（例えば、特許文献２参照）、安全性に優れないという問題がある。 Cinnamomum extract is known as a naturally occurring substance that suppresses angiogenesis by activating Tie2 (see, for example, Patent Document 1), but it has a problem of insufficient activity. Further, suramin is known as a substance that suppresses angiogenesis (see, for example, Patent Document 2), but it has a problem of poor safety.

したがって、優れたＴｉｅ２活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有する安全性の高い物質について、速やかな開発が強く求められているのが現状である。 Therefore, there is a strong demand for prompt development of a highly safe substance having excellent Tie2 activating action, angiogenesis inhibitory action, vascular maturation action, vascular normalizing action, and vascular stabilizing action. is the current situation.

特開２００９－２６３３５８号公報JP 2009-263358 A 特表平９－５０３４８８号公報Japanese Patent Publication No. 9-503488

Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９９ Ｄｅｃ ２４；２８６（５４４９）：２５１１－４．Science. 1999 Dec 24;286(5449):2511-4. Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．２００４ Ａｐｒ １３；１０１（１５）：５５５３－８．P. N. A. S. 2004 Apr 13;101(15):5553-8.

本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れたＴｉｅ２活性化作用を有し、安全性の高いＴｉｅ２活性化剤を提供することを目的とする。また、本発明は、優れた血管新生抑制作用を有し、安全性の高い血管新生抑制剤を提供することを目的とする。また、本発明は、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有し、安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤を提供することを目的とする。また、本発明は、優れたＴｉｅ２活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有し、安全性の高い医薬品組成物を提供することを目的とする。 SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to solve the above-mentioned conventional problems and to achieve the following objects. That is, an object of the present invention is to provide a highly safe Tie2 activator having an excellent Tie2 activating action. Another object of the present invention is to provide an anti-angiogenic agent that has an excellent anti-angiogenic effect and is highly safe. In addition, the present invention provides a highly safe vascular maturing agent, vascular normalizing agent, and vascular stabilizing agent having excellent vascular maturation, vascular normalizing, and vascular stabilizing effects. The purpose is to provide an agent. In addition, the present invention provides a highly safe pharmaceutical composition having excellent Tie2 activating action, antiangiogenic action, vascular maturation action, vascular normalizing action, and vascular stabilizing action. for the purpose.

前記課題を解決するため本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、下記抽出物が優れたＴｉｅ２活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有することを知見し、本発明を完成したものである。 As a result of extensive studies by the present inventors to solve the above problems, the following extract has an excellent Tie2 activating action, angiogenesis inhibitory action, vascular maturation action, vascular normalizing action, and vascular stabilization. The present invention was completed based on the discovery that it has a quenching effect.

本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ スターフルーツ抽出物、ゲットウ抽出物、ハス抽出物、ルイボス抽出物、インディアンデーツ抽出物、カリン抽出物、シジュウムグァバ抽出物、及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とするＴｉｅ２活性化剤である。
＜２＞ スターフルーツ抽出物、ゲットウ抽出物、ハス抽出物、ルイボス抽出物、インディアンデーツ抽出物、カリン抽出物、シジュウムグァバ抽出物、及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とする血管新生抑制剤である。
＜３＞ スターフルーツ抽出物、ゲットウ抽出物、ハス抽出物、ルイボス抽出物、インディアンデーツ抽出物、カリン抽出物、シジュウムグァバ抽出物、及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とする血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤である。
＜４＞ 前記＜１＞に記載のＴｉｅ２活性化剤、前記＜２＞に記載の血管新生抑制剤、及び前記＜３＞に記載の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする医薬品組成物である。 The present invention is based on the above findings by the present inventors, and means for solving the above problems are as follows. Namely
<1> Contains at least one of star fruit extract, Alpinia purpurata extract, lotus extract, rooibos extract, Indian date extract, Chinese quince extract, Psidium guava extract, and Hihatsu extract as an active ingredient A Tie2 activator characterized by:
<2> Contains at least one of star fruit extract, Alpinia purpurata extract, lotus extract, rooibos extract, Indian date extract, Chinese quince extract, Psidium guava extract, and Hihatsu extract as an active ingredient. It is an angiogenesis inhibitor characterized by
<3> Contains at least one of star fruit extract, Alpinia purpurata extract, lotus extract, rooibos extract, Indian date extract, Chinese quince extract, Psidium guava extract, and Hihatsu extract as an active ingredient. It is a vascular maturation agent, vascular normalizing agent or vascular stabilizing agent characterized by:
<4> The Tie2 activator according to <1>, the anti-angiogenic agent according to <2>, and the vascular maturation agent, vascular normalizing agent or vascular stabilization agent according to <3>. A pharmaceutical composition characterized by containing at least one of the agents.

本発明のＴｉｅ２活性化剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたＴｉｅ２活性化作用を有し、安全性の高いＴｉｅ２活性化剤を提供することができる。
本発明の血管新生抑制剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管新生抑制作用を有し、安全性の高い血管新生抑制剤を提供することができる。
本発明の血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有し、安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤を提供することができる。
本発明の医薬品組成物によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたＴｉｅ２活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有し、安全性の高い医薬品組成物を提供することができる。 According to the Tie2 activator of the present invention, it is possible to solve the above-mentioned conventional problems, and to provide a Tie2 activator having excellent Tie2 activation action and high safety.
ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the angiogenesis inhibitor of this invention, the above-mentioned conventional problems can be solved, and an angiogenesis inhibitor which has an excellent angiogenesis inhibitory effect and is highly safe can be provided.
According to the vascular maturing agent, vascular normalizing agent, and vascular stabilizing agent of the present invention, the above-mentioned conventional problems are solved, and excellent vascular maturation, vascular normalizing, and vascular It is possible to provide a highly safe vascular maturation agent, vascular normalizing agent, and vascular stabilizing agent having a stabilizing effect.
According to the pharmaceutical composition of the present invention, the above-mentioned conventional problems are solved, and excellent Tie2 activating action, angiogenesis inhibitory action, vascular maturation action, vascular normalizing action, and vascular stabilizing action are exhibited. It is possible to provide a highly safe pharmaceutical composition.

図１は、各試料におけるＴｉｅ２リン酸化をウエスタンブロットにより検出した結果を示す図である。FIG. 1 shows the results of Western blotting detection of Tie2 phosphorylation in each sample. 図２は、各試料におけるＴｉｅ２リン酸化をウエスタンブロットにより検出した結果を示す図である。FIG. 2 shows the results of Western blotting detection of Tie2 phosphorylation in each sample. 図３は、各試料におけるＴｉｅ２リン酸化をウエスタンブロットにより検出した結果を示す図である。FIG. 3 shows the results of detecting Tie2 phosphorylation in each sample by Western blotting. 図４は、各試料におけるＴｉｅ２リン酸化をウエスタンブロットにより検出した結果を示す図である。FIG. 4 shows the results of Western blotting detection of Tie2 phosphorylation in each sample. 図５は、各試料におけるＴｉｅ２リン酸化をウエスタンブロットにより検出した結果を示す図である。FIG. 5 shows the results of detecting Tie2 phosphorylation in each sample by Western blotting.

（Ｔｉｅ２活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物）
本発明のＴｉｅ２活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物は、スターフルーツ抽出物、ゲットウ抽出物、ハス抽出物、ルイボス抽出物、インディアンデーツ抽出物、カリン抽出物、シジュウムグァバ抽出物、及びヒハツ抽出物を有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。 (Tie2 activator, angiogenesis inhibitor, vascular maturing agent, vascular normalizing agent, and vascular stabilizing agent, and pharmaceutical composition)
The Tie2 activator, angiogenesis inhibitor, vascular maturing agent, vascular normalizing agent, and vascular stabilizing agent, and the pharmaceutical composition of the present invention are composed of star fruit extract, Alpinia purpurata extract, and lotus extract. , rooibos extract, Indian date extract, Chinese quince extract, Psyllium guava extract, and Hihatsu extract as active ingredients, and optionally other ingredients.

前記Ｔｉｅ２活性化剤は、Ｔｉｅ２をリン酸化することで、その活性体（リン酸化Ｔｉｅ２）に変換するＴｉｅ２活性化作用を有する。前記Ｔｉｅ２が活性化されると、細胞内チロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を惹起し、血管内皮細胞と血管壁細胞との接着が誘導される。血管狭小化あるいは血管拡大化の抑制が原因となって生じる虚血性疾患においては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管腔が拡大化される。また、Ｔｉｅ２の活性化により、血管内皮細胞の細胞死が抑制される。 The Tie2 activating agent has a Tie2 activating action of converting Tie2 into its active form (phosphorylated Tie2) by phosphorylating Tie2. When Tie2 is activated, it induces autophosphorylation of the intracellular tyrosine kinase domain and induces adhesion between vascular endothelial cells and vascular wall cells. In ischemic diseases caused by vascular narrowing or suppression of vascular expansion, the activation of Tie2 causes vascular lumen enlargement. In addition, activation of Tie2 suppresses cell death of vascular endothelial cells.

前記血管新生抑制剤は、既存の血管から形成される新たな血管のネットワークを抑制する血管新生抑制作用を有する。低酸素状態では、Ｔｉｅ２の活性化が一時的に抑制され、血管内皮細胞と血管壁細胞との接着が乖離し、接着が乖離された血管内皮細胞から新しい血管のネットワークが形成される。血管新生抑制剤は、このような血管壁細胞が内皮細胞に接着しないことによる無秩序な血管の増生を抑制することができる。 The anti-angiogenic agent has an anti-angiogenic effect that suppresses the network of new blood vessels formed from existing blood vessels. In hypoxia, the activation of Tie2 is temporarily suppressed, the adhesion between vascular endothelial cells and vascular wall cells is dissociated, and a new vascular network is formed from the dissociated vascular endothelial cells. Angiogenesis inhibitors can suppress such disordered growth of blood vessels due to non-adhesion of vascular wall cells to endothelial cells.

前記血管の成熟化剤は、血管内皮細胞と血管壁細胞との接着を誘導して、血管内環境因子（細胞及び液性因子）が容易には血管外に漏出しないような血管内皮細胞間の接着斑を形成する成熟化作用を有する。また、血管再生医療においては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管における血管内皮細胞と血管壁細胞との接着を誘導して、血管を成熟化させることが可能である。 The vascular maturation agent induces adhesion between vascular endothelial cells and vascular wall cells to prevent intravascular environmental factors (cellular and humoral factors) from easily leaking out of the blood vessels. It has a maturation effect that forms focal adhesions. In addition, in vascular regenerative medicine, activation of Tie2 induces adhesion between vascular endothelial cells and vascular wall cells in blood vessels, making it possible to mature the blood vessels.

前記血管の正常化剤は、血管内皮細胞同士の接着を高め、血管壁細胞の血管内皮細胞への裏打ちを促進することにより、血管透過性の破綻した血管や血管の無秩序な増生を招くような異常な血管を、正常な状態にする正常化作用を有する。また、腫瘍や糖尿病性網膜症などで観察される血管壁細胞が血管内皮細胞に接着しないことによる無秩序な血管が増生するような疾患においては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管壁細胞を内皮細胞に接着させ、血管を正常化させることが可能である。 The vascular normalizing agent enhances adhesion between vascular endothelial cells and promotes the lining of vascular wall cells to vascular endothelial cells, thereby causing blood vessels with impaired vascular permeability and disordered proliferation of blood vessels. It has a normalizing action to normalize abnormal blood vessels. In diseases such as tumors and diabetic retinopathy, where vascular wall cells do not adhere to vascular endothelial cells and cause disordered vascular proliferation, activation of Tie2 induces vascular wall cells to become endothelial cells. It is possible to adhere and normalize the vessels.

前記血管の安定化剤は、既存の血管に対する障害、血管内皮細胞同士の解離、及び血管内皮細胞と血管壁細胞の解離を抑制する作用、及び血管内皮細胞の細胞死を抑制する安定化作用を有する。また、種々の細胞内外の血管構造を破たんさせる環境因子に対しては、Ｔｉｅ２の活性化により、血管の不安定化を抑制し、血管を安定化させることが可能である。 The vascular stabilizing agent has a stabilizing effect that inhibits injury to existing blood vessels, dissociation between vascular endothelial cells, dissociation between vascular endothelial cells and vascular wall cells, and a stabilizing effect that inhibits cell death of vascular endothelial cells. have. In addition, activation of Tie2 can suppress the destabilization of blood vessels and stabilize blood vessels against various environmental factors that disrupt intracellular and extracellular vascular structures.

前記医薬品組成物は、前記Ｔｉｅ２活性化剤、前記血管新生抑制剤、前記血管の成熟化剤、前記血管の正常化剤、及び前記血管の安定化剤のいずれかを含む組成物であり、Ｔｉｅ２活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有する。 The pharmaceutical composition is a composition containing any one of the Tie2 activator, the angiogenesis inhibitor, the vascular maturation agent, the vascular normalizing agent, and the vascular stabilizing agent, and Tie2 It has an activating action, an angiogenesis inhibitory action, a vascular maturation action, a vascular normalizing action, and a vascular stabilizing action.

＜スターフルーツ抽出物＞
前記スターフルーツは、カタバミ科ゴレンシ属の常緑の木本であり、学名は、Ａｖｅｒｒｈｏａ ｃａｒａｍｂｏｌａ（和名：ゴレンシ）である。前記スターフルーツの原産地は、東南アジア全域の他、中国南部、台湾、ブラジル、ガイアナ、トリニダード・トバゴ、フロリダ、ハワイ等の熱帯から亜熱帯地域であり、これらの地域から容易に入手可能である。前記スターフルーツは、甘い実のなる甘味種と、酸味のある実のなる酸味種とがあり、生食の他、ジャムやゼリー、漬物などに利用されている。前記スターフルーツの葉は、風熱感冒、急性胃腸炎、小便不利、産後浮腫等の予防乃至治療剤として利用されている。 <Star fruit extract>
The star fruit is an evergreen tree belonging to the genus Carambola of the family Oxalis, and its scientific name is Averrhoa carambola (Japanese name: carambola). The place of origin of the star fruit is tropical to subtropical regions such as southern China, Taiwan, Brazil, Guyana, Trinidad and Tobago, Florida, Hawaii, etc., and it is easily available from these regions. The star fruit includes sweet seeds with sweet fruits and sour seeds with sour fruits, and is used not only for raw food but also for jams, jellies, pickles, and the like. The leaves of the star fruit are used as prophylactic or therapeutic agents for wind fever, acute gastroenteritis, urination disorder, postpartum edema, and the like.

前記スターフルーツの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、葉部、茎部、花部、果実部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、葉部が好ましい。 The extraction part of the star fruit is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Leaves are preferred.

前記スターフルーツの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 As a method for preparing the extracted portion of the star fruit, the dried portion can be obtained by subjecting the portion to solvent extraction as it is or after pulverizing using a coarse crusher after drying each portion. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記スターフルーツ抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記スターフルーツの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The star fruit extract can be easily obtained by a method generally used for plant extraction. The star fruit extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

前記スターフルーツの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記スターフルーツの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting the star fruit is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Examples include a method of obtaining an extract by eluting the soluble components with appropriate stirring as necessary and then filtering to remove the extraction residue.

前記スターフルーツの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記スターフルーツの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The star fruit extraction conditions (extraction time and extraction temperature) and the amount of the star fruit extraction solvent to be used are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.

前記スターフルーツの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記スターフルーツの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The solvent for extracting the star fruit is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . Moreover, it is preferable to use the star fruit extracting solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記スターフルーツ抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the star fruit extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various types of chromatography, and membrane separation.

前記スターフルーツ抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬが好ましく、２００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the star fruit extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

＜ゲットウ抽出物＞
前記ゲットウは、ショウガ科ハナミョウガ属の常緑多年草であり、学名は、Ａｌｐｉｎｉａ ｓｐｅｃｉｏｓａ（別名：月桃）である。前記ゲットウの原産地は、九州南端から沖縄、小笠原沿岸部、台湾から中国南部、東南アジア、インド等であり、これらの地域から容易に入手可能である。前記ゲットウの草丈は、２ｍ～３ｍであり、茎は、束生し直立しており、葉は、紙質で２列に互生して楕円状皮針形であり、花は、大形の総状花序を下垂している。 <Extract of Alpinia purpurata>
Alpinia speciosa is an evergreen perennial plant belonging to the family Zingiberaceae, and the scientific name is Alpinia speciosa (alias: shell ginger). The place of origin of Alpinia purpurata is from the southern end of Kyushu to Okinawa, the Ogasawara coast, from Taiwan to southern China, Southeast Asia, India, etc., and it is easily available from these regions. The plant height of Alpinia purpurata is 2 to 3 m, the stems are fascinated and erect, the leaves are papery and alternate in two rows and are elliptic needle-shaped, and the flowers are drooping racemes. is doing.

前記ゲットウの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、葉部、茎部、花部、果実部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、葉部が好ましい。 The part from which Alpinia purpurata is extracted is not particularly limited and can be appropriately selected according to the intended purpose. part is preferred.

前記ゲットウの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 As a method for preparing the extracted portion of Alpinia purpurata, after drying each portion, it can be obtained by subjecting it to solvent extraction as it is or by pulverizing using a coarse crusher. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記ゲットウ抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記ゲットウの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The alpinia extract can be easily obtained by a method generally used for plant extraction. The extract of Alpinia purpurea is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

前記ゲットウの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記ゲットウの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting Alpinia serrata is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. A method of obtaining an extract by removing the extraction residue by filtration after eluting the soluble components with appropriate stirring may be used.

前記ゲットウの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記ゲットウの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The extraction conditions (extraction time and extraction temperature) for Alpinia serrata and the amount of the extraction solvent for Alpinia serrata are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose.

前記ゲットウの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記ゲットウの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The extracting solvent for Alpinia alba is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . Further, it is preferable to use the extracting solvent for Alpinia alba at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記ゲットウ抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the Alpinia calcinus extract is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various types of chromatography, and membrane separation.

前記ゲットウ抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬが好ましく、２００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the alpinia extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

＜ハス抽出物＞
前記ハスは、ハス科ハス属の多年性水生植物であり、学名は、Ｎｅｌｕｍｂｏ ｎｕｃｉｆｅｒａ（別名：蓮）である。前記ハスの原産地は、インド亜大陸とその周辺であり、これらの地域から容易に入手可能である。前記ハスは、地中の地下茎から茎を伸ばし水面に葉を出し、葉は、撥水性があり、円形で中央に葉柄を有し、草高は、約１ｍである。 <Lotus extract>
The lotus is a perennial aquatic plant belonging to the Lotus family, and its scientific name is Nelumbo nucifera (also known as lotus). The lotus originates from the Indian subcontinent and its surroundings, and is readily available from these regions. The lotus has stems extending from underground rhizomes and leaves on the surface of the water. The leaves are water-repellent, round and have a petiole in the center, and the height of the plant is about 1 m.

前記ハスの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、葉部、茎部、胚芽部、花部、果実部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、胚芽部が好ましい。 The part to be extracted from the lotus is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Among them, germ part is preferable.

前記ハスの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 As a method for preparing the extracted part of the lotus, each part can be dried and then subjected to solvent extraction as it is or after pulverization using a coarse crusher. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記ハス抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記ハスの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The lotus extract can be easily obtained by a method commonly used for plant extraction. The lotus extract is not particularly limited and can be appropriately selected according to the intended purpose.

前記ハスの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記ハスの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting the lotus is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. A method of obtaining an extract by removing the extraction residue by filtration after eluting the soluble components with appropriate stirring may be used.

前記ハスの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記ハスの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The lotus extraction conditions (extraction time and extraction temperature) and the amount of the lotus extraction solvent to be used are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.

前記ハスの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記ハスの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The lotus extraction solvent is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . The lotus extraction solvent is preferably used at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記ハス抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the lotus extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various types of chromatography, and membrane separation.

前記ハス抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬが好ましく、２００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the lotus extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

＜ルイボス抽出物＞
前記ルイボスは、マメ科アスパラトゥス属の双子葉植物であり、学名は、Ａｓｐａｌａｔｈｕｓ ｌｉｎｅａｒｉｓ（Ｎ．Ｌ．Ｂａｒｕｍ．）Ｒ．Ｄａｈｌｇｒ（Ｌｅｇｕｍｉｎｏｓａｅ）（植物名：アスパラサスリネアリス）である。前記ルイボスの栽培地は、南アフリカのセダルバーク山脈であり、これらの地域から容易に入手可能である。前記ルイボスの発酵した若葉と枝との乾燥物は、鎮痙、強壮薬、嘔吐、下痢、その他の胃の軽い不調等に効果があると言われている。前記ルイボスの茶には、甘みがあり、カフェインを含まず、タンニン濃度もごく低く、抗酸化作用があるとされている。 <Rooibos extract>
The rooibos is a dicotyledonous plant belonging to the genus Asparatus of the legume family, and its scientific name is Aspalathus linearis ( N.L.Barum .) R . Dahlgr ( Leguminosae ) (botanical name: Aspalathus linearis). Said rooibos is grown in the Cedarbark Mountains of South Africa and is readily available from these regions. The dried fermented young leaves and twigs of rooibos are said to be antispasmodic, tonic, vomiting, diarrhea and other mild stomach upsets. The rooibos tea has a sweet taste, is caffeine-free, has very low tannin levels, and is said to have antioxidant properties.

前記ルイボスの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、葉部、若葉部、枝部、幹部、樹皮部、花部、果実部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、若葉部、枝部が好ましく、具体的には、若葉部と枝部との乾燥粉末（ルイボス茶）が好ましい。 The extraction part of the rooibos is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Among these, young leaves and branches are preferred, and specifically, dry powder of young leaves and branches (rooibos tea) is preferred.

前記ルイボスの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 As a method for preparing the extracted part of the rooibos, after drying each part, it can be obtained by subjecting it to solvent extraction as it is or pulverizing using a coarse crusher. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記ルイボス抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記ルイボスの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The rooibos extract can be easily obtained by a method commonly used for plant extraction. The rooibos extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

前記ルイボスの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記ルイボスの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting the rooibos is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. A method of obtaining an extract by removing the extraction residue by filtration after eluting the soluble components with appropriate stirring may be used.

前記ルイボスの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記ルイボスの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The rooibos extraction conditions (extraction time and extraction temperature) and the amount of the rooibos extraction solvent to be used are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.

前記ルイボスの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記ルイボスの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The rooibos extraction solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . Further, the rooibos extraction solvent is preferably used at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記ルイボス抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the rooibos extract is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various chromatography, and membrane separation.

前記ルイボス抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬが好ましく、２００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the rooibos extract is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably 50 μg/mL to 400 μg/mL, more preferably 200 μg/mL to 400 μg/mL.

＜インディアンデーツ抽出物＞
前記インディアンデーツは、ジャケツイバラ科タマリンド属の常緑高木植物であり、学名は、Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ ｉｎｄｉｃａ Ｌ．である。前記インディアンデーツは、タマリンドとも呼ばれており、アジア、アフリカ等の熱帯地方に自生し、インド、タイ等の地方で栽培されており、これらの地域から容易に入手可能である。日本では、前記インディアンデーツの種子胚乳部分に含まれる多糖類（タマリンドシードガム）を増粘剤等の食品類に利用すると共に、種皮部分に含まれるタンニンを色素として利用している。 <Indian date extract>
The Indian date is an evergreen tall tree plant belonging to the genus Tamarind of the family Caesalpinaceae, and its scientific name is Tamarindus indica L. is. The Indian dates, also called tamarind, grow naturally in tropical regions such as Asia and Africa, are cultivated in regions such as India and Thailand, and are readily available from these regions. In Japan, the polysaccharide (tamarind seed gum) contained in the seed endosperm of the Indian date is used in foods such as thickeners, and the tannin contained in the seed coat is used as a pigment.

前記インディアンデーツの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、葉部、枝部、幹部、樹皮部、花部、果実部、種子部、種皮部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、種皮部が好ましい。
前記インディアンデーツの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 The extraction part of the Indian date is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Roots and the like may be mentioned, and among these, seed coats are preferred.
As a method for preparing the extracted part of the Indian date, each part can be dried and then subjected to solvent extraction as it is or after pulverization using a coarse crusher. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記インディアンデーツ抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記インディアンデーツの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The Indian date extract can be easily obtained by a method commonly used for plant extraction. The Indian date extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

前記インディアンデーツの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記インディアンデーツの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting the Indian dates is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples include a method of obtaining an extract by eluting the soluble components with appropriate stirring as necessary and then filtering to remove the extraction residue.

前記インディアンデーツの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記インディアンデーツの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The Indian date extraction conditions (extraction time and extraction temperature) and the amount of the Indian date extraction solvent used are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.

前記インディアンデーツの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記インディアンデーツの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The Indian date extraction solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . In addition, it is preferable to use the Indian date extracting solvent at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記インディアンデーツの抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the Indian date extract is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various types of chromatography, and membrane separation.

前記インディアンデーツ抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬが好ましく、１０μｇ／ｍＬ～２０μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the Indian date extract is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably 10 μg/mL to 100 μg/mL, more preferably 10 μg/mL to 20 μg/mL.

＜カリン抽出物＞
前記カリンは、バラ科ボケ属の落葉高木であり、学名は、Ｃｈａｅｎｏｍｅｌｅｓ ｓｉｎｅｎｓｉｓである。前記カリンは、中国東部が原産であり、日本を始め、中国や朝鮮、アメリカ、フランスなどで栽培されており、これらの地域から容易に入手可能である。前記カリンの果実は、生薬名を和木瓜（ワモッカ）といい、古くからのどの炎症を抑える咳き止めとして広く利用されている。 <Chinese quince extract>
The Chinese quince is a deciduous tall tree belonging to the family Rosaceae, and the scientific name is Chaenomeles sinensis . The Chinese quince is native to eastern China, is cultivated in Japan, China, Korea, the United States, France, etc., and is readily available from these regions. The Chinese quince fruit is called Wamokka in crude drug name, and has been widely used as a cough suppressant for suppressing inflammation of the throat since ancient times.

前記カリンの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、葉部、枝部、幹部、樹皮部、花部、果実部などが挙げられるが、これらの中でも、果実部が好ましい。
前記カリンの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 The extraction part of the Chinese quince is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Among them, the fruit part is preferable.
As a method for preparing the extracted part of the Chinese quince, each part can be dried and then subjected to solvent extraction either as it is or after pulverization using a coarse crusher. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記カリン抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記カリンの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The quince extract can be easily obtained by a method commonly used for plant extraction. The extract of Chinese quince is not particularly limited and can be appropriately selected according to the intended purpose.

前記カリンの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記カリンの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting the quince is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. A method of obtaining an extract by removing the extraction residue by filtration after eluting the soluble components with appropriate stirring may be used.

前記カリンの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記カリンの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The quince extraction conditions (extraction time and extraction temperature) and the amount of the quince extraction solvent to be used are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.

前記カリンの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記カリンの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The extracting solvent for the Chinese quince is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . In addition, it is preferable that the extracting solvent for quince be used at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記カリンの抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the Chinese quince extract is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various types of chromatography, and membrane separation.

前記カリン抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬが好ましく、２００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the quince extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

＜シジュウムグァバ抽出物＞
前記シジュウムグァバは、フトモモ科バンジロウ属の低木であり、学名は、Ｐｓｉｄｉｕｍ ｇｕａｊａｖａ Ｌ．である。前記シジュウムグァバは、熱帯アメリカを原産としており、これらの地域から容易に入手可能である。前記シジュウムグァバは、バンジロウとも呼ばれており、ポリフェノール化合物であるタンニン、葉緑素、葉酸、ビタミン類、ミネラル、たんぱく質、多糖類などを含み、健康食品として広く利用されている。 <Psidium guava extract>
The Psidium guava is a shrub belonging to the genus Banjiro of the family Myrtaceae, and its scientific name is Psidium guajava L. is. Said Psyllium guava is native to tropical America and is readily available from these regions. The Psyllium guava, also called bunjirou, contains polyphenolic compounds such as tannin, chlorophyll, folic acid, vitamins, minerals, proteins, and polysaccharides, and is widely used as a health food.

前記シジュウムグァバの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、葉部、枝部、幹部、樹皮部、花部、果実部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、果実部が好ましい。
前記シジュウムグァバの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 The part to be extracted from the Psyllium guava is not particularly limited and can be appropriately selected according to the intended purpose. , Among these, the fruit part is preferable.
As a method for preparing the extracted part of the Psyllium guava, each part can be dried and then subjected to solvent extraction as it is or after pulverization using a coarse crusher. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記シジュウムグァバ抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記シジュウムグァバの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The Psyllium guava extract can be easily obtained by a method commonly used for plant extraction. The extract of Psyllium guava is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

前記シジュウムグァバの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記シジュウムグァバの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting the Psyllium guava is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. Examples include a method of obtaining an extract by eluting the soluble components with appropriate stirring as necessary and then filtering to remove the extraction residue.

前記シジュウムグァバの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記シジュウムグァバの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The conditions for extracting Psyllium guava (extraction time and extraction temperature) and the amount of the solvent used for extracting Psyllium guava are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.

前記シジュウムグァバの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記シジュウムグァバの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The extracting solvent for Psyllium guava is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . In addition, it is preferable to use the extraction solvent for Psyllium guava at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記シジュウムグァバの抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the Psyllium guava extract is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various types of chromatography, and membrane separation.

前記シジュウムグァバ抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１００μｇ／ｍＬ～８００μｇ／ｍＬが好ましく、４００μｇ／ｍＬ～８００μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the Psyllium guava extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

＜ヒハツ抽出物＞
前記ヒハツは、コショウ科コショウ属の蔓性の常緑木本であり、学名は、Ｐｉｐｅｒ ｌｏｎｇｕｍである。前記ヒハツは、東南アジアの地域から容易に入手可能である。前記ヒハツの果穂は、多肉質の円筒状であり、乾燥物は、香辛料として広く用いられている。 <Hihatsu extract>
The above-mentioned hihatsu is an evergreen climbing woody plant belonging to the genus Pepper of the family Pepper family, and its scientific name is Piper longum . Said Hihatsu is readily available from the region of Southeast Asia. The spikes of Hihatsu are fleshy and cylindrical, and the dried product is widely used as a spice.

前記ヒハツの抽出部位としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、果穂部、葉部、茎部、花部、根部などが挙げられるが、これらの中でも、果穂部が好ましい。
前記ヒハツの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。 The extraction part of the hihatsu is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. part is preferred.
As a method for preparing the extracted parts of Hihatsu, each part can be obtained by drying each part and subjecting it to solvent extraction as it is or after pulverization using a coarse crusher. The drying may be performed in the sun, or may be performed using a commonly used dryer.

前記ヒハツ抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法により容易に得ることができる。前記ヒハツの抽出物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出液の希釈液、濃縮液、抽出液の乾燥物などが挙げられる。 The Hihatsu extract can be easily obtained by a method commonly used for plant extraction. The Hihatsu Hihatsu extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose.

前記ヒハツの抽出方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料である前記ヒハツの前記抽出部位を投入し、必要に応じて適宜攪拌しながら可溶性成分を溶出した後、濾過して抽出残渣を除くことにより抽出液を得る方法などが挙げられる。 The method for extracting the cucumber is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose. A method of obtaining an extract by removing the extraction residue by filtration after eluting the soluble components with appropriate stirring may be used.

前記ヒハツの抽出条件（抽出時間及び抽出温度）、及び前記ヒハツの抽出溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。 The extraction conditions (extraction time and extraction temperature) and the amount of the extraction solvent used are not particularly limited, and can be appropriately selected according to the purpose.

前記ヒハツの抽出溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、親水性溶媒、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。前記水としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水などが挙げられる。前記親水性溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１～５の低級アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２～５の多価アルコールなどが挙げられる。前記混合溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、低級アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、低級脂肪族ケトンを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～４０質量部、多価アルコールを使用する場合は、水１０質量部に対して１質量部～９０質量部、添加することが好ましい。また、前記ヒハツの抽出溶媒は、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で用いることが好ましい。これらの中でも、熱水を用いて抽出することが、好ましい。 The extracting solvent for the extract is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include water, hydrophilic solvents, and mixed solvents thereof. The water is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Ion-exchanged water, physiological saline, phosphate buffer, phosphate-buffered physiological saline and the like are included. The hydrophilic solvent is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include lower alcohols having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol; lower aliphatic ketones; polyhydric alcohols having 2 to 5 carbon atoms such as 1,3-butylene glycol, propylene glycol and glycerin; The mixed solvent is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. When using a lower alcohol, 1 part by mass to 90 parts by mass with respect to 10 parts by mass of water, a lower aliphatic ketone When using, 1 part by weight to 40 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, when using a polyhydric alcohol, 1 part by weight to 90 parts by weight with respect to 10 parts by weight of water, preferably added . Moreover, it is preferable to use the extracting solvent of Hihatsu at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent. Among these, extraction using hot water is preferable.

前記ヒハツの抽出物の精製方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液－液分配抽出、各種クロマトグラフィー、膜分離などの精製方法が挙げられる。 The method for purifying the Hihatsu extract is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include purification methods such as liquid-liquid partition extraction, various types of chromatography, and membrane separation.

前記ヒハツ抽出物の濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬが好ましく、２００μｇ／ｍＬ～４００μｇ／ｍＬがより好ましい。 The concentration of the hihatsu extract is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably 50 μg/mL to 400 μg/mL, more preferably 200 μg/mL to 400 μg/mL.

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料等、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、皮膚栄養剤などが挙げられる。
また、前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的には、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸配糖体、コエンザイムＱ１０、プロポリス、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー蛋白分解物、フコイダン、アロエ粉末、アロエ抽出物、ブルーベリー粉末、ブルーベリー抽出物、イソフラボン、ノニ粉末、ノニ抽出物、ニンニク粉末、ニンニク抽出物、ウコン粉末、ウコン抽出物、キトサン、グルコサミン、クロレラ粉末、クロレラ抽出物、カルニチン、マカ粉末、マカ抽出物、カシス粉末、カシス抽出物、ハナビラタケ粉末、ハナビラタケ抽出物、その他美容に有効であるとされる植物の粉末及び／又は抽出物などが挙げられる。 <Other ingredients>
The other components are not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. , acidulants, seasonings, coloring agents, fragrances, whitening agents, moisturizing agents, oily ingredients, UV absorbers, surfactants, thickeners, alcohols, powder ingredients, coloring agents, aqueous ingredients, water, skin nutrition agents and the like.
In addition, the other components are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Specifically, hyaluronic acid, hyaluronic acid hydrolyzate, collagen, collagen hydrolyzate, ascorbic acid, ascorbic acid. Acid derivative, ascorbic acid glycoside, coenzyme Q10, propolis, royal jelly, royal jelly protein hydrolyzate, fucoidan, aloe powder, aloe extract, blueberry powder, blueberry extract, isoflavone, noni powder, noni extract, garlic powder, garlic extract, turmeric powder, turmeric extract, chitosan, glucosamine, chlorella powder, chlorella extract, carnitine, maca powder, maca extract, cassis powder, cassis extract, sparassis crispa powder, sparassis crispa extract, and others effective for beauty powders and/or extracts of plants referred to as

＜用途＞
本発明のＴｉｅ２活性化剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、及び血管新生抑制剤、並びに医薬品組成物は、優れたＴｉｅ２活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有するため、腫瘍、慢性関節リウマチ、糖尿病網膜症、高脂血症、高血圧などの血管病変を主体とした疾患、アトピー性皮膚炎、及び花粉症などのアレルギー性疾患に関する医薬品、並びにこれらの疾患に関する安全な予防薬として好適に用いることができ、その配合量、用法、及び剤型としては、その使用目的に応じて適宜選択することができる。また、本発明のＴｉｅ２活性化剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、及び血管新生抑制剤は、消化管で消化されるようなものではないことが確認されているので、美容用飲食品、健康用飲食品などの飲食品として好適に用いることができ、その配合量、用法、及び剤型としては、その使用目的に応じて適宜選択することができる。 <Application>
The Tie2 activating agent, vascular maturation agent, vascular normalizing agent, vascular stabilizing agent, anti-angiogenic agent, and pharmaceutical composition of the present invention exhibit excellent Tie2 activating action, anti-angiogenic action, Since it has vascular maturation action, vascular normalization action, and vascular stabilization action, it is effective for tumors, rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, hypertension, and other vascular lesions, and atopic It can be suitably used as a drug for allergic diseases such as dermatitis and hay fever, and as a safe prophylactic drug for these diseases. can be selected. In addition, it was confirmed that the Tie2 activator, vascular maturation agent, vascular normalizing agent, vascular stabilizing agent, and angiogenesis inhibitor of the present invention are not digested in the gastrointestinal tract. Therefore, it can be suitably used as food and drink such as beauty food and drink and health food and drink.

前記配合量としては、抽出物の生理活性等によって適宜調整することができるが、スターフルーツ抽出物、ゲットウ抽出物、ハス抽出物、ルイボス抽出物、インディアンデーツ抽出物、カリン抽出物、シジュウムグァバ抽出物、及びヒハツ抽出物の少なくともいずれかの精製物に換算して、０．０００１質量％～２０質量％が好ましく、０．０００１質量％～１０質量％がより好ましい。 The blending amount can be appropriately adjusted depending on the physiological activity of the extract, etc., and includes star fruit extract, Alpinia purpurata extract, lotus extract, rooibos extract, Indian date extract, Chinese quince extract, and Psyllium guava extract. 0.0001% by mass to 20% by mass, and more preferably 0.0001% by mass to 10% by mass, in terms of at least one of the purified product and Hihatsu extract.

前記用法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口、非経口、外用などの投与形態が挙げられる。 The method of use is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose, and examples thereof include oral, parenteral and external administration forms.

前記剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス剤、及びシロップ剤等の経口投与剤、注射剤、点滴剤、及び坐剤等の非経口投与剤、軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、及び浴用剤、頭髪化粧料等の外用剤などが挙げられる。 The dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. and parenteral agents such as suppositories, ointments, creams, milky lotions, lotions, packs, and external agents such as bath agents and hair cosmetics.

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。 Examples of the present invention will be described below, but the present invention is not limited to these examples.

［試験例１：Ｔｉｅ２活性化作用（ウエスタンブロット）試験］
（実施例１：スターフルーツ抽出物）
前記スターフルーツ抽出物の薬理効果について、リン酸化されたＴｉｅ２のタンパク質量を検出することにより、評価を行った。前記リン酸化されたＴｉｅ２のタンパク質量については、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びウエスタンブロットを用いた免疫化学的手法により検出した。以下に手順を示す。
Ｔｉｅ２リン酸化解析は、マウスｐｒｏ－Ｂ細胞（Ｂａ／Ｆ３）に、ｈｕｍａｎ Ｔｉｅ２（Ｂａ／Ｆ３－ｈｕｍａｎ Ｔｉｅ２）を過剰発現させた細胞を用いた。マウスｐｒｏ－Ｂ細胞の刺激は、３７℃で、通常培養用培地（１０％ＦＢＳ ＲＰＭＩ１６４０（ＳＩＧＭＡ社製、Ｒ－８７５５）＋１ｐｇ／ｍＬ ｍｏｕｓｅ ＩＬ－３）に、スターフルーツ抽出物（丸善製薬株式会社製、スターフルーツ葉エキスパウダーＭＦ）（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を所定濃度（図１に記載の濃度、濃度単位：μｇ／ｍＬ）添加することにより行った。１５分間経過後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、ＲＩＰＡ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１質量％ ＮＰ－４０；０．５質量％ ｓｏｄｉｕｍ ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ；０．１質量％ ＳＤＳ）により細胞抽出液を回収した。細胞抽出液を７．５質量％ＳＤＳゲル（ＮＰＵ－７．５Ｌ，アトー株式会社製）に電気泳動し、ｎｙｌｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓに転写した。転写されたｎｙｌｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓを５質量％スキムミルク／ＴＢＳＴで６０分間非特異的蛋白をブロックし、抗－Ｔｉｅ２抗体（Ａｂ３３：Ｕｐｓｔａｔｅ社製）、抗リン酸化－Ｔｉｅ２抗体（Ｔｙｒ９９２：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）でブロットした。引き続き、ＨＲＰ標識した２次抗体でブロットし、得られた反応物は、電気化学発光（ＥＣＬ）溶液により、タンパク質のバンドを可視化して撮影した。結果を図１に示す。 [Test Example 1: Tie2 activation (Western blot) test]
(Example 1: Star fruit extract)
The pharmacological effect of the star fruit extract was evaluated by detecting the amount of phosphorylated Tie2 protein. The amount of phosphorylated Tie2 protein was detected by immunochemical techniques using SDS-PAGE and Western blotting. The procedure is shown below.
For Tie2 phosphorylation analysis, cells overexpressing human Tie2 (Ba/F3-human Tie2) in mouse pro-B cells (Ba/F3) were used. Mouse pro-B cells were stimulated at 37° C. in normal culture medium (10% FBS RPMI1640 (Sigma, R-8755) + 1 pg/mL mouse IL-3), star fruit extract (Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd. Star fruit leaf extract powder MF) (concentration unit: μg/mL) was added at a predetermined concentration (concentration shown in FIG. 1, concentration unit: μg/mL). After 15 minutes, the cells were washed with cold PBS, RIPA lysis buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.5); 150 mM NaCl; 1% by mass NP-40; 0.5% by mass sodium deoxycholate; 0.1% by mass Cell extracts were collected by SDS). The cell extract was subjected to electrophoresis on a 7.5% by mass SDS gel (NPU-7.5L, manufactured by Atto Co., Ltd.) and transferred to nylon membranes. The transcribed nylon membranes were blocked with 5 mass% skimmed milk/TBST for 60 minutes to block non-specific proteins, anti-Tie2 antibody (Ab33: manufactured by Upstate), anti-phosphorylated-Tie2 antibody (Tyr992: manufactured by Cell Signaling Technology). blotted with Subsequently, blotting was performed with an HRP-labeled secondary antibody, and the resulting reaction product was photographed by visualizing protein bands with an electrochemiluminescence (ECL) solution. The results are shown in FIG.

（実施例２：ゲットウ抽出物）
実施例２において、前記スターフルーツ抽出物を、ゲットウ抽出物（丸善製薬株式会社製、月桃葉乾燥エキスＦ）に変更し、図１に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を図１に示す。 (Example 2: Alpinia extract)
In Example 2, except that the star fruit extract was changed to Alpinia purpurata extract (Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Alpinia serrata leaf dry extract F), and the concentration shown in FIG. 1 (concentration unit: μg/mL) was used. was tested in the same manner as in Example 1. The results are shown in FIG.

（実施例３：ハス抽出物）
実施例２において、前記スターフルーツ抽出物を、ハス抽出物（丸善製薬株式会社製、ハス胚芽エキスパウダーＭＦ）に変更し、図１に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を図１に示す。 (Example 3: lotus extract)
In Example 2, the star fruit extract was changed to lotus extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., lotus germ extract powder MF), except that the concentration shown in FIG. 1 (concentration unit: μg/mL) was used. was tested in the same manner as in Example 1. The results are shown in FIG.

（実施例４：ルイボス抽出物）
実施例２において、前記スターフルーツ抽出物を、ルイボス抽出物（丸善製薬株式会社製、ルイボス茶乾燥エキスＦ）に変更し、図２に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を図２に示す。 (Example 4: Rooibos extract)
In Example 2, the star fruit extract was changed to a rooibos extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., rooibos tea dry extract F), except that the concentration shown in FIG. 2 (concentration unit: μg/mL) was used. was tested in the same manner as in Example 1. The results are shown in FIG.

（実施例５：インディアンデーツ抽出物）
実施例２において、前記スターフルーツ抽出物を、インディアンデーツ抽出物（丸善製薬株式会社製、インディアンデーツエキスパウダーＭＦ）に変更し、図３に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を図３に示す。 (Example 5: Indian date extract)
In Example 2, the star fruit extract was changed to Indian date extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Indian date extract powder MF), and the concentration shown in FIG. 3 (concentration unit: μg/mL) was used. The test was performed in the same manner as in Example 1, except that The results are shown in FIG.

（実施例６：カリン抽出物）
実施例２において、前記スターフルーツ抽出物を、カリン抽出物（丸善製薬株式会社製、カリンエキスパウダーＭＦ）に変更し、図４に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を図４に示す。 (Example 6: Chinese quince extract)
In Example 2, the star fruit extract was changed to Chinese quince extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Chinese quince extract powder MF), and the concentration shown in FIG. 4 (concentration unit: μg/mL) was used. were tested in the same manner as in Example 1. The results are shown in FIG.

（実施例７：シジュウムグァバ抽出物）
実施例２において、前記スターフルーツ抽出物を、シジュウムグァバ抽出物（丸善製薬株式会社製、シジュウムグァバ乾燥エキスＦ）に変更し、図４に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を図４に示す。 (Example 7: Psyllium guava extract)
In Example 2, the star fruit extract was changed to Psyllium guava extract (Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Psyllium guava dry extract F), and the concentration shown in FIG. 4 (concentration unit: μg/mL) was used. The test was performed in the same manner as in Example 1, except that The results are shown in FIG.

（実施例８：ヒハツ抽出物）
前記ヒハツ抽出物の薬理効果について、リン酸化されたＴｉｅ２のタンパク質量を検出することにより、評価を行った。前記リン酸化されたＴｉｅ２のタンパク質量については、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びウエスタンブロットを用いた免疫化学的手法により検出した。以下に手順を示す。
Ｔｉｅ２リン酸化解析は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（Ｈｕｍａｎ ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ：ＨＵＶＥＣｓ）を用いた。Ａｎｇ１及び被検体によるＨＵＶＥＣの刺激は、まず細胞を１％ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で３時間培養した。その後、検体を図５に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）で添加して２０分後、細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、ＲＩＰＡ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１質量％ ＮＰ－４０；０．５質量％ ｓｏｄｉｕｍ ｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ；０．１質量％ ＳＤＳ）により細胞抽出液を回収した。細胞抽出液を７．５質量％ ＳＤＳゲルに電気泳動し、ｎｙｌｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓに転写した。転写されたｎｙｌｏｎ ｍｅｍｂｒａｎｅｓを５質量％ ｓｋｉｍ ｍｉｌｋ／ＴＢＳＴで６０分間非特異的蛋白をブロックし、抗－Ｔｉｅ２抗体（Ａｂ３３：Ｕｐｓｔａｔｅ社製)、抗リン酸化－Ｔｉｅ２抗体（Ｔｙｒ９９２：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）でブロットした。引き続きＨＲＰ標識した２次抗体でブロットし、得られた反応物は電気化学発光（ＥＣＬ）溶液により、タンパク質のバンドを可視化して撮影した。バンドの濃度は、Ｌａｓ３０００－ｍｉｎｉのＭａｌｔｉ Ｇｕａｇｅ－Ｉｍａｇｅソフトを用いて計測し、ｐ－Ｔｉｅ２（各検体）／ｐ－Ｔｉｅ２（コントロール）として計算した。結果を図５に示す。 (Example 8: Hihatsu extract)
The pharmacological effect of the hihatsu extract was evaluated by detecting the amount of phosphorylated Tie2 protein. The amount of phosphorylated Tie2 protein was detected by immunochemical techniques using SDS-PAGE and Western blotting. The procedure is shown below.
Tie2 phosphorylation analysis used human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). For the stimulation of HUVECs by Ang1 and a subject, cells were first cultured in RPMI-1640 medium containing 1% FBS for 3 hours. After that, 20 minutes after adding the specimen at the concentration shown in FIG. 1% by mass NP-40; 0.5% by mass sodium deoxycholate; 0.1% by mass SDS). The cell extract was electrophoresed on a 7.5% by mass SDS gel and transferred to nylon membranes. The transcribed nylon membranes were blocked with 5 mass% skim milk/TBST for 60 minutes to block non-specific proteins, anti-Tie2 antibody (Ab33: manufactured by Upstate), anti-phosphorylated-Tie2 antibody (Tyr992: manufactured by Cell Signaling Technology ). Subsequently, it was blotted with an HRP-labeled secondary antibody, and the resulting reaction product was photographed with an electrochemiluminescence (ECL) solution to visualize protein bands. Band densities were measured using Las3000-mini's Malti Guage-Image software and calculated as p-Tie2 (each sample)/p-Tie2 (control). The results are shown in FIG.

（参考例１：陽性コントロール）
実施例１において、前記スターフルーツ抽出物を、陽性コントロールとしてＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ社製）に変更し、各図面に記載の濃度（濃度単位：μｇ／ｍＬ）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を各図面に示す。 (Reference Example 1: Positive control)
In Example 1, the star fruit extract was changed to Angiopoietin-1 (manufactured by R & D System) as a positive control, and the concentration described in each drawing (concentration unit: μg / mL) was used. It was tested as in Example 1. Results are shown in each figure.

（参考例２：陰性コントロール）
実施例１において、前記スターフルーツ抽出物を、陰性コントロールとしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のみに変更したこと以外は、実施例１と同様にして、試験した。結果を各図面に示す。 (Reference Example 2: Negative control)
A test was conducted in the same manner as in Example 1, except that the star fruit extract was changed to only dimethyl sulfoxide (DMSO) as a negative control. Results are shown in each figure.

［試験例１：試験結果］
Ｔｉｅ２活性化作用（ウエスタンブロット）の試験結果について説明する。
図１～図５は、ウエスタンブロットにより検出した各試料におけるリン酸化されたＴｉｅ２タンパク質のバンドを示している。検出されたバンドの濃さは、リン酸化されたＴｉｅ２のタンパク質量に比例している。バンドが濃い程、リン酸化されたＴｉｅ２のタンパク質量が多いことを示している。
図３～図５より、シジュウムグァバ抽出物、インディアンデーツ抽出物、及びヒハツ抽出物は、生理的活性物質であるＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１程度のＴｉｅ２活性化を誘導することがわかった。これらの中でも、インディアンデーツ抽出物が、低濃度でもＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１に近い活性化レベルに達することがわかった。図１～２及び図４より、スターフルーツ抽出物、ゲットウ抽出物、ルイボス抽出物、ハス抽出物、及びカリン抽出物については、Ｔｉｅ２活性化レベルは弱いが、Ｔｉｅ２の活性化の誘導が確認された。
なお、スターフルーツ抽出物、ゲットウ抽出物、ハス抽出物、ルイボス抽出物、インディアンデーツ抽出物、カリン抽出物、及びシジュウムグァバ抽出物について、ＨＵＶＥＣを用いてウエスタンブロッティングを行ったが、今回の解析結果と同様の結果が得られた。
以上より、実施例で用いた抽出物について、Ｔｉｅ２の活性化の誘導が確認されることがわかった。 [Test Example 1: Test Results]
Test results for Tie2 activation (Western blot) will be described.
Figures 1 to 5 show phosphorylated Tie2 protein bands in each sample detected by Western blot. The intensity of the detected band is proportional to the amount of phosphorylated Tie2 protein. A darker band indicates a higher amount of phosphorylated Tie2 protein.
From FIGS. 3 to 5, it was found that Psyllium guava extract, Indian date extract, and Hihatsu extract induced Tie2 activation to the extent of angiopoietin-1, which is a physiologically active substance. Among these, Indian date extract was found to reach activation levels close to Angiopoietin-1 even at low concentrations. From FIGS. 1 to 2 and 4, star fruit extract, Alpinia purpurata extract, rooibos extract, lotus extract, and Chinese quince extract showed weak activation of Tie2, but induction of Tie2 activation was confirmed. rice field.
Western blotting was performed using HUVEC for star fruit extract, Alpinia purpurata extract, lotus extract, rooibos extract, Indian date extract, Chinese quince extract, and Psyllium guava extract. Similar results were obtained.
From the above, it was found that the extracts used in the examples induce activation of Tie2.

［試験例２：Ｔｉｅ２活性化作用（イムノアッセイ）試験］
（実施例９：スターフルーツ抽出物）
コンフルエントまで培養した正常ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、９６ウェルプレートへ２．０×１０^４細胞／０．１ｍＬ／ウェルとなるように播種し、低血清血管内皮細胞増殖用培地（倉敷紡績株式会社製、Ｈｕｍｅｄｉａ－ＥＧ２）を用いて一晩培養した。次に、一晩培養後の前記ＨＵＶＥＣを、細胞刺激（被験試料添加）の３時間前に０．１ｍＬの血管内皮細胞基礎培地（倉敷紡績株式会社製、Ｈｕｍｅｄｉａ－ＥＢ２）に置換し、再度培養を行った。その後、前記ウェル内に、被験試料として前記Ｈｕｍｅｄｉａ－ＥＢ２で表１に記載の濃度に調製したスターフルーツ抽出物（丸善製薬株式会社製、スターフルーツ葉エキスパウダーＭＦ）を０．１ｍＬ添加し、１０分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後、イムノアッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製、Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ－Ｔｉｅ２（Ｙ９９２）Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）を用いてプロトコールに従い、細胞内のリン酸化型Ｔｉｅ２量及び総Ｔｉｅ２量を測定し、総Ｔｉｅ２に対するリン酸化型Ｔｉｅ２の比率を計算した。
また、陰性コントロールとして用いたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）についても、同様に総Ｔｉｅ２に対するリン酸化型Ｔｉｅ２の比率を計算した。
そして、下記式（１）に従いＴｉｅ２活性化率を計算し、リン酸化作用を評価した。結果を表１に示す。
Ｔｉｅ２活性化率（％）＝
［｛（被験試料添加時のリン酸化型Ｔｉｅ２の測定値）／（被験試料添加時の総Ｔｉｅ２の測定値）｝／｛（陰性コントロールでのリン酸化型Ｔｉｅ２の測定値）／（陰性コントロールでの総Ｔｉｅ２の測定値）｝］×１００ ・・・式（１） [Test Example 2: Tie2 activation (immunoassay) test]
(Example 9: Star fruit extract)
Normal human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) cultured to confluence were seeded in a 96-well plate at 2.0×10 ⁴ cells/0.1 mL/well, and low-serum vascular endothelial cell growth medium (Kurashiki Spinning Co., Ltd.) was used. The cells were cultured overnight using Humedia-EG2 (manufactured by Co., Ltd.). Next, the HUVECs after overnight culture are replaced with 0.1 mL of vascular endothelial cell basal medium (manufactured by Kurashiki Boseki Co., Ltd., Humedia-EB2) 3 hours before cell stimulation (addition of test sample), and cultured again. did After that, 0.1 mL of a star fruit extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., star fruit leaf extract powder MF) prepared as a test sample in the concentration shown in Table 1 with the Humedia-EB2 was added to the well. A minute incubation was performed. After incubation, according to the protocol using an immunoassay kit (manufactured by R & D Systems, Human Phospho-Tie2 (Y992) Immunoassay), the intracellular phosphorylated Tie2 amount and total Tie2 amount were measured, and the amount of phosphorylated Tie2 relative to total Tie2 was determined. A ratio was calculated.
Similarly, the ratio of phosphorylated Tie2 to total Tie2 was calculated for dimethyl sulfoxide (DMSO) used as a negative control.
Then, the Tie2 activation rate was calculated according to the following formula (1) to evaluate the phosphorylation action. Table 1 shows the results.
Tie2 activation rate (%) =
[{(measured value of phosphorylated Tie2 when adding test sample) / (measured value of total Tie2 when adding test sample)} / {(measured value of phosphorylated Tie2 in negative control) / (in negative control Measured value of total Tie2)}] × 100 Equation (1)

（実施例１０：ゲットウ抽出物）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、ゲットウ抽出物（丸善製薬株式会社製、月桃葉乾燥エキスＦ）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Example 10: Alpinia extract)
In Example 9, the same procedure as in Example 9 was performed except that the star fruit extract was changed to Alpinia purpurata extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., shell ginger leaf dry extract F) and the concentration shown in Table 1 was used. I tested. Table 1 shows the results.

（実施例１１：ハス抽出物）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、ハス抽出物（丸善製薬株式会社製、ハス胚芽エキスパウダーＭＦ）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Example 11: lotus extract)
In Example 9, the same procedure as in Example 9 was repeated except that the star fruit extract was changed to lotus extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., lotus germ extract powder MF) and the concentrations shown in Table 1 were used. and tested. Table 1 shows the results.

（実施例１２：ルイボス抽出物）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、ルイボス抽出物（丸善製薬株式会社製、ルイボス茶乾燥エキスＦ）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Example 12: Rooibos extract)
In Example 9, the same procedure as in Example 9 was performed except that the star fruit extract was changed to a rooibos extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., rooibos tea dry extract F) and the concentrations shown in Table 1 were used. and tested. Table 1 shows the results.

（実施例１３：インディアンデーツ抽出物）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、インディアンデーツ抽出物（丸善製薬株式会社製、インディアンデーツエキスパウダーＭＦ）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Example 13: Indian date extract)
In Example 9, the same as in Example 9, except that the star fruit extract was changed to Indian date extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Indian date extract powder MF) and the concentrations shown in Table 1 were used. and tested. Table 1 shows the results.

（実施例１４：カリン抽出物）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、カリン抽出物（丸善製薬株式会社製、カリンエキスパウダーＭＦ）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Example 14: Chinese quince extract)
In Example 9, the same procedure as in Example 9 was performed except that the star fruit extract was changed to Chinese quince extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Chinese quince extract powder MF) and the concentrations shown in Table 1 were used. , tested. Table 1 shows the results.

（実施例１５：シジュウムグァバ抽出物）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、シジュウムグァバ抽出物（丸善製薬株式会社製、シジュウムグァバ乾燥エキスＦ）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Example 15: Psyllium guava extract)
In Example 9, the same as in Example 9 except that the star fruit extract was changed to Psyllium guava extract (Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Psyllium guava dry extract F) and the concentrations shown in Table 1 were used. and tested. Table 1 shows the results.

（実施例１６：ヒハツ抽出物）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、ヒハツ抽出物（丸善製薬株式会社製、ヒハツエキスパウダーＭＦ）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Example 16: Hihatsu extract)
In Example 9, the star fruit extract was changed to Hihatsu extract (manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd., Hihatsu extract powder MF), and the concentrations shown in Table 1 were used. tested. Table 1 shows the results.

（参考例３：陽性コントロール）
実施例９において、前記スターフルーツ抽出物を、陽性コントロールとしてＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ社製）に変更し、表１に記載の濃度を用いた以外は、実施例９と同様にして、試験した。結果を表１に示す。 (Reference Example 3: Positive control)
In Example 9, the star fruit extract was changed to Angiopoietin-1 (manufactured by R & D system) as a positive control, and the test was performed in the same manner as in Example 9 except that the concentrations shown in Table 1 were used. . Table 1 shows the results.

［試験例２：試験結果］
Ｔｉｅ２活性化作用（イムノアッセイ）の試験結果について説明する。
前記イムノアッセイキットによりＴｉｅ２活性化作用の評価を実施したところ、実施例で用いた抽出物により、Ｔｉｅ２がリン酸化して活性化されることが認められた。なお、陰性コントロールであるＤＭＳＯを添加した系では、Ｔｉｅ２の顕著なリン酸化は認められなかった。また、参考例３の陽性コントロールであるＡｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ－１を添加した系では、Ｔｉｅ２がリン酸化して活性化されることが認められた。ここで、Ｔｉｅ２のリン酸化により、血管成熟化、血管正常化、及び血管安定化がもたらされ、血管新生が抑制されることが知られている。
以上より、実施例で用いた抽出物が、Ｔｉｅ２リン酸化効果を有することにより、血管新生の抑制が起こり、血管の成熟化、血管の正常化、及び血管の安定化を誘導できることが示唆された。 [Test Example 2: Test Results]
Test results for Tie2 activation (immunoassay) will be described.
When the Tie2 activating action was evaluated using the immunoassay kit, it was found that the extract used in the example phosphorylated and activated Tie2. In addition, in the system to which DMSO was added as a negative control, significant phosphorylation of Tie2 was not observed. In addition, in the system to which angiopoietin-1, which is the positive control of Reference Example 3, was added, Tie2 was found to be phosphorylated and activated. Here, it is known that phosphorylation of Tie2 brings about vascular maturation, vascular normalization, and vascular stabilization, and suppresses angiogenesis.
From the above, it was suggested that the extract used in the example has a Tie2 phosphorylation effect, thereby suppressing angiogenesis and inducing maturation of blood vessels, normalization of blood vessels, and stabilization of blood vessels. .

本発明のＴｉｅ２活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物は、優れたＴｉｅ２活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有するため、腫瘍、慢性関節リウマチ、糖尿病網膜症、高脂血症、高血圧などの血管病変を主体とした疾患に関する医薬品及びこれらの疾患に関する安全な予防薬として、幅広く用いることができる。
また、本発明のＴｉｅ２活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤は、消化管で消化されるようなものではないことが確認されているので、美容用飲食品、健康用飲食品などの飲食品として、幅広く用いることができる。 The Tie2 activator, anti-angiogenic agent, vascular maturation agent, vascular normalizing agent, and vascular stabilizing agent, and the pharmaceutical composition of the present invention exhibit excellent Tie2 activating action, anti-angiogenic action, Because it has vascular maturation, vascular normalization, and vascular stabilizing effects, it can be used as a drug for diseases mainly associated with vascular lesions such as tumors, rheumatoid arthritis, diabetic retinopathy, hyperlipidemia, and hypertension. It can be widely used as a safe prophylactic drug for these diseases.
In addition, it was confirmed that the Tie2 activator, angiogenesis inhibitor, vascular maturing agent, vascular normalizing agent, and vascular stabilizing agent of the present invention are not digested in the gastrointestinal tract. Therefore, it can be widely used as food and drink such as beauty food and drink and health food and drink.

Claims (3)

インディアンデーツの水抽出物、親水性溶媒抽出物、又は水と親水性溶媒との混合溶媒抽出物、及び
シジュウムグァバの水抽出物、親水性溶媒抽出物、又は水と親水性溶媒との混合溶媒抽出物
の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とするＴｉｅ２活性化剤（ただし、動脈硬化症の治療に用いられるものを除く）。 Indian date water extract, hydrophilic solvent extract, or mixed solvent extract of water and hydrophilic solvent, and water extract, hydrophilic solvent extract, or mixed solvent of water and hydrophilic solvent of Psyllium guava A Tie2 activator (excluding those used for treatment of arteriosclerosis) characterized by containing at least one of the extracts as an active ingredient. インディアンデーツの水抽出物、親水性溶媒抽出物、又は水と親水性溶媒との混合溶媒抽出物、及び
シジュウムグァバの水抽出物、親水性溶媒抽出物、又は水と親水性溶媒との混合溶媒抽出物
の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有し、Ｔｉｅ２活性化作用に基づく血管新生の抑制作用を有することを特徴とする血管新生抑制剤。 Indian date water extract, hydrophilic solvent extract, or mixed solvent extract of water and hydrophilic solvent, and water extract, hydrophilic solvent extract, or mixed solvent of water and hydrophilic solvent of Psyllium guava An anti-angiogenic agent comprising at least one extract as an active ingredient and having an angiogenesis-inhibiting action based on Tie2 activating action. Ｔｉｅ２の活性化及び血管新生の抑制の少なくともいずれかのために用いられる経口用組成物であって、An oral composition used for at least one of activation of Tie2 and inhibition of angiogenesis,
請求項１に記載のＴｉｅ２活性化剤及び請求項２に記載の血管新生抑制剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする経口用組成物。An oral composition comprising at least one of the Tie2 activator according to claim 1 and the angiogenesis inhibitor according to claim 2.

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