JP7157764B2 - 新規なピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその用途 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその用途に関し、より詳しくは、ハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患または癌の予防または治療効果を示すピペリジン－２，６－ジオン誘導体化合物に関する。
サリドマイドは、商標名ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）、及びα－（Ｎ－フタルイミド）グルタルイミドまたは２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジニル）－ｌＨ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオンの化学名で販売されるラセミ化合物である。サリドマイドは、本来、つわり（ｍｏｒｎｉｎｇ ｓｉｃｋｎｅｓｓ）を治療するために開発されたが、奇形の発生によって使用が中断された。現在、サリドマイドはヒトのハンセン病結節性紅斑の治療において米国で承認されている（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）、１０８１－１０８５（５５ｔｈｅｄ．，２００１））。
また、サリドマイドは、ハンセン病、慢性移植片対宿主病、リュウマチ関節炎、サルコイドーシス、幾つかの炎症性皮膚疾患及び炎症性腸疾患の患者に使用されると報告され、心臓及び脳動脈閉鎖関連虚血／再潅流を治療するために他の薬物と組み合わせることができると報告された（米国特許第５，６４３，９１５号）。
さらに最近、サリドマイドは特定類型の癌の治療に使用された。これは不応性多発性骨髄腫、脳、黒色腫、***、結腸、中皮腫及び腎細胞癌を含む（Ｓｉｎｇｈａｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，３４１（２１）ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．，１５６５－１５７１（１９９９）；及びＭａｒｘ、Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，１８ Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，４５４ａ（１９９９）参照）。サリドマイドは、さらに、ラットでドキソルビシンによって誘発された慢性心筋病症の発現の予防に使用されると報告された（Ｃｏｓｔａ，Ｐ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，９２（ｌ０：ｓｕｐｐｌ．１）Ｂｌｏｏｄ，２３５ｂ（１９９８））。特定の癌の治療におけるサリドマイドの用途に関する他の報告は、多形性膠芽細胞腫の治療の際、カルボプラチンとの併用を含む（ＭｃＣａｎｎ，Ｊ．，ＤｒｕｇＴｏｐｉｃｓ４１－４２（Ｊｕｎｅ ２１，１９９９））。サリドマイドは、また、星細胞腫の治療の際、鎮吐剤として使用されると報告された（Ｚｗａｒｔ、Ｄ．，１６（１２）Ａｒｚｎｅｉｍ．－Ｆｏｒｓｃｈ．，１６８８－１６８９（１９６６））。
他にも、サリドマイドは、ループス腎炎、線維筋痛症、統合失調症、中枢神経系疾患、糖尿病、炎症性疾患などの予防または治療の目的で多様に活用されているが、それを服用した妊婦から奇形児が発生するという致命的な副作用のため、１９６１年末市場から撤収した履歴を持っている。
サリドマイドの多様な生理学的有用性をそのまま保ちながら、深刻な副作用の問題が解消された誘導体を開発するための研究が活発に行われている。
本発明者らは、サリドマイドが奏する生理学的活性をそのまま保ちながら、サリドマイドが引き起こす副作用のない、新規な誘導体化合物を開発するため鋭意努力し、特に、ピペリジン－２，６－ジオンに基づいた新規なサリドマイド誘導体を開発してその活性を評価することで、本発明の完成に至った。
したがって、本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供することを目的とする。
Figure 0007157764000001
化学式１において、
Ｘは、窒素（Ｎ）または炭素（Ｃ）であり、
Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｎ（ＳＯ２）Ｒ７、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＲ５Ｒ６、－ＣＲ５ＮＲ６Ｒ７、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－ＣＦ３、－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５ＣＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５ＣＯＲ６、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ５）Ｒ６、－ＣＲ５＝ＣＲ５Ｒ６、－ＣＣＲ５、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ５）Ｒ６、－ＳＦ５、－ＯＣＦ３、－ＮＨＣＯＲ５、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルケニル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキニル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルケニル、非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のアリール、非置換または置換されたＣ６－Ｃ２４のアリールアルキル、及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のヘテロアリールからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ３は、水素、重水素（ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）、及び、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、－（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ８、及び、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルケニル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキニル、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のアリール、及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のヘテロアリールからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
ｎは、１～５の整数である。
また、本発明は、
（ａ）下記化学式２で表される化合物を下記化学式３で表される化合物と反応させて、下記化学式４で表される化合物を製造する工程と、
（ｂ）下記化学式４で表される化合物をＮａＮＯ２と反応させて、下記化学式５で表される化合物を製造する工程と
を含む方法を提供することを他の目的とする。
Figure 0007157764000002
Figure 0007157764000003
Figure 0007157764000004
Figure 0007157764000005
本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物を提供することをさらに他の目的とする。
上記の目的を達成するため、本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Figure 0007157764000006
化学式１において、
Ｘは、窒素（Ｎ）または炭素（Ｃ）であり、
Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｎ（ＳＯ２）Ｒ７、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＲ５Ｒ６、－ＣＲ５ＮＲ６Ｒ７、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－ＣＦ３、－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５ＣＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５ＣＯＲ６、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ５）Ｒ６、－ＣＲ５＝ＣＲ５Ｒ６、－ＣＣＲ５、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ５）Ｒ６、－ＳＦ５、－ＯＣＦ３、－ＮＨＣＯＲ５、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルケニル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキニル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルコキシ、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルケニル、非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のアリール、非置換または置換されたＣ６－Ｃ２４のアリールアルキル、及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のヘテロアリールからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ３は、水素、重水素、及び、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ４は、水素、－（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ８、及び、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルケニル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキニル、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のアリール、及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のヘテロアリールからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
ｎは１～５の整数である。
本発明による化学式１の化合物は、ＣＲＢＮタンパク質と特異的に結合して、その機能に関与する。したがって、本発明の化合物は、ＣＲＢＮタンパク質の作用によるハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患または癌の予防または治療に有用に用いることができる。
本発明の化学式７の化合物を６時間処理した場合のＡｉｏｌｏｓに対する分解活性を測定したものである。 本発明の化学式３７または３８の化合物を６時間または２４時間処理した場合のＧＳＰＴ１及びＡｉｏｌｏｓに対する分解活性を測定したものである。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明において、下記用語は、特に言及しない限り、以下のような意味を有する。定義されない任意の用語は当該分野で理解される意味を有する。
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）を意味する。
本発明において用語「アミノ」とは、単独でまたは組み合わせられて、窒素原子を介して結合した一級、二級または三級アミノ基を意味し（ここで、二級アミノ基はアルキルまたはシクロアルキル置換基を有し、三級アミノ基は二つの類似するか又は相異なるアルキルまたはシクロアルキル置換基を有するか、それとも、共に環を形成する二つの窒素置換基を有する）、例えば、－ＮＨ２、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル－エチルアミノ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｎ（ＳＯ２）Ｒ７、－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ５Ｒ６、ピロリジン－１－イル、または、ピペリジノなどであり、望ましくは一級アミノ、Ｃ１－Ｃ１０のアルキルアミノである。
本発明において用語「置換された」とは、特に言及しない限り、少なくとも一つの置換基、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、チオール、カルボキシル、アミド、ニトリル、スルフィド、ジスルフィド、スルフェニル、ホルミル、ホルミルオキシ、ホルミルアミノ、ホルミルアミノ、アリールまたは置換されたアリールを一つまたは二つ以上含むことを意味する。特に言及しない限り、または、このような置換によって得られた構造が本発明の化学式１で表される化合物の性質に著しく悪影響を及ぼさない場合、本発明の化学式１で表される化合物について示された任意の基または構造が置換され得る。
本発明において用語「アルキル」とは、特に言及しない限り、直鎖または側鎖が含まれた炭素数１～１０（Ｃ１－Ｃ１０）、より望ましくは炭素数１～６（Ｃ１－Ｃ６）、さらに望ましくは炭素数１～４（Ｃ１－Ｃ４）の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチルなどが挙げられる。前記アルキルは、置換または非置換されたアルキルであり得る。
本発明において用語「アルケニル」または「アルキニル」とは、それぞれ一つまたはそれ以上の二重結合または三重結合を含む直鎖または側鎖が含まれた炭素数１～１０、より望ましくは炭素数１～６、さらに望ましくは炭素数１～４の炭化水素ラジカルを意味する。前記アルケニルまたはアルキニルは、それぞれ置換または非置換されたアルケニルまたはアルキニルであり得る。
本発明において用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－アルキル基を意味し、アルキルは上述の通りである。例えば、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシなどが挙げられる。前記アルコキシは、置換または非置換されたアルコキシであり得る。
本発明において用語「シクロアルキル」とは、環状アルキル基を意味し、３～１０個の炭素原子から単一環状に形成される。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。前記シクロアルキルは、置換または非置換されたシクロアルキルであり得る。
本発明において用語「シクロアルケニル」とは、環状アルケニル基を意味し、３～１０個の炭素原子から単一環状に形成される。例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル及びシクロブテニルなどが挙げられる。前記シクロアルケニルは、置換または非置換されたシクロアルケニルであり得る。
本発明において用語「アリール」とは、芳香族部分（ａｒｏｍａｔｉｃ ｍｏｉｅｔｙ）を意味し、炭素環状官能基であって、６～１４個の炭素原子からなる単一環（例えば、フェニル）または多重縮合環多重縮合環（例えば、ナフチル、アントリル、フェナントリル）として形成される。前記アリールは、置換または非置換のアリールであり得る。
本発明において用語「アリールアルキル」とは、アルキル基で置換されたアリール基を意味し、アリール及びアルキルは上述の通りである。
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール」とは、単一環または多重縮合環を有し、３～１２個の環原子を有し、少なくとも一つ以上の環原子が同一または異なる種類のヘテロ原子（例えば、窒素、硫黄または酸素）で置換された「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」及び「アリール」をそれぞれ意味する。
本発明において「薬学的に許容可能な塩」とは、望ましい生物学的活性を保持した化学式１の塩または複合体を意味する。このような塩の例としては、これらに限定されないが、無機酸［例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など］から形成される酸付加塩、及び、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリ－ガラクツロン酸のような有機酸から形成された塩を含む。また、前記化合物は、当業者に知られた薬学的に許容可能な第四級塩として投与され得るが、特に、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、フォスフェート、またはカルボキシレート（例えば、ベンゾエート、コハク酸塩、アセテート、グリコレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート及びジフェニルアセテート）を含む。本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩だけでなく、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、水和物及び溶媒和物を全て含み得る。
また、本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を含み、ラセミ形態及び光学的な活性形態で存在し得る。このような全ての化合物及びジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）は本発明の範囲に含まれる。
望ましくは、前記化学式１において、
Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３及び－ＮＨＣＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ４は、－ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、－ＣＨ２ＣＯＣ５Ｈ１０Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ８Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ７ＮＢｏｃからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、より望ましくは、下記式の置換基であり得る。
Figure 0007157764000007
また、さらに望ましくは、前記化学式１において、Ｘは、窒素（Ｎ）であることを特徴とし、
最も望ましくは、前記化学式１において、Ｘは、窒素（Ｎ）であり、
Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３及び－ＮＨＣＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
Ｒ４は、－ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、－ＣＨ２ＣＯＣ５Ｈ１０Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ８Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ７ＮＢｏｃからなる群より選択される１種以上の置換基を表す。
また、本発明は、（ａ）下記化学式２で表される化合物を下記化学式３で表される化合物と反応させて、下記化学式４で表される化合物を製造する工程と、
（ｂ）下記化学式４で表される化合物をＮａＮＯ２と反応させて、下記化学式５で表される化合物を製造する工程と
を含む方法を提供する。
Figure 0007157764000008
Figure 0007157764000009
Figure 0007157764000010
Figure 0007157764000011
化学式２において、
Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３及び－ＮＨＣＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される１種以上の置換基で表され得る。
本発明の前記工程（ａ）で使用する溶媒は、出発物質を溶解し、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限されず、例えば、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはジオキサンなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドまたはＮ－メチルピロリドンなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ－ブタノールまたはｔ－ブタノールなどのアルコール系溶媒；またはこれらの混合物、若しくは、前記溶媒と水との混合溶媒を使用し得る。望ましくは、ジメチルホルムアミドを使用できるが、これに制限されることはない。
また、前記工程（ａ）における反応を容易に行うため、適切な塩基を使用し得る。前記塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、２，４－ジアミノ酪酸（ＤＢＵ）などを使用し得、望ましくはジイソプロピルエチルアミンを使用できるが、これに制限されることはない。
前記工程（ａ）において、化学式２の化合物と化学式３の化合物との反応モル比は１：３～５であり得、最も望ましくは１：４のモル比で反応を行う。
前記工程（ｂ）は、前記工程（ａ）で生成した化学式４の化合物に窒化ナトリウムを添加して環化反応を行う工程であって、弱酸性、室温条件で反応を行うことが望ましい。
また、本発明は、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
このような本発明の効果は、本発明の実施例に十分示されている。
本発明において用語「治療」とは、特に言及しない限り、当該用語が適用される疾患または疾病、若しくは、前記疾患または疾病の一つ以上の症状を逆転させるか、緩和させるか、進行を抑制するか、または、予防することを意味し、本発明で使用される用語「治療」は治療する行為を言う。
本発明の一実験例によれば、ＣＲＢＮ（ｃｅｌｅｂｒｏｎ）タンパク質に結合してＩｋａｒｏｓ／Ａｉｏｌｏｓ、ＧＳＰＴ１を分解することが確認された。ＣＲＢＮタンパク質はＥ３ユビキチンリガーゼ（Ｅ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ）の一種であって、サリドマイド及びその類似体であるポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）などと結合してＩｋａｒｏｓ／Ａｉｏｌｏｓタンパク質、ＧＳＰＴ１タンパク質などの基質タンパク質に対してユビキチンを付着する活性を有すると知られている。
本発明において、前記「癌」は、***癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門辺縁癌、結腸癌、***癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹部神経膠腫及び下垂体腺腫からなる群より選択され得るが、これらに制限されるものではない。
また、本発明の化学式１の化合物は、より具体的には、化学式６の化合物であり得る。
Figure 0007157764000012
最も望ましくは、本発明の前記化学式１の化合物は、下記化合物の中から選択され得る。
［化学式７］
３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000013
［化学式８］
３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000014
［化学式９］
３－（５－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000015
［化学式１０］
３－（５－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000016
［化学式１１］
３－（５－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000017
［化学式１２］
３－（６－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000018
［化学式１３］
３－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000019
［化学式１４］
３－（６－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000020
［化学式１５］
３－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000021
［化学式１６］
３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－カルボニトリル
Figure 0007157764000022
［化学式１７］
３－（５－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000023
［化学式１８］
３－（４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000024
［化学式１９］
３－（６－メトキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000025
［化学式２０］
Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アセトアミド
Figure 0007157764000026
［化学式２１］
３－（８－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000027
［化学式２２］
３－（８－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000028
［化学式２３］
Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アセトアミド
Figure 0007157764000029
［化学式２４］
３－（５－アミノ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000030
［化学式２５］
３－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000031
［化学式２６］
３－（７－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000032
［化学式２７］
３－（６－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000033
［化学式２８］
３－（７－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000034
［化学式２９］
３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボン酸
Figure 0007157764000035
［化学式３０］
３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－３－メチルピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000036
［化学式３１］
３－（８－アミノ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000037
［化学式３２］
３－（７－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000038
［化学式３３］
３－（６－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000039
［化学式３４］
３－（５－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000040
［化学式３５］
３－（６－（アミノメチル）－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000041
［化学式３６］
３－（７－（アミノメチル）－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000042
［化学式３７］
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000043
［化学式３８］
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000044
［化学式３９］
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000045
［化学式４０］
１－（３－クロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000046
［化学式４１］
１－（４－クロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000047
［化学式４２］
１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000048
［化学式４３］
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000049
［化学式４４］
１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000050
［化学式４５］
３－クロロ－Ｎ－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）メチル）ベンズアミド
Figure 0007157764000051
［化学式４６］
３－クロロ－Ｎ－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）メチル）－４－メチルベンズアミド
Figure 0007157764000052
［化学式４７］
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000053
［化学式４８］
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000054
［化学式４９］
１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000055
［化学式５０］
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000056
［化学式５１］
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－６－イル）メチル）尿素
Figure 0007157764000057
［化学式５２］
１－（３－クロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）チオ尿素
Figure 0007157764000058
［化学式５３］
２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）アセトアミド
Figure 0007157764000059
［化学式５４］
３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボキサミド
Figure 0007157764000060
［化学式５５］
３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボキサミド
Figure 0007157764000061
［化学式５６］
Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）ベンズアミド
Figure 0007157764000062
［化学式５７］
３－（５－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000063
［化学式５８］
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルピバレート
Figure 0007157764000064
［化学式５９］
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルベンゾエート
Figure 0007157764000065
［化学式６０］
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩
Figure 0007157764000066
［化学式６１］
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルＤ－プロリネート塩酸塩
Figure 0007157764000067
［化学式６２］
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルＬ－イソロイシネート塩酸塩
Figure 0007157764000068
［化学式６３］
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルブチレート
Figure 0007157764000069
［化学式６４］
２－（（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート
Figure 0007157764000070
［化学式６５］
３－（６－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 0007157764000071
本発明による薬学的組成物において、前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与の際、経口及び非経口の様々な剤形で投与され得る。しかし、製剤化する場合は、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造し得る。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の本発明の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に、少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースまたはゼラチンなどを混合して調剤され得る。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような滑剤も使用され得る。経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使用される単純希釈剤である水、流動パラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれ得る。
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用され得る。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌ）、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオバター、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用され得る。
また、本発明の前記化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患の程度に応じて変わり得る。体重７０ｋｇの成人患者を基準にすると、一般に０．１～１０００ｍｇ／日であり、望ましくは１～５００ｍｇ／日であり、また医師または薬剤師の判断によって一定時間間隔で１日１回～数回の分割投与しても良い。
本発明の薬学的組成物は、単独で、または、手術、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用し得る。
一方、本発明による前記化合物は、目的に応じて多くの形態で製剤化し得る。以下、本発明の組成物のための製剤例を例示する。
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
１．散剤の製造
本発明による化学式１の化合物 ２ｇ
乳糖 １ｇ
前記の成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。
２．錠剤の製造
本発明による化学式１の化合物 １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法に従って打錠して錠剤を製造した。
３．カプセル剤の製造
本発明による化学式１の化合物 １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
４．丸剤の製造
本発明による化学式１の化合物 １ｇ
乳糖 １．５ｇ
グリセリン １ｇ
キシリトール ０．５ｇ
前記の成分を混合した後、通常の方法によって１丸剤当り４ｇになるように製造した。
５．顆粒の製造
本発明による化学式１の化合物 １５０ｍｇ
大豆抽出物 ５０ｍｇ
ブドウ糖 ２００ｍｇ
澱粉 ６００ｍｇ
前記の成分を混合した後、３０％エタノール１００ｍｇを添加して６０℃で乾燥して顆粒を形成し、包に充填した。
下記の実施例は本発明を例示するものであるだけで、本発明の内容が下記の実施例に限定されることはない。
３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式７）の合成
Figure 0007157764000072
［１－１］２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロベンズアミド（化合物＜１－２＞）の合成
２－アミノ－６－フルオロ安息香酸（３９４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かしてＥＤＣｌ－ＨＣｌ（５４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、アミン（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加して室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、エチルアセテートで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製て純粋な２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロベンズアミド化合物４０６ｍｇ（６０％）を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.9, 8.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42-6.26 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.84-4.61 (m, 1H), 2.97-2.70 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.24-1.94 (m, 2H);
MS found (M+H)+(m/z), 266.09; calcd for C12H12FN3O3 m/z, 266.10.
［１－２］３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式８）の合成
窒化ナトリウム（１７９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１２ｍｌ）に溶かした２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロベンズアミド（４０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を水で希釈して沈殿した白色生成物を収集し、水洗し乾燥して３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２８０ｍｇを収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.26-8.02 (m, 2H), 8.00-7.67 (m, 1H), 6.06-5.81 (m, 1H), 3.08-2.53 (m, 3H), 2.36-2.17 (m, 1H);
MS found (M+H)+ (m/z), 277.09; calcd for C12H9FN4O3 m/z, 277.10.
［１－３］３－（５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物＜１－３＞）の合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メトキシベンジルアミン（４７μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、エチルアセテートで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して３－（５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２ｍｇ、１７％）を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s,1H), 8.25 (s,1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76-5.61 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.00-2.71 (m, 3H), 2.49-2.28 (m, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 394.9; calcd for C20H19N5O4 m/z, 394.10.
［１－４］３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
トルエン（１ｍｌ）に溶かした３－（５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン溶液（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ＤＤＱ（６．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加して一晩中撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な化合物３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１．６ｍｇ（２３％）を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s,1H), 7.72-7.57 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-6.75 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.83-5.61 (m, 1H), 3.10-2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 274.9; calcd for C12H11N5O3 m/z, 274.10.
３－（５－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式９）の合成
Figure 0007157764000073
［２－１］２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－ニトロベンズアミド（化合物＜２－２＞）の合成
ＤＭＦ（９０ｍｌ）に溶かした２－アミノ－６－ニトロ安息香酸（７ｇ、３８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣｌ－ＨＣｌ（８ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１ｍｌ、１２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、減圧濃縮して２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－ニトロベンズアミドを黄色固体（１５ｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.80-4.65 (m, 1H), 2.89-2.58 (m, 2H), 2.33-1.87 (m, 2H).
［２－２］３－（５－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
窒化ナトリウム（２．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、酢酸に溶解した２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－ニトロベンズアミド溶液に添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を水で希釈して沈殿した白色生成物を収集し、水洗し乾燥して３－（５－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン７ｇ（６０％、第２工程の収率）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.45-8.20 (m, 2H), 6.00 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 3.04-2.87 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.44-2.17 (m, 1H).
［２－３］３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ＡｃＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍｌ／２５ｍｌ）に溶かした３－（８－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（Ｆｅ、１ｇ）を添加して室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濾過してエチルアセテートで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して０．５ｇ（５７％）の純粋な３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを黄緑色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s,1H), 7.72-7.57 (m,1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.01-6.75 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.83-5.61 (m, 1H), 3.10-2.67 (m, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 274.9; calcd for C12H11N5O3 m/z, 274.10.
３－（５－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１０）の合成
Figure 0007157764000074
［３－１］５－クロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜３－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした２－アミノ－６－クロロ安息香酸（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２時間還流した。その後、反応物を氷で冷却した。固体をヘキサンで洗浄し真空乾燥して、１．１ｇ（９９％）の純粋な化合物を茶色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 198.09; calcd for C8H4ClNO3 m/z, 198.10.
［３－２］２－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（化合物＜３－３＞）の合成
ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かした５－クロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（７５ｍｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
MS found (M+H)+(m/z), 282.09; calcd for C12H9ClN4O3 m/z, 282.10.
［３－３］３－（５－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（２ｍｌ）に溶かした２－アミノ－６－クロロ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、１８ｍｇ（２４％）の純粋な化合物を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12-8.01 (m, 2H), 6.02-5.88 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.42-2.14 (m, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 293.09; calcd for C12H9ClN4O3 m/z, 293.10.
３－（５－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１１）の合成
Figure 0007157764000075
［４－１］５－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜４－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした２－アミノ－６－メチル安息香酸（８７６ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加して溶液を２時間還流した。その後、溶液を氷で冷却した。固体をヘキサンで洗浄し真空乾燥して、純粋な化合物８８０ｍｇ（８５％）を茶色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.02 (brs,1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
［４－２］２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－メチルベンズアミド（化合物＜４－３＞）の合成
ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かした５－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４［１ｈ］－ジオン（１７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（５０ｍｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［４－３］３－（５－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（２ｍｌ）に溶かした２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して１時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、１６ｍｇ（３１％）の純粋な化合物を茶色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.99-5.87 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 1H).
３－（６－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１２）の合成
Figure 0007157764000076
［５－１］６－クロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜５－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした２－アミノ－５－クロロ安息香酸（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加して２時間溶液を還流した。反応混合物を氷槽で冷却した。固体をヘキサンで洗浄し真空乾燥して、純粋な化合物４００ｍｇ（７０％）を茶色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
［５－２］２－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（化合物＜５－３＞）の合成
ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした６－クロロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加して反応混合液を６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（７０ｍｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［５－３］３－（６－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（３ｍｌ）に溶かした２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－メチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加して１時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、２８ｍｇ（３９％）の純粋な化合物を茶色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 8.38-8.25 (m, 2H), 8.24-8.12 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.83-2.58 (m, 2H), 2.39-2.15 (m, 2H).
３－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１３）の合成
Figure 0007157764000077
［６－１］６－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜６－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした２－アミノ－５－ブロモ安息香酸（６２６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２時間還流した。その後、反応混合物を氷で冷却した。固体をヘキサンで洗浄して真空乾燥し、茶色固体の純粋な化合物６３０ｍｇ（９０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
［６－２］２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（化合物＜６－３＞）の合成
ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした６－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（２４４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（８０ｍｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［６－３］３－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（３ｍｌ）に溶かした２－アミノ－５－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、４２ｍｇ（５１％）の純粋な化合物をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07-5.99 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.78-2.55 (m, 2H), 2.34-2.16 (m, 1H).
３－（６－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１４）の合成
Figure 0007157764000078
［７－１］６－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜７－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした２－アミノ－５－ヨード安息香酸（７６２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２時間還流した。その後、反応混合物を氷で冷却した。固体をヘキサンで洗浄して真空乾燥し、茶色固体の純粋な化合物６８０ｍｇ（８１％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
［７－２］２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヨードベンズアミド（化合物＜７－３＞）の合成
ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした６－ヨード－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（２９１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（８０ｍｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［７－３］３－（６－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（５ｍｌ）に溶かした２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヨードベンズアミド（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、２０ｍｇ（１５％）の純粋な化合物をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.14-5.84 (m, 1H), 3.02-2.83 (m, 1H), 2.85-2.63 (m, 2H), 2.40 2.01 (m, 1H).
３－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１５）の合成
Figure 0007157764000079
［８－１］８－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜８－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした２－アミノ－３－ブロモ－５－メチル安息香酸（６６７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（２８５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間還流した。その後、反応混合物を氷で冷却した。固体をヘキサンで洗浄して真空乾燥し、茶色固体の純粋な化合物７２０ｍｇ（９７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.57 (s, 3H).
［８－２］２－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルベンズアミド（化合物＜８－３＞）の合成
ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした８－ブロモ－６－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（２５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（１７０ｍｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［８－３］３－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（６ｍｌ）に溶かした２－アミノ－３－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メチルベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（５９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、１２０ｍｇ（６９％）の純粋な化合物をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13-8.03 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.78-2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.40-2.21 (m, 1H).
３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－カルボニトリル（化学式１６）の合成
Figure 0007157764000080
プロピオニトリル（０．０４ｍｌ）に溶かした３－（６－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、実施例７で合成した）を添加して、マイクロ波反応器を用いて１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで濾過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して４．１ｍｇ（４０％）の純粋な化合物をピンク色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s,1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 3.15-2.79 (m, 3H), 2.60-2.39 (m, 1H).
３－（５－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１７）の合成
Figure 0007157764000081
０．１２ｍｌの濃塩酸に溶かした３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、実施例１で合成したもの）の溶液に、０．０２ｍｌの水に含まれたＮａＮＯ２（５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴンガス存在下で添加した。添加した後、溶液を３０分間撹拌し、１０ｍｌの水に溶解したＫＩ（ヨウ化カリウム、１２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴンガス存在下で添加した。その後、一晩中撹拌した。前記溶液を１００ｍｌのＡｃＯＥｔで希釈し、１００ｍｌの水でさらに希釈した。水性層を分離してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集めて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーで精製し、３－（５－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを収得した。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04-5.82 (m, 1H), 3.04-2.75 (m, 3H), 2.49-2.21 (m, 1H).
３－（４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１８）の合成
Figure 0007157764000082
［１１－１］６－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜１１－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした２－アミノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾサン（０．２ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２時間還流した。反応混合物を氷槽で冷却した。固体をヘキサンで洗浄して真空乾燥し、０．２ｇ（９０％）の純粋な化合物をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
［１１－２］２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物＜１１－３＞）の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした６－（トリフルオロメトキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．１５６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（０．２ｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［１１－３］３－（４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（２ｍｌ）に溶かした２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（３７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、７６ｍｇ（７０％）の純粋な化合物をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01-5.97 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.41-2.37 (m, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 342.8; calcd for C13H9F3N4O4 m/z, 342.06.
３－（６－メトキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式１９）の合成
Figure 0007157764000083
［１２－１］６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜１２－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（５ｍｌ）に溶かした２－アミノ－５－メトキシ安息香酸（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を２時間還流した。反応混合物を氷槽で冷却した。固体をヘキサンで洗浄して真空乾燥し、０．５３ｇ（９２％）の純粋な化合物を茶色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
［１２－２］２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メトキシベンズアミド（化合物＜１２－３＞）の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を青色固体（０．２ｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［１２－３］３－（６－メトキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（２ｍｌ）に溶かした２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－メトキシベンズアミド（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、４２ｍｇ（３０％）の純粋な化合物をピンク色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.00-5.94 (m, 1H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 288.9; calcd for C13H12N4O4 m/z, 288.09.
Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アセトアミド（化学式２０）の合成
Figure 0007157764000084
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶かした３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例１で合成した）の溶液に、トリメチルアミン（０．０１３ｍｌ、０．０９ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．００６ｍｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して０．０１２ｇ（４７％）の純粋な化合物を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.46 (s,1H), 9.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.28 (s, 3H);
MS found (M+H)+(m/z), 315.9; calcd for C14H13N5O4 m/z, 315.10.
３－（８－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式２１）及び３－（８－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式２２）の合成
Figure 0007157764000085
［１４－１］８－ニトロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（化合物＜１４－２＞）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）に溶かした２－アミノ－３－ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（０．５４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を一晩中還流した。反応混合物を氷槽で冷却した。固体をヘキサンで洗浄して真空乾燥し、０．９４５ｇ（８３％）の純粋な化合物を黄色い固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
［１４－２］２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ニトロベンズアミド（化合物＜１４－３＞）の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした８－ニトロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（０．２１６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０１３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩中加温した。反応混合物をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物を黄色い固体（０．２ｇ）として収得し、それを追加的な精製なく次の工程で使用した。
［１４－３］３－（８－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
酢酸（２ｍｌ）に溶かした２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ニトロベンズアミド（０．１２８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈殿した生成物を収集し、５５ｍｇ（３９％）の純粋な化合物を黄色い固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 3.03 2.93 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H);
MS found (M+H)+(m/z), 303.8; calcd for C12H9N5O5 m/z, 303.06.
［１４－４］３－（８－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
ＡｃＯＨ／ＴＨＦ（２ｍｌ／２ｍｌ）に溶かした３－（８－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（Ｆｅ、０．０２ｇ）を添加して室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濾過してエチルアセテートで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して０．００４ｇ（２２％）の純粋な化合物を黄緑色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 5.92-5.86 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H);
MS found (M+H)+(m/z), 274.0; calcd for C12H11N5O3 m/z, 273.09.
Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アセトアミド（化学式２３）の合成
Figure 0007157764000086
ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした３－（６－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．００５ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で一晩中撹拌した。反応混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な化合物０．０１ｇ（４５％）を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23-8.13 (m, 2H), 5.98-5.93 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.15 (s, 3H);
MS found (M+H)+(m/z), 315.9; calcd for C14H13N5O4 m/z, 315.10.
３－（８－アミノ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式３１）の合成
［１６－１］化合物＜１６－１＞の合成
Figure 0007157764000087
アセトン（３５０ｍｌ）に溶かした２－メチル－６－ニトロ安息香酸（１５ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素メタン（２５．８ｍｌ、４１４．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７．２ｇ、４１４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１５時間還流して撹拌した。反応混合物を室温に冷却して濾過した。濾過物を濃縮し、残留物を希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２回）で抽出した。集められた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して黄色オイルを収得した。集められた有機層を減圧下で濃縮し、メチル２－メチル－６－ニトロベンゾエート（化合物＜１６－１＞）（１５．９ｇ、８１．５ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として収得した。
［１６－２］化合物＜１６－２＞の合成
Figure 0007157764000088
ジクロロエタン（１５０ｍｌ）に溶かした化合物＜１６－１＞（１５．９ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１６．９ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（１９７ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８時間還流し撹拌した。反応混合物を室温に冷却して濾過した。濾過物を濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥＡ／Ｈｘ（８％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として化合物＜１６－２＞（１５．９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、７１％）を収得した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.98 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 7.59 (dd, 1 H, J = 7.8, 8.4 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 8.1 (d, 1 H, J = 8.4 Hz).
［１６－３］化合物＜１６－３＞の合成
Figure 0007157764000089
アセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶かした火炎乾燥された４Å分子体の撹拌懸濁液に、ＮＭＯ（１５．６ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶かしたＬＤＨ－１７－０８１（１５．９ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、真空で濃縮して赤褐色オイルを収得した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、０～３０％ＥＡ／Ｈｘ）で精製して白色固体である化合物＜１６－３＞（８．１２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、６７％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
［１６－４］化合物＜１６－４＞の合成
Figure 0007157764000090
ＴＨＦ（２４ｍｌ）に溶かした（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１．２２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ２下の氷槽で水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて添加した。赤色溶液を室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした化合物＜１６－３＞（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して暗い色のオイルを収得した。粗混合物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（３０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルとして化合物＜１６－４＞（３７２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、６６％）を収得した（約１．７：１のＥ／Ｚ異性体の混合物）。
［１６－５］化合物＜１６－５＞の合成
Figure 0007157764000091
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（１２ｍｌ）に溶かした化合物＜１６－４＞（３６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６３８ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を７０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦ及びメタノールを除去した。その後、水（４０ｍｌ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）を使用してｐＨをｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ×２回）で抽出した。集められた有機層を減圧下で濃縮し、化合物＜１６－５＞（３３２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、９８％）を黄色固体として収得した（約１．７：１のＥ／Ｚ異性体の混合物）。
［１６－６］化合物＜１６－７＞の合成
Figure 0007157764000092
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした化合物＜１６－５＞（３３２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．０８ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３１４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（２２１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７１ｍｌ、９．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出した。集められた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して黄色オイルを収得した。粗混合物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｅ－生成物（２１９ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、４４％）、Ｚ－生成物（４３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、９％）を淡黄色固体として収得した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.98-7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.97-2.71 (m, 3H), 2.16-1.97 (m, 1H).
［１６－７］化合物＜１６－８＞の合成
Figure 0007157764000093
ＴＦＡ（６ｍｌ）に溶かした化合物＜１６－７＞（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、反応混合物をモノウェーブアシスト（ｍｏｎｏｗａｖｅ－ａｓｓｉｓｔｅｄ）条件下で１５０℃で９０分間撹拌した。反応物を乾くまで蒸発乾燥した。残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アイボリー色固体として化合物＜１６－８＞を収得した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 2.98-2.69 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, 1H).
［１６－８］化学式３１の化合物の合成
Figure 0007157764000094
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かした化合物＜１６－８＞（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＺｎ（６３ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍａｑ． ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過してエチルアセテートと飽和水性ＮａＨＣＯ３とに分配した。集められた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して黄色固体として化学式３１の化合物（１７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、９４％）を収得した。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.65-6.54 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.91-2.70 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 1H).
３－（５－アミノ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式２４）の合成
［１７－１］５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンの合成
出発物質（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．２ｍｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（２．３ｍｌ）に溶かして１１５℃で１７時間撹拌した。反応が終われば、濃縮して溶媒を除去し、ＥＡに溶かした後、シリカゲル（８０ｇ）を入れて室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、ＥＡで洗浄した後濃縮して、目的とする化合物５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オンを収得した（８００ｍｇ、褐色固体、８２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 6.3 Hz, 1H).
［１７－２］３－（５－ニトロ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
５－ニトロ－１Ｈ－イソクロメン－１－オン（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（０．６７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、５時間加熱還流した後、ＴＥＡ（１．４５ｍｌ）を入れて一晩中反応させた。反応が終われば、水を入れて希釈した後、ＥＡで抽出し濃縮減圧した。濃縮物を再度トルエンに溶かした後、ＰＰＴＳ（０．１ｇ）を添加し加熱還流した。反応が終われば、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＥＡで抽出し乾燥して、分離精製して目的とする化合物３－（５－ニトロ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 3.04-2.57 (m, 3H), 2.48-2.17 (m, 1H).
［１７－３］３－（５－アミノ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
３－（５－ニトロ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンをＥＡに溶かした後、ギ酸アンモニウム及び１０％Ｐｄ／Ｃを入れて加熱還流した。反応が終われば、セライトで濾過し、ＥＡで洗浄した後、濾過液を減圧濃縮して目的とする化合物３－（５－アミノ－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 7.19-6.87 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 42.5, 18.5 Hz, 1H), 4.27-3.86 (m, 2H), 3.07-2.14 (m, 4H);
LC/MS (m/z) 272.1 (M+H).
３－（７－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式３２）及び１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素（化学式３７）の合成
Figure 0007157764000095
［１８－１］メチル４－クロロ－２－ニトロベンゾエートの合成
４－クロロ－２－ニトロ安息香酸（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をドライメタノール（１ｍｍｏｌ当たり５ｍｌ）に懸濁して０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（２２ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した後、懸濁液を５０℃で１６時間加温した。生成された溶液を減圧下で濃縮し、残留物を水飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２．５ｍｌ／１ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液をエチルアセテートで抽出した（２．５ｍｌ×３回／１ｍｍｏｌ）。集められた有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液（１ｍｍｏｌ当たり７．５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した後、溶液を減圧下で濃縮してアイボリー色固体として純粋な化合物９ｇ（７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
［１８－２］メチル４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－ニトロベンゾエートの合成
密封管にカリウム［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］トリフルオロボレート（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、メチル４－クロロ－２－ニトロベンゾエート（２ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１０４ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓリガンド（０．３８ｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物をＮ２で３回洗浄した。その後、トルエン／Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍｌ／５ｍｌ）を反応管に添加し、Ｎ２で３０分間脱気した。反応混合物を８５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。生成された混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を集めて乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過した。溶媒を真空下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して純粋な化合物２．５ｇ（８７％）をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
［１８－３］４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－ニトロ安息香酸の合成
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ／１０ｍｌ）に溶かした４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－ニトロベンゾエート（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２．５ｍｌ）に溶かしたＬｉＯＨ（０．４８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させてＨ２Ｏで抽出した。水層にＨＣｌを添加してＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、１．４ｇ（９８％）の純粋な化合物を茶色固体として収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H).
［１８－４］ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－３－ニトロベンジル）カルバメートの合成
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－ニトロ安息香酸（１．４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ－ＨＣｌ（０．８１３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．６４９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間室温で撹拌した。反応混合物に３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な化合物１．０５ｇ（６７％）を白緑色固体として収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H).
［１８－５］ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンジル）カルバメートの合成
ＭｅＯＨ／ＥＡ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）に溶かしたｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－３－ニトロベンジル）カルバメート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に１Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を水素気体環境下で室温で１６時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、真空下で乾燥して９３２ｍｇ（９９％）の純粋な化合物を灰白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H).
［１８－６］ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）カルバメートの合成
氷酢酸（１０ｍｌ）に溶かしたｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（（２，６－ジオキシピペリジン－３－イル）カルバモイル）ベンジル）カルバメート（０．９２２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に亜硝酸ナトリウム（０．２８８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して純粋な化合物０．６１３ｇ（６５％）を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86-5.80 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
［１８－７］３－（７－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成
ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶かしたｔｅｒｔ－ブチル（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）カルバメート（０．６０５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）に混合した４ＭＨＣｌを添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で乾燥して０．５４５ｇ（定量）の化合物（化学式３２）をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.65 (s, 3H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.02 5.99 (m, 1H), 4.35 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 1H).
［１８－８］１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素（化学式３７）の合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした３－（７－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－メチルフェニルイソシアネート（０．１０４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、室温から４０℃に２時間にかけて加熱した。混合物をＥＡで抽出してカラムクロマトグラフィーで精製し、化学式３７の純粋な化合物０．１３４ｇ（４８％）をアイボリー色固体として収得した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）メチル）尿素（化学式３９）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式３９の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.03-5.98 (m, 1H), 4.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).
１－（３－クロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素（化学式４０）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式４０の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H).
１－（４－クロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素（化学式４１）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式４１の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 1H).
１－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素（化学式４２）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式４２の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H).
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素（化学式４３）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式４３の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H).
１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）尿素（化学式４４）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式４４の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H).
その他の化合物の合成
［２５－１］３－クロロ－Ｎ－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）メチル）－４－メチルベンズアミド（化学式４６）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式４６の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07-2.88 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H).
［２５－２］３－（６－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式３３）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式３３の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.57 (s, 3H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 4.32 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H).
［２５－３］３－（５－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式３４）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式３４の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 4.66-4.55(m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H).
［２５－４］１－（３－クロロフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）チオ尿素（化学式５２）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式５２の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.00-5.97 (m, 1H), 5.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.30-2.27 (m, 1H).
［２５－５］２－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－７－イル）メチル）アセトアミド（化学式５３）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式５３の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.99-5.96 (m, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H).
［２５－６］３－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式２５）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式２５の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 3.08-2.83 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, 1H).
［２５－７］３－（７－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式２６）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式２６の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14-5.99 (m, 1H), 3.12-2.85 (m, 3H), 2.54-2.38 (m, 1H).
［２５－８］３－（６－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式２７）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式２７の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 9.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.29-5.87 (m, 1H), 3.33-2.71 (m, 3H), 2.52-2.31 (m, 1H).
［２５－９］３－（７－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式２８）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式２８の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 5.89 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.02-2.79 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H).
［２５－１０］３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボン酸（化学式２９）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式２９の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s,1H), 11.23 (s,1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.03-5.97 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H).
［２５－１１］３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－３－メチルピペリジン－２，６－ジオン（化学式３０）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式３０の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.17 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.95 (s, 3H).
［２５－１２］１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）メチル）尿素（化学式３８）の合成
実施例１８の製造方法に従って、化学式３８の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s,1H), 8.90 (s,1H), 8.23( d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 7.13 (m, 2H), 6.98 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.03-2.90 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).
［２５－１３］３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボキサミド（化学式５４）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式５４の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.82-5.79 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H).
［２５－１４］３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボキサミド（化学式５５）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式５５の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H).
［２５－１５］Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）ベンズアミド（化学式５６）の合成
実施例１４の製造方法に従って、化学式５６の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 3H), 7.73-7.61 (m, 3H), 6.17-6.11 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 1H).
３－クロロ－Ｎ－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）メチル）－４－メチルベンズアミド（化学式４５）の合成
Figure 0007157764000096
３－クロロ－４－メチル安息香酸（１６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ－ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を３－（６－（アミノメチル）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、混合物をＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して２４ｍｇ（６０％）の純粋な化合物を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00-5.95 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.01-2.86 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H).
１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素（化学式４７）の合成
Figure 0007157764000097
［２７－１］メチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエート（化合物＜２７－２＞）の合成
ＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶かした化合物＜２７－１＞（５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（７．２４ｍｌ、１１６．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．１ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して濾過した。濾過物を濃縮した。残留物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２回）で抽出した。集められた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して化合物＜２７－２＞（メチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエート）（５．３４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、９９％）を黄色オイルとして収得した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
［２７－２］メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（化合物＜２７－３＞）の合成
ジクロロエタン（４５ｍｌ）に溶かした化合物＜２７－２＞（２ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．８１ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（２２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。残留物を、溶離液としてＥＡ／Ｈｘ（８％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物＜２７－３＞（メチル５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート）（２．０６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、７７％）を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
［２７－３］メチル５－ブロモ－２－ホルミルベンゾエート（化合物＜２７－４＞）の合成
アセトニトリル（３０ｍｌ）内のオーブン乾燥された４Å分子体の撹拌懸濁液に、ＮＭＯ（１．８０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした化合物３（２．０６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離し、真空で濃縮して赤褐色オイルを収得した。残留物を、溶離剤としてＥＡ／Ｈｘ（１０％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物＜２７－４＞（メチル５－ブロモ－２－ホルミルベンゾエート）（９７７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、６０％）を収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
［２７－４］メチル（Ｅ）－５－ブロモ－２－（２－メトキシビニル）ベンゾエート（化合物＜２７－５＞）の合成
Figure 0007157764000098
Ｎ２下の氷槽で、ＴＨＦ（２４ｍｌ）に溶かした（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１．０６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。赤色溶液を室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かした化合物＜２７－４＞（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して暗い色のオイルを収得した。粗混合物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（３０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物＜２７－５＞（メチル（Ｅ）－５－ブロモ－２－（２－メトキシビニル）ベンゾエート）（３４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、６１％）を黄色オイルとして収得した（約５：１Ｅ／Ｚ異性体の混合物）。
化合物＜２７－５－１＞：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
化合物＜２７－５－２＞：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
［２７－５］メチル（Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（２－メトキシビニル）ベンゾエート（化合物＜２７－６＞）の合成
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）トリフルオロボレート（１０５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、化合物＜２７－５＞（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を密封管に充填した。その後、トルエン／Ｈ２Ｏを反応管に添加し、Ｎ２で３０分間脱気した。反応混合物を８５℃で一晩中撹拌した後、室温に冷却した。生成された混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を集めてＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。溶媒を真空下で除去し、混合物を、ＥＡ／Ｈｘ（１０％）を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製し、化合物＜２７－６＞（メチル（Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（２－メトキシビニル）ベンゾエート）（２３３ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、６５％）を無色のオイルとして収得した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.31 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 322.0.
［２７－６］（Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（２－メトキシビニル）安息香酸（化合物＜２７－７＞）の合成
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）及びＴＨＦ（４．５ｍｌ）に溶かした化合物＜２７－６＞（２３３ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５２ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦ及びメタノールを除去した。その後、水（５０ｍＬ）を添加し、１Ｎ ＨＣｌ（水性）を使用してｐＨ３に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出した。集められた有機層を減圧下で濃縮して化合物＜２７－７＞（（Ｅ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－２－（２－メトキシビニル）安息香酸）（２３２ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、定量）を黄色ゲルとして収得した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 5.00 4.83 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.47 (s, 9H);
LC/MS (ESI) m/z [M-H]- : 306.0.
［２７－７］ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－メトキシビニル）ベンジル）カルバメート（化合物＜２７－８＞）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした化合物＜２７－７＞（２２３ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２３９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩＨＣｌ（１５３ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１０８ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５０５ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２回）で抽出した。集められた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下で除去して黄色オイルを収得した。粗混合物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物＜２７－８＞（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）カルバモイル）－４－（２－メトキシビニル）ベンジル）カルバメート）（１２４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、４１％）を空色固形物として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.14-1.92 (m, 3H), 1.40 (s, 9H);
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 417.9, [M-H]- : 416.0.
［２７－８］３－（７－（アミノメチル）－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物＜２７－９＞）の合成
１，４－ジオキサン（１ｍｌ）に溶かした化合物＜２７－８＞（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（０．１８０ｍｌ、０．７２０ｍｍｏｌ）と混合した４ＮＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をモノウェーブアシスト条件下で１５０℃で１時間撹拌した。反応物を蒸発乾燥した。残留物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アイボリー色固体として化合物＜２７－９＞（３－（７－（アミノメチル）－１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩）（２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、定量）を収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62-5.43 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.95-2.79 (m, 1H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 286.9, [M-H]- : 284.9.
［２７－９］１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素（化合物＜２７－１０＞）の合成
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かした化合物＜２７－９＞（２３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３－クロロ－４－メチルフェニルイソシアネート（１２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２０ｍｌ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で一晩中撹拌した。溶媒を真空下で除去し、混合物を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６％）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）で精製し、＜化学式４７＞（１－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素）（１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、５６％）を白色固体として収得した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.62-5.39 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ : 454.9, [M-H]- : 452.8.
１－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素（化学式４８）の合成
実施例２７の製造方法に従って、化学式４８の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 7.04 (s,1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.60-5.42 (m, 1H), 4.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.12-1.94 (m, 1H).
１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－７－イル）メチル）尿素（化学式４９）の合成
実施例２７の製造方法に従って、化学式４９の化合物を製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (s,1H), 7.55 (s,1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.0Hz, 1H), 5.61-5.40 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.10-1.93 (m, 1H).
３－（５－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式５７）の合成
Figure 0007157764000099
［３０－１］第１工程の反応
２－ヒドロキシ－６－ニトロ安息香酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２－アミノグルタイミド塩酸塩（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ－ＨＣｌ（１１６ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で３０分間撹拌した。反応物は水とエチルアセテートを用いて分離した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて残留する水を乾燥し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物＜３０－１＞（４１ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.83 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 1H).
［３０－２］第２工程の反応
化合物＜３０－１＞（３４ｍｇ）をメタノール／ジメチルホルムアミド（５／１）混合溶液（６ｍｌ）に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）及び水素下の室温で２時間反応させた。反応物をセライトで濾過した後、濾過液を濃縮して目的とするＪＹＲ－１７－１８７（２２ｍｇ、７０％、白色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.55 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H).
［３０－３］第３工程の反応
化合物＜３０－２＞（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶かした後、亜硝酸ナトリウム（９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応物は水とエチルアセテートを用いて分離した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで残留する水を乾燥し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して化学式５７の化合物（２．７ｍｇ、１３％、アイボリー色固体）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.99-5.95 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H).
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルピバレート（化学式５８）の合成
Figure 0007157764000100
３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドに溶かした後、クロロメチルピバレート（０．０１４ｍｌ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０分間撹拌した。反応物は水を添加して反応を終結させ、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで残留する水を乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで分離精製して目的とする化学式５８の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.82-5.74 (m, 1H), 3.17-2.87 (m, 3H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルベンゾエート（化学式５９）の合成
Figure 0007157764000101
クロロメチルピバレートの代りにクロロメチルベンゾエートを使用したことを除き、実施例３１と同じ方法で化学式５９の化合物を合成した（１７ｍｇ、６３％）。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.06-7.99 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.19-6.03 (m, 4H), 5.83-5.74 (m, 1H), 3.19-2.85 (m, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H).
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（化学式６０）の合成
Figure 0007157764000102
［３３－１］第１工程の反応
クロロメチルピバレートの代りに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（クロロメチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートを使用したことを除き、実施例３１と同じ方法で化合物を合成した（１６ｍｇ、５１％、黄色固体）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 5.79-5.70 (m, 1H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.54-2.35 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
［３３－２］第２工程の反応
１段階で得られた化合物をジクロロメタンに溶かした後、４Ｎ ＨＣｌ １，４－ジオキセン溶液を加えて室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して目的とする化学式６０の化合物（８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 5.78-5.72 (m, 1H), 3.82-3.58 (m, 1H), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.55-2.29 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.75-1.55 (m, 2H).
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルＤ－プロリネート塩酸塩（化学式６１）及び２－（（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（化学式６４）の合成
Figure 0007157764000103
［３４－１］第１工程の反応
クロロメチルピバレートの代りに１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（クロロメチル）（Ｒ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートを使用したことを除き、実施例３１と同じ方法で化学式６４の化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23-1.99 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H).
［３４－２］第２工程の反応
１段階で得られた化合物をジクロロメタンに溶かした後、４ＮのＨＣｌの１，４－ジオキセン溶液を加えて室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して目的とする化学式６１の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.80-5.69 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23-1.99 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H).
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルＬ－イソロイシネート塩酸塩（化学式６２）の合成
Figure 0007157764000104
［３５－１］第１工程の反応
クロロメチルピバレートの代りに（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－イソロイシネートを使用したことを除き、実施例３１と同じ方法で化合物を合成した。
［３５－２］第２工程の反応
１段階で得られた化合物をジクロロメタンに溶かした後、４ＮのＨＣｌの１，４－ジオキセン溶液を加えて室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して目的とする化学式６２の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.69-7.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 5.83-5.71 (m, 1H), 3.37 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.18-2.82 (m, 3H), 2.48-2.30 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 1H), 1.27-1.08 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.94-0.85 (m, 4H).
（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルブチレート（化学式６３）の合成
Figure 0007157764000105
クロロメチルピバレートの代りにクロロメチルブチレートを使用したことを除き、実施例３１と同じ方法で化学式６３の化合物を合成した（４４％、黄色い固体）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.81-5.71 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
３－（６－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化学式６５）の合成
実施例７の製造方法に従って化学式６５の化合物を製造した。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 3.02-2.79 (m, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H).
［実験例１］
ＣＲＢＮに対する基質タンパク質分解活性の評価
本発明の化合物がＣＲＢＮ（ｃｅｌｅｂｒｏｎ）に特異的に結合してＣＲＢＮの機能を阻害できるかを確認するために、サリドマイド及びその類似体との結合時にＣＲＢＮタンパク質によって分解されるイカロス／アイオロス（Ｉｋａｒｏｓ／Ａｉｏｌｏｓ）タンパク質（ＮａｔＳｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｓｅｐ；２１（９）：８０３－９）またはＧＳＰＴ１タンパク質（Ｎａｔｕｒｅ５３５，２５２２５７（２０１６．０７．１４））の分解活性に本化合物が及ぼす影響を調べた。
陽性対照群として、ＣＲＢＮに結合して機能を阻害するポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）またはＣＣ－８８５化合物を使用した。
本発明による化合物のイカロス／アイオロスタンパク質またはＧＳＰＴ１タンパク質の分解活性を評価するため、次のように実験した。
ＯＣＩ－ＬＹ３細胞を１２ウェルプレートに５×１０５細胞を播種した後、各化合物を所定の濃度ほど各ウェルに処理した。６時間または２４時間後、ＴＢＳＮバッファーを用いて細胞溶解物を回収した。イカロス／アイオロスタンパク質分解活性は、アイオロスタンパク質に対する抗体を用い、ＧＳＰＴ１タンパク質分解活性は、ＧＳＰＴ１タンパク質に対する抗体を用いてウエスタンブロッティング法で評価した。そのためには、４－１５％勾配ゲル（ｇｒａｄｉｅｎｔｇｅｌ）の各ウェルに同じ量のタンパク質をロードした後、電気永動し、ＰＶＤＦ膜にタンパク質を転写して、各タンパク質に対する１次抗体を結合させた。その後、ＨＲＰが結合した２次抗体を結合させ、ＨＲＰ基質を用いて現像した。
その結果、図１に示されたように、陰性対象群であるＤＭＳＯで処理した群に比べ、本発明の化合物で処理した場合に、濃度依存的にイカロス／アイオロスタンパク質の分解が行われることが分かり、陽性対照群であるポマリドミドと類似した傾向を示した。
また、図２に示されたように、ＯＣＩ－ＬＹ３細胞株でもそれぞれを６時間または２４時間処理した結果、本発明の化合物がＧＳＰＴ１タンパク質及びアイオロスに対するタンパク質の分解を促進することが確認できた。
［実験例２］
細胞毒性の実験
本発明の化合物が癌細胞と正常細胞に及ぼす影響を確認するために、次のように細胞毒性実験を行った。
ＮＣＩ－Ｈ９２９細胞を９６ウェルプレートに各ウェル当り１０，０００個の細胞になるように播種した後、予め決められた濃度別に各化合物を処理した。７２時間後にＷＳＴ－１試薬を入れ、１時間後に４５０ｎｍでＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）分光光度計を用いて吸光度を測定し、細胞の死滅程度を測定した。測定で得られた値を用い、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）プログラムでＩＣ５０値を算出し、それを表１に示した。
Figure 0007157764000106
その結果、表１に示されたように、本発明の化合物が腫瘍細胞であるＮＣＩ－Ｈ９２９に対して十分な細胞毒性を有することが分かる。
特に、本発明の化学式１において、ＸがＮであるトリアジン誘導体化合物である化合物７～９、１１、１２、１９～２１、２３、２５～２７、２９～３１、３７、３８、５６～６３、６５の場合、ＸがＣであるピリジン誘導体化合物である化合物２４及び３１の場合に比べて、癌細胞に対する細胞毒性活性に優れることが確認できた。

Claims (8)

  1. 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007157764000107
     上記化学式１において、
    Ｘは、窒素（Ｎ）であり、
    Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｎ（ＳＯ２）Ｒ７、－ＣＯＮＲ５Ｒ６、－ＯＲ５、－ＳＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＨＲ ５ Ｒ ６ 、－ＣＨＲ ５ ＮＲ ６ Ｒ ７ 、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、－Ｐ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）Ｒ６、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、－ＣＦ３、－ＮＲ５ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＲ５ＣＯＲ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）Ｒ６、－ＮＲ５Ｃ（＝Ｃ－ＮＯ２）ＮＲ５Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ５ＣＯＲ６、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｃ＝Ｎ－ＯＲ５）Ｒ６、－ＣＲ５＝ＣＲ５Ｒ６、－ＣＣＲ５、－Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ－Ｒ５）Ｒ６、－ＳＦ５、－ＯＣＦ３、－ＮＨＣＯＲ５、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖が含まれたアルキル、非置換または置換されたＣ ２ －Ｃ １０ の直鎖または側鎖が含まれたアルケニル、非置換または置換されたＣ ２ －Ｃ １０ の直鎖または側鎖が含まれたアルキニル、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖が含まれたアルコキシ、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルケニル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルケニル、非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のアリール、非置換または置換されたＣ６－Ｃ２４のアリールアルキル、及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のヘテロアリールからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
    Ｒ３は、水素、重水素、及び、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖が含まれたアルキルからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
    Ｒ４は、水素、－（ＣＨ２）ｎＯＣＯＲ８、及び、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖が含まれたアルキルからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
    Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ独立して、水素、非置換または置換されたアミノ、非置換または置換されたＣ１－Ｃ１０の直鎖または側鎖が含まれたアルキル、非置換または置換されたＣ ２ －Ｃ １０ の直鎖または側鎖が含まれたアルケニル、非置換または置換されたＣ ２ －Ｃ １０ の直鎖または側鎖が含まれたアルキニル、非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のシクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ３－Ｃ１０のヘテロシクロアルキル、非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のアリール、及び、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択されたヘテロ原子を一つ以上含む非置換または置換されたＣ６－Ｃ１４のヘテロアリールからなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
    ｎは１～５の整数である。
  2. 前記化学式１において、Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３及び－ＮＨＣＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
    Ｒ４は、－ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、－ＣＨ ２ ＯＣＯＣ ５ Ｈ １０ Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ８Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ７ＮＢｏｃからなる群より選択される１種以上の置換基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記化学式１の化合物は、
    ３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（５－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（５－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（５－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（６－クロロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（６－ブロモ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（６－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（８－ブロモ－６－メチル－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－カルボニトリル、
    ３－（５－ヨード－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（４－オキソ－６－（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（６－メトキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アセトアミド、
    ３－（８－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（８－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アセトアミド、
    ３－（４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（７－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（６－ニトロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（７－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボン酸、
    ３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－３－メチルピペリジン－２，６－ジオン、
    ３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボキサミド、
    ３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－カルボキサミド、
    Ｎ－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）ベンズアミド、
    ３－（５－ヒドロキシ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、
    （３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルピバレート、
    （３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルベンゾエート、
    （３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩、
    （３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルＤ－プロリネート塩酸塩、
    （３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルＬ－イソロイシネート塩酸塩、
    （３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチルブチレート、
    ２－（（３－（５－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）－２，６－ジオキソピペリジン－１－イル）メチル）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート及び
    ３－（６－アミノ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
    からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化学式１において、Ｘは窒素（Ｎ）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記化学式１において、Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３及び－ＮＨＣＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される１種以上の置換基を表し、
    Ｒ４は、－ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＯＣＯＣ６Ｈ５、－ＣＨ ２ ＯＣＯＣ ５ Ｈ １０ Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ８Ｎ、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２ＯＣＯＣ４Ｈ７ＮＢｏｃなる群より選択される１種以上の置換基を表す
    ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. （ａ）下記化学式２で表される化合物を下記化学式３で表される化合物と反応させて、下記化学式４で表される化合物を製造する工程と、
    （ｂ）下記化学式４で表される化合物をＮａＮＯ２と反応させて、下記化学式５で表される化合物を製造する工程と
    を含む、下記化学式５で表される化合物を製造する方法。
    Figure 0007157764000108
    Figure 0007157764000109
    Figure 0007157764000110
    Figure 0007157764000111
     上記化学式２、４、５において、Ｒ１またはＲ２は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、－ＣＨ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨＣＨ３及び－ＮＨＣＯＣ６Ｈ５からなる群より選択される１種以上の置換基を表す。
  7. 請求項１、請求項２、請求項４及び請求項５のうちのいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患または癌の予防または治療用の薬学的組成物。
  8. 前記癌は、***癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門辺縁癌、結腸癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経原発リンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹部神経膠腫及び下垂体腺腫からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載のハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患または癌の予防または治療用の薬学的組成物。
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