JP7163014B2

JP7163014B2 - 感冒薬

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Publication number: JP7163014B2
Application number: JP2017209097A
Authority: JP
Inventors: 真海野; 宰森本; 信男宮台; 実岡田; 理吉村
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 2016-10-31
Filing date: 2017-10-30
Publication date: 2022-10-31
Anticipated expiration: 2037-10-30
Also published as: JP2018076306A

Description

本発明は、感冒薬に関し、さらに詳細には、ＯＴＣ医薬品（一般用医薬品）として、従来のものに比べ、抗炎症、解熱、鎮痛、抗鼻炎作用、鎮咳効果、去痰作用が一層向上し、取り扱いが容易で、自分自身で健康管理を行い、軽い病気の症状緩和などに活用しやすくセルフメディケーションに適すると共に、流通時にも取り扱いが容易で、安全性や安定性にすぐれた感冒薬に関する。

かぜは、年間一人あたりの平均罹患回数が５～６回と言われる、最もありふれた疾患である。このかぜは、寒気暴露など自律調節の短期失調などにライノウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルスなどの上気道感染が加わることで発症するといわれている。

現時点では、かぜを引き起こすウイルスの感染及び増殖を抑制する薬は、タミフル、リレンザ、イナビル、ラピアクタ、シンメトレルなどのＡ型および/またはＢ型のインフルエンザウイルスなどに有効なものを除いて、まだ見つかっていない。その為に身体の消耗を防ぐ事を主目的とする対症療法が治療の中心となる。

かぜの症状、緩和する対症療法薬として、頭痛・発熱、のどや筋肉の痛み、咳、くしゃみ、鼻水、鼻づまりなどといった、いわゆる風邪症候群（普通感冒）の諸症状の緩和に効果を出すように設計された感冒薬が開発され、ＯＴＣ医薬品として発売されている。

この感冒薬では、発熱、のどの痛み、悪寒（発熱によるさむけ）、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛みの症状、緩和する有効成分として消炎・解熱・鎮痛作用を有する非ステロイド抗炎症薬(NSAIDs)等の消炎鎮痛剤が、鼻水、鼻づまり（鼻閉）、くしゃみの症状を緩和する有効成分として抗鼻炎作用を有する抗ヒスタミン薬・血管収縮薬・副交感神経遮断薬等が、せきの症状を緩和する有効成分として鎮咳薬が、たんの症状を緩和する有効成分として去痰薬がそれぞれ配合されていることが多い。

従来、ＯＴＣ医薬品では、消炎・解熱・鎮痛作用を有する消炎鎮痛剤として、イブプロフェンや、アセトアミノフェンが主に用いられており（特許文献１－４等）、エテンザミド、アスピリン、イソプロピルアンチピリンの使用も散見される（特許文献５）。さらに、ロキソプロフェンを配合したかぜ薬（特許文献６等）の開発がさかんに行われ、多数の特許出願が行われている。

しかしながら、これらは、有効性と安全性とのバランスを考えると、かぜの諸症状に対する治療及び緩和効果が満足できるものではなかった。例えば、非ステロイド系消炎鎮痛剤を含有する従来の感冒薬の欠点として、消炎鎮痛効果の立ち上がりが悪いということが指摘されており、副作用の問題などを抑えながらこの点を改良した感冒薬の提供が求められていた。

特開２００８－１４３８０７号公報特開２００３－０８１８２１号公報特開２００５－１８７３２８号公報特開２００１－２３３７６５号公報特開平０６－２８７１４４号公報特開２０１３－１５１４８６号公報

従って本発明は、従来の感冒薬に比べ、かぜの諸症状に対する治療及び緩和効果をより改善した、感冒薬を提供するものである。

本発明者は、より効果の優れた感冒薬について鋭意研究を行っていたところ、消炎鎮痛成分としてナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩を用いること、特にナプロキセンを塩基性成分と組み合わせることにより、投与初期の時点から優れた消炎鎮痛効果が得られ、他の感冒薬成分と配合することで、薬効が実感できる感冒薬が得られることを見出した。また、このものに更にセルロース系水膨潤性高分子を配合することで、固形剤とした場合であっても投与初期の時点から優れた消炎鎮痛効果が得られる感冒薬となることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩と、抗鼻炎作用成分、鎮咳成分および去痰成分から選ばれる医薬成分とを含有する感冒薬である。

また本発明は、更に塩基性成分を配合する上記感冒薬である。

更に本発明は、更に生薬成分および／または中枢神経興奮薬を含有する感冒薬である。

更にまた本発明は、セルロース系水膨潤性高分子を含有した、固形の上記感冒薬である。

消炎鎮痛剤としてナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩を使用する本発明の感冒薬は、他の感冒薬成分である抗鼻炎成分、鎮咳成分、去痰成分等の効果を高めることができる。特に、フリーのナプロキセンと塩基性物質を組み合わせた場合には、投与初期の時点からナプロキセンの優れた消炎鎮痛効果が得られ、他の感冒薬成分の薬効が実感できるものである。

また、セルロース系水膨潤性高分子を更に配合した固形剤は、これを経口摂取した場合の口腔内等での崩壊性が高まり、より速やかな薬効を得ることができる。更にまた、ナプロキセンまたはその塩類、ブロムヘキソール若しくはアンブロキソールまたはその塩および塩基性物質を配合した医薬組成物は、前二者の配合で生じる着色を防止できるという効果もある。

本発明の感冒薬は、ナプロキセンまたはその薬学的に許容されるその塩（以下、「ナプロキセンまたはその塩」と総称することがある）と、抗鼻炎作用成分、鎮咳成分および去痰成分から選ばれる医薬成分とを含有するものである。

本発明の感冒薬に配合される、ナプロキセン（(2S)-2-(6-Methoxynaphthalen-
2-yl)propanoic acid）は、プロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤としてすでに公知の消炎鎮痛剤であり、関節リウマチ、変形性関節症、痛風発作、強直性脊椎炎、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎、月経困難症、帯状疱疹の疾患の消炎、鎮痛、解熱や、外傷後並びに手術後の消炎、鎮痛、歯科・口腔外科領域における抜歯並びに小手術後の消炎、鎮痛などを目的として広く使用されているものである。

本発明においては、ナプロキセンの薬学的に許容される塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、トリス塩、塩基性アミノ酸の塩等を用いても良いが、フリーのナプロキセンを用いることがより好ましい。

本発明の感冒薬において、製剤中でのナプロキセンまたはその塩の配合量は特に制約はないが、ＯＴＣ医薬品としての有効性及び安全性の為、成人に対する１日服用量として通常１０～１２００ｍｇの範囲、好ましくは１５～９００ｍｇ程度、更に好ましくは２０～６００ｍｇ程度となるように製剤を調製すればよい。

一方、本発明の感冒薬においては、上記ナプロキセンまたはその塩に加えて、抗鼻炎作用成分、鎮咳成分および去痰成分から選ばれる医薬成分の１種以上を配合する。

このうち、抗鼻炎作用成分としては、一般に抗ヒスタミン剤、血管収縮剤、副交感神経遮断剤といわれる薬剤を挙げることができる。

このような抗鼻炎作用成分の例としては、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、オキサトミド、フェキソフェナジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、レボセチリジン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、５，ｄークロルフェニラミンマレイン酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、塩酸イソチベンジル、ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、塩酸ジフェテロール、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオル酸塩、酒石酸アリメマジン、トリプロリジン塩酸塩水和物、ナパジルシル酸メブヒドリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、プロメタジン塩酸塩、リン酸ジフェテロール、プソイドエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド等が挙げられる。これらは、単独でも、また複数、混合して用いても良い。

これら抗鼻炎作用成分の製剤中での配合量は、特に制約はないが、有効性及び安全性の面から、種類によって異なるが、成人に対する１日服用量として０.０５～２００ｍｇ程度、さらに０.１～１３５ｍｇ程度となるよう製剤を調製することが好ましい。

これらのうち特に好ましい抗鼻炎作用成分としては、メキタジン、クレマスチンフマル酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、オキサトミド、フェキソフェナジン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オロパタジン塩酸塩、ロラタジン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄークロルフェニラミンマレイン酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、プソイドエフェドリン塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド等を挙げることができる。

上記した特に好ましい各抗鼻炎作用成分の１日あたりの服用量は、次の通りである。すなわち、メキタジンは、０.２～８ｍｇ、さらに０.４～４ｍｇが、クレマスチンフマル酸塩は、クレマスチンとして０.１～２ｍｇ、さらに０.２～１ｍｇが、ケトチフェンフマル酸塩は、ケトチフェンとして０.２～４ｍｇ、さらに０.４～２ｍｇが、オキサトミドは、６～８０ｍｇ、さらに１２～６０ｍｇが、フェキソフェナジン塩酸塩は、６～２４０ｍｇ、さらに１２～１２０ｍｇが、エピナスチン塩酸塩は、１～３０ｍｇ、さらに２１～２０ｍｇが、エメダスチンフマル酸塩は、０.２～８ｍｇ、さらに０.４～４ｍｇが、オロパタジン塩酸塩は、０.５～２０ｍｇ、さらに１～１０ｍｇが、ロラタジンは、０.５～２０ｍｇ、さらに１～１０ｍｇが、クロルフェニラミンマレイン酸塩は、０.７５～１００ｍｇ、さらに１.５～７.５ｍｇが、ｄ－クロルフェニラミンマレイン酸塩は、０.３～１０ｍｇ、さらに０.７～３.５ｍｇが、マレイン酸カルビノキサミンは、０.７～１０ｍｇ、さらに１.５～７.５ｍｇが好ましく、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミンは、０.７～１０ｍｇ、さらに０.７５～７.５ｍｇが好ましく、プソイドエフェドリン塩酸塩は１０～１５０ｍｇ、さらに２７～１３５ｍｇが、ベラドンナ総アルカロイドは、０.１～１ｍｇ、さらに０.１２－０.３ｍｇが、ヨウ化イソプロパミドは、０.５～１２ｍｇ、さらに１.５～６ｍｇがそれぞれ１日の服用量が好ましく、この用量となるよう製剤を調製すれば良い。

更に、本発明の総合感冒剤に配合される医薬成分のうち、鎮咳成分としては、一般に用いられている公知のものを挙げることができる。

この鎮咳成分の例としては、塩酸アロクラミド、クロペラスチン塩酸塩、ペントキシベリンクエン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩水和物、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩、ナンテンジツ、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、dl－メチルエフェドリン塩酸塩、dl－メチルエフェドリンサッカリン塩等が挙げられる。これらは、単独でも、また複数を混合して用いても良い。

本発明の鎮咳成分の製剤中での配合量は、特に制約はないが、有効性及び安全性の面から、成人に対する１日服用量として１～１２０００ｍｇ程度、さらには２.４～１００００ｍｇとなるように製剤を調製することが好ましい。

この鎮咳成分のうち、特に好ましいものとしては、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ノスカピン塩酸塩水和物、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、dl－メチルエフェドリン塩酸塩、dl－メチルエフェドリンサッカリン塩等を挙げることができる。

上記した特に好ましい各鎮咳成分の１日あたりの服用量は、次の通りである。すなわち、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物は、４.８～６０ｍｇ、さらに９.６～４８ｍｇが、コデインリン酸塩水和物は、４.８～７２ｍｇ、さらに９.６～４８ｍｇが、ジヒドロコデインリン酸塩は、２.４～４８ｍｇ、さらに４.８～２４ｍｇが、ノスカピンは、４.８～６０ｍｇ、さらに９.６～４８ｍｇが、ノスカピン塩酸塩水和物は、４.８～６０ｍｇ、さらに９.６～４８ｍｇが、ジメモルファンリン酸塩は、３～６０ｍｇ、さらに６～３０ｍｇが、チペピジンクエン酸塩は６～８０ｍｇ、さらに１２～６０ｍｇが、チペピジンヒベンズ酸塩は７.５～１００ｍｇ、さらに１５～７５ｍｇが、dl－メチルエフェドリン塩酸塩は６～９０ｍｇ、さらに１２～６０ｍｇが、dl－メチルエフェドリンサッカリン塩６～９０ｍｇ、さらに１２～６０ｍｇがそれぞれの１日服用量として好ましく、このような量となるよう製剤を調製すれば良い。

更にまた、本発明の総合感冒剤に医薬成分として配合される去痰成分も、一般に用いられている公知のものを挙げることができる。

この去痰成分としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｌ-エチルシステイン塩酸塩、Ｌ-カルボシステイン、クレゾールスルホン酸カリウム、アンブロキソール塩酸塩、クエン酸チペピジン、チペピジンヒベンズ酸塩、dl－メチルエフェドリン塩酸塩、dl－メチルエフェドリンサッカリン塩、マオウ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ、バイモ等が挙げられる。これらも、単独でも、また複数を混合して用いても良い。

これら去痰成分の製剤中での配合量は、特に制約はないが、成人に対する１日服用量として２～１２０００ｍｇ、さらには４.５～１００００ｍｇとなるよう製剤を調製することが好ましい。

上記の去痰剤のうち、特に好ましいものとしては、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、Ｌ-エチルシステイン塩酸塩、Ｌ-カルボシステイン、アンブロキソール塩酸塩、クエン酸チペピジン、チペピジンヒベンズ酸塩、dl－メチルエフェドリン塩酸塩、dl－メチルエフェドリンサッカリン塩、マオウ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネガ等を挙げることができる。

本発明の感冒薬での好ましい去痰成分の１日あたりの服用量は、次の通りである。すなわち、グアヤコールスルホン酸カリウムは、２５～５００ｍｇ、さらに５０～２５０ｍｇが、グアイフェネシンは、２５～５００ｍｇ、さらに５０～２５０ｍｇが、ブロムヘキシン塩酸塩は、４～２４ｍｇ、さらに８～１２ｍｇが、Ｌ-エチルシステイン塩酸塩は、３０～４５０ｍｇ、さらに６０～３００ｍｇが、Ｌ-カルボシステインは、７５～１０００ｍｇ、さらに１５０～７５０ｍｇが、アンブロキソール塩酸塩は、４.５～６０ｍｇ、さらに９～４５ｍｇが好ましく、クエン酸チペピジンは６～８０ｍｇ、さらに１２～６０ｍｇが好ましく、チペピジンヒベンズ酸塩は、５～１００ｍｇ、さらに１５～７５ｍｇが好ましく、dl－メチルエフェドリン塩酸塩は、６～９０ｍｇ、さらに１２～６０ｍｇが、dl－メチルエフェドリンサッカリン塩は、６～９０ｍｇ、さらに１２～６０ｍｇがそれぞれ好ましく、このような量となるよう製剤を調製すれば良い。また、マオウは、原生薬換算で０.４～８ｇ、さらに０.８～４ｇが、オウヒは、原生薬換算で０.４～８ｇ、さらに０.８～４ｇが、オンジは、原生薬換算で０.５～１０ｇ、さらに１～５ｇが、カンゾウは、原生薬換算で０.１５～１０ｇ、さらに１～５ｇが、キキョウは、原生薬換算で０.２～８ｇ、さらに０.８～４ｇが、シャゼンシは、原生薬換算で０.５～１０ｇ、さらに１～５ｇが、シャゼンソウは、原生薬換算で１～１５ｇ、さらに２～１０ｇが、石蒜は、原生薬換算で０.０８～２ｇ、さらに０.１６～０.８ｇが、セネガは、原生薬換算で０.１５～８ｇ、さらに０.４～４ｇがそれぞれ好ましく、このような量となるよう配合し、製剤を調製すれば良い。

本発明の感冒薬においては、上記した各成分の他、必要に応じて各種製剤成分や、上記以外の他の医薬成分を配合してもよい。

ナプロキセンまたはその塩を有効成分とする本発明の感冒薬においては、製剤成分として、胃酸を中和する制酸剤としても知られる塩基性成分を配合することができ、これによりナプロキセンの消炎鎮痛効果の立ち上がりを早めることができる。

このような塩基性成分の例としては、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。これらは、１種または２種以上を混合して用いても良い。

このうち、より好ましいものとしては、二価あるいは三価の金属を含有する無機化合物が挙げられ、その具体例としては、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、（乾燥）水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。

上記の塩基性成分は、その種類によっても異なるが、成人に対する１日服用量として１０～５０００ｍｇ、さらに好ましくは１６～４０００ｍｇとなるよう製剤を設計することが好ましい。

より詳細には、塩基性成分の成人１日当たりの服用量は、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物では、３０～９００ｍｇ、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム及び水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲルでは、１００～３０００ｍｇ、合成ヒドロタルサイトでは、１３３～４０００ｍｇ、酸化マグネシウムでは、１６～５００ｍｇ、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び沈降炭酸カルシウムは５０～１５００ｍｇ、水酸化アルミニウムゲル及び乾燥水酸化アルミニウムゲルでは、乾燥水酸化アルミニウムゲルとして３３～１０００ｍｇ、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物では、６０～１８００ｍｇ、炭酸マグネシウム及びケイ酸アルミン酸マグネシウムでは、６６～２０００ｍｇ、水酸化マグネシウムでは、４０～１２００ｍｇなので、このような量となるよう製剤設計をすることが好ましい。

また、本発明の感冒薬を、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形製剤とした際に、経口投与時の口腔内等での崩壊性や、溶解性を高めるためには、セルロース系水膨潤性高分子を製剤中に配合することが望ましい。

このセルロース系水膨潤性高分子は、水と接触した際に膨潤し、製剤の崩壊を促進するものである。好ましいセルロース系水膨潤性高分子の例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。

これらのセルロース系水膨潤性高分子のうち、好ましいものとしては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース等を挙げることができる。

セルロース系水膨潤性高分子として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合は、優れた形状および粒子径の経口固形組成物に加工しやすいという製造性の面からヒドロキシプロポキシ基が５.０～１６.０質量％であるものが好ましく、さらに７.０～１３.０質量％であるものが好ましい。このような低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、信越化学（株）製、ＬＨ－３１（ヒドロキシプロポキシ基１０．０～１２．９質量％）、ＮＢＤ－０２２（ヒドロキシプロポキシ基７．０～９．９質量％）が挙げられる。さらに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの平均粒径はおよそ６０μｍ以下が好ましく、５５μｍ以下がより好ましい。

また、セルロース系水膨潤性高分子として用いられるクロスカルメロースナトリウムは白色から帯黄白色の粉末である。このようなクロスカルメロースナトリウムとしては、キッコレート（旭化成ケミカルズ）が挙げられる。

更に、セルロース系水膨潤性高分子として結晶セルロースを使用する場合、これには様々なグレードがあるが、粉体の嵩密度が０．１０～０．５５ｇ／ｃｍ^３、平均粒子径が２０～３００μｍを示す高成形性の結晶セルロースを使用することが好ましい。より好ましくは嵩密度が０．１０～０．４３ｇ／ｍｌ、平均粒子径が２０～１７０μｍである。市販品としてはセオラスＫＧ－１０００、セオラスＵＦ－７１１、セオラスＫＧ－８０２（商品名）（旭化成ケミカルズ）などが使用できる。

上記セルロース系水膨潤性高分子の配合量は、製剤中、１～９９％程度、好ましくは、５～８５％である。

一方、本発明の感冒薬に任意に配合されうる他の医薬成分の例としては、無水カフェイン、カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等の中枢神経興奮薬；クトチアミン、プロスルチアミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ベンフ、チアミン、塩酸ジセチアミン、シコチアミン、コカルボキシラーゼ、チアミンジスルフィド、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ビスイブチアミン等のビタミンＢ_１およびその誘導体並びにそれらの塩類、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等のビタミンＢ_２およびその誘導体並びにそれらの塩類、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等のビタミンＣおよびその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジンおよびその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＦ、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡおよびその誘導体並びにそれらの塩類、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、酢酸トコフェロール、トコフェロール等のビタミンＥおよびその誘導体並びにそれらの塩類等のビタミン類を挙げることができる。

このうち、中枢神経興奮薬の配合量は、その種類によって異なるが、製剤中にそれらの１種またはそれ以上を、成人に対する１日服用量として１５～１２００ｍｇ、さらに５～３００ｍｇとなるよう製剤を調製することが好ましい。より詳細には、製剤中に成人１日当たりの投与量として、安息香酸ナトリウムカフェインでは３０～３００ｍｇ、カフェイン又は無水カフェインでは５～１５０ｍｇとなるよう配合することが好ましい。

また、ビタミン類の配合量もその種類によって異なるが、その１種またはそれ以上を、成人に対する１日服用量として０.５～３０００ｍｇ、さらに１～２０００ｍｇとなるよう製剤を調製することが好ましい。

より詳細には、ビタミンＢ_１は、成人に対する１日服用量として０.１～１００ｍｇ、さらに０.５～５０ｍｇ、特に１～２５ｍｇとなるように配合することが好ましく、Ｂ_２は、成人に対する１日服用量として０.１～４５ｍｇ、さらに１～３０ｍｇ、特に２～１２ｍｇとなるよう配合することが好ましく、ビタミンＣは、成人に対する１日服用量として５～２０００ｍｇ、さらに２５～１０００ｍｇ、特に５０～５００ｍｇとなるように配合することが好ましく、ヘスペリジンは、成人に対する１日服用量として１～２７０ｍｇ、さらに９～１８０ｍｇ、特に１８～９０ｍｇとなるよう製剤中に配合することが好ましい。

また、本発明の感冒薬には、塩基性成分として説明した胃酸を中和するタイプの制酸剤の他、胃酸の分泌を抑える制酸剤や、胃粘膜保護剤を添加しても良い。

胃酸の分泌を抑える制酸剤の例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラべプラゾールナトリウム、エソメプラゾール、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、ロキサチジン、ニザチジン、ラフチジン、ピレンゼピン、チキジウム、プログルミ等が挙げられる。

これらの胃酸分泌抑制タイプの制酸剤は、１種または２種以上を混合して用いても良く、その配合量は、制酸剤の種類によって異なるが、製剤中に、成人に対する１日服用量として２～１６００ｍｇ、さらに５～１２００ｍｇとなるようにすることが好ましい。

より詳細には、1日服用量が、オメプラゾールは、５～２０ｍｇ、ランソプラゾールは、７.５～３０ｍｇ、ラベプラゾールナトリウムは、５～２０ｍｇ、エソメプラゾール（マグネシウム水和物として）は、５～２０ｍｇ、ファモチジンは、１０～４０ｍｇ、ラニチジン（塩酸塩として）は、７５～３００ｍｇ、シメチジンは、２００～８００ｍｇ、ロキサチジン（酢酸エステル塩酸塩として）は、３０～１５０ｍｇ、ニザチジンは、７５～３００ｍｇ、ラフチジンは、５～２０ｍｇ、ピレンゼピン（塩酸塩水和物として）は、３０～１００ｍｇ、チキキジウム（水和物として）は、５～３０ｍｇ、プログルミドは、３００～１６００ｍｇとなるよう製剤中に配合することが好ましい。

さらに胃粘膜保護薬としては、テプレノン、アルジオキサ、スクラルファート、セトラキサート、アズレン、レバミピド等や、ムコ多糖類等が挙げられる。これらの胃粘膜保護薬は、１種または２種以上を合して用いても良い。

胃粘膜保護薬の配合量は、胃粘膜保護薬の種類によって異なるが、製剤中に、成人に対する１日服用量として０.５～３６００ｍｇ、さらに１～１２００ｍｇとなるよう配合することが好ましい。より詳細には、1日服用量として、テプレノンは１５～１５０ｍｇ、アルジオキサは４０～４００ｍｇ、スクラルファートは（水和物として）１５０～３６００ｍｇ、セトラキサートは（塩酸塩として）６０～８００ｍｇ、アズレンは（スルホン酸ナトリウムとして）０.５～６ｍｇ、レバミピドは１５～３００ｍｇとなるよう製剤中に配合することが好ましい。

更にまた、本発明の感冒薬には、ナプロキセンまたはその薬学的に許容される塩以外の抗炎症・解熱・鎮痛薬を配合することもできる。このような成分の例としては、アセトアミノフェン、ラクチルフェネチジン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ロキソプロフェン、グリチルリチン酸及びその塩類、トラネキサム酸等が挙げられる。これらは、１種または２種以上、混合して用いても良い。

上記抗炎症・解熱・鎮痛薬の配合量は、その種類によって異なるが、成人に対する１日服用量として３～４５００ｍｇ、さらに好ましくは６～３０００ｍｇとなるよう製剤に配合すれば良い。

より詳細には、1日服用量として、アセトアミノフェンは３０～１５００ｍｇ、ラクチルフェネチジンは２０～６００ｍｇ、アスピリンは７５～１５００ｍｇ、アスピリンアルミニウムは１００～２０００ｍｇ、エテンザミドは５０～１５００ｍｇ、サザピリンは１００～３０００ｍｇ、サリチルアミドは１００～３０００ｍｇ、サリチル酸ナトリウムは１００～３０００ｍｇ、イソプロピルアンチピリンは１５～４５０ｍｇ、イブプロフェンは１５～６００ｍｇ、アルミノプロフェンは２０～６００ｍｇ、ロキソプロフェンは（無水物として）６～１８０ｍｇ、グリチルリチン酸及びその塩類（グリチルリチン酸として）は３～３９ｍｇ、トラネキサム酸は１０～７５０ｍｇとなるよう製剤中に配合することが好ましい。

更に、他の医薬成分の例として、前記各薬効成分中で説明した以外の生薬成分を挙げることができる。

これら生薬成分の例としては、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆(ユウタン含む)、シヤジン、ソウジュツ、チョワジ、ピャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン等の生薬あるいはそのエキス、葛根湯、葛根湯加桔梗、桂校湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方製剤が挙げられる。これらの生薬成分は、１種または2種以上を混合して用いることもできる。

上記生薬成分は、種類によって異なるが、成人に対する１日服用量として０.００２～３０g（原生薬換算量）程度となるよう製剤中に配合することが好ましい。より詳細には、原生薬換算の１日服用量で、ウイキョウは０.５～６ｇ、さらに１～３ｇが、オウバクは０.５～６ｇ、さらに１～３がｇ、オウレンは０.１～６ｇ、さらに０.５～３ｇが、ガジュツは０.５～６ｇ、さらに１～３ｇが、カミツレは１～１５ｇ、さらに２～１０ｇが、ケイヒは０.２～１０ｇ、さらには０.５～５ｇが、ゲンチアナは０.０５～１ｇ、さら０.１～０.５ｇが、ゴオウは０.００２～０.０４ｇ、さらに０.０１～０.０２ｇが、獣胆(ユウタン含む) は０.０５～１ｇ、さらに０.１～０.５ｇが、シヤジンは０.２５～１０ｇ、さらに０.５～５ｇが、ショウキョウは０.１～５ｇ、さらに０.２～３ｇが、ソウジュツは０.５～１０ｇ、さらに１～５ｇが、チョワジは０.１～３ｇ、さらに０.２～２ｇが、チンピは０.５～６ｇ、さらに１～５ｇが、ピャクジュツは０.２～６ｇ、さらに１～５ｇが、ジリュウは０.２～６ｇ、さらに０.４～３ｇが、チクセツニンジンは０.３～９ｇ、さらに０.６～６ｇが、ニンジンは０.３～９ｇ、さらに０.６～６ｇが好ましいので、このような量となるよう製剤中に配合すれば良い。

また葛根湯は５～５０ｇ、さらに１０～２５ｇ、葛根湯加桔梗は５～５８ｇ、さらに９～２９ｇ、桂校湯は３～３０ｇ、さらに６～１５ｇ、香蘇散は１.５～２２ｇ、さらに３～１１ｇ、柴胡桂枝湯は４～４８ｇ、さらに８～２４ｇ、小柴胡湯は４～４８ｇ、さらに８～２４ｇ、小青竜湯は４～４８ｇ、さらに８～２４ｇ、麦門冬は５～６０ｇ、さらに１２～３０ｇ、半夏厚朴湯は２～３２ｇ、さらに３～１６ｇ、麻黄湯は１～２６ｇ、さらに３～１３ｇとなるよう製剤中に配合することが好ましい。

本発明の総合感冒剤は、前記のナプロキセンまたはその塩、抗鼻炎作用成分、鎮咳成分、去痰成分と、必要に応じて上記した他の医薬成分および製剤分野で一般的に使用される製剤添加剤を組み合わせ、公知の方法で製剤化することにより調製される。

使用される製剤添加剤の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤の他、各種担体、安定（化）剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢化剤、可溶（化）剤、還元剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、懸濁（化）剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、剤皮、湿潤剤、湿潤調整剤、充填剤、消泡剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、香料、糖衣剤、等張化剤、軟化剤、乳化剤、粘稠化剤、粘稠剤、発泡剤、ｐＨ調整剤、稀釈剤、分散剤、崩壊補助剤、崩壊延長剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、流動化剤、帯電防止剤、増量剤、保湿剤、付湿剤等の製剤添加剤を挙げることができる。これらの添加剤の具体例は、薬食発１２０４第１号（薬事行政法令）、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社）及び第８版食品添加物公定書（日本食品添加物協会）に記載されている。

本発明の感冒薬は、錠剤の他、カプレット、硬カプセル剤、軟カプセル剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、細粒剤、顆粒剤、散剤、ドライシロップ剤などの内服固形製剤や経口液剤、シロップ剤の剤形のものとして提供される。また、必要に応じてフィルムコーティングや糖衣を施し、上記製剤のコーティング製剤とすることもできる。これらの剤型には、通常行われている製剤化方法（津田恭介・上野寿著、「医薬品開発基礎講座ＸＩ薬剤製造法（上）（下）」、地人書館、１９７１年発行；仲井由宣著、「製剤工学ハンドブック」、地人書館、１９８３年発行；仲井由宣著、「医薬品の開発１１製剤の単位操作と機械」、廣川書店、１９８９年発行；橋田充著、「経口投与製剤の設計と評価」、薬業時報社、１９９５年発行；橋田充著、「経口投与製剤の処方設計」、薬業時報社、１９９５年発行）により製造することができる。また、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロスフィアー、ナノスフィアー、リポゾーム等の微小粒子を用いてもよい。

更に、本発明の感冒薬においては、所望により、有効成分の一部に徐放化処理を行い、１日２回或いは１日１回服用型の製剤とすることもできる。

以上のようにして製造された本発明の感冒薬は、ガラス瓶、プラスチックボトル、ＰＴＰ包装、アルミヒートシール包装等の密閉容器に保存することでき、その際、必要に応じて、シリカゲル、活性炭などの乾燥剤を同封しても良い。

かくして得られた本発明の感冒薬は、通常、１日に２～３回に分け、３回を限度として、なるべく空腹時をさけて水又はぬるま湯で服用することが好ましい。２回に分ける場合、服用間隔は６時間以上とし、３回に分ける場合、間隔は４時間以上として服用することが好ましい。

以下、本発明について製剤例、実施例、試験例を示して具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

製剤例 1
（錠剤）
１錠当たり、以下の処方により、常法に従って、速放部と徐放部を調製した。次いでこれらを用い、二層錠として錠剤を製造した。

製剤例２
（錠剤）
１錠当たり、以下の処方により、常法に従って速放部と徐放部を調製した。次いで、これらを用い、二層錠として錠剤を製造した。

製剤例３
（顆粒剤）
１包当たり、以下の処方により、常法に従って、顆粒剤を製造した。

製剤例４
（顆粒剤）
１包当たり、以下の処方により、常法に従って、顆粒剤を製造した。

製剤例５
（顆粒剤）
１包当たり、以下の処方により、常法に従って、顆粒剤を製造した。

製剤例６
（錠剤）
１錠当たり、以下の処方となるように配合した粉剤を、常法に従って打錠し、錠剤、得た。この錠剤を１錠あたり10ｍｇのヒプロメロースでコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。

製剤例８
（硬カプセル剤）
１カプセル当たり、常法に従って以下の処方となるよう速放部と徐放部を調製し、これを硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を製造した。

製剤例９
（顆粒剤）
１包当たり、以下の処方により、常法に従って、顆粒剤を製造した。

製剤例１０
（錠剤）
１錠当たり、以下の処方により、常法に従って、速放部と徐放部を調製した。次いでこれらを用い、二層錠として錠剤を製造した。

試験例１
アレルギー性鼻炎抑制試験：
アレルギー性鼻炎モデルを用い、鼻腔抵抗の増加に対するナプロキセン（ＮＰＸ）、クロルフェニラミンマレイン酸塩（ＣＦ）、ＮＰＸとＣＦの併用、ｄｌ－メチルエフェドリン塩酸塩（ＭＦ）、ＮＰＸとＭＦの併用による抑制効果を検討した。アレルギー性鼻炎モデルとしては、モルモットを、抗原（ovalbumin，ＯＶＡ）で能動感作し、その鼻腔内に抗原投与して鼻炎反応を誘発させたものを使用した。

試験は、対照群、ナプロキセン群（ＮＰＸ６０ｍｇ／ｋｇ）、クロルフェニラミンマレイン酸塩群（ＣＦ０.７５ｍｇ／ｋｇ）、ＮＰＸ、ＣＦ併用群（ＮＰＸ６０ｍｇ／ｋｇ＋ＣＦ０.７５ｍｇ／ｋｇ）、ＭＦ群（ＭＦ６ｍｇ／ｋｇ）、ＮＰＸ、ＭＦ併用群（ＮＰＸ６０ｍｇ／ｋｇ＋ＭＦ６ｍｇ／ｋｇ）の計６群、各８例を設定し、各投与検体は抗原誘発の1時間前に媒体（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロス水溶液）を用いて強制単回経口投与して行った。対照群には媒体のみを投与した。

鼻炎反応の誘発前及び誘発２時間後に，モルモットの鼻腔抵抗を覚醒下で測定し、鼻炎誘発前後の鼻抵抗の増加率を算出した。鼻腔抵抗の測定は、総合呼吸機能測定システム（Pulmos-I，M.I.P.S.社）を用い、各測定時点に1回、それぞれ１００呼吸以上の鼻腔抵抗（nasal airway resistance，nRaw）を測定し、１００呼吸分の平均値を各測定時間における個体のnRawとした。このnRawから、下の計算式により誘発２時間後のnRaw増加率（%）
を算出した。

nRaw増加率（%）＝ nRaw(2)－ nRaw(0) ／ nRaw(0) × 100
nRaw(0)；誘発前のｎＲａｗ値
nRaw(2)；誘発２時間後のｎＲａｗ値

更に、上記のように求めたnRaw増加率を元に、下の計算式により、対照群のnRaw増加率とその他各群の誘発2時間後のnRaw増加率の差を鼻炎抑制率として算出し、評価を行った。この結果を表１０および表１１に示す。

鼻炎抑制率（%）＝ΔnRaw(con.) －ΔnRaw(2) ／ ΔnRaw(con.) × 100
ΔnRaw(con.)；対照群のnRaw増加率
ΔnRaw(2) ；各検体の誘発２時間後のnRaw増加率

試験例２
塩基性成分存在下でのナプロキセンと去痰成分の相互作用の検討：
表１２示す分量でナプロキセン、去痰成分（アンブロキソール塩酸塩）、塩基性成分（酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）を秤量し、全重量の１０％の精製水を添加して混練して、１～３０の混合物を調製した。これら混合物を、ガラス瓶に入れ５０ ℃ で保存し、６０日後の混合物の状態を評価し、変色の有無を確認した。結果を表１２に合わせて示した。

＜評価基準＞
（評価）（内容）
－：変色が全くない
±：変色がほとんどない
＋：変色がある

＜試験結果＞
表１２に示すように、ナプロキセンと去痰成分であるアンブロキソール塩酸塩を配合すると配合変化を生じ、これらを配合した感冒薬では、有効性が減じ、商品価値が著しく低下することが示唆された。一方でナプロキセンとアンブロキソール塩酸塩を配合し、さらに、塩基性成分を配合することで、配合変を生じなかった。ナプロキセンと去痰成分の配合変化を塩基性成分により防止でき、感冒薬としての効力を十分に発揮できることが示唆された。

また、さらに水膨潤性高分子化合物を配合した固形剤は、これを経口摂取した場合の口腔内等での崩壊性が高まり、より速やかな薬効を得ることができる。

従って、本発明の感冒薬はＯＴＣ用製剤として有利に使用できるものである。

Claims

医薬成分としてナプロキセン又はその薬学的に許容される塩とアンブロキソール又はその薬学的に許容される塩とを含有し、さらに酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の塩基性成分を含有することを特徴とする感冒薬。
さらにセルロース系水膨潤性高分子を含有する請求項１記載の感冒薬。
セルロース系水膨潤性高分子が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、アルファー化デンプンおよびカルボキシメチルスターチナトリウムよりなる群から選ばれたものである請求項２に記載の感冒薬。
固形製剤である請求項１ないし３の何れかの項記載の感冒薬。
医薬成分としてナプロキセン又はその薬学的に許容される塩とアンブロキソール又はその薬学的に許容される塩とを含有する医薬組成物において、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムよりなる群から選ばれる１種又は２種以上の塩基性成分を配合することを特徴とする医薬組成物の変色防止方法。