JP7150368B2 - チアゾール系化合物の結晶形およびその応用 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年07月06日に出願された、出願番号がCN201810738963.Xである特許出願の優先権を主張する。
本発明は、式(I)で表われる化合物の結晶形A、式(II)で表われる化合物およびその結晶形B、ならびに単純ヘルペスウイルス関連疾患の治療のための医薬品の調製における式(I)で表われる化合物の結晶形A、式(II)で表われる化合物およびその結晶形Bの使用に関する。
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。
機器モデル:Bruker D8 advance X線回折計
試験方法:約10~20mgのサンプルをXRPD分析に使用した。
詳細なXRPDパラメータは以下の通りである。
ライトチューブ:Cu、kα、(λ=1.54056Å)
ライトチューブ電圧:40kV、ライトチューブ電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
散乱防止スリット:7.10mm
走査範囲:4~40deg
ステップサイズ:0.02deg
ステップ長さ:0.12秒
サンプルディスクの回転速度:15rpm
機器モデル:TA Q2000示差走査熱量計
試験方法:サンプル(~1mg)を採取し、DSCアルミニウムポットに入れて試験を行った。50mL/minのN2の条件下、10℃/minの昇温速度で30℃(室温)から300℃(または350℃)にサンプルを加熱した。
機器モデル:TA Q5000IR熱重量分析器
試験方法:サンプル(2~5mg)を採取し、TGAプラチナポットに入れて試験を行った。25mL/minのN2の条件下、10℃/minの昇温速度で室温から350℃までまたは20%の重量損失となるまで、サンプルを加熱した。
機器モデル:SMS DVS Advantage動的蒸気吸着測定装置
測定条件:サンプル(10~15mg)をDVSサンプルパンに採取して測定した。
詳細なDVSパラメータは以下の通りである。
温度:25℃
平衡:dm/dt=0.01%/min(最短時間:10min,最長時間:180min)
乾燥:0%RHで120min乾燥させた。
RH(%)測定勾配:10%
RH(%)測定勾配の範囲:0%~90%~0%
吸湿性評価の分類は以下の通りである。
化合物1(30.00g,162.11mmol)の四塩化炭素(400.00mL)溶液に、NBS(57.70g,324.22mmol)およびAIBN(5.32g,32.42mmol)を加え、80℃で反応系をさらに2時間攪拌した。反応が完了した後、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として化合物2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.55(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.28-7.25(m,1H),4.62(s,1H),4.60(s,2H)。
水素化ナトリウム(9.60g,240.02mmol,含有量60%)を、エタノール(144.00mL)とテトラヒドロフラン(432.00mL)の溶液にゆっくり加え、室温で5分間攪拌した後、この系に、マロン酸ジエチル(18.22g,113.75mmol)および化合物2(39.00g,113.75mmol)を加え、室温で反応系を30分間攪拌した。反応が完了した後、水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として化合物3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.36(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.22-7.12(m,1H),4.13(q,J1=14.0Hz,J2=7.2Hz,6H),1.18-1.14(m,8H)。
化合物3(10.00g,29.31mmol)の水(10.00mL)とDMSO(100.00mL)の溶液に、塩化リチウム(7.45g,175.86mmol)を加え、160℃で反応系を4時間攪拌した。反応が完了した後、100mLの水を添加し、系に対して酢酸エチル(50mL×5)で抽出を行い、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、黄色の油状物として化合物4を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.40(s,1H),7.29(d,J=8.0Hz,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),4.07(t,J=14.0Hz,2H),3.42-3.35(m,1H),3.16-3.04(m,4H),1.18(t,J=15.6Hz,3H)。
化合物4(3.50g,13.00mmol)およびトリブチル(ピリジン-2-イル)スタンナン(7.18g,19.50mmol)のトルエン(50.00mL)溶液を、窒素ガスで3回置換した後、反応液にテトラ(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(901.67mg,780.00μmol)を加え、窒素ガス保護下、110℃で反応系を5時間攪拌した。反応が完了した後、減圧下で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により精製して、淡黄色の固体として化合物5を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.62(d,J=6.4Hz,1H),7.92-7.81(m,4H),7.29(d,J=5.2Hz,2H),4.09(q,J1=18.0Hz,J2=6.8Hz,2H),3.40-3.23(m,1H),3.21-3.15(m,4H),1.20(t,J=14.4Hz,3H)。
20℃で、化合物5(2.00g,7.48mmol)のエタノール(20mL)と水(5mL)との混合溶液に、水酸化ナトリウム(1.50g,37.41mmol)を加え、20℃で反応系を30分間攪拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮乾固させた。固体を20mLの水に溶解させ、pH4~6に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物として化合物6を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.63(d,J=4.4Hz,1H),7.94-7.83(m,3H),7.34-7.31(m,2H),3.30-3.00(m,1H),3.22-3.16(m,4H)。
化合物6(200.00mg,835.88μmol)および化合物7(207.90mg,1.00mmol)のDMF(5.00mL)溶液に、EDCI(192.29mg,1.00mmol)およびHOBt(135.53mg,1.00mmol)を加え、50℃で反応系を6時間攪拌した。反応が完了した後、減圧下で反応液を濃縮乾固させ、残留物を分取クロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物8を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.70(d,J=4.0Hz,1H),(s,1H),7.81-7.71(m,3H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.26-7.25(m,1H),(s,2H),3.91-3.83(m,1H),3.79(s,3H),3.45-3.35(m,4H),2.60(s,3H)。
化合物8(690.00mg,1.61mmol)を超臨界流体クロマトグラフィー(装置:SFC-10;キラルカラム:AD(250mm*50mm,10μm);移動相:超臨界CO2/MeOH(0.1%NH3H2O)=55/45,流量180mL/min;カラム温度:38 ℃)によりキラル分離し、化合物(I)を得た。保持時間は約1.7minである。1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 8.62(d,J=3.2Hz,1H),(m,4H),7.63(s,2H),7.34-7.29(m,2H),4.09-4.06(m,1H),3.74(s,3H),(m,4H),2.45(s,3H)。
式(I)で表われる化合物約20gを秤量し、800mLのエタノールに加え、マグネチックスターラーで一晩撹拌した。混合物を濾過し、少量のエタノールでフィルターケーキをすすぎ、得られた固体を減圧下で乾燥させた。XRPD測定は、式(I)で表われる化合物の結晶形Aが得られたことを示した。
実験材料:
SMS DVS Advantage動的蒸気吸着測定装置
実験法:
10~15mgの式(II)で表われる化合物の結晶形BをDVSサンプルパンに取り、測定を行った。
実験結果:
式(II)で表われる化合物の結晶形BのDVSスペクトルを図7に示した。ΔW=1.158%である。
実験の結論:
式(II)で表われる化合物の結晶形Bは、25℃および80%RHでの吸湿による重量増加が1.158%であり、わずかな吸湿性を有する。
実験の目的:
細胞変性効果(CPE)の実験により、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)のGHSV-UL46株に対する化合物の抗ウイルス活性を測定した。
実験装置:
細胞インキュベーター:Thermo 240I
細胞計数装置:Beckman Vi-CellTM XR
自動ディスペンサー:Thermo Multidrop
化合物の液体移送システム:Labcyte ECHO 555 liquid handler
マイクロプレートリーダー:Molecular Device SpectraMax340PC384。
ウイルス:HSV-1 GHSV-UL46,ATCC#VR-1544
細胞:中国科学院武漢ウイルス研究所から寄贈されたアフリカミドリザル腎臓細胞Vero E6。
細胞増殖用培地:500mlのDMEM培地+50mlのウシ胎児血清+5ml抗生物質(2種類)+5mLの非必須アミノ酸。
細胞変性効果の実験用培地:500mLのDMEM培地+10mLのウシ胎児血清+5mL抗生物質(2種類)+5mLの非必須アミノ酸。
1.細胞プレーティング(1日目)
1.1.生物学的安全キャビネットの作業面を75%のアルコールで拭い、安全キャビネットに紫外線を15分間照射した。ファンがオンになったまま、ガラス窓を警告線の下端まで引き寄せ、キャビネット内の空気の流れを安定させるように5分間維持した。
1.2.細胞密度が80%になるVero E6細胞のフラスコ(T150細胞培養フラスコ)を取り出した。細胞増殖用培地を吸出し、10mlのリン酸塩緩衝液で細胞を2回洗浄した。2mlのトリプシンを加え、37℃のCO2インキュベーターに入れて細胞を消化した。
1.3.細胞を分離して脱落させた後、細胞変性効果の実験用培地15mlを加えて消化を停止させた。細胞を数回ピペッティングして、1mlの細胞懸濁液を取り、細胞計数装置で計数した。
1.4.細胞変性効果の実験用培地で細胞を1.33×105細胞/mlに希釈した。Multidropにより、希釈した細胞懸濁液を、ウェルあたり30μl(4000細胞)で384ウェルプレート(Corning#3701)に添加した。
1.5.細胞プレートの周囲を少し振って細胞を均一に分散させた後、細胞プレートを37℃のCO2細胞インキュベーターに入れ、一晩インキュベートした。
2.1.DMSOで化合物を勾配希釈し、希釈した化合物をECHOプレートに加えた。
2.2.細胞を播種した384ウェルプレートに、ECHO 555 liquid workstationで化合物を添加した。各試験化合物は、8つの濃度で2回測定された。細胞対照ウェルについては、化合物およびウイルスを添加しなかった。ウイルス対照ウェルについては、化合物を追加しなかった。すべてのウェルのDMSOの最終濃度は0.5%であった。
2.3.実験用培地でウイルスを希釈し、1.5TCID90/ウェル、30μlで接種した。Multidropにより、細胞対照ウェルに、ウェルあたり30μlで実験用培地を加えた。次に、Multidropにより、化合物試験ウェルおよびウイルス対照ウェルに、ウェルあたり30μlで希釈したウイルスを加えた。
2.4.細胞プレートを37℃のCO2細胞インキュベーターに入れ、5日間インキュベートした。
3.1. 5日間培養した後、細胞プレートのすべてのウェルにおける細胞変性効果を観察したところ、対照ウェルの細胞は変性しなかったが、ウイルス対照ウェルの細胞はほとんど変性した。
3.2.Multidropにより、細胞プレートに、ウェルあたり6μlでCCK8を加えた。
3.3.細胞プレートを37℃のCO2細胞インキュベーターに入れ、3時間インキュベートした。
細胞プレートを37℃のCO2細胞インキュベーターに入れ、5日間インキュベートした。
3.4.マイクロプレートリーダーにより、450nmの波長で細胞プレートの各ウェルの吸光度値を読み取り、また、630nmを参照波長として使用した。生データの値は、450nmにおける吸光度から630nmにおける吸光度を引いた値(生データ=OD450-OD630)とした。
4.1.試験化合物の抗ウイルス活性(%Inhibition)は、以下の式で計算した。
4.2.GraphPad Prismソフトウェアを使用して用量-反応曲線をプロットし、試験化合物の半数効果濃度(EC50)を得た。
実験目的:マウスにおける化合物のインビボでの薬物動態を試験する
実験材料:
Balb/cマウス(オス、18-22g、6~8週齢、Shanghai SLAC社)
実験の手順:
げっ歯類への静脈内注射および経口投与後の化合物の薬物動態特徴を、標準プロトコルで測定した。候補化合物を、対応する溶液に調製し、単回静脈内注射(1.0mg/kg、5%のDMSO/95%の20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)または胃内投与(1.0mg/kg、0.5%のメチルセルロースMC4000)によって投与した。24時間以内の全血サンプルを採取し、3000gで15分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを得た。内部標準を含む4倍量のアセトニトリル溶液を添加して、タンパク質を沈殿させた。得られた混合物を遠心分離し、上澄みを取り出し、それに等量の水を添加して、さらに遠心分離した。上澄みを取り出し、サンプルとして注入し、LC-MS/MS分析法により血漿中薬物濃度を定量的に分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス率、半減期、薬物-時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどの薬物動態パラメータを算出した。
表4.薬物動態の実験結果
結論:マウスにおける胃内投与のインビボでの薬物動態の研究において、本発明の化合物は、同じ有効量での血漿中曝露量がより低く、より優れた安全性を示した。
[書類名]特許請求の範囲
[請求項1]
X線粉末回折パターンが、10.81±0.2°、15.97±0.2°、21.69±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
[化1]
式(I)で表われる化合物の結晶形A。
[請求項2]
X線粉末回折パターンが、10.81±0.2°、13.03±0.2°、15.97±0.2°、18.48±0.2°、21.69±0.2°、23.78±0.2°、25.14±0.2°、26.96±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項1に記載の結晶形A。
[請求項3]
図1に示すXRPDパターンを有する、
請求項2に記載の結晶形A。
[請求項4]
示差走査熱量測定曲線が、216.04±3℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の結晶形A。
[請求項5]
図2に示すDSCパターンを有する、
請求項4に記載の結晶形A。
[請求項6]
熱重量分析曲線が、120±3℃で0.4442%の重量損失を有し、204±3℃で2.4492%の重量損失を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の結晶形A。
[請求項7]
図3に示すTGAパターンを有する、
請求項6に記載の結晶形A。
[請求項8]
式(II)で表われる化合物。
[化2]
[請求項9]
X線粉末回折パターンが、10.17±0.2°、11.85±0.2°、15.94±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
式(II)で表われる化合物の結晶形B。
[請求項10]
X線粉末回折パターンが、8.46±0.2°、10.17±0.2°、11.85±0.2°、13.98±0.2°、15.94±0.2°、20.39±0.2°、21.32±0.2°、23.78±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項9に記載の結晶形B。
[請求項11]
図4に示すXRPDパターンを有する、
請求項10に記載の結晶形B。
[請求項12]
示差走査熱量測定曲線が、185.89±3℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項9~11のいずれか一項に記載の結晶形B。
[請求項13]
図5に示すDSCパターンを有する、
請求項12に記載の結晶形B。
[請求項14]
熱重量分析曲線が、187.16±3℃で0.7160%の重量損失を有する、
請求項9~11のいずれか一項に記載の結晶形B。
[請求項15]
図6に示すTGAパターンを有する、
請求項14に記載の結晶形B。
[請求項16]
単純ヘルペスウイルス関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項1~7のいずれか一項に記載の式(I)で表われる化合物の結晶形Aの使用。
[請求項17]
単純ヘルペスウイルス関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項8に記載の式(II)で表われる化合物および請求項9~15のいずれか一項に記載の式(II)で表われる化合物の結晶形Bの使用。
Claims (13)
- X線粉末回折パターンが、10.81±0.2°、13.03±0.2°、15.97±0.2°、18.48±0.2°、21.69±0.2°、23.78±0.2°、25.14±0.2°、26.96±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項1に記載の結晶体A。 - 示差走査熱量測定曲線が、216.04±3℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項1~3のいずれか一項に記載の結晶体A。 - 熱重量分析曲線が、120±3℃で0.4442%の重量損失を有し、204±3℃で2.4492%の重量損失を有する、
請求項1~4のいずれか一項に記載の結晶体A。 - X線粉末回折パターンが、8.46±0.2°、10.17±0.2°、11.85±0.2°、13.98±0.2°、15.94±0.2°、20.39±0.2°、21.32±0.2°、23.78±0.2°の2θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項7に記載の結晶体B。 - 示差走査熱量測定曲線が、185.89±3℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項7~9のいずれか一項に記載の結晶体B。 - 熱重量分析曲線が、187.16±3℃で0.7160%の重量損失を有する、
請求項7~10のいずれか一項に記載の結晶体B。 - 単純ヘルペスウイルス関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項1~5のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物の結晶体Aの使用。
- 単純ヘルペスウイルス関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項6に記載の式(II)で表される化合物および請求項7~11のいずれか一項に記載の式(II)で表される化合物の結晶体Bの使用。
Applications Claiming Priority (3)
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