JP7149961B2 - 置換3-ジアルキルアミノメチル-ピペリジン-4-イル-ベンズアミドならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年1月17日出願の米国仮出願第62/447,197号および2017年12月18日出願の米国仮特許出願第62/599,834号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張し、すべてのこれらの出願はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
疼痛は、不快な感覚経験および情動経験として定義される。しかし、疼痛は情報源でありかつ有用でありうる。多くの場合、侵害受容性疼痛は傷害(例えば組織損傷)を示し、通常、この疼痛は、ヒトを含む動物において逃避行動または保護行動を誘起する。しかし、傷害または疾患による炎症、細胞損傷および神経細胞損傷、ならびに他のプロセスは慢性病的疼痛状態を引き起こすことがある。痛覚過敏とは、侵害刺激に対する感受性亢進が存在することで疼痛の知覚が増幅される状態のことである。アロディニアとは、通常は非侵害性である刺激が有痛性になる状態のことである。痛覚刺激および/またはアロディニアとして現れる持続疼痛または慢性疼痛は依然として処置が困難である。慢性疼痛の年間医療支出は6000億ドル超に相当し、これはがん、心疾患、および糖尿病の年間支出合計を上回る。神経障害性疼痛は人口の約6~10%が罹患し、生活の質の低下、およびすべての他の慢性疼痛障害を超える社会経済的負担を伴う。多くの患者は既存の治療薬に応答しないか、疼痛がうまく管理されない(すなわち不十分な軽減)か、または十分な期間にわたる軽減を経験しない。
本発明は、本発明の特定の化合物を提供する。本発明はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、少なくとも1つの本発明の化合物とを含む、薬学的組成物を含む。本発明はさらに、対象において疼痛を処置および/または予防する方法を提供する。
式中、Lは-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、および-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-からなる群より選択され; R1は
からなる群より選択され; R2は水素、C1~C6アルキル、および置換C1~C6アルキルからなる群より選択され; R3は水素、メチル、およびエチルからなる群より選択され; R4はメチルおよびエチルからなる群より選択され; R5はメチルおよびエチルからなる群より選択され; R6はHおよびC1~C6アルキルからなる群より選択され; Z1およびZ2はそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され; XはS、O、およびN-R7からなる群より選択され; Rはそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、アルキニル、置換C2~C6アルキニル、フェニル、置換フェニル、-COOR7、およびカルボキサミドからなる群より選択され; あるいは、-L-R1は一緒になってH、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキルを形成し; pはそれぞれの場合で独立して0、1、2、および3からなる群より選択され; R7はそれぞれの場合で独立して水素およびC1~C6アルキルからなる群より選択される。
[本発明1001]
式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物:
式中、
Lは-(CZ 1 Z 2 )-、-(CZ 1 Z 2 -CZ 1 Z 2 )-、および-(CZ 1 Z 2 -CZ 1 Z 2 -CZ 1 Z 2 )-からなる群より選択され;
R 1 は
からなる群より選択され;
R 2 は水素、C 1 ~C 6 アルキル、および置換C 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択され;
R 3 は水素、メチル、およびエチルからなる群より選択され;
R 4 はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R 5 はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R 6 はHおよびC 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択され;
Z 1 およびZ 2 はそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され;
XはS、O、およびN-R 7 からなる群より選択され;
Rはそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C 1 ~C 6 アルコキシ、C 1 ~C 6 アルキル、置換C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、置換C 2 ~C 6 アルケニル、アルキニル、置換C 2 ~C 6 アルキニル、フェニル、置換フェニル、-COOR 7 、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
あるいは、-L-R 1 は一緒になってH、C 1 ~C 6 アルキル、または置換C 1 ~C 6 アルキルを形成し;
pはそれぞれの場合で独立して0、1、2、および3からなる群より選択され;
R 7 はそれぞれの場合で独立して水素およびC 1 ~C 6 アルキルからなる群より選択される。
[本発明1002]
R 2 およびR 3 がHである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 4 およびR 5 がメチルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R 6 がHおよびメチルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Lがメチレン(-CH 2 -)、1,2-エチレン(-CH 2 -CH 2 -)、および1,3-プロピレン(-CH 2 -CH 2 -CH 2 -)からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 1 がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 2 およびR 3 がHであり、R 4 およびR 5 がメチルであり、R 6 がHおよびメチルからなる群より選択され、Lがメチレン(-CH 2 -)、1,2-エチレン(-CH 2 -CH 2 -)、および1,3-プロピレン(-CH 2 -CH 2 -CH 2 -)からなる群より選択され、R 1 がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
-R 6 基および-CH 2 NR 4 R 5 基がsyn相対立体化学配置を示す、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
下記式およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1008の化合物:
。
[本発明1010]
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド(35);
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(35)];
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(35)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(35)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(35)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(21);
rac-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-syn-21);
rac-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-anti-21);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-syn-21);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-syn-21);
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-anti-21);
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-anti-21);
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、少なくとも1つの本発明1001~1010のいずれかの化合物とを含む、薬学的組成物。
[本発明1012]
対象において疼痛を処置および/または予防する方法であって、治療有効量の少なくとも1つの本発明1001~1010のいずれかの化合物および/または少なくとも1つの本発明1011の薬学的組成物を該対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1013]
前記少なくとも1つの化合物が、
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド(35);
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(35)];
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(35)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(35)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(35)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(21);
rac-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-syn-21);
rac-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-anti-21);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-syn-21);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-syn-21);
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-anti-21);
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-anti-21);
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記少なくとも1つの化合物が、MORアゴニストである、本発明1012の方法。
[本発明1015]
前記少なくとも1つの化合物が、対象中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルを減少させる、本発明1012の方法。
[本発明1016]
前記少なくとも1つの化合物が、β-アレスチンの動員、β-アレスチンへの結合、またはβ-アレスチンとの会合を著しく誘導することがない、本発明1012の方法。
[本発明1017]
前記少なくとも1つの化合物が、タキフィラキシー、呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、離脱症候、依存症、および嗜癖からなる群より選択される少なくとも1つの副作用を著しく引き起こすことがない、本発明1012の方法。
[本発明1018]
疼痛が慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、および/またはアロディニアを含む、本発明1012の方法。
[本発明1019]
対象が哺乳動物である、本発明1012の方法。
[本発明1020]
哺乳動物がヒトである、本発明1019の方法。
一局面では、本発明は、その必要がある対象において疼痛を処置および/または予防するために使用可能な、化合物、および該化合物を含む組成物に関する。特定の態様では、対象は哺乳動物である。他の態様では、哺乳動物はイヌまたはネコである。さらに他の態様では、哺乳動物はヒトである。
本明細書において使用される以下の各用語は、本節においてそれに関連づけられる意味を有する。
本発明は、式(I)の化合物、または式(I)の化合物を含む組成物、またはその塩、溶媒和物、ラセミ体、鏡像異性体、ラセミジアステレオ異性体、単一のジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体を含む:
式中、
Lは-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、および-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-(-CH2-、-CH2-CH2-、-CHZ2-CH2-、-CH2-CHZ2-、-CHZ2-CHZ2-、-CZ1Z2-CH2-、-CH2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CHZ-、-CHZ2-CZ1Z2-、-CZ1Z2-CZ1Z2-、-CH2-CH2-CH2、-CHZ2-CH2-CH2、-CH2-CHZ2-CH2、-CH2-CH2-CHZ2-、-CZ1Z2-CH2-CH2、-CH2-CZ1Z2-CH2、および/または-CH2-CH2-CZ1Z2などであるがそれに限定されない)からなる群より選択され;
R1は
からなる群より選択され;
R2は水素、C1~C6アルキル、および置換C1~C6アルキルからなる群より選択され;
R3は水素、メチル、およびエチルからなる群より選択され;
R4はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R5はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R6はHおよびC1~C6アルキルからなる群より選択され;
Z1およびZ2はそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され;
XはS、O、およびN-R7からなる群より選択され;
Rはそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、アルキニル、置換C2~C6アルキニル、フェニル、置換フェニル、-COOR7、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
あるいは、-L-R1は一緒になってH、C1~C6アルキル、または置換C1~C6アルキル(シクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されない)を形成し;
pはそれぞれの場合で独立して0、1、2、および3からなる群より選択され;
R7はそれぞれの場合で独立して水素およびC1~C6アルキルからなる群より選択される。
、またはその塩もしくは溶媒和物である。特定の態様では、本化合物は
、またはその塩もしくは溶媒和物である。特定の態様では、本化合物は
、またはその塩もしくは溶媒和物である。特定の態様では、本化合物は
、またはその塩もしくは溶媒和物である。
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6)
;
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11)
;
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド
;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9)
;
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13)
;
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17)
;
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18)
;
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15)
;
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20)
;
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23)
;
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド
;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド
;
(+)-Ent-A-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(35)];
(-)-Ent-B-syn-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(35)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(35)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(シクロプロピルメチル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(35)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド
;
rac-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-syn-21);
rac-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(rac-anti-21);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-syn-21);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-syn-21);
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((+)-Ent-A-anti-21);
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド((-)-Ent-B-anti-21);
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される少なくとも1つである。
本発明はまた、薬学的組成物およびそれらの使用方法を包含する。これらの薬学的組成物は、有効成分(1つもしくは複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩でありうる)を、場合によっては1つまたは複数の薬学的に許容される剤との組み合わせで含みうる。本明細書に記載の組成物は、単独で使用してもよく、相加効果、相補効果、または相乗効果を生じさせるためにさらなる化合物との組み合わせで使用してもよい。
経口適用では、錠剤、糖剤、液剤、液滴剤、坐薬、またはカプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製可能であり、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で無毒の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含みうる。そのような賦形剤としては例えば、乳糖などの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合剤; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、見栄えを良くするために、または有効成分の放出を遅延させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口用製剤は、有効成分と不活性希釈剤とが混合された硬ゼラチンカプセル剤として提示してもよい。
非経口投与では、本発明の化合物を注射もしくは注入、例えば静脈内、筋肉内、もしくは皮下の注射もしくは注入用に、またはボーラス用量での投与、および/もしくは持続注入用に製剤化することができる。懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの他の製剤化剤を含んでいてもよい、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤を使用することができる。
本発明のさらなる剤形としては米国特許第6,340,475号; 第6,488,962号; 第6,451,808号; 第5,972,389号; 第5,582,837号; および第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号; 第20030104062号; 第20030104053号; 第20030044466号; 第20030039688号; および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願第03/35041号; 第03/35040号; 第03/35029号; 第03/35177号; 第03/35039号; 第02/96404号; 第02/32416号; 第01/97783号; 第01/56544号; 第01/32217号; 第98/55107号; 第98/11879号; 第97/47285号; 第93/18755号; および第90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
特定の態様では、本発明の製剤は短期放出製剤、急速放出製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。
本発明の化合物の治療有効量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置される患者における本明細書において想定される疾患または障害の進行に依存する。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができる。
ここで、本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されるものと決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明らかになるあらゆる変形を包含するものと解釈されるべきである。
鎮痛(テールフリック)、ラット
げっ歯類においては、潜在的に有用な鎮痛剤を検出するためのモデルとして、放射熱へのテールフリック応答が一般的に使用されている。本アッセイは、中枢作用性モルヒネ様鎮痛薬(活性)と非オピオイドまたは末梢作用性抗炎症剤(不活性)とを区別するために有用である。
体重200±20gのSprague-Dawleyラット10匹の群を使用する。試験化合物(3、10、および100mg/kg)をビヒクル(TBD)に溶解させ、静脈内注射する。選択される処置前時間に、動物を個々に25℃の静かな部屋のなかの自発運動活性室(米国Coulbourn Instruments)に入れる。投与後60分にわたる各10分の期間において、赤外格子の割り込みにより測定される個々の運動数(移動距離、移動および垂直立ち上がりに費やす時間)を合計する。次に各処置群の平均値±SEMを計算し、ビヒクル群と処置群との間の比較のためにダネット検定を適用する。p<0.05で差が有意であると見なす。Yamanuchi, et al., 1987, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 37(II):157-164参照。
体重200±20gのWistarラット5匹の群に試験物質(陽性対照はモルヒネである)を皮下投与し、20~24時間にわたって水を自由摂取させながら絶食させた後、試験した。皮下投与の30分後、動物に10%アラビアゴム溶液中5%炭末懸濁液を与え(経口で2ml/動物)、15分後に屠殺した。腸管を取り出し、cm単位での腸の長さ(GL)、およびcm単位での幽門から炭末カラムの開口部までの炭末移動の程度(CP)を測定した。
体重250±20gのSprague Dawley(SD)由来雄ラットを使用する。動物の総頸動脈(CCA)にカニューレを挿入し、使用前に16時間絶食させる。体重250±20gのSprague Dawley由来雄ラット5匹の群に試験物質を腹腔内投与する。呼吸数(RR)、一回換気量(TV)、および毎分換気量(MV)をベースライン中(-5~0分)ならびに投与後(経口、50~60分; 静脈内および腹腔内、20~30分)に30秒毎に測定する。試験物質の経口投与の65分後(静脈内および腹腔内投与では35分後)、血液試料0.3mLを頸動脈を通じて採取し、血液ガス分析装置(米国Osmetech)のカセットに直ちに注入することで(20秒未満)、そのpH、pCO2、およびpO2を確定する。各群における処置後の呼吸数、一回換気量、毎分換気量、pH、pCO2、およびpO2の平均値±S.E.M.値を計算し、ビヒクル対照群と処置群との間の比較のために一元配置分散分析、続いてダネット検定を適用する。p<0.05で差が有意であると見なす。
条件付け場所嗜好性パラダイムは、薬物の報酬効果および嫌悪効果を試験するために使用される標準的な前臨床行動モデルである。いくつかの異なる設計および装置が本モデルにおいて使用されるが、本タスクの基本的特徴は、特定の環境と薬物処置との関連付け、続いて異なる環境と薬物の非存在(すなわち薬物のビヒクル)との関連付けを包含する。本設計の一般的変形は3区画の隔室からなり、外側区画は異なる特性(例えば白壁に対して黒壁、マツ寝わらに対してトウモロコシ寝わら、水平格子床に対して交差格子床)を有するように設計されている。中央区画は特別な特性を有しておらず、薬物と対になっておらず、区画間のゲートは、動物がそれらの間を自由に通過できるように開放されうる。訓練中、潜在的な報酬特性および嫌悪特性を有する薬物の注射液を動物(通常はラットまたはマウス)に投与した後、一方の外側区画に数分間配置する。翌日、ラットに薬物のビヒクルを注射した後、反対側の区画に配置する。一般に、これらの毎日のセッションを薬物とビヒクルとの間で交互に各2日間または3日間行う。その後、動物を中央区画に配置し、次に両外側区画に対してゲートを開放した後、動物がセッション中に各外側区画において費やす時間を記録することからなる、試験セッションを行う。動物が、ビヒクルと対になった区画に比べて薬物と対になった区画において有意に多くの時間を費やす場合、条件付け場所嗜好性(CPP)が発見される。他方、動物が、薬物と対になった区画に比べてビヒクルと対になった区画において有意に多くの時間を費やす場合、これは条件付け場所嫌悪性(CPA)と見なされる。通常、コカインなどの濫用薬はCPPを生じさせ、塩化リチウムなどの嫌悪効果を誘発する薬物はCPAを生じさせる。
Gタンパク質アッセイ
Gタンパク質シグナル伝達をセカンドメッセンジャーcAMP調節によって測定した。cAMP調節の検出をPathHunterヒトOPRM1(μ、MOR)アレスチンCHO-K1細胞株中でCisbioのDynamic2 cAMPキットを使用して達成した。化学発光シグナルのEMAX値はすべて、100%と規定されるDAMGOに対して正規化される。
β-アレスチンアッセイ
DISCOVERX PATHHUNTER(登録商標)β-アレスチンアッセイを使用してβ-アレスチン-2活性を測定する。この技術は、β-ガラクトシダーゼ(β-Gal)をレポーターとする酵素断片補完(EFC)に基づく。酵素を、細胞中で融合タンパク質として発現される2つの不活性相補部分(EAは酵素受容体、EDは酵素供与体を意味する)に分割する。EAをβ-アレスチン-2に融合し、EDを関心対象のGPCRのC末端に融合する。リガンドが結合してGPCRが活性化される際に、β-アレスチン-2が受容体に動員されることでED/EA補完が生じ、これによりβ-Gal活性が回復される。この活性は化学発光を使用して測定される。本アッセイではPathHunterヒトOPRM1(μ、MOR)アレスチンCHO-K1細胞株を使用した。化学発光シグナルのEMAX値はすべて、100%と規定されるDAMGOに対して正規化された。
3-[1-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(6)(スキーム4参照)
オーブン乾燥丸底フラスコに1-tert-ブチルオキシ-カルボニル-ピペリド-4-オン(1)(1.50g、7.57mmol)、ジメチル-メチレンインモニウムクロリド(1.05g、11.3mmol)を加え、アルゴンで掃流した。アセトニトリル(25mL)を加え、得られた懸濁液を室温で24時間攪拌し、その間にすべての固体が溶解した。水酸化アンモニウム水溶液(NH4OH 25%(w/v)、10mL)およびブライン溶液(10mL)を加えた。得られた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機抽出物を一緒にし、固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、揮発物を回転蒸発により除去して粗生成物tert-ブチル 3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2)をわずかに黄色の混濁油状物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ESI-MS (m/z): 257 [M+H]+。
オーブン乾燥丸底フラスコに3-ヨードベンゾニトリル(3)(2.08g、9.07mmol)を加え、アルゴンで掃流した。無水THF(27mL)を加え、得られた溶液を-78℃に冷却した。冷却後、n-BuLi溶液(2.3M、4.40mL、9.67mmol)を滴下し、そのとき混合物は濃橙色および粘稠性になった。tert-ブチル 3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2)(1.55g、6.05mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下した(反応混合物の色は橙色から褐色に変わった)。得られた混合物を-78℃で10分間攪拌し、飽和NH4Cl(50mL)およびNH4OH(25%、5mL)溶液の攪拌混合物に注いだ。得られた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をH2O/MeCN(70:30)からH2O/MeCN(40:60)までの勾配溶離を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製してtert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(1.49g(純度80%)、1から2工程で収率55%)をジアステレオ異性体混合物(9:1)として得た。
tert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(440mg(純度80%)、0.97mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.12ml、14.6mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をMeCN(10mL)に溶解させた。この溶液に、DIPEA(0.67mL、3.88mmol)、続いて2-クロロ-4-フルオロベンジルブロミド(239mg、1.07mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で16時間攪拌した。ブライン溶液(10mL)およびNH4OH溶液(25%、2mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水固体Na2SO4で乾燥させた。濾過後、揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をH2O/MeCN(60:40)からH2O/MeCN(40:60)までの勾配溶離を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(5)(253mg、収率65%)を帯黄色油状物として得た。
オーブン乾燥丸底フラスコに3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(5)(100mg、0.25mmol)および粉砕KOH(41mg、0.75mmol)を加え、アルゴンで掃流した。tBuOH(2mL)を加え、反応混合物を80℃で3時間加熱した。冷却後、ブライン溶液(1mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3×2mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をH2O/MeCN(80:20)からH2O/MeCN(40:60)までの溶離液勾配を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6)(81mg、収率80%)を白色泡状物として得た。
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(6)(60mg、0.14mmol)のジエチルエーテル/MeOH(10mL/0.5mL)溶液に2M HClジエチルエーテル溶液(70μL、0.14mmol)を加えた。混合物を周囲温度で30分間攪拌し、その間に析出物が形成された。固体を濾過し、ジエチルエーテル(5mL)で洗浄し、P2O5によって65℃で24時間減圧乾燥させて3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(6a)(41mg、収率63%)を得た。
Ent-A-syn-(3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(Ent-A-syn-(6)); および
Ent-B-syn 3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(Ent-B-syn-(6))
個々の立体異性体への分離
上記で得た3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6)ジアステレオ異性体の混合物を、Shimadzu LC-20AP上で(Daicel CHIRALPAK(登録商標)AS 250mm×10mm)カラムおよび移動相としてのHex/IPA(7:3)を使用するキラル固定相クロマトグラフィーで分離した: 流量3mL/分でRt立体異性体A = 11.3分、Rt立体異性体B = 16.2分。
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9)および対応する塩酸塩(9a)
tert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(250mg(純度80%)、0.56mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.64ml、8.34mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をCH2Cl2/TEA(5mL/0.2mL)溶液に溶解させた。酢酸(64μL、1.11mmol)、2-フェニルアセトアルデヒド(0.19mL、1.67mmol)、およびNaBH(OAc)3(590mg、2.78mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で16時間攪拌した。この後、ブライン溶液(5mL)およびNH4OH溶液(25%、1mL)を加え、懸濁液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をH2O/MeCN(90:10)からH2O/MeCN(50:50)までの勾配溶離を使用する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(8)(166mg、収率82%)を帯黄色油状物として得た。
オーブン乾燥丸底フラスコに3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(8)(100mg、0.28mmol)、粉砕KOH(45mg、0.81mmol)を加え、アルゴンで掃流した。tBuOH(2mL)を加え、懸濁液を80℃で3時間加熱した。冷却後、ブライン(1mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3×2mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を固体無水Na2SO4で乾燥させた。濾過後、揮発物を除去して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(9)(92mg、収率88%)を白色泡状物として得た。
化合物(6a)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(9)(80mg、0.21mmol)をジエチルエーテル/MeOH(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド塩酸塩(9a)(61mg、収率70%)を生成した。
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11)および対応する塩酸塩(11a)
化合物(8)について記載の手順を使用してtert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(250mg(純度80%)、0.56mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、チオフェン-3-カルボキシアルデヒドと反応させて3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(10)(160mg、収率81%)を得た。
化合物(9)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(10)(150mg、0.42mmol)をKOH(70mg、1.27mmol)で処理して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(11)(142mg、収率90%)を得た。
化合物(6a)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(11)(120mg、0.35mmol)をジエチルエーテル/MeOH(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(チオフェン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(11a)(55mg、収率38%)を生成した。
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13)および対応する塩酸塩(13a)
化合物(8)について記載の手順を使用してtert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(180mg、0.50mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトアルデヒドと反応させて3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(12)(125mg、収率60%)を得た。
化合物(9)について記載の手順を使用して3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(12)(120mg、0.29mmol)をKOHで処理して3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13)(110mg、収率88%)を得た。
化合物(6a)について記載の手順を使用して3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13)(110mg、0.25mmol)をジエチルエーテル/MeOH(15mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(13a)(98mg、収率82%)を生成した。
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15)および対応する塩酸塩(15a)
化合物(8)について記載の手順を使用してtert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(260mg、0.72mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(チオフェン-3-イル)アセトアルデヒドと反応させて3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(14)(55mg、収率21%)を生成した。
化合物(9)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(14)(50mg、0.14mmol)をKOHで処理して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15)(46mg、収率88%)を得た。
化合物(9)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15)(46mg、0.12mmol)をジエチルエーテル/MeOH(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して、エーテルによる洗浄後に3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(15a)(47mg、収率93%)を生成した。
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17)および対応する塩酸塩(17a)
化合物(8)について記載の手順を使用してtert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(260mg、0.72mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(4-メトキシフェニル)アセトアルデヒドと反応させて3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(16)(180mg、収率63%)を得た。
化合物(6)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(16)(175mg、0.45mmol)をKOHで処理して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17)(182mg、収率99%)を得た。
化合物(6a)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17)(182mg、0.44mmol)をジエチルエーテル/MeOH(15mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(17a)(165mg、収率83%)を生成した。
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18)および対応する塩酸塩(18a)
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17)(125mg、0.30mmol)のCH2Cl2(7mL)溶液をアルゴンで掃流し、0℃に冷却した。1M BBr3(3.00mL、3.00mmol)のCH2Cl2溶液を加え、得られた溶液を室温で3時間攪拌した。この後、MeOH(10mL)を滴下し、混合物を1時間攪拌した。揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をCH2Cl2からCH2Cl2/MeOH(10:90)までの溶離液を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18)(110mg、収率91%)を無色泡状物として得た。
化合物(6a)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18)(105mg、0.26mmol)をジエチルエーテル/MeOH(10mL/5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(18a)(70mg、収率61%)を生成した。
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20)および対応する塩酸塩(20a)
化合物(8)について記載の手順を使用してtert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(200mg、0.56mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、3-フェニルプロパナールと反応させて3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(19)(138mg、収率66%)を得た。
化合物(6)について記載の手順を使用して3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(19)(135mg、0.36mmol)をKOHで処理して3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20)(141mg、収率100%)を得た。
化合物(6a)について記載の手順を使用して3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20)(135mg、0.34mmol)をジエチルエーテル/MeOH(15mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(20a)(132mg、収率90%)を生成した。
rac-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(rac-syn-21)および対応する塩酸塩(rac-syn-21a)
スキーム5(絶対立体化学配置は示唆されない)
オーブン乾燥丸底フラスコに3-ヨードベンゾニトリル(3)(5.00g、21.85mmol)を加え、アルゴンで掃流した。THF(60mL)を加え、得られた溶液を-78℃に冷却した。2.3M n-BuLi溶液(9.28mL、23.21mmol)を滴下した(1.7~2.2mL/分)。次にtert-ブチル-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(2)(3.50g、13.65mmol)のTHF(40mL)溶液を滴下した(2.2~2.5mL/分)。得られた混合物を-78℃で10分間攪拌し、飽和NH4Cl(30mL)およびNH4OH(25%、10mL)の攪拌混合物に注いだ。得られた懸濁液をEtOAc(3×30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。揮発物を除去し、残渣をCH2Cl2/ジエチルエーテル(99:1)からCH2Cl2/ジエチルエーテル(20:80)までの勾配溶離を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製してrac-syn-tert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(rac-syn-4)(2.22g、収率45%)を鏡像異性体混合物として得た。ESI-MS (m/z): 360 [M+H]+。
rac-syn-tert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(rac-syn-4)(250mg、0.70mmol)に未希釈のトリフルオロ酢酸(801μL、10.43mmol)を加え、混合物を周囲温度で15分間攪拌した。次に揮発物を除去した。残渣をtert-ブタノール(7mL)に溶解させ、KOH(383mg、6.95mmol)を加えた。懸濁液を80℃で2時間加熱した。混合物をCH2CH2/CHCl3(1/1)(6×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。揮発物を除去し、残渣をCH2Cl2/メタノール(9:1)からCH2Cl2/メタノール(1:9)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してrac-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(rac-syn-21)(87mg、収率45%)を得た。ESI-MS (m/z): 278 [M+H]+。
(絶対立体化学配置は示唆されない)
化合物7について記載の手順を使用してrac-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(rac-syn-21)(86mg、0.31mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理してrac-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド塩酸塩(rac-syn-21a)(85mg、収率87%)を生成した。
rac-syn-tert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(rac-syn-4)(4.93g、13.71mmol)を熱MeCN(75mL)に溶解させた。固体(S)-O-アセチル-マンデル酸を加えた。固体を溶解させた後、溶液を冷却し、恒温槽中、+3℃で60時間保持した。形成された析出物を濾取し、少量の冷MeCNで洗浄した。アリコートをキラルアッセイ用に取得した(CH2Cl2 2mLに溶解させ、溶液を飽和NaHCO3溶液(2mL)で洗浄した。アッセイは93% eeを示した)。材料を還流下でMeCN 20mLに溶解させ、冷蔵庫に14時間保持した。形成された析出物を濾取し、少量の冷MeCNで洗浄して(アリコートのキラルアッセイは97+% eeを示す)、{(3S,4R)-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-シアノフェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-イル]メチル-ジメチルアンモニウム}-(S)-2-アセトキシ-2-フェニルアセテート(tert-ブチル (3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの(S)-O-アセチル-マンデル酸付加塩)を得た。
化合物4aについて記載の手順を使用してrac-syn-tert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(rac-syn-4)(1.42g、3.95mmol)を(R)-O-アセチルマンデル酸(767mg、3.95mmol)で処理して{(3R,4S)-[1-tert-ブトキシカルボニル-4-(3-シアノフェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-イル]メチル-ジメチルアンモニウム}-(R)-2-アセトキシ-2-フェニルアセテート(tert-ブチル (3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの(R)-O-アセチル-マンデル酸付加塩)を生成し、これを化合物4aについて記載のように塩基で処理してtert-ブチル (3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4b)(320mg、収率23%)を得た。
3-(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23)および対応する塩酸塩(24)
スキーム7
tert-ブチル-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(400mg、1.11mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.28mL、16.69mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で1時間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をCH2Cl2(10mL)に溶解させた。TEA(930μL、6.68mmol)を加え、混合物を5分間攪拌した。酢酸(127μl、2.23mmol)、3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパナール(415mg、2.23mmol)、およびNaBH(OAc)3(943mg、4.45mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で18時間攪拌した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、懸濁液をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。揮発物を除去し、残渣をCH2Cl2/メタノール(99:1)からCH2Cl2/メタノール(1:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して3-(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(22)(478mg、収率65%)を得た。
rac-syn-3-(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(22)(310mg、0.72mmol)のtert-ブタノール(10mL)溶液に粉砕KOH(278mg、5.05mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。ブライン(5mL)を加え、得られた懸濁液をEtOAc(3×6mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、揮発物を除去してrac-syn-3-(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル))ベンズアミド(23)(283mg、収率88%)を得た。ESI-MS (m/z): 448、450 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル))ベンズアミド(23)(12mg、0.027mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル))ベンズアミド塩酸塩(24)(12mg、収率99%)を生成した。
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a)および対応する塩酸塩(24a)
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4a)(850mg、2.36mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパナール(706mg、3.28mmol)と反応させて3-((3S,4R)--(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(22a)(750mg、収率74%)を得た。ESI-MS (m/z): 430、432 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(22a)(750mg、1.74mmol)をKOH(673mg、12.21mmol)で処理して3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a)(700mg、収率90%)を得た。ESI-MS (m/z): 448、450 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a)(700mg、1.56mmol)をジエチルエーテル/メタノール(20mL/1mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(24a)を生成した。
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b)および対応する塩酸塩(24b)
rac-syn-3-(1-(3-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-プロピル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル))ベンズアミド(23)を、Shimadzu LC-8A上で(Daicel CHIRALPAK(登録商標)ID 250mm×30mm)カラムおよび移動相としてのHex/IPA(9:1) + 0.1% NH2CH2CH2OHを使用するキラル固定相クロマトグラフィーで個々のジアステレオ異性体に分離した: 流量40mL/分でRt立体異性体(+)(23a) = 27分、Rt立体異性体(-)(23b) = 32分。
化合物7について記載の手順を使用して3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b)(150mg、0.33mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(24b)(112mg、収率69%)を生成した。
絶対立体化学配置は上記鏡像異性体(実施例15)から推測される。
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a)および対応する塩酸塩(27a)
スキーム8
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4a)(260mg、0.72mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパナール(133mg、0.87mmol)と反応させて33-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノメチル)-1-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(25a)(220mg、収率77%)を得た。ESI-MS (m/z): 397 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノメチル)-1-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(25a)(215mg、0.54 mmol)をKOH(209mg、3.80mmol)で処理して3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a)(205mg、収率910%)を得た。ESI-MS (m/z): 415 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a)(200mg、0.48mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10mL/3mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(27a)(17mg、収率78%)を生成した。
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b)および対応する塩酸塩(27b)
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4b)(260mg、0.72mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロパナール(133mg、0.87mmol)と反応させて3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(25b)(215mg、収率75%)を得た。ESI-MS (m/z): 397 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-(3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(25b)(210mg、0.53mmol)をKOH(204mg、3.70mmol)で処理して3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b)(205mg、収率93%)を得た。ESI-MS (m/z): 415 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b)(200mg、0.48mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10mL/3mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(27b)(170mg、収率78%)を生成した。
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a)および対応する塩酸塩(30a)
スキーム9
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4a)(290mg、0.78mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、5-フルオロニコチンアルデヒド(130μL、1.17mmol)と反応させて3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(28a)(225mg、収率78%)を生成した。ESI-MS (m/z): 369 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(28a)(225mg、0.61mmol)をKOH(336mg、6.11mmol)で処理して3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a)(185mg、収率78%)を得た。ESI-MS (m/z): 387 [M+H]+。
(推測される絶対立体化学配置)
化合物7について記載の手順を使用して3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a)(180mg、0.47mmol)をジエチルエーテル/メタノール(20mL/1.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(30a)(165mg、収率84%)を生成した。
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b)および対応する塩酸塩(30b)
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4b)(280mg、0.78mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、5-フルオロニコチンアルデヒド(130μL、1.17mmol)と反応させて3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(28b)(218mg、収率76%)を得た。ESI-MS (m/z): 369 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-1-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(28b)(215mg、0.58mmol)をKOH(322mg、5.84mmol)で処理して3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b)(180mg、収率80%)を得た。ESI-MS (m/z): 387 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b)(170mg、0.44mmol)をジエチルエーテル/メタノール(25mL/1.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(30b)(156mg、収率84%)を生成した。
rac-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32)および対応する塩酸塩(33)
スキーム10
化合物23について記載の手順を使用してrac-syn-tert-ブチル 4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(180mg、0.50mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド(121mg、0.70mmol)と反応させてrac-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(31)(125mg、収率60%)を生成した。ESI-MS (m/z): 416, 418 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用してrac-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(31)(120mg、0.29mmol)をKOH(111mg、2.02mmol)で処理してrac-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32)(110mg、収率88%)を生成した。ESI-MS (m/z): 434、436 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用してrac-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32)(110mg、0.25mmol)をジエチルエーテル/メタノール(16mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理してrac-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(33)(98mg、収率82%)を得た。
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a)および対応する塩酸塩(33a)
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4a)(150mg、0.42mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド(156mg、0.90mmol)と反応させて3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(31a)(110mg、収率63%)を生成した。ESI-MS (m/z): 416、418 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(31a)(105mg、0.25mmol)をKOH(97mg、1.77mmol)で処理して3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a)(74mg、収率68%)を生成した。ESI-MS (m/z): 434、436 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a)(72mg、0.17mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(33a)(65mg、収率77%)を生成した。
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b)および対応する塩酸塩(33b)
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4b)(150mg、0.42mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド(144mg、0.83mmol)と反応させて3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(31b)(102mg、収率59%)を生成した。ESI-MS (m/z): 416、418 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(31b)(100mg、0.24mmol)をKOH(93mg、1.69mmol)で処理して3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b)(66mg、収率63%)を生成した。ESI-MS (m/z): 434、436 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b)(66mg、0.15mmol)をジエチルエーテル/メタノール(10mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(33b)(62mg、収率87%)を生成した。
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル 4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4)(220mg、0.61mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、シクロプロパンカルボアルデヒド(129mg、1.84mmol)と反応させて3-(1-(シクロプロピルメチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(34)(84mg、収率44%)を生成した。ESI-MS (m/z): 314 [M+H]+。
化合物23について記載の手順を使用して3-(1-(シクロプロピルメチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(34)(80mg、0.26mmol)をKOH(98mg、1.79mmol)で処理して3-(1-(シクロプロピルメチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(35)(60mg、収率71%)を生成した。ESI-MS (m/z): 332 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して3-(1-(シクロプロピルメチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(35)(50mg、0.15mmol)をジエチルエーテル/メタノール(25mL/1.0mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-(1-(シクロプロピルメチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(36)(40mg、収率72%)を得た。
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(38a)および対応する塩酸塩(39a);
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(38b)および対応する塩酸塩(39b)
スキーム12(絶対立体化学配置は示唆されない)
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(37a)(150mg、0.36mmol)のCH2Cl2(8mL)溶液に温度0℃でBBr3溶液(CH2Cl2中1.0M)(3.64mL、3.64mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、メタノール(10mL)を加え、得られた懸濁液を30分間攪拌した。揮発物を除去し、残渣をCH2Cl2/メタノール(99:1)からCH2Cl2/メタノール(9:1)までの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(38a)(125mg、収率86%)を得た。ESI-MS (m/z): 398 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(38a)(125mg、0.31mmol)をジエチルエーテル/メタノール(3mL/2mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(39a)(136mg、収率100%)を生成した。
化合物38aについて記載の手順を使用して(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(37b)(160mg、0.39mmol)をBBr3溶液(CH2Cl2中1.0M)で処理して(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(38b)(135mg、収率87%)を生成した。ESI-MS (m/z): 398 [M+H]+。
化合物7について記載の手順を使用して(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(38b)(125mg、0.31mmol)をジエチルエーテル/メタノール(3mL/2mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)-ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(39b)(128mg、収率94%)を生成した。
3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(41a)および対応する塩酸塩(42a)
スキーム13
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4a)(500mg、1.39mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(チオフェン-3-イル)アセトアルデヒド(877mg、6.95mmol)と反応させて3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(40a)(420mg、収率82%)を生成した。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(40a)(550mg、1.49mmol)をKOH(574mg、10.24mmol)で処理して3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a)(470mg、収率82%)を得た。
化合物7について記載の手順を使用して3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a)(447mg、1.15mmol)をジエチルエーテル/メタノール(25mL/2mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-((3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(42a)(460mg、収率94%)を得た。
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41b)および対応する塩酸塩(42b)
化合物23について記載の手順を使用してtert-ブチル (3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4b)(260mg、0.72mmol)をトリフルオロ酢酸で処理した後、2-(チオフェン-3-イル)アセトアルデヒド(365 mg、2.89 mmol)と反応させて3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(40b)(175mg、収率66%)を生成した。
化合物23について記載の手順を使用して3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル(40b)(170mg、0.46mmol)をKOH(177mg、3.22mmol)で処理して3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41b)(140mg、収率79%)を得た。
化合物7について記載の手順を使用して3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41b)(123mg、0.32mmol)をジエチルエーテル/メタノール(12mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド塩酸塩(42b)(115mg、収率86%)を生成した。
(-)-Ent-B-syn 3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(43a)および対応する塩酸塩(44a); ならびに
(+)-Ent-A-syn-3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(43b)および対応する塩酸塩(44b)
スキーム14(絶対立体化学配置は示唆されない)
化合物7について記載の手順を使用して(-)-Ent-B-syn-3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(43a)(120mg、0.30mmol)をジエチルエーテル(20mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して(-)-Ent-B-syn-3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(44a)(114mg、収率87%)を生成した。
化合物7について記載の手順を使用して(+)-Ent-A-syn-3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(43b)(120mg、0.30mmol)をジエチルエーテル(20mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して(+)-Ent-A-syn-3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド塩酸塩(44b)(117mg、収率89%)を生成した。
(-)-Ent-B-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(45a)および対応する塩酸塩(46a); ならびに
(+)-Ent-A-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(45b)および対応する塩酸塩(46b)
スキーム15(絶対立体化学配置は示唆されない)
化合物7について記載の手順を使用して(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(45a)(45mg、0.12mmol)をジエチルエーテル/メタノール(20mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して(-)-Ent-B-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド塩酸塩(46a)(42mg、収率85%)を生成した。
化合物7について記載の手順を使用して(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-フェネチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド(45b)(35mg、0.09mmol)をジエチルエーテル/メタノール(20mL/0.5mL)中にて2M HCl(ジエチルエーテル中)で処理して(+)-Ent-A-syn-3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド塩酸塩(46b)(34mg、収率89%)を生成した。
インビボ試験
インビボラット疼痛モデル実験を、対照薬としてのモルヒネ、または本発明の特定の例示的化合物の皮下(SC)投与を使用して行った。行われた実験は以下を含んだ:
(a) ラットテールフリック侵害受容性疼痛モデルにおいて化合物がモルヒネのED80に到達するために必要な用量;
(b) 加速ロータロッド;
(c) 胃腸運動;
(d) 呼吸抑制(30分時点のO2分圧); および
(e) 条件付け場所嗜好性。
Claims (19)
- 式(I)の化合物、またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物:
式中、
Lは-(CZ1Z2)-、-(CZ1Z2-CZ1Z2)-、および-(CZ1Z2-CZ1Z2-CZ1Z2)-からなる群より選択され;
R1は
からなる群より選択され;
R2は水素であり;
R3は水素であり;
R4はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R5はメチルおよびエチルからなる群より選択され;
R6はHおよびC1~C6アルキルからなる群より選択され;
Z1およびZ2はそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され;
XはS、O、およびN-R7からなる群より選択され;
Rはそれぞれの場合で独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、アルキニル、置換C2~C6アルキニル、フェニル、置換フェニル、-COOR7、およびカルボキサミドからなる群より選択され;
pはそれぞれの場合で独立して0、1、2、および3からなる群より選択され;
R7はそれぞれの場合で独立して水素およびC1~C6アルキルからなる群より選択される。 - R4およびR5がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R6がHおよびメチルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- Lがメチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2-CH2-)、および1,3-プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- R2およびR3がHであり、R4およびR5がメチルであり、R6がHおよびメチルからなる群より選択され、Lがメチレン(-CH2-)、1,2-エチレン(-CH2-CH2-)、および1,3-プロピレン(-CH2-CH2-CH2-)からなる群より選択され、R1がフェニル、チエニル、フラニル、3-ピリジニル、置換フェニル、置換チエニル、置換フラニル、および置換3-ピリジニルからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- -R6基および-CH2NR4R5基がsyn相対立体化学配置を示す、請求項1記載の化合物。
- 3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される、化合物。 - 少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、少なくとも1つの請求項1~9のいずれか一項記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
- 対象において疼痛を処置および/または予防するための薬学的組成物であって、治療有効量の少なくとも1つの請求項1~9のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、
3-(-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(6);
(+)-Ent-A-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(6)];
(-)-Ent-B-syn-3-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(6)];
(+)-Ent-A-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(6)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(6)];
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(11);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(11)];
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(11)];
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(11)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[(チオフェン-3-イル)メチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(11)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(29b);
(+)-Ent-A-anti-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
3-(3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(9);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(45b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(9)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(9)];
3-(1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(13);
3-((3S,4R)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32a);
3-((3R,4S)-1-(2-クロロ-4-フルオロフェネチル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(32b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(13)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-[2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エチル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(13)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(17);
(+)-Ent-A-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-syn-(17)];
(-)-Ent-B-syn-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-syn-(17)];
(+)-Ent-A-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(17)];
(-)-Ent-B-anti-3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(17)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェネチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(18);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(38b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(18)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(18)];
3-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(15);
3-(3S,4R)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(41a);
3-((3R,4S)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(チオフェン-3-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド_(41b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(15)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-[2-(チオフェン-3-イル)エチル]ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(15)];
3-[3-ジメチルアミノメチル-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(20);
(+)-Ent-A-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44a);
(-)-Ent-B-syn-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド(44b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(20)];
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)ピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(20)];
3-{1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド(23);
3-((3S,4R)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23a);
3-((3R,4S)-1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド(23b);
(+)-Ent-A-anti-3-[1-[3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル]-3-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド[(+)-Ent-A-anti-(23)];
(-)-Ent-B-anti-3-[1-(3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)プロピル)-3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)ベンズアミド[(-)-Ent-B-anti-(23)];
3-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}ベンズアミド;
3-[(3S,4R)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26a);
3-[(3R,4S)-3-ジメチルアミノメチル-1-(5-フルオロ-ピリジン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル]-ベンズアミド(26b);
(+)-Ent-A-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
(-)-Ent-B-anti-3-[3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[3-(5-フルオロピリジン-3-イル)プロピル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]ベンズアミド;
またはその塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および/もしくは互変異性体、ならびにそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項11記載の薬学的組成物。 - 前記少なくとも1つの化合物が、MORアゴニストである、請求項11記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、対象中の環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルを減少させる、請求項11記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、β-アレスチンの動員、β-アレスチンへの結合、またはβ-アレスチンとの会合を著しく誘導することがない、請求項11記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、タキフィラキシー、呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、離脱症候、依存症、および嗜癖からなる群より選択される少なくとも1つの副作用を著しく引き起こすことがない、請求項11記載の薬学的組成物。
- 疼痛が慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、痛覚過敏、および/またはアロディニアを含む、請求項11記載の薬学的組成物。
- 対象が哺乳動物である、請求項11記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項18記載の薬学的組成物。
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