JP2000344746A - かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体 - Google Patents

かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体

Info

Publication number
JP2000344746A
JP2000344746A JP2000153269A JP2000153269A JP2000344746A JP 2000344746 A JP2000344746 A JP 2000344746A JP 2000153269 A JP2000153269 A JP 2000153269A JP 2000153269 A JP2000153269 A JP 2000153269A JP 2000344746 A JP2000344746 A JP 2000344746A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
alkyl
substituted
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000153269A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Armour Richard
エドワード アーマー リチャード
Morris Geeshin David
モリス ゲーシン デビッド
Paul Gibson Stephen
ポール ギブソン ステファン
Tomasini Ivan
トマシーニ イヴァン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JP2000344746A publication Critical patent/JP2000344746A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジ
ン誘導体を提供する。 【解決手段】 式： 【化１】 で表される化合物［例えば、１−へキシル−３，４−ジ
メチル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン］。前
記化合物は、アヘン剤レセプターによって媒介される疾
患（例えば、かゆみ症）の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤学的に有用な
化合物、特に、アヘン剤（ｏｐｉａｔｅ）レセプター
（例えば、μ、κ、及びδオピオイドレセプター）に結
合する化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】前記レ
セプターに結合する化合物は、アヘン剤レセプターによ
って媒介される疾患、例えば、過敏性腸症候群；便秘
症；吐き気；嘔吐；かゆみ性皮膚病（例えば、動物及び
ヒトにおけるアレルギー性皮膚炎及びアトピー）の治療
に有用であると考えられる。また、アヘン剤レセプター
に結合する化合物は、食事障害、アヘン剤過量投与、う
つ病、喫煙及びアルコール依存症、性機能障害、ショッ
ク、発作、脊髄損傷、及び頭部外傷の治療において示さ
れてきた。
【０００３】かゆみ（ｉｔｃｈｉｎｇ）の治療の向上が
特に必要である。かゆみ（ｉｔｃｈｉｎｇ）又はかゆみ
症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）は、ヒト及び動物の両方におい
てかなりの苦痛を発生させることがある一般的な皮膚科
学的症状である。かゆみ症は、過敏症反応、例えば昆虫
刺傷（例えば、ノミ刺傷）及び環境アレルゲン（例え
ば、ハウスダスト、ダニ、又は花粉）に対する反応；細
菌性及び真菌性の皮膚感染；又は外部寄生生物感染によ
って発生することのある炎症性皮膚疾患にしばしば関連
する。
【０００４】かゆみ症の治療に用いられる現在の治療と
しては、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン剤の使用
を挙げることができる。しかしながら、これらのいずれ
の治療も、望ましくない副作用があることが知られてい
る。使用されてきた別の治療法としては、必須脂肪酸食
事補足物（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の
使用を挙げることができるが、これらは、作用が遅く、
及びアレルギー性皮膚炎に対する限定された効果しか提
供されないという不利な点を有する。また、種々の軟化
剤、例えば軟質ロウ、グリセリン、及びラノリンも使用
することができるが、効果が限られている。従って、別
の及び／又は向上したかゆみ症の治療が望まれ続けてい
る。
【０００５】或る４−アリールピペリジン系化合物が、
とりわけ、欧州特許出願ＥＰ２８７３３９、ＥＰ５０６
４６８、ＥＰ５０６４７８、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９３，３６，２８３３−２８５０中に、オピオ
イドアンタゴニストとして開示されている。更に、国際
特許出願ＷＯ９５／１５３２７には、神経弛緩剤として
有用なアザビシクロアルカン誘導体が開示されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化１３】 ［式中、Ａは、単結合、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アル
ケニレン基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記ア
ルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、
場合によりＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置
換されていることがあり；Ｄは、水素原子、ＯＨ基、Ｃ
Ｎ基、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｎ（Ｈ）Ｒ6基、Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基、Ｃ（Ｏ）Ｒ
8基、Ｃ（＝ＮＲ9a）Ｒ 8基、又はＣ（＝ＮＯＲ9b）Ｒ8
基であるが；但し、Ａが、Ｃ2-4アルケニレン基又はＣ
2-4アルキニレン基であり、そしてＤが、ＯＨ基、Ｎ
（Ｒ4）（Ｒ5）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ6基である場合に
は、Ｄは、不飽和炭素原子に直接結合しないものとし；
また、Ａが、単結合を意味する場合には、Ｄは、水素原
子、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ6基
以外の基であるものとし；Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立
して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ル基、アリール基、又はＣ1-4アルキルフェニル基であ
り、前記Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ア
リール基、及びＣ1-4アルキルフェニル基は、場合によ
りニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ
1-4アルコキシ基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アル
コキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換さ
れていることがある）から選択した置換基１個以上で置
換されていることがあるか、あるいはＲ4及びＲ5は、そ
れらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員の
複素環式環基を形成し、前記環基は、場合により、酸素
原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択した更なるヘ
テロ原子１個以上を含有することがあり、また、前記環
基は、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
基、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲ
ン原子から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがあり；Ｒ6は、Ｃ（Ｏ）Ｒ10a基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ10b
基、又はＳ（Ｏ）2Ｒ10c基であり；Ｒ10a〜Ｒ10cは、そ
れぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
ル基、アリール基、又はＣ1-4アルキルフェニル基〔前
記Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール
基、及びＣ1-4アルキルフェニル基は、場合により、ニ
トロ基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4ア
ルコキシ基（前記Ｃ1- 4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ
基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されてい
ることがある）から選択した置換基１個以上で置換され
ていることがある〕であるか、あるいはＲ10aは水素原
子であり；Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原
子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリー
ル基、又はＣ1-4アルキルフェニル基であり、前記Ｃ1-6
アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、及
びＣ1-4アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ
基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコ
キシ基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基
は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されている
ことがある）から選択した置換基１個以上で置換されて
いることがあり；Ｒ9a及びＲ9bは、それぞれ独立して、
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール
基、又はＣ1-4アルキルフェニル基であり、前記Ｃ1-6ア
ルキル基、Ｃ 3-8シクロアルキル基、アリール基、及び
Ｃ1-4アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、
ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ
基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基は、場
合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることが
ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
とがあるか、あるいはＲ9bは、水素原子であり；Ｒ1及
びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-4アルキ
ル基であり；Ｒ3は、アリール基〔前記アリール基は、
場合により、ＯＨ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＮ
基、ＣＨ2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ
1-4アルコキシ基、Ｃ1-5アルカノイル基（前記Ｃ1-4ア
ルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル
基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されてい
ることがある）、及び−Ｎ（Ｒ11a）（Ｒ11b）基からな
る群から選択した置換基１個以上で置換されていること
がある〕、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-10アルケニル基、又
はＣ3-10アルキニル基であり、ここで、前記アルキル
基、アルケニル基、及びアルキニル基は、場合により、
ＯＲ11c基、Ｓ（Ｏ）pＲ11d基、ＣＮ基、ハロゲン原
子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ2-6アルカノイル
基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル
基、Ｃ4-9シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ 12a）Ｓ（Ｏ）
2Ｒ13基、Ｈｅｔ1基、アリール基、アダマンチル基〔前
記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ
基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ
2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコ
キシ基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
ことがある〕、又は−Ｗ−Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）
基から選択した置換基１個以上で置換されているか及び
／又は前記置換基１個以上を末端基として含有してお
り；ｐは、０、１、又は２であり；Ｗは、単結合、Ｃ
（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）q基であり；Ａ1は、単結合又は
Ｃ1-10アルキレン基であるが；但し、Ｗ及びＡ1が両方
とも単結合である場合には、前記−Ｎ（Ｒ12b）
（Ｒ12c）基は、不飽和炭素原子に直接結合しないもの
とし；ｑは、０、１、又は２であり；Ｒ11a〜Ｒ11dは、
それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ
3-10アルケニル基、Ｃ3-10アルキニル基、Ｃ3-8シクロ
アルキル基、Ｃ1-4アルキルフェニル基、アリール基
〔前記Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-10アルケニル基、Ｃ3-10
アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキル
フェニル基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、
ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2Ｃ
Ｎ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキ
シ基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
ことがある〕、又はＨｅｔ2基であるが；但し、ｐが１
又は２である場合には、Ｒ11dは、水素原子以外の基で
あるものとし；Ｒ12a〜Ｒ12cは、それぞれ独立して、水
素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-10アルケニル基、Ｃ
3-10アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-4アル
キルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ1-10アルキル基、
Ｃ3-10アルケニル基、Ｃ3-10アルキニル基、Ｃ3-8シク
ロアルキル基、Ｃ1-4アルキルフェニル基、及びアリー
ル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハ
ロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ
1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカ
ノイル基（前記Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、
及びＣ1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子
１個以上で置換されていることがある）から選択した置
換基１個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅ
ｔ3基であるか、あるいは、Ｒ12bとＲ12cとは、一緒に
なって非分枝状のＣ2-6アルキレン基を意味し、前記ア
ルキレン基は、場合により酸素原子、イオウ原子、及び
／又はＮ（Ｒ 14）基が介在していることがあり、そして
場合によりＣ1-4アルキル基１個以上で置換されている
ことがあり；Ｒ13は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロア
ルキル基、Ｃ1-4アルキルフェニル基、又はアリール基
であり、前記の４種類の基は、場合により、Ｃ1-4アル
キル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ＯＨ基、ニトロ基、アミ
ノ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で
置換されていることがあり；Ｒ14は、水素原子、Ｃ1-6
アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ａ2−（Ｃ3-8シ
クロアルキル）基、又はＡ2−アリール基であり；Ａ
2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；Ｈｅｔ1基、Ｈｅｔ
2基、及びＨｅｔ3基は、それぞれ独立して、３〜８員の
複素環式環基であり、前記複素環式環基は、酸素原子、
イオウ原子、及び／又は窒素原子から選択したヘテロ原
子１個以上を含有し、前記複素環式環基は、場合により
ベンゼン環に縮合していることがあり、そして前記複素
環式環基は、複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分
中が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ
基、ハロゲン原子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ1-4アルキ
ル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基
（前記Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ
1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以
上で置換されていることがある）から選択した置換基１
個以上で置換されていることがあり；Ｘは、水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ
基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基は、場
合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることが
ある）であり；そしてｎは、０、１、又は２である］で
表される化合物、又は薬剤学的に若しくは獣医学的に許
容することのできるその誘導体に関する。以下、これら
の化合物を合わせて、「本発明の化合物」と称する。
【０００７】本明細書で使用する定義において、アルキ
ル基、アルキレン基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、アル
ケニル基、アルキニル基、並びにアルキルフェニル基及
びアリールアルコキシ基のアルキル部分は、炭素原子数
が十分である場合には、直鎖状又は分枝鎖状であること
ができ、及び／又は場合により、酸素原子及び／又はイ
オウ原子１個以上が介在していることもできる。用語
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。用語
「アリール基」としては、場合により置換されているこ
とのあるフェニル基、ナフチル基などを挙げることがで
き、そして「アリールオキシ基」としては、場合により
置換されていることのあるフェノキシ基及びナフチルオ
キシ基などを挙げることができる。特に記載しない限
り、アリール基及びアリールオキシ基は、場合によりＯ
Ｈ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、Ｃ
Ｈ2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アル
コキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、及びＣ1-5ア
ルカノイル基（前記Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、及びＣ1-5アルカノ
イル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換され
ていることがある）から選択した置換基１個以上（例え
ば、１〜３個）で置換されていることがある。
【０００８】Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、及びＨｅｔ3が意味す
る複素環式環基、及びＮ（Ｒ4）（Ｒ 5）が意味すること
のある複素環式環基は、完全飽和、部分不飽和、及び／
又は完全に若しくは部分的に芳香族（性質において）で
あることができる。疑いを避けるために説明すると、複
素環式環基〔すなわち、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、
及びＮ（Ｒ4）（Ｒ5）のいくつかの定義〕が、少なくと
も一部分が飽和している場合は、置換可能な位置とし
て、その複素環式環基が分子の残りの部分と結合してい
る原子（例えば、炭素原子）が含まれる。また、Ｈｅｔ
（Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、及びＨｅｔ3）基は、ヘテロ原子
を介して分子の残りの部分と結合することもできる。
【０００９】式（Ｉ）で表される化合物中のピペリジン
部分は、Ｎ−酸化形態であることができる。式（Ｉ）で
表される化合物中の置換基（例えばアルキル基）中に介
在することのできるイオウ原子は、酸化形態（例えば、
スルホキシド又はスルホン）であることができる。ま
た、全ての複素環式環基〔すなわち、Ｈｅｔ1、Ｈｅ
ｔ2、Ｈｅｔ3、及びＮ（Ｒ4）（Ｒ5）のいくつかの定
義〕は、Ｎ−又はＳ−酸化形態であることができる。
【００１０】用語「薬剤学的に若しくは獣医学的に許容
することのできるその誘導体」としては、無毒の塩を挙
げることができる。塩としては、酸付加塩〔例えば、硫
酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸、スルフ
ァミン酸、有機スルホン酸、クエン酸、カルボン酸（例
えば、酢酸、安息香酸など）、マレイン酸、リンゴ酸、
コハク酸、酒石酸、桂皮酸、アスコルビン酸、及び関連
する酸によって形成される塩〕；塩基付加塩；塩基によ
って形成される塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、及びＣ1-4アルキルアンモニウム塩）を挙げること
ができる。
【００１１】また、本発明の化合物は、（例えば、ピペ
リジン部分において）４級アンモニウム塩であることが
できる。この塩は、種々のアルキル化剤（例えば、ハロ
ゲン化アルキル、又は硫酸若しくは芳香族スルホン酸の
エステル）との反応によって形成することができる。本
発明の化合物は、互変異性を示すことがある。式（Ｉ）
で表される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範
囲内に含まれる。
【００１２】本発明の化合物は、不整中心１個以上を含
有し、従って、それらはエナンチオマー及びジアステレ
オマーとして存在することができる。ジアステレオ異性
体は、常法（例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィ
ー）によって分離することができる。種々の立体異性体
も、前記化合物のラセミ体又は別の混合物を、常法（例
えば、分別結晶化又はＨＰＬＣ）を用いて分離すること
によって、単離することができる。ラセミ化又はエピ化
が起こらない条件下で、光学的に活性な適当な出発材料
を反応させることによって、所望の光学異性体を調製す
ることができる。あるいは、適当なキラル支持剤を用い
て前記ラセミ化合物をＨＰＬＣすることによるか、又
は、適当であれば、前記ラセミ化合物と光学的に活性な
酸又は塩基とを反応させることによって形成されるジア
ステレオ異性体塩を分別結晶化することによって、所望
の光学異性体を調製することができる。本発明は、分離
した個々の異性体を使用すること、及び異性体混合物を
使用することの両方とも含む。また、式（Ｉ）で表され
る化合物の生物学的研究に有用な放射標識誘導体も、本
発明の範囲に含まれる。
【００１３】好ましい本発明の化合物としては：Ａ−Ｄ
基が前記ピペリジン環のメタ位に結合し；Ｒ1が、Ｃ1-2
アルキル基であり；Ｒ2が、水素原子又はＣ1-2アルキル
基であり；Ｒ3が、場合により、ＯＲ11c基、ＣＮ基、ハ
ロゲン原子、Ｃ2-4アルカノイル基、Ｃ1-4アルコキシカ
ルボニル基、Ｎ（Ｒ12a）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13基、Ｈｅｔ
1基、アリール基（前記アリール基は、場合により、Ｏ
Ｈ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ2-5ア
ルカノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ
Ｎ基、及びＣＯＮＨ2基から選択した置換基１個以上で
置換されていることがある）、又は−Ｗ−Ａ1−Ｎ（Ｒ
12b）（Ｒ12c）基から選択した置換基１個以上で置換さ
れていることのある飽和Ｃ1-10（例えば、Ｃ1-8）アル
キル基であり；Ｒ11cが、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、
又はアリール基（前記アリール基は、場合により、ＯＨ
基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ2-5アル
カノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ＣＮ
基、及びＣＯＮＨ2基から選択した置換基１個以上で置
換されていることがある）であり；Ｒ12a〜Ｒ12cが、そ
れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-2ア
ルキルフェニル基、又はアリール基（前記Ｃ1-4アルキ
ル基、Ｃ1-2アルキルフェニル基、及びアリール基は、
場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1
-4アルコキシ基から選択した置換基１個以上で置換され
ていることがある）であり；Ｒ13が、Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-2アルキルフェニル基、又はアリール基（前記
Ｃ 1-4アルキル基、Ｃ1-2アルキルフェニル基、及びアリ
ール基は、いずれも、場合により、ハロゲン原子、Ｃ
1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ基から選択した置
換基１個以上で置換されていることがある）であり；Ｗ
が、Ｃ（Ｏ）基であり；Ａ1が、単結合である化合物を
挙げることができる。
【００１４】より好ましい本発明の化合物としては：Ａ
が、単結合、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン
基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記アルキレン
基、アルキレン基、又はアルキニレン基が、場合により
ＯＨ基及び／又はメチル基１個以上で置換されているこ
とがあり；Ｄが、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、Ｎ（Ｈ）
Ｒ4基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ10b基、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ10c基、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基、Ｃ（Ｏ）Ｒ8基、
又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ8基であり；Ｒ4及びＲ5が、それ
ぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-3
アルキルフェニル基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-3ア
ルキルフェニル基は、場合によりＣ1-4アルコキシ基で
置換されていることがある）であり；Ｒ7及びＲ8が、そ
れぞれ独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基であ
り；Ｒ10a〜Ｒ10cが、それぞれ独立して、（場合により
ハロゲン原子１個以上で置換されていることがある）Ｃ
1-4アルキル基であり；Ｒ1が、メチル基であり；Ｒ
2が、水素原子又はメチル基であり；Ｒ3が、場合によ
り、ＣＮ基、ＯＲ11c基、又はフェニル基から選択した
置換基１個以上で置換されていることがあるＣ1-7アル
キル基であり；Ｒ11cが、Ｃ1-6アルキル基又はフェニル
基であり；Ｘが、ハロゲン原子（特にフッ素原子）であ
り；ｎが、１又は（好ましくは）０である化合物を挙げ
ることができる。
【００１５】特に好ましい本発明の化合物としては：Ａ
が、単結合、−ＣＨ2−基、−ＣＨ（ＣＨ3）−基、−Ｃ
（ＣＨ3）2−基、−Ｃ（ＣＨ3）2−基、−ＣＨ（ＯＨ）
−基、−（ＣＨ2）2−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、又は−Ｃ
≡Ｃ−基であり；Ｄが、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、Ｎ
Ｈ2基、Ｎ（Ｈ）ＣＨ3基、ＣＨＯ基、ＣＨ（＝ＮＯＨ）
基、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基、ＣＯ2ＣＨ3基、ＣＯ2Ｈ基、Ｃ
（Ｏ）ＮＨ2基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ3基、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｈ）Ｅｔ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（２−ＭｅＯＥｔ）
基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｎ−Ｐｒ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｉ
−Ｐｒ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｎ−Ｂｕ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｈ）ｉ−Ｂｕ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ｔ−Ｂｕ基、Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ2Ｐｈ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）
2基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）2基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3
基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3基、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｃ
Ｈ3基、又はＮ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2ＣＦ3基であり；Ｒ1及び
Ｒ2が、相互にトランス配置に位置するメチル基であ
り；Ｒ3が、ベンジル基、５−シアノペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２−フェノキシエ
チル基、又は３−フェニルプロピル基である化合物を挙
げることができる。
【００１６】好ましい本発明の化合物としては、後出の
実施例の化合物を挙げることができる。本発明の別の観
点によると、以下に説明する本発明の化合物の製造方法
が提供されている。以下の方法は、本発明の化合物を得
るのに用いることのできる一般的合成手順を示すもので
ある。
【００１７】（１）ＡがＣ2-4アルキニレン基（前記Ｃ
2-4アルキニレン基中の炭素−炭素三重結合は、ベンゼ
ン環に対してα，βである）であり、前記アルキニレン
基は、場合により、（ベンゼン環に関して）３−Ｃ及び
／又は４−Ｃにおいて、前記のＡに関して定義した置換
基１個以上及び／又は前記のＤに関して定義した基１個
で置換されていることがあるか、あるいは（Ｄが３−Ｃ
又は４−Ｃに結合しない場合には）、前記アルキレン基
は、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、ＣＮ基、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8基、Ｃ（＝ＮＲ9a）Ｒ8基、又はＣ（＝ＮＯＲ
9b）Ｒ8基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物
は、式（II）：
【化１４】 ［式中、Ｌ1は、適当な離脱基〔例えば、ハロゲン原子
（好ましくは、臭素原子又はヨウ素原子）、又はスルホ
ネート（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）〕
であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、前記と
同じ意味である］で表される相当する化合物と、式（II
I）：
【化１５】 ［式中、Ｍは、（適当であれば）水素原子、スズ−含有
部分（例えば、トリブチルスタンニル）、ホウ素誘導体
〔例えば、ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）〕、
ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、又はアルカ
リ金属（前記ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウ
ム、及びアルカリ金属は、相当するハロゲン化物からそ
の場で形成することができる）であり、Ａ3は、単結合
又はＣ1-2アルキレン基（場合により、Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、ＯＨ基、又はハロゲン原子か
ら選択した置換基１個以上で置換されていることがあ
る）であり、そしてＤは、前記と同じ意味であるが、但
し、Ａ3が単結合である場合には、Ｄは、水素原子、Ｏ
Ｈ基、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ6基以外の
基であるものとし、ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、前
記と同じ意味である］で表される化合物とを、例えば、
室温から還流温度の間の温度で、適当な触媒系〔例え
ば、ヨウ化銅（Ｉ）と組み合わせたビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（II）クロライド〕及び適当な
有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で反応
させることによって調製することができる。
【００１８】（２）Ａが、Ｃ2-4アルケニレン基（前記
Ｃ2-4アルケニレン基中の炭素−炭素二重結合は、ベン
ゼン環に対してα，βである）であり、前記アルケニレ
ン基は、場合により、（ベンゼン環に関して）２−Ｃに
おいて、Ｃ1-4アルキル基によって置換されていること
があり、また、場合により、（ベンゼン環に関して）３
−Ｃ及び／又は４−Ｃにおいて、前記のＡに関する置換
基１個以上及び／又は前記のＤに関する基１個で置換さ
れていることがあるか、あるいは、前記アルケニレン基
は、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、ＣＮ基、
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基、Ｃ
（Ｏ）Ｒ8基、Ｃ（＝ＮＲ9a）Ｒ8基、又はＣ（＝ＮＯＲ
9b）Ｒ8基で置換されている式（Ｉ）で表される化合物
は、前記の式（II）で表される相当する化合物と、式
（IV）：
【化１６】 （式中、破線は、場合により存在することのあるシス−
又はトランス−幾何異性を表し、Ｒ15は、水素原子又は
Ｃ1-4アルキル基であり、そしてＡ3、Ｄ、及びＭは、前
記と同じ意味である）で表される化合物とを、例えば、
室温から還流温度の間の温度で、反応不活性溶媒（例え
ば、１，４−ジオキサン又はＴＨＦ）、適当な触媒〔例
えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）アセテート〕、及び適当なハロゲンイオン源
（例えば、塩化リチウム）又は適当な塩基（例えばトリ
エチルアミン）の存在下で反応させることによって調製
することができる。
【００１９】（３）Ａが単結合であり、そしてＤがＣＮ
基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｖ）：
【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意
味である）で表される化合物と、アルキル金属シアン化
物（例えば、シアン化カリウム）とを、例えば、上昇温
度で、反応不活性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジ
ン）及び適当な触媒〔例えば、１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセンと組み合わせた酢酸パラジ
ウム（II）〕の存在下で反応させることによって調製す
ることができる。
【００２０】式（Ｖ）で表される化合物は、相当する式
（VI）：
【化１８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意
味である］で表される相当する化合物と、トリフラッテ
ィング（ｔｒｉｆｌａｔｉｎｇ）剤（例えば、Ｎ−フェ
ニルトリフルオロメタンスルホンイミド）とを、例え
ば、０℃〜室温の間の温度で、反応不活性溶媒（例え
ば、ジクロロメタン）及び適当な塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下で反応させることによって調製す
ることができる。
【００２１】式（VI）で表される化合物は、式（VI
I）：
【化１９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、及びｎは、前記と同じ意味であ
る］で表される相当する化合物と、式（VIII）： Ｒ3−Ｌ1 VIII ［式中、Ｒ3及びＬ1は、前記と同じ意味である］で表さ
れる化合物とを、当業者に周知の条件下で反応させるこ
とによって調製することができる。前記反応としては、
例えば、室温から還流温度の間の温度での、反応不活性
溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）及び適
当な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3）の存在下におけるア
ルキル化；並びに、室温から還流温度の間の温度での、
適当な触媒系〔例えば、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン
と組み合わせたトリス（ジベンジリデンアセトン）パラ
ジウム（０）〕、適当な強塩基（例えば、ナトリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド）、及び反応不活性溶媒（例えば、
トルエン）の存在下におけるアリール化を挙げることが
できる。
【００２２】（４）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4ア
ルケニレン基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記
アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基
は、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個
以上で置換されていることがあり、そしてＤが、ＮＨ2
基（これは、ＣＨ2基に結合する）である式（Ｉ）で表
される化合物は、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ
1-3アルキレン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ2-3ア
ルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン
基、又はアルキニレン基は、場合により、Ｃ1-4アルキ
ル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基
から選択した置換基１個以上で置換されていることがあ
り、そしてＤが、ＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当
する化合物を、例えば、室温から還流温度の間の温度
で、適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウ
ム）及び適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元
することによって調製することができる。
【００２３】（５）ＤがＣ（Ｏ）ＮＨ2基である式
（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）
で表される相当する化合物を、例えば、５０〜１５０℃
で、ポリリン酸と反応させることによる制御下で加水分
解をすることによって調製することができる。
【００２４】（６）Ａが、単結合であり、そしてＤが、
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-6アルキル）基、又はＣ（Ｏ）−（Ｃ
1-4アルキルフェニル）基であり、前記アルキル基及び
アルキルフェニル基が、いずれも、場合により、Ｒ8に
関して前記で定義した置換基１個以上で置換されている
ことがある式（Ｉ）で表される化合物は、式（IX）：
【化２０】 ［式中、Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒ16は、水
素原子、Ｃ1-5アルキル基、フェニル基、又はＣ1-3アル
キルフェニル基であり、前記Ｃ1-5アルキル基、フェニ
ル基、及びＣ1-3アルキルフェニル基は、いずれも、場
合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル
基、又はＣ1-4アルコキシ基（前記Ｃ1-4アルキル基及び
Ｃ1-4アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以
上で置換されていることがある）から選択した置換基１
個以上で置換されていることがあり、破線は、場合によ
り存在することのあるシス−又はトランス−幾何異性を
表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、前記と同
じ意味である］で表される相当する化合物を、例えば、
当業者に周知の条件下で（例えば、室温から還流温度の
間の温度で鉱酸水溶液と反応させることによって）加水
分解することによって調製することができる。
【００２５】式（IX）で表される化合物は、前記の式
（II）で表される化合物と、式（Ｘ）：
【化２１】 ［式中、破線は、場合により存在することのあるシス−
又はトランス−異性体を表し、そしてＲ15及びＲ16は、
前記と同じ意味である］で表される化合物とを、例え
ば、室温から還流温度の間の温度で、適当な触媒〔例え
ば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ
ンと組み合わせた酢酸パラジウム（II）〕、有機塩基
（例えば、トリエチルアミン）、及び適当な溶媒（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存在下で反応さ
せることによって調製することができる。
【００２６】（７）ＤがＣ（Ｏ）Ｒ8基（ここで、Ｒ
8は、前記と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基
であるものとする）である式（Ｉ）で表される化合物
は、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当する化合
物と、Ｒ8a−含有アニオン（例えば、適当な有機リチウ
ム又はグリニャール試薬）（ここで、Ｒ8aは、前記のＲ
8の定義と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基で
あるものとする）を産生することのできる有機金属化合
物とを、例えば、−８０〜１０℃で、反応不活性溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下で反応させる
ことによって調製することができる。
【００２７】（８）Ａが、単結合であり、そしてＤが、
Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基（ここで、Ｒ7は、前記と同じ意味であ
るが、但し水素原子以外の基であるものとする）である
式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（Ｖ）で表され
る相当する化合物と、一酸化炭素と、式： Ｒ7aＯＨ （式中、Ｒ7aは、前記のＲ7の定義と同じ意味である
が、但し水素原子以外の基であるものとする）で表され
るアルコールとを、例えば、適当な遷移金属触媒系〔例
えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センと組み合わせた酢酸パラジウム（II）〕及び反応不
活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下で反応させること
によって調製することができる。
【００２８】（９）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4ア
ルケニレン基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記
アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基
が、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個
以上で置換されていることがあり、そしてＤが、ＯＨ基
（これは、ＣＨ2基に結合する）である式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ1-3
アルキレン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ2-3アルキ
ニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、
又はアルキニレン基が、場合により、Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基か
ら選択した置換基１個以上で置換されていることがあ
り、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a基（ここで、Ｒ7aは、
前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される相当
する化合物を、例えば、０℃〜還流温度で、適当な還元
剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）及び適当な
溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元することによっ
て調製することができる。
【００２９】（１０）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4
アルケニレン基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前
記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基
が、Ｃ 1-4アルキル基２個で（Ｄに対してαで）ｇｅｍ
−ジ置換されており、そして場合により、Ｃ1-4アルキ
ル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基
から選択した更なる置換基１個以上で置換されているこ
とがあり、そしてＤが、ＯＨ基である式（Ｉ）で表され
る化合物は、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ1- 3ア
ルキレン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ2-3アルキニ
レン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又
はアルキニレン基が、場合により、Ｃ1-4アルキル基、
Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選
択した置換基１個以上で置換されていることがあり、そ
してＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a基（ここで、Ｒ7aは、前記と
同じ意味である）である式（Ｉ）で表される相当する化
合物と、適当なＣ1-4アルキル−産生性（ｄｅｌｉｖｅ
ｒｉｎｇ）有機金属化合物（例えば、ハロゲン化アルキ
ルマグネシウム）とを、例えば、−１０℃〜還流温度
で、適当な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下で反応させる
ことによって調製することができる。
【００３０】（１１）Ｄが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）
基（ここで、Ｒ4及びＲ5は、前記と同じ意味である）で
ある式（Ｉ）で表される化合物は、Ｄが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
7a基であり、そしてＲ7aが、前記と同じ意味である式
（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（ＸＩ）： ＨＮ（Ｒ4）（Ｒ5） ＸＩ （式中、Ｒ4及びＲ5は、前記と同じ意味である）で表さ
れる化合物、又はその酸（例えば、ＨＣｌ）付加塩と
を、例えば、−１０〜＋１５０℃の間の温度で、１〜１
０気圧の間の圧力で、場合により（適当であれば）ルイ
ス酸触媒（例えば、トリメチルアルミニウム）及び反応
不活性溶媒（例えば、トルエン）の存在下で反応させる
ことによって調製することができる。
【００３１】（１２）あるいは、Ｄが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
4）（Ｒ5）基（ここで、Ｒ4及びＲ5は、前記と同じ意味
である）である式（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣ
（Ｏ）ＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物
と、前記の式（ＸＩ）で表される化合物とを、当業者に
公知の結合条件下で反応させることによって調製するこ
とができる。
【００３２】（１３）ＤがＣ（Ｏ）ＯＨ基である式
（Ｉ）で表される化合物は、ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ7a基（こ
こで、Ｒ7aは、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）
で表される相当する化合物を、当業者に周知の条件下で
加水分解することによって調製することができる。
【００３３】（１４）ＤがＮ（Ｈ）Ｒ6基、（ここで、
Ｒ6は、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、ＤがＮＨ2基である式（Ｉ）で表される
相当する化合物と、式（ＸII）： Ｒ6−Ｌ1 ＸII （式中、Ｒ6及びＬ1は、前記と同じ意味である）で表さ
れる化合物とを、例えば、当業者に公知の条件下で反応
させること〔例えば、−１０℃〜還流温度で、適当な塩
基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）、及び
（場合により）反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ又はジ
クロロメタン）の存在下で反応させること〕によって調
製することができる。
【００３４】（１５）ＡがＣ1-4アルキル基であり、そ
してＤが（ベンゼン環に関して）１−Ｃ、２−Ｃ、又は
３−Ｃにおいて結合するＮ（Ｒ4）（Ｒ5）基又はＮ
（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a基であり、そしてＲ4、Ｒ5、及び
Ｒ10aが前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合
物は、Ａが、ベンゼン環に関して（それぞれ）α，β
−、β，γ−、又はγ，δ−不飽和のＣ1-4アルケニレ
ン基であり、そしてＤが水素原子である式（Ｉ）で表さ
れる相当する化合物と、前記の式（XI）で表される化合
物又は式（XIII）： ＮＣ−Ｒ10a XIII （式中、Ｒ10aは前記と同じ意味である）で表される化
合物とを、例えば、−１０℃〜室温で、適当な水銀（I
I）塩〔例えば、水銀（II）の酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、硝酸塩、又は過塩素酸塩〕の存在下〔場合により
反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下〕で反応さ
せ、続いて、場合により水の存在下で、適当な水素化物
誘導剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を加えるこ
とにより、その場で水銀アダクトを還元することによっ
て調製することができる。
【００３５】（１６）Ａが場合により、Ｃ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基か
ら選択した置換基１個以上で置換されていることがある
Ｃ2-4アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基である式
（Ｉ）で表される化合物は、式（XIV）：
【化２２】 ［式中、ｘは、１、２、又は３であり、ｙは、（適当で
あれば）（３−ｘ）又は１であり、Ｒ17は、（適当であ
れば）水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はホウ
素原子に対して１本又は２本の結合を提供するシクロア
ルキル基〔例えば、ジシアミル基（ｄｉｓｉａｍｙｌ）
又はテキシル基（ｔｈｅｘｙｌ）〕であり、Ａは（適当
であれば）場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコ
キシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基
１個以上で置換されていることのあるＣ2-4アルキレン
基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、前記
と同じ意味である］で表される相当するボランアダクト
を、例えば、室温から還流温度の間の温度で、反応不活
性溶媒〔例えば、ＴＨＦ又はＴＨＦ／ジグリメ（ｄｉｇ
ｌｙｍｅ）混合物〕の存在下で３級アミンＮ−オキシド
（例えば、トリメチルアミンＮ−オキシド）と反応させ
ことによって、酸化することによって調製することがで
きる。
【００３６】当業者であれば、式（XIV）で表される化
合物において、ホウ素原子とピペリジンの窒素原子との
間に結合が存在しうることが分かるであろう。式（XI
V）で表される化合物は、Ａが（適当であれば）場合に
よりＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原
子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換され
ていることのあるＣ2-4アルケニレン基であり、そして
Ｄが水素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物
と、ボラン又はその適当な誘導体（例えば、テキシルボ
ラン、ジシアミルボラン、又は９−ボラビシクロ［３．
３．１］ノナン）とを、例えば、−１０℃から室温で、
適当な溶媒（例えばＴＨＦ又はＴＨＦ／ジグリメ混合
物）の存在下で反応させることによって調製することが
できる。
【００３７】（１７）ＡがＯＨ基１個で（Ｄに対してα
で）置換されているＣ2-4アルキレン基であり、そして
ＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物は、ＡがＣ
2-4アルケニレン基であり、Ｄが水素原子である式
（Ｉ）で表される相当する化合物と、ジヒドロキシル化
試薬（例えば、４−メチルモルホリンＮ−オキシドと組
み合わせたサブ化学量論的量のＯｓＯ4）とを、例え
ば、０℃〜還流温度で、反応不活性溶媒（例えば、水／
アセトン混合物）の存在下で反応させることによって調
製することができる。
【００３８】（１８）Ａが単結合又はＣ1-2アルキレン
基（適当であれば）であり、そしてＤがＣ（Ｏ）Ｈ基で
ある式（Ｉ）で表される化合物は、ＡがＯＨ基１個で
（Ｄに対してαで）置換されているＣ2-4アルキレン基
であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される相
当する化合物と、１，２−ジオール酸化的開裂を起こさ
せる試薬（例えば、過ヨウ化ナトリウム）とを反応させ
ることによって調製することができる。
【００３９】（１９）ＤがＣ（＝ＮＲ9a）Ｒ8基又はＣ
（＝ＮＯＲ9b）Ｒ8基であり、そしてＲ 8、Ｒ9a、及びＲ
9bが、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物
は、ＤがＣ（Ｏ）Ｒ8基である式（Ｉ）で表される相当
する化合物と、式（ＸＶ）： Ｈ2Ｎ−Ｒ9a ＸＶ で表される化合物又は式（XVI）： Ｈ2Ｎ−ＯＲ9b XVI （式中、Ｒ9a及びＲ9bは、前記と同じ意味である）で表
される化合物とを、例えば、当業者に公知の条件下で反
応させること〔例えば、室温から還流温度の間の温度
で、適当な溶媒（例えば、低級アルキルアルコール、例
えばメタノール又はエタノール）の存在下で反応させる
こと〕によって調製することができる。
【００４０】（２０）Ａが、ＯＨ基１個で（Ｄに対して
αで）置換されているＣ1-4アルキレン基であり、そし
てＤが（前記アルキレン鎖の末端における）Ｎ（Ｈ）Ｃ
Ｈ3基である式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＸVI
I）：
【化２３】 ［式中、ｒは、０、１、又は２であり、Ｌ2は、水素原
子、又はＣ2アルキレン単位に結合する場合に（Ｌ2基に
関する）１，２−離脱反応を実施することができる基
（例えば、アルキル基又はアリール基のスルホキシド基
又はスルホン基）であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、
及びｎは、前記と同じ意味である］で表される相当する
化合物を、例えば、−１０℃〜還流温度で、適当な還元
剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム）及び反応不
活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元することに
よって調製することができる。
【００４１】式（XVII）で表される化合物は、Ａが単結
合又はＣ1-2アルキレン基であり、そしてＤがＣ（Ｏ）
Ｈ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式
（XVIII）： ＣＮ−ＣＨ2−Ｌ2 XVIII （式中、Ｌ2は、前記と同じ意味である）で表される化
合物とを、例えば、０℃〜還流温度で、適当な溶媒（例
えば、エタノール）及び触媒量のシアン化物塩（例え
ば、シアン化ナトリウム）の存在下で反応させることに
よって調製することができる。
【００４２】（２１）Ｒ3が、場合により、Ｃ3-8シクロ
アルキル基、Ｈｅｔ1基、アリール基、又はアダマンチ
ル基〔前記アリール基及びアダマンチル基は、場合によ
り、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ
基、ＣＨ2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ
1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記Ｃ
1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカ
ノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換さ
れていることがある）から選択した置換基１個以上で置
換されていることがある〕で置換されていることのある
Ｃ1アルキル基であるか、あるいはＲ3が、Ｃ2-10アルキ
ル基、Ｃ3-10アルケニル基、又はＣ3-10アルキニル基
（この３種の基は、いずれも、場合により、前記でＲ3
に関して定義した関連する置換基１個以上で置換されて
いることがある）であり、前記アルキル基、アルケニル
基、又はアルキニル基が、ＣＨ2基を介してピペリジン
の窒素原子に結合していて、そしてＨｅｔ1が、前記と
同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、式（XI
X）：
【化２４】 ［式中、Ｒ31は、水素原子、Ｃ3-8シクロアルキル基、
Ｈｅｔ1基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリー
ル基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニト
ロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ
基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1- 4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記のＣ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
ことがある〕、Ｃ1-9アルキル基、Ｃ2-9アルケニル基、
又はＣ2-9アルキニル基であり、前記アルキル基、アル
ケニル基、又はアルキニル基は、場合により、ＯＲ11c
基、Ｓ（Ｏ）pＲ11d基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6
アルコキシカルボニル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ2-6
アルカノイルオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ4-9
シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ12a）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13基、
Ｈｅｔ1基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリー
ル基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニト
ロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ
基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記のＣ1-4アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
ことがある〕、又は−Ｗ−Ａ1−Ｎ（Ｒ1 2b）（Ｒ12c）
基から選択した置換基１個以上で、置換されているか及
び／又は前記置換基１個以上を末端基として含有してい
ることがあり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ12a
〜Ｒ12c、Ｒ13、Ｈｅｔ1、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ａ1、Ａ、
及びＤは、前記と同じ意味である］で表される相当する
化合物を、適当な還元剤（例えば、水素化リチウムアル
ミニウム又はボラン誘導体）を使用して、例えば前記の
とおりに還元することによって調製することができる。
【００４３】当業者であれば、本明細書に記載の別の還
元工程（例えば、工程４、９、及び１６を参照された
い）と同時に、この還元を実施することができることが
分かるであろう。式（XIX）で表される化合物は、式（X
X）：
【化２５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｄ、Ｘ、及びｎは、前記と同じ
意味である）で表される相当する化合物と、式（XX
I）： Ｒ31ＣＯ2Ｈ XXI （式中、Ｒ31は、前記と同じ意味である）で表される化
合物又はその適当な（例えば、カルボン酸）誘導体（例
えば、酸ハロゲン化物又は無水物）とを、当業者に公知
の結合条件を用いて反応させることによって調製するこ
とができる。式（XIX）で表される化合物及び式（XX）
で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の調製
を記載した前記方法と類似の方法によって、適当な前駆
体から調製することができる。
【００４４】（２２）式（Ｉ）で表される化合物は、前
記の式（ＸＸ）で表される相当する化合物と、前記の式
（VIII）で表される化合物とを、当業者に周知の条件下
で〔例えば、式（VI）で表される化合物の製造に関する
前記のとおりに〕反応させることによって調製すること
ができる。
【００４５】（２３）Ｒ3が、場合により前記の置換基
で置換されている代わりに、場合によりＲ31（ここで、
Ｒ31は、前記と同じ意味である）で置換されていること
があるＣ1アルキル基である式（Ｉ）で表される化合物
は、前記の式（ＸＸ）で表される相当する化合物と、式
（XXII）： Ｒ31ＣＨＯ XXII （式中、Ｒ31は前記と同じ意味である）で表される化合
物とを、例えば適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナ
トリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド、又はナ
トリウムトリアセトキシボロハイドライド）及び適当な
溶媒（例えば、メタノール）の存在下で反応させること
によって調製することができる。
【００４６】（２４）Ｒ3がＣ1-10アルキル基、Ｃ4-10
アルケニル基、又はＣ4-10アルキニル基〔これは、（ピ
ペリジンの窒素原子に関する）１−Ｃ〜３−Ｃが完全飽
和である〕であり、そして前記Ｒ3基が、（ピペリジン
の窒素原子に関する）２−Ｃにおいて、Ｓ（Ｏ）Ｒ11d
基、Ｓ（Ｏ）2Ｒ11d基、アルカノイル基、シクロアルカ
ノイル基、アルコキシカルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ
（Ｏ）−Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基、−Ｓ（Ｏ）−
Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基、又は−Ｓ（Ｏ）2−Ａ1
−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基で置換されており、そしてＲ
11d、Ｒ12b、Ｒ12c、及びＡ1が、前記と同じ意味である
式（Ｉ）で表される化合物は、前記の式（ＸＸ）で表さ
れる相当する化合物と、式（XXIII）： Ｒ3a−Ｚ XXIII ［式中、Ｒ3aは、アリール基以外の基であること、及び
Ｒ3a鎖は、前記Ｚ−置換基に対してα，βの更なる炭素
−炭素二重結合を含むことを除けば請求項１に記載のＲ
3の意味と同じ意味であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）Ｒ11d
基、Ｓ（Ｏ）2Ｒ1 1d基、アルカノイル基、シクロアルカ
ノイル基、アルコキシカルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ
（Ｏ）−Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基、−Ｓ（Ｏ）−
Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基、又は−Ｓ（Ｏ）2−Ａ1
−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基であり、そしてＲ11d、
Ｒ12b、Ｒ12c、及びＡ1は、前記と同じ意味である］で
表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の
温度で、反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で
反応させることによって調製することができる。
【００４７】（２５）Ａが、（Ｄに対してαで）ＯＨ基
１個で置換されているＣ2-4アルキレン基であり、そし
てＤが、（前記アルキレン鎖の末端における）Ｎ
（Ｒ4）（Ｒ5）基であり、そしてＲ4及びＲ5が、前記と
同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物は、式（XXI
V）：
【化２６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｎ、及びｒは、前記と同
じ意味である］で表される化合物と、前記の式（XI）で
表される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の
温度で、適当な塩基（例えば、炭酸カリウム）及び適当
な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の存
在下で反応させることによって調製することができる。
【００４８】式（XXIV）で表される化合物は、Ａが（Ｄ
に対してαで）ＯＨ基１個で置換されているＣ2-4アル
キレン基であり、そしてＤが（前記アルキレン鎖の末端
における）ＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当する化
合物を、当業者に周知の条件下で（例えば、濃硫酸中で
加熱することにより）脱水することによって調製するこ
とができる。
【００４９】あるいは、式（XXIV）で表される化合物
は、Ａが末端Ｃ2-4アルケニレン基であり、そしてＤが
水素原子である式（Ｉ）で表される相当する化合物を、
当業者に周知の条件下で（例えば、メタ−クロロ過安息
香酸と反応させることにより）エポキシ化することによ
って調製することができる。
【００５０】（２６）Ｄが、Ｎ（Ｈ）Ｒ4基（ここで、
Ｒ4は、前記と同じ意味であるが、但し、アリール基以
外の基であるものとする）である式（Ｉ）で表される化
合物は、式（XXV）：
【化２７】 ［式中、Ｒ4b及びＲ4cは、それらが結合するカルボニル
基と一緒になって、Ｃ1- 6アルカナール基、Ｃ3-6アルカ
ノン基、Ｃ3-8シクロアルカノン基、フェニル（Ｃ1-4）
アルカナール基、又はフェニル（Ｃ2-4）アルカノン基
〔前記の５種類の基は、場合により、ニトロ基、ハロゲ
ン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ基（前
記のＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基は、場合に
よりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
がある〕を形成し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ、及
びｎは、前記と同じ意味である〔但し、前記−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ4b）（Ｒ4c）基は、不飽和炭素原子に直接結合して
いないものとする〕］で表される相当する化合物を、例
えば、室温から還流温度の間の温度で、穏和な還元剤
（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）及び適当な溶媒
（例えば、低級アルキルアルコール、例えば、メタノー
ル又はエタノール）の存在下で還元することによって調
製することができる。
【００５１】式（XXV）で表される化合物は、ＤがＮＨ2
基である式（Ｉ）で表される相当する化合物と、式（XX
VI）： Ｒ4bＣ（Ｏ）Ｒ4c XXVI （式中、Ｒ4b及びＲ4cは、前記と同じ意味である）で表
される化合物とを、例えば、室温から還流温度の間の温
度で、反応不活性溶媒（例えば、低級アルキルアルコー
ル、例えばメタノール又はエタノール）の存在下、及び
場合によりルイス酸触媒の存在下で反応させることによ
って調製することができる。
【００５２】（２７）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4
アルケニレン基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前
記アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基
は、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個
以上で置換されていることがあり、そしてＤが、（ＣＨ
2基に結合する）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基であり、そしてＲ4
及びＲ5が、前記と同じ意味である式（Ｉ）で表される
化合物は、Ａが（適当であれば）単結合、Ｃ1-3アルキ
レン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ2-3アルキニレン
基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はア
ルキニレン基が、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4
アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した
置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤ
がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基である式（Ｉ）で表され
る相当する化合物を、例えば、適当な還元剤（例えば、
水素化リチウムアルミニウム又はボラン誘導体）及び反
応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で還元するこ
とによって調製することができる。
【００５３】式（II）で表される化合物、式（III）で
表される化合物、式（VIII）で表される化合物、式
（Ｘ）で表される化合物、Ｒ7aＯＨで表される化合物、
式（XI）、式（XII）で表される化合物、式（XIII）で
表される化合物、式（ＸＶ）で表される化合物、式（XV
I）で表される化合物、式（XVIII）で表される化合物、
式（XXI）で表される化合物、式（XXII）で表される化
合物、式（XXIII）で表される化合物、式（XXVI）で表
される化合物、及びその誘導体が、市販されていないか
あるいは以下に記載されていない場合には、それらは、
標準的技術に従って、本明細書に記載の手順と同様の手
順によるか又は通常の合成手順によって、容易に入手す
ることのできる出発材料から、適当な試薬及び反応条件
を用いて得ることができる。
【００５４】また、当業者に周知の技術を用いて、前記
化合物のアルキル基、複素環式環基、及びアリール基に
置換基を、導入し、除去し、そして相互変換することが
できる。例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することが
でき、ＯＨ基をアルキル化してアルコキシ基にすること
ができ、アルコキシ基をＯＨ基に加水分解することがで
き、アルケンを水素化してアルカンにすることができ、
ハロゲン原子を水素化して水素原子にすることなどがで
きる。
【００５５】ある場合には、式（Ｉ）で表される化合物
に直接、更なる置換基を導入することができる。例え
ば、式（Ｉ）で表される化合物のフェニル基の塩素化
を、酢酸中の塩素溶液との反応によって実施することが
できる。また、当業者であれば、式（Ｉ）で表される或
る化合物の中に、他の種々の標準的な置換基又は官能基
を相互変換又は転位することによって、他の式（Ｉ）で
表される化合物が得られることが分かるであろう。本発
明の化合物は、常法を用いて、反応混合物から単離する
ことができる。当業者であれば、前記方法を実施する
間、中間化合物の官能基を保護基で保護する必要がある
ことが分かるであろう。
【００５６】保護することが望ましい官能基としては、
オキソ基、ＯＨ基、アミノ基、及びカルボン酸基を挙げ
ることができる。オキソ基に対する適当な保護基として
は、アセタール、ケタール（例えば、エチレンケター
ル）及びジチアンを挙げることができる。ＯＨ基に対す
る適当な保護基としては、トリアルキルシリル基及びジ
アリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
基、又はトリメチルシリル基）、及びテトラヒドロピラ
ニル基を挙げることができる。アミノ基に対する適当な
保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
基、９-フルオレニルメトキシカルボニル基、又はベン
ジルオキシカルボニル基を挙げることができる。カルボ
ン酸基に対する適当な保護基としては、Ｃ1-6アルキル
基又はベンジルエステル基を挙げることができる。末端
のアルキンに対する適当な保護基としては、トリアルキ
ルシリル基及びジアリールアルキルシリル基（例えば、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル基、又はトリメチルシリル基）を挙げ
ることができる。
【００５７】官能基の保護及び脱保護は、任意の前記反
応工程の前又は後に実施することができる。保護基は、
当業者に周知の技術に従って除去することができる。保
護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ＪＷＦ
ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７
３）及び「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、ＴＷ
Ｇｒｅｅｎｅ＆ＰＧＭ Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎ
ｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に十分に記載されて
いる。
【００５８】また、当業者であれば、式（Ｉ）で表され
る化合物を別の方法で、及び、ある場合には更に便利な
方法で得るために、前記の個々のプロセス工程を別の順
序で実施することができ、及び／又は個々の反応を全経
路中の別の段階で実施することができる（すなわち、特
定の反応に関連して記載した前記中間体と異なる中間体
に、置換基を付加及び／又は化学的転位することができ
る）ということも分かるであろう。このことは、とりわ
け、例えば特定の基質中に存在する他の官能基の性質、
キーとなる中間体の入手性、及び採用される保護基の方
針（もし、あれば）等の要因に依存している。明らか
に、関与する化学（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のタイプは、
前記の合成工程に用いられる試薬の選択、用いられる保
護基の必要性及びタイプ、及び合成を達成するための順
序に影響を与えるであろう。これらの方法は、標準的な
教科書及び後記する実施例を参照することによって、当
業者に明白であるような仕方で、反応体、試薬及び他の
反応パラメーターに対して適切であるように適用するこ
とができる。
【００５９】当業者であれば、最終の脱保護段階の前に
製造されていることができる式（Ｉ）で表される化合物
の或る保護された誘導体が、それ自体では薬理学的活性
を有していないかもしれないが、ある場合には、経口的
又は非経口的に投与されてその後体内で代謝され薬理学
的に活性な本発明の化合物を形成するかもしれないとい
うことが分かるであろう。従って、前記誘導体は、「プ
ロドラッグ」と言うことができる。更に、或る式（Ｉ）
で表される化合物は、他の式（Ｉ）で表される化合物の
プロドラッグとして働くことができる。
【００６０】更に、適切な官能基が式（Ｉ）で表される
化合物内に存在する場合に、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ、Ｅｌ
ｓｅｖｉｅｒ、１９８５（詳細については参照された
い）に記載されている「プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔ
ｉｅｓ）」として当業者に公知の或る部分が前記官能基
上に配置されていることができるということが、当業者
であれば分かるであろう。式（Ｉ）で表される化合物の
すべての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明
の範囲に含まれる。
【００６１】塩基性中心を含有する式（Ｉ）で表される
化合物の薬剤学的に許容することができる酸付加塩は、
常法により調製することができる。例えば、遊離塩基の
溶液を、適切な酸によって、純粋に又は適当な溶媒中で
処理し、次いで得られた塩を濾過又は反応溶媒の真空下
蒸発により単離することができる。薬剤学的に許容する
ことができる塩基付加塩は、同様な方法で、式（Ｉ）で
表される化合物の溶液を適切な塩基によって処理するこ
とにより得ることができる。両方の型の塩は、イオン交
換樹脂法を用いて形成し又は相互変換することができ
る。
【００６２】前記の手順は、関与する特定の反応体及び
基に対して適切に適用することができ、他の変形は、標
準的な教科書及び式（Ｉ）で表される化合物のすべてを
製造することができるように記載した後出の実施例を参
考にして、熟練の化学者には明白であろう。本発明の化
合物は、動物、とりわけ、哺乳動物（ヒトを含む）にお
いて薬理学的活性を有しているので有用である。従っ
て、本発明の化合物は、医薬として表示され、とりわ
け、動物薬剤としての用途に対して表示される。本発明
の別の観点によれば、薬剤、例えば、医薬及び動物薬剤
としての用途に対して、本発明の化合物を提供する。用
語「治療」には、治療上の（治癒的な）治療又は予防的
治療の両方が含まれるものとする。
【００６３】とりわけ、本発明の化合物は、アヘン剤レ
セプターによって媒介される病気（例えば、過敏性腸症
候群；便秘症；吐き気；嘔吐；かゆみ症；及び症状とし
てのかゆみによって特徴付けられる状態）の治療に有効
であることが見いだされた。従って、本発明の別の観点
によれば、アヘン剤レセプターによって媒介される病気
の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の用途を
提供する。更に、過敏性腸症候群、便秘症、吐き気、嘔
吐、かゆみ症、又は症状としてのかゆみによって特徴付
けられる医学的状態の治療用の薬剤の製造における本発
明の化合物の用途を提供する。従って、本発明の化合物
は、動物及びヒトにおけるかゆみ性皮膚病（アレルギー
性皮膚炎及びアトピーを含む）の治癒的又は予防的な治
療に有用であると期待される。他の病気及び状態として
は、接触皮膚炎、乾癬、湿疹、及び昆虫刺傷を挙げるこ
とができる。
【００６４】従って、本発明は、アヘン剤レセプターに
よって媒介される病気の治療及び予防の方法に用いるこ
とができる。更に、過敏性腸症候群、便秘症、吐き気、
嘔吐、かゆみ症、又は症状としてのかゆみによって特徴
付けられる医学的状態の治療が必要な動物に、治療有効
量の本発明の化合物を投与することを含む、前記動物
（例えば、哺乳動物）における過敏性腸症候群、便秘
症、吐き気、嘔吐、かゆみ症、又は症状としてのかゆみ
によって特徴付けられる医学的状態の治療方法に用いる
ことがでる。また、本発明は、治療有効量の前記化合物
を含む、アヘン剤レセプターによって媒介される疾患の
治療又は予防用の医薬組成物にも関する。
【００６５】本発明の化合物は、通常、経口的に又は任
意の非経口的経路によって、活性成分を含む医薬製剤の
形で、場合により無毒な有機又は無機の酸付加塩又は塩
基付加塩の形で、薬剤学的に許容することができる投与
型で投与されるであろう。治療されるべき障害及び患
者、並びに投与経路に応じて、本発明の組成物を種々の
投与量（下記参照）で投与することができる。本発明の
化合物は、何らかの製剤化をせずに直接投与することが
可能であるが、本発明の化合物は、好ましくは、薬剤学
的に又は獣医学的に許容することができる担体、希釈
剤、又は賦形剤と本発明の化合物とを含む、薬剤学的又
は獣医学的製剤の形で用いる。担体、希釈剤、又は賦形
剤は、意図される投与経路、及び標準的な薬剤学的及び
／又は獣医学的慣行に照らして選択することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、活性成分を０．１
重量％から９０．０重量％含んでいることができる。
【００６６】獣医学的用途に本発明の化合物を投与する
ことができる方法としては、カプセル剤、ボーラス、錠
剤又は飲薬による経口投与、軟膏、ポアーオン（ｐｏｕ
ｒ−ｏｎ）、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、浸液、
スプレー、ムース、シャンプー、カラー（ｃｏｌｌａ
ｒ）、又はパウダー製剤としての局所的投与を挙げるこ
とができ、あるいは、これに代えて、本発明の化合物を
注射（例えば、皮下、筋肉内、又は静脈内注射）によっ
て、又はインプラントとして投与することができる。前
記製剤は、常法により標準的な獣医学的慣行に従って調
製することができる。
【００６７】前記製剤は、治療されるべき動物の種、感
染の重篤度及びタイプ、並びに動物の体重に応じて、製
剤中に含まれる活性化合物の重量に関して変化する。非
経口的、局所的、及び経口的投与に対する前記活性成分
の典型的な投与量の範囲は、動物の体重１Ｋｇ当たり
０．０１〜１００ｍｇである。好ましくは、その範囲は
１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇである。本発明の組成物
は、好ましくは、各投与量が活性成分を約１〜約５００
ｍｇ、より通常的には約５〜約３００ｍｇ含んでいる単
位投与量形態で製剤化される。用語「単位投与量形態」
とは、ヒト及び他の哺乳動物に対する単一の投与量とし
て適当である身体的に控え目な単位を意味し、各単位
は、適当な薬剤学的担体に関連して所望の治療効果を生
じるように計算された予め決定された量の活性物質を含
んでいる。
【００６８】いかなる場合でも、獣医又は当業者は、特
定の患者の種、齢、体重及び反応により変化することが
あって、個々の患者に最も適するであろう実際的な投与
量を決めることが可能であろう。前記投与量は、平均的
ケースの典型例であり、当然のことながら、個々の場合
には、より多い又はより少ない投与量の範囲が相応とな
る場合があり、これらも本発明の範囲に含まれる。獣医
学的用途に対して、本発明の化合物は、家庭向きの動物
（例えば、猫及び犬）及び馬におけるかゆみ症の治療
に、特に有用である。
【００６９】動物を治療するための別法として、本発明
の化合物を動物の飼料と共に投与することができ、そし
てこの目的のために、濃縮された飼料添加剤又はプレミ
ックスを、通常の動物飼料と混合するために調製するこ
とができる。ヒトに用いるために、本発明の化合物は、
活性成分を薬剤学的に許容することができる希釈剤又は
担体と共に含む医薬組成物として投与する。前記組成物
としては、標準的な薬剤学的実際に従って製剤化される
常用の錠剤、カプセル剤及び軟膏剤製剤を挙げることが
できる。
【００７０】本発明の化合物は、単独で、あるいは、疾
患の治療若しくは予防において又は症状の軽減若しくは
抑制において用いられる薬剤１種以上と組み合わせて使
用することができる。前記薬剤の例（説明として記載す
るものであり、限定として解釈されるべきでない）とし
ては、抗寄生生物剤、例えばフィプロニル（ｆｉｐｒｏ
ｎｉｌ）、ルフェヌロン（ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ）、イミ
ダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、アベルメ
クチン〔例えば、アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉ
ｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ドラ
メクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）〕、ミルベマイシン
（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）、有機リン酸、ピレトリン類
似化合物；抗ヒスタミン剤、例えば、クロルフェニラミ
ン、トリメプラジン（ｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）、ジ
フェンヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌剤、例えばフ
ルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾ
ール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎｏｚｏｌ
ｅ）、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗細菌
剤、例えばエンロフラクサシン（ｅｎｒｏｆｌａｘａｃ
ｉｎ）、マルボフロクサシン（ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃ
ｉｎ）、アンピシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘｙｃ
ｉｌｌｉｎ）；抗炎症剤、例えばプレドニゾロン、ベタ
メタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン（ｃａｒｐ
ｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン；食事補足物、例えばγ
−リノール酸；及び緩和剤を挙げることができる。従っ
て、本発明は、アヘン剤レセプターによって媒介される
病気の治療において同時に、別々に、又は連続して用い
るための組み合わせられた調製物として、本発明の化合
物と前記一覧からの化合物とを含む生産物を更に提供す
る。
【００７１】また、当業者であれば、本発明の化合物
を、「必要に応じる」という基準に応じて（すなわち、
必要により又は所望により）一回量として摂取すること
ができるということが分かるであろう。従って、本発明
の別の観点によれば、本発明の化合物を、薬剤学的に又
は獣医学的に許容することができる補助剤、希釈剤、又
は担体と混合して含有する、薬剤学的又は獣医学的製剤
を提供する。
【００７２】また、本発明の化合物は、ヒト及び／又は
動物の患者の治療において、本発明の化合物が、当業者
に公知の化合物より、有効であり、毒性が少なく、活性
範囲が広く、力価があり、生じる副作用が少なく、容易
に吸収され、又は当業者に公知の化合物に関する他の有
用な薬理学的特性を有していることができる、という利
点を有していることもできる。本発明の化合物の生物学
的活性を、下記の試験方法によって決定した。
【００７３】
【生物学的試験】本発明の化合物は、イヌの脳中のμオ
ピオイドレセプターに対して選択的な結合アッセイにお
いて活性を示すことが見いだされた。前記アッセイは以
下の手順によって実施した。試験用に飼育されたビーグ
ル犬を、イヌの脳組織の供給源として用いた。動物を安
楽死させ、その脳を取り出し、そして小脳を捨てた。残
りの脳組織を重量で約３ｇの小さな断片に分け、キネマ
チカ・ポリトロン（ＫｉｎｅｍａｔｉｃａＰｏｌｙｔｒ
ｏｎ：商標）組織ホモジナイザーを用いて、４℃の５０
ｍＭトリスｐＨ７．４緩衝液中でホモジナイズした。得
られたホモジネートを４８，４００×ｇで１０分間遠心
処理し、その上清を捨てた。このペレットをトリス緩衝
液中に再懸濁させ、そして３７℃で１０分間インキュベ
ートした。遠心処理、再懸濁、及びインキュベーション
の工程を更に２回繰り返し、最終的に得られたペレット
をトリス緩衝液中に再懸濁させ、そして−８０℃で保存
した。この方法で調製した膜材料は、使用前４週間まで
保存することができた。
【００７４】μアッセイのために、濃度を高めた試験用
の化合物（５×１０-12〜１０-5Ｍ）、トリス緩衝液、
及び3Ｈリガンド（［Ｄ−Ａｌａ2，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈ
ｅ4，Ｇｌｙ−ｏｌ5］−エンケファリン、ＤＡＭＧＯ）
をポリスチレン管中で一緒にした。組織の添加により反
応を開始し、そしてこの混合物を室温で９０分間インキ
ュベートした。反応は、５０ｍＭトリスｐＨ７．４，
０．１％ポリエチレンイミン緩衝液に予め浸けておいた
ベータプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ：商標）ＧＦ／Ａ
ガラス繊維フィルターを通してブランデル・セル・ハー
ベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔ
ｅｒ：商標）を用いて急速濾過することにより停止し
た。次いで、フィルターを、氷冷のトリスｐＨ７．４緩
衝液０．５ｍＬで３回洗浄した。洗浄したフィルターを
バッグに入れ、そしてスターシント（Ｓｔａｒｓｃｉｎ
ｔ：商標）シンチラントを添加した。フィルター及びシ
ンチラントを含んでいるバッグをヒートシールし、ベー
タプレート（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ：商標）１２０４ベー
タカウンターにより計数した。
【００７５】全く同じサンプルを各試験化合物について
測定し、そして得られたデータを、グラフパッド・プリ
ズム（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）においてＩＣ50
分析ソフトウェアーを用いて分析した。Ｋｉ値は、以下
の数式： Ｋｉ＝ＩＣ50／１＋［3Ｈリガンド］／ＫD （前記式中、ＩＣ50は、５０％の3Ｈリガンドが試験化
合物によって置き換えられたときの濃度であり、そして
ＫDは、レセプター部位における3Ｈリガンドの解離定数
である）に従ってグラフパッド・プリズムを用いて計算
した。
【００７６】以下、調製例及び実施例によって本発明を
説明するが、その中で以下の省略記号を使用することが
ある： ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化 ｂｒ（ＮＭＲに関して）＝幅広（ｂｒｏａｄ） ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄ（時間に関して）＝日 ｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線 ｄｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線の二重線 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時間（ｈｏｕｒ） ｍ（ＮＭＲに関して）＝多重線 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｑ（ＮＭＲに関して）＝四重線 ｓ（ＮＭＲに関して）＝一重線 ｔ（ＮＭＲに関して）＝三重線 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００７７】本明細書において逆相ＨＰＬＣは、以下の
２セットの条件を使用したことを意味する： 条件１：フェノメネックス・マゼレン（Ｐｈｅｎｏｍｅ
ｎｅｘ Ｍａｇｅｌｌｅｎ）（商標）カラム，１５０×
２１ｍｍ，５ｍＣ18シリカを充填，アセトニトリル：
０．１Ｍ水性酢酸アンモニウムの勾配（１０分間かけて
３０：７０〜９５：５，流速２０ｍＬ／分）で溶離； 条件２：ダイナマックス（Ｄｙｎａｍａｘ）（商標）カ
ラム，４２×２５０ｍｍ，８μＣ18シリカを充填，アセ
トニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム（３０：７
０）で４５ｍＬ／分で溶離。
【００７８】どちらの場合でも、適当な画分の組合せ及
び蒸発を行い、分析的ＨＰＬＣにより決定し、酢酸塩と
して所望の化合物を得る。適当な画分を集中して調べる
のに使用する分析的ＨＰＬＣ条件は、フェノメネックス
・マゼラン（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍａｇｅｌｌａ
ｎ）（商標）カラム，４．６×１５０ｍｍ，５μＣ18シ
リカを充填，アセトニトリル：水性０．１Ｍヘプタンス
ルホン酸の勾配（３０分間かけて１０：９０〜９０：１
０，次いで９０：１０で更に１０分間）で１ｍＬ／分で
溶離である。カラムオーブン温度は、４０℃であり、そ
して成分の紫外線検出は、２２０ｎＭで実施した。
【００７９】カラムクロマトグラフィーは、通常、シリ
カゲル（４０〜６３μｍ）を充填したガラスカラムを意
味する。〜１６５ｋＰａの圧力を一般的に使用し、そし
て「粗生成物：精製に必要なシリカゲル」の割合は、典
型的には「５０：１」である。あるいは、イソルテ（Ｉ
ｓｏｌｕｔｅ）（商標）ＳＰＥ（固相抽出）カラム又は
ウォーターズＳｅｐ−Ｐａｋ（商標）カートリッジのシ
リカゲルを充填したものを、大気圧で使用することがで
きる。粗生成物と精製に必要なシリカゲルとの割合は、
典型的には１００：１である。
【００８０】前記塩酸塩は、合成化学業者に周知の方法
によって生成することができる。典型的には、ジクロロ
メタン中の遊離塩基の溶液（１ｇ：１００ｍＬ）に、エ
ーテル状塩酸（１．０Ｍ，１．２当量）を加え、余分な
溶媒を傾瀉して捨て、そして得られた沈殿物をエーテル
で３回洗浄し、続いて真空条件下で乾燥した。
【００８１】融点は、ガレンカンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａ
ｍｐ）融点装置を用いて決定し、修正していない。1Ｈ
核磁気吸収（ＮＭＲ）スペクトルデータは、バリアン・
ユニティー（Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ）３００又は４
００スペクトルメーターを用いて得て、観察された化学
シフト（δ）は、提案された構造と一致した。マススペ
クトル（ＭＳ）データは、フィジョンズ・インスツルメ
ンツ・トリオ（Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｔｒｉｏ）１０００、フィジョンズ・インスツルメン
ツ・トリオ１０００ ＡＰＣＩ、フィニガン・ナビゲー
ター（Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ）ＭＳ、
又はマイクロマス・プラットフォーム（Ｍｉｃｒｏｍａ
ｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＬＣスペクトルメーター上で
得た。記載されている計算されたイオン及び観察された
イオンは、最低質量の同位体組成を意味する。ＨＰＬＣ
は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。室温は、
２０℃〜２５℃を意味する。
【００８２】
【実施例】
【実施例１】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−シアノフェニル）ピペリジン》シアン化カリウム
（１５５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ
に、１−メチル−２−ピロリジノン（２．５ｍＬ）中の
１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（調
製例１；５００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え
た。その溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを３
回実施することによって脱酸素化した。触媒量の酢酸パ
ラジウム（II）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）フェロセンを加え、そしてその反応混合物を６０
℃に暖め、その温度で３時間攪拌した。その反応混合物
を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（５０ｍＬ）中に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×３
０ｍＬ）中に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮した。残さを酢酸
エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（２０：７
９：１〜５０：４９：１）の勾配で溶離するシリカゲル
（１５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、油状体として標記化合物（３４６ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０
（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４
５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．
３５−７．６（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２９
９．２；Ｃ20Ｈ30Ｎ2＋Ｈは、２９９．２を要求
【００８３】
【実施例２】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−アミドフェニル）ピペリジン》ポリリン酸（１６
０ｍｇ）と１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３
−シアノフェニル）ピペリジン（実施例１；１９ｍｇ，
０．０６４ｍｍｏｌ）との混合物を１１５℃で１時間加
熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして
氷冷水（０．４ｍＬ）で希釈した。ｐＨが７になるまで
水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）を加えた。その混合物
を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした
有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そしてその溶媒を真空
条件下で留去して、白色固体を得た。酢酸エチル：エタ
ノール：０．８８０アンモニア（８９：１０：１）で溶
離するシリカゲル（１ｇ）上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、白色固体として前記生成物（６ｍ
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５
（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，
１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１
７．３；Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３１７．３を要求
【００８４】
【実施例３】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン》無
水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−へ
キシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ）ピペリジン（調製例１；５００
ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トリエチ
ルアミン（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）及び無水メ
タノール（１．０ｍＬ，２４．７ｍｍｏｌ）を加えた。
その溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを５回実
施することによって脱酸素化した。酢酸パラジウム（I
I）（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビ
ス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（６７ｍｇ，
０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そしてその混合物を前記と
同じ手順で再び脱酸素化した。その混合物に一酸化炭素
ガスを５分間通気し、そしてこれを一酸化炭素雰囲気下
で攪拌し、そして１２０℃で一晩加熱した。真空条件下
で溶媒を除去して、褐色油状体（０．７ｇ）を得て、こ
れを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（１
０：１９０：１〜１０：９０：１〜２５：７５：１）の
勾配で溶離するシリカゲル（３５ｇ）上のカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、黄色油状体として標記
化合物（２５０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｓを含むｍ，９Ｈ），
１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），
２．１（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），
２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），
３．９（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５
（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１
Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３２．４；Ｃ21
Ｈ33ＮＯ2＋Ｈは、３３２．３を要求
【００８５】
【実施例４】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−（Ｎ−イソプロピル）アミドフェニル）−ピペリ
ジン》密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バ
イアル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施
例３；４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とイソプロピルア
ミン（５ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）とを一緒に１５０℃で２
日間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、
そして真空条件下で留去することによって余分なアミン
を除去した。残さを酢酸エチル：エタノール：０．８８
０アンモニア（５０：４９：１）で溶離するシリカゲル
（５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、油状体として標記化合物（３２ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，１５
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５
（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．
８５（ｍ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．
５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３５
９．３；Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３５９．３を要求
【００８６】
【実施例５】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−（Ｎ−ブチル）アミドフェニル）−ピペリジン》 密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル
中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メ
トキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３
０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルアミン（４ｍ
Ｌ，４０．５ｍｍｏｌ）とを一緒に１４０℃で２日間加
熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして
真空条件下で留去することによって余分なアミンを除去
した。残さを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモ
ニア（４０：４９：１）で溶離するシリカゲル（５ｇ）
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状
体として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ），
１．２−１．８（ｍ，１６Ｈ），２．０５（ｍ，１
Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．
６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４５
（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７
５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７
３．３；Ｃ24Ｈ40Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【００８７】
【実施例６】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−（Ｎ−プロピル）アミドフェニル）−ピペリジ
ン》 密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル
中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メ
トキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３
０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とｎ−プロピルアミン（４
ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）とを一緒に１４０℃で２日間加熱
した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、そして真
空条件下で留去することによって余分なアミンを除去し
た。残さを、酢酸エチル：エタノール：０．８８０アン
モニア（５０：４９：１）で溶離するシリカゲル（５
ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
油状体として標記化合物（３．５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．０（ｔ，３Ｈ），１．
２５−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２
Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，
１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−
２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．４５
（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．７５
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３５
９．３；Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３５９．３を要求
【００８８】
【実施例７】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−（Ｎ−ベンジル）アミドフェニル）−ピペリジ
ン》密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイ
アル中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３
−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例
３；３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とベンジルアミン
（３ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）とを一緒に１００℃で７
６時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮
し、そして残さをヘキサン：酢酸エチル（２０：８０〜
５０：５０）の勾配によって遊離するシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。色の薄い油
状体として標記化合物（１３ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５
（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．
８５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），７．３−
７．４（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５
（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０
７．３；Ｃ27Ｈ38Ｎ2Ｏ＋Ｈは、４０７．３を要求
【００８９】
【実施例８】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）−ピペリジン》
密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏｎ：商標）バイアル
中で、１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−メ
トキシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例３；３
０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とエチルアミン（３ｍＬ，
４５．８ｍｍｏｌ）とを一緒に１００℃で６０時間加熱
した。エチルアミンが蒸発していることを認めたら、そ
の反応混合物を密封したボンベに移し、そして１００℃
及び６９０ｋＰａで更に１６時間加熱した。その反応混
合物を室温に冷却し、濃縮し、そしてヘキサン：酢酸エ
チル（２０：８０〜５０：５０）の勾配で溶離するシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。色の薄い油状体として標記化合物（１１ｍｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，１２
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５
（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．
８５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．３５
（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４５．
１；Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３４５．３を要求
【００９０】
【実施例９】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−（Ｎ−イソブチル）アミドフェニル）−ピペリジ
ン》ベンジルアミンに代えてイソブチルアミン（３ｍ
Ｌ，３０．１８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例７
の方法に従って、標記化合物を調製した。こうして、色
の薄い油状体として標記化合物（９ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），１．０（ｄ，６Ｈ），１．
２−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２
Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），
２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４
Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），
７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７
３．３；Ｃ24Ｈ40Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【００９１】
【実施例１０】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−｛３−［Ｎ−（２−メトキシエチル）］−アミドフェ
ニル｝ピペリジン》密封したフィートン（Ｗｈｅａｔｏ
ｎ：商標）バイアル中で、１−へキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリ
ジン（実施例３；３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と２−
メトキシ−エチルアミン（３ｍＬ，３４．５ｍｍｏｌ）
とを一緒に１３０℃で１２０時間加熱した。その反応混
合物を室温に冷却し、濃縮し、そしてヘキサン：酢酸エ
チル：０．８８０アンモニア勾配（１０：８９：１〜４
９：５０：１）の勾配で溶離するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製した。色の薄い油状体
として標記化合物（８ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５
（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．
８（ｍ，１Ｈ），３．３−３．７（ｍ，７Ｈ），７．３
５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１
Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７４．５；Ｃ23
Ｈ38Ｎ2Ｏ2＋Ｈは、３７４．３を要求
【００９２】
【実施例１１】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−メチル）アミドフェニル）−ピペリジ
ン》無水トルエン（０．５ｍＬ）中の無水メチルアミン
塩酸塩（１７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の窒素下で攪拌
し、そして氷浴中で冷却した懸濁液に、トリメチルアル
ミニウム（トルエン中２．０Ｍ，０．１２ｍＬ，０．２
４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を、攪拌しな
がら４時間放置して室温に暖め、次に無水トルエン
（１．５ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−
４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリジン
（実施例３；４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液で処
理した。得られた混合物を還流下で一晩加熱し、次に希
塩酸（２Ｎ，１０ｍＬ）で急冷し、そしてジエチルエー
テル（１０ｍＬ）で抽出した。水性相を水酸化ナトリウ
ム水溶液（２Ｎ）でｐＨ１３に塩基化し、そしてジクロ
ロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジク
ロロメタン抽出物を乾燥（Ｎａ 2ＳＯ4）し、そして真空
条件下で濃縮してオレンジ色油状体（３１ｍｇ）を得
て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモ
ニア（５０：５０：１）で溶離するシリカゲル（１．２
ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
こうして、無色残さとして標記化合物（１７ｍｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５
（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．
８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄ，３Ｈ），７．３５（ｔ，
１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），
７．７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３１．１；Ｃ21
Ｈ34Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３３１．３を要求
【００９３】
【実施例１２】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミドフェニル）−ピペ
リジン》メチルアミン塩酸塩の代わりに無水ジメチルア
ミン塩酸塩（２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いるこ
と以外は実施例１１のとおりに標記化合物を調製した。
こうして、淡黄色油状体（３８ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０
（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４
５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．
９５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１（ｂｒｓ，３Ｈ），
７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４
（ｍ，３Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４５．
２；Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３４５．３を要求
【００９４】
【実施例１３】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミドフェニル）−ピペ
リジン》無水トルエン（０．５ｍＬ）中の無水ジエチル
アミン塩酸塩（３０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液
を窒素下で攪拌し、そして氷浴中で冷却した懸濁液に、
トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ，０．１
４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合
物を、攪拌しながら２時間放置して室温に暖め、次に無
水トルエン（１ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）ピペリ
ジン（実施例３；４４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液
で処理した。得られた混合物を、還流下で２日半の間加
熱し、次に希塩酸（２Ｎ，１０ｍＬ）で急冷し、そして
ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。水性相を水
酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でｐＨ１３に塩基化し、
そしてジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一
緒にしたジクロロメタン抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体
（５２ｍｇ）を得て、これを酢酸エチル：ヘキサン：
０．８８０アンモニア（１０：９０：１〜２０：４０：
１）の勾配で溶離するシリカゲル（１．５ｇ）上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。こうして、黄
色油状体として標記化合物（３４ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．０−１．４（ｍ，１５Ｈ），１．４
−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．
０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．
４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），
３．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ ｍ，２
Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５
（ｍ，３Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７３．１；Ｃ24
Ｈ40Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【００９５】
【実施例１４】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）アミドフェニル）−
ピペリジン》希塩酸（２Ｎ，５ｍＬ）中の１−へキシル
−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフ
ェニル）−ピペリジン（実施例３；４０ｍｇ，０．１２
ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で一晩加熱した。真空条件
下で溶媒を除去し、残さをメタノール中に回収し、そし
て再び真空条件下で濃縮して、褐色油状体（４０ｍｇ）
を得て、これをジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解し、
そして１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチル−モルホリン（２７μＬ，０．２５ｍ
ｍｏｌ）、及びｔｅｒｆ−ブチルアミン（１４μＭ，
０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温
で一晩攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５
ｍＬ）中に注ぎ、そしてジクロロメタン（３×５ｍＬ）
で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮して、褐色残さを得て、こ
れを酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア
（５：９５：１〜１０：９０：１〜２０：８０：１〜３
０：７０：１）の勾配で溶離するシリカゲル（２．５
ｇ）上のカラムクロマトグラフィーで精製した。こうし
て、無色残さとして標記化合物（１０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，１１Ｈ），１．６５
（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４
５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．
８（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．
７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７３．１；Ｃ24
Ｈ40Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３７３．３を要求
【００９６】
【実施例１５】《１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペリジン》
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の１−
ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシフェニル）ピペリジン（調製例
２；５０６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（１．６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、及び無水メタノ
ール（１．９ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、排気
及び窒素によるフラッシングを５回実施することによっ
て脱酸素化した。酢酸パラジウム（II）（３０ｍｇ，
０．１３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニル−
ホスフィノ）フェロセン（６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏ
ｌ）を加え、そしてその混合物を前記と同じ方法で再び
脱酸素化した。その混合物に一酸化炭素ガスを約５分間
通気し、その後、一酸化炭素雰囲気下で、８０℃で一晩
加熱した。次に、その混合物を水（１００ｍＬ）中に注
ぎ、そしてジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出
した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そし
て真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体（２５０ｍ
ｇ）を得た。反応フラスコ中に残っている黒色残さ（ジ
エチルエーテル中に不溶）をジクロロメタン中に溶解
し、そして水性層を含む分別漏斗に移し、これをジクロ
ロメタン（３×５０ｍＬ）で再び抽出した。一緒にした
有機物を、セライト（商標）を通過させてろ過すること
によって残った残さを除去し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、
そして真空条件下で濃縮して、褐色油状体（２７０ｍ
ｇ）を得た。一緒にした油状体を、ヘキサン：酢酸エチ
ル：０．８８０アンモニア（１４０：１０：１〜９０：
１０：１）の勾配で溶離するシリカ（２５ｇ）カラムク
ロマトグラフィーによって精製して、無色油状体として
標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），１．３
５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−
２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４
５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３
Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６Ｈ），７．５（ｄ，１
Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３８．
２；Ｃ22Ｈ27ＮＯ2＋Ｈは、３３８．２を要求
【００９７】
【実施例１６】《１−ベンジル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）−ピペリジ
ン》無水トルエン（１０ｍＬ）中のエチルアミン塩酸塩
（８８０ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液
を、排気及び窒素によるフラッシングを３回実施するこ
とによって脱酸素化した。窒素下で攪拌し、氷浴中で冷
却し、そして注射器からトリメチルアルミニウム溶液
（トルエン中２．０Ｍ，５．４ｍＬ，１０．８ｍｍｏ
ｌ）で処理した。その混合物を攪拌しながら１時間１５
分間放置して室温に暖めた。無水トルエン（２０ｍＬ）
中の１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−メト
キシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例１５；
１．８１ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）の溶液を注射器から加
え、そしてその反応混合物を還流下で一晩加熱した。冷
却した後に、水性塩酸（２Ｎ，１００ｍＬ）を加え、そ
してその混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽
出した。その有機抽出物を、水性塩酸（２Ｎ，５０ｍ
Ｌ）で逆洗した。一緒にした水性相を水酸化ナトリウム
水溶液（２Ｎ）でｐＨ１３に塩基化し、次にジクロロメ
タン（３００ｍＬ，続いて２×１００ｍＬ）で抽出し
た。一緒にしたジクロロメタン抽出物を、水（１５０ｍ
Ｌ）、続いて塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮
して、褐色油状体（２．０ｇ）を得た。酢酸エチル：ヘ
キサン：０．８８０アンモニア（２０：８０：１〜３
０：７０：１〜４０：６０：１）の勾配で溶離するシリ
カ（１００ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製
して、クリーム色泡状体として標記化合物（８０５ｍ
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），
１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３
５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２
Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，
３Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，
６Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），
７．７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３５１．３；Ｃ23
Ｈ30Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３５１．２を要求
【００９８】
【実施例１７】《１−（２−フェノキシエチル）−３，
４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェ
ニル）ピペリジン》無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エ
チル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルフェニルエ
ーテル（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素
ナトリウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌
した混合物を、１００℃で２時間加熱した。次に、溶媒
を真空条件下で留去して褐色油状体を得て、これを最初
のＣＨ2Ｃｌ2から徐々にＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（２５：
１）に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体と
して、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），
１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３
５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６−２．
８（ｍ，３Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．
５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，２Ｈ），６．９−７．０
（ｍ，３Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１
Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．
７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８１．
２；Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ2＋Ｈは、３８１．３を要求
【００９９】
【実施例１８】《１−（５−メチルへキシル）−３，４
−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェニ
ル）ピペリジン》無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エ
チル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−５−メチルヘキ
サン（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナ
トリウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌し
た混合物を、１００℃で２時間半加熱した。次に、真空
条件下で溶媒を留去して褐色油状体を得て、これを最初
のＣＨ2Ｃｌ2から徐々にＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（２５：
１）に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体と
して標記化合物（５８ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．８５（ｄ，６Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），
１．２−１．３５（ｍ，８Ｈ），１．３５−１．６
（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，
１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−
２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５
（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｄ，１
Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３５９．
５；Ｃ23Ｈ38Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３５９．３を要求
【０１００】
【実施例１９】《１−（３−フェニルプロピル）−３，
４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェ
ニル）ピペリジン》無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エ
チル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フェニルプ
ロパン（３２μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素
ナトリウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌
した混合物を、１００℃で２時間加熱した。次に、真空
条件下で溶媒を留去して褐色油状体を得て、これを、最
初のＣＨ2Ｃｌ2から徐々にＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（２
５：１）に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上の
カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてＣＨ
2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（５０：１〜５０：２）の勾配で溶離
するシリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィー
によって更に精製した。こうして、黄色油状体として標
記化合物（５５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３（ｓ，３Ｈ），
１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．
４５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），
３．５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２（ｍ，３Ｈ），
７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．４
（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１
Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７９．
０；Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３７９．３を要求
【０１０１】
【実施例２０】《１−（５−シアノペンチル）−３，４
−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エチル）−アミドフェニ
ル）ピペリジン》無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エ
チル）アミドフェニル）ピペリジン（調製例３；５０ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサンニトリル
（２８μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリ
ウム（１９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した混
合物を、１００℃で４時間加熱した。次に、真空条件下
で溶媒を留去して褐色油状体を得て、これを、最初のＣ
Ｈ2Ｃｌ2から徐々にＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（２５：１）
に変化させて溶離するシリカゲル（４ｇ）上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、黄色油状体（８２
ｍｇ）を得て、続いてＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（５０：１
〜５０：２）の勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上の
カラムクロマトグラフィーによって更に精製した。こう
して、黄色油状体として標記化合物（５４ｍｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．８（ｄ，３
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），
１．５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，５Ｈ），
２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ），２．４
−２．６（ｍ，４Ｈ），２．６−２．７５（ｍ，２
Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），
７．３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），
７．７５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３５６．
４；Ｃ22Ｈ33Ｎ3Ｏ＋Ｈは、３５６．３を要求
【０１０２】
【実施例２１】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジン》無水テト
ラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−へキシル−３，４
−ジメチル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン
（実施例１；８００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の窒素下
で０℃で攪拌した溶液に、水素化リチウムアルミニウム
（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，４．０ｍＬ，４．０
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を放置して室温に
暖めてから、３７℃で３０分間加熱した。続いて、ジエ
チルエーテル（５０ｍＬ）を加え、次に水酸化ナトリウ
ム水溶液（０．３ｍＬ，１５％ｗ／ｖ溶液）を加え、そ
して最後に水（０．４５ｍＬ）を加えた。形成された白
色固体をろ別した。ろ液を、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（２×５０ｍＬ）で洗除した。その水性相をジエチ
ルエーテル（５０ｍＬ）で逆抽出した。一緒にした有機
物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮し
て、油状体として標記化合物（７７０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，
４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，
１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３５
（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３０３．４；Ｃ20
Ｈ34Ｎ2＋Ｈは、３０３．３を要求
【０１０３】
【実施例２２】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−メチルフ
ェニル）ピペリジン》ピリジン（２ｍＬ，塩基性アルミ
ナ上で乾燥）中の１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−アミノメチルフェニル）−ピペリジン（実施例
２１；１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の０℃で窒素下
で攪拌した溶液に、クロロギ酸メチル（４０μＬ，０．
５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で窒素雰
囲気下で一晩攪拌した。続いて、氷を加え、次いで水性
水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液）を加えてｐＨ１１とし
た。その混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で
抽出した。一緒にした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
次に７０℃で真空条件下で濃縮して油状体（１０４ｍ
ｇ）を得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン（１：２〜
２：１）の勾配で溶離するシリカゲル（２．９ｇ）上の
カラムクロマトグラフィーによって精製した。こうし
て、油状体として標記化合物（６５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１
Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４
Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１
Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），
７．１（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，３Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３６１．
４；Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ2＋Ｈは、３６１．３を要求
【０１０４】
【実施例２３】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−アセチル）アミノメチルフェニル）−ピ
ペリジン》クロロギ酸メチルの代わりに塩化アセチル
（３５μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実
施例２２に記載の手順を用いて、この調製例を実施し
た。こうして、油状体として標記化合物（１００ｍｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１
Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２−２．
４（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），４．４（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１
Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，３Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４５．３；Ｃ22
Ｈ36Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３４５．３を要求
【０１０５】
【実施例２４】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノ−メチルフェ
ニル）ピペリジン》クロロギ酸メチルの代わりにメタン
スルホニルクロライド（４０μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）
を用いること以外は実施例２２に記載の手順を用いて、
この実施例を実施した。こうして、油状体として標記化
合物（９４ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１
Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４（ｍ，４
Ｈ），２．４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．
９（ｍ，４Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，
１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８１．６；Ｃ21
Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈは、３８１．３を要求
【０１０６】
【実施例２５】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）−アミ
ノメチルフェニル）ピペリジン》ピリジン（１．５ｍ
Ｌ，塩基性アルミナ上で乾燥）中の１−へキシル−３，
４−ジメチル−４−（３−アミノメチルフェニル）ピペ
リジン（実施例２１；１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）
の窒素下で攪拌した溶液に、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロライド（０．３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を室温で、窒素雰囲気下で一晩攪拌し
た。水性水酸化ナトリウム（２Ｎ，２０ｍＬ）を加え、
そしてその混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で
抽出した。水性層を希水性塩酸（１Ｎ，２０ｍＬ）で処
理し、そしてジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し
た。有機相を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして
真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体（４０ｍｇ）
を得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルア
ミン（２０：８０：１）から酢酸エチル：トリエチルア
ミン（１００：１）の勾配で溶離するシリカゲル（１．
２ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。こうして、油状体として標記化合物（３０ｍｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．７５
（ｍ，６Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），４．４（ｓ，２
Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，
３Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４３５．
１；Ｃ21Ｈ33Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈは、４３５．２を要求
【０１０７】
【実施例２６】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−ビニルフェニル）ピペリジン》１，４−ジオキ
サン（１７ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル
−４−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェ
ニル）ピペリジン（調製例１；１．５ｇ，３．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、排気及び窒素によるフラッシングを５回
実施することによって脱酸素化した。攪拌しながらビニ
ルトリブチルスズ（１．０６ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ）
を加え、続いて塩化リチウム（４５６ｍｇ，１０．７６
ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（触媒）、及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−メチルフェノール（２結晶体）を加えた。
この懸濁液を窒素下で攪拌し、還流下で１０時間加熱し
た。室温に冷却した後に、反応混合物を水酸化アンモニ
ウム水溶液（５０ｍＬ，１．０Ｍ）で急冷し、そして酢
酸エチル（５０ｍＬ）で更に希釈した。相を分離し、そ
して水性層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で更に抽出し
た。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして
真空条件下で濃縮した。得られた油状体を、酢酸エチ
ル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（３９：６０：
１）で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、油状体として標記化
合物（８９０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．８
５（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４
−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．
０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），
２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１
Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），
６．７（ｄｄ，１Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３００．
４；Ｃ21Ｈ33Ｎ＋Ｈは、３００．３を要求
【０１０８】
【実施例２７】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）−
ピペリジン》１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−ビニルフェニル）ピペリジン（実施例２６；２０
０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）とアセト
ン（１８ｍＬ）との混合液中に溶解した。攪拌しながら
４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１７２ｍｇ，１．
４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて四酸化オスミウム（２０
０μＬ，ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％ｗ／ｗ）を加
えた。反応混合物を室温で４時間攪拌してから、真空条
件下で溶媒を留去した。残さを、ジクロロメタン（２５
ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分
離し、そして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。真空条件下で濃
縮して残さを得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：水
酸化アンモニウム溶液（５０：４９：１〜６０：３３：
１）、続いて、酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモ
ニウム溶液（９４：５：１）の勾配で溶離するシリカゲ
ル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精
製した。適当な画分を組み合わせ、そして真空条件下で
蒸発乾燥させて、黄色油状体として生成物（１４５ｍ
ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１，２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１
Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，
４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１
Ｈ），７．１−７．４（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３４．
５；Ｃ21Ｈ35ＮＯ2＋Ｈは、３３４．３を要求
【０１０９】
【実施例２８】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−ホルミルフェニル）ピペリジン》１−へキシル
−３，４−ジメチル−４−（３−ビニルフェニル）ピペ
リジン（実施例２６；２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）
を、水（２ｍＬ）とアセトン（１８ｍＬ）との混合液中
に溶解した。四酸化オスミウム（２００μＬ，ｔｅｒｔ
−ブタノール中２．５％ｗ／ｗ）を加え、続いて過ヨウ
化ナトリウム（５７２ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を少し
ずつ加えた。その反応混合物を室温で２６時間攪拌し、
次にろ過して沈殿を除去し、そして真空条件下で溶媒を
留去した。残さを、ジクロロメタン（２５ｍＬ）と飽和
塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有
機相を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件
下で溶媒を留去した。残さを、酢酸エチル：ヘキサン：
０．８８０アンモニア（７４：２５：１）で溶離するシ
リカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製してた。油状体として標記化合物（８０ｍｇ）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−
１．６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５
（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４
５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），
７．５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７
（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１
Ｈ） ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３０
２．０；Ｃ20Ｈ31ＮＯ＋Ｈは、３０２．２を要求
【０１１０】
【実施例２９】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノメチル−フェニル）
ピペリジン》ピリジン（１ｍＬ）とエタノール（１ｍ
Ｌ）との混合物中の１−へキシル−３，４−ジメチル−
４−（３−ホルミルフェニル）ピペリジン（実施例２
８；８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩酸ヒド
ロキシルアミン（２２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）で処理
し、そして得られた混合物を還流下で１８時間加熱し
た。溶媒を真空条件下で留去し、そして得られた有機油
状体を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アン
モニア（９８：１：１〜９４：５：１）の勾配で溶離す
るシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィー
で精製した。こうして、油状体として標記化合物（１８
ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．８（ｄ，３
Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．６（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１
Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．２−２．７５（ｍ，６
Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，３
Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．１（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１７．
６；Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３１７．３を要求
【０１１１】
【実施例３０】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−アセチルフェニル）ピペリジン》無水テトラヒ
ドロフラン（６ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメ
チル−４−（３−シアノフェニル）ピペリジン（実施例
１；７９１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、
メチルリチウム（２．４６ｍＬ，３．４５ｍｍｏｌ）を
加え、そしてその混合物を暗化した。次に、その溶液を
室温に暖め、そして窒素雰囲気下で１時間攪拌してか
ら、水（１０ｍＬ）に注いだ。塩基性水性相をジエチル
エーテル：酢酸エチル（１：１，３×１０ｍＬ）で抽出
した。一緒にした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
そして真空条件下で濃縮した。こうして、無色油状体と
して粗製な標記化合物（７２０ｍｇ，８６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−
１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０
５（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．
４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．
８５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．５（ｄ，
１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１６．
３；Ｃ21Ｈ33ＮＯ＋Ｈは、３１６．３を要求
【０１１２】
【実施例３１】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−エチニルフェニル）ピペリジン》テトラヒドロ
フラン（２ｍＬ）中の１−へキシル−３，４−ジメチル
−４−｛３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−
フェニル｝ピペリジン（調製例４；１５０ｍｇ，０．４
０ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却し、そしてフッ化
テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．４
１ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その
反応混合物を放置して徐々に室温に暖めてから、ジクロ
ロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。
相を分離し、そして水性層をジクロロメタン（２×１０
ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）し、そして真空条件下で溶媒を留去した。その
黄色油状体残さを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０
アンモニア（１０：８９：１）で溶離するシリカゲル
（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製
して、油状体として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，９Ｈ），１．３
５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．
０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．６（ｍ，６Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３
５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２９８．６；Ｃ21
Ｈ31Ｎ＋Ｈは、２９８．３を要求
【０１１３】
【実施例３２】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（１，１−ジメチル）ヒドロキシメチル−フェ
ニル）ピペリジン》無水テトラヒドロフラン中の１−へ
キシル−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボ
ニルフェニル）ピペリジン（実施例３；５０ｍｇ，０．
１５ｍｍｏｌ）の溶液を、排気及び窒素によるフラッシ
ングを３回実施することによって脱酸素化した。次に、
その溶液を０℃に冷却し、そして塩化メチルマグネシウ
ム（０．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン
中３．０Ｍ）で滴下処理した。その反応混合物を５０℃
で２時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液
（２０ｍＬ）を加え、続いて飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を酢酸エチル（３
×１５ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮して、油状
体（３９ｍｇ）を得た。残さを、酢酸エチル：ヘキサ
ン：アンモニア（５０：５０：１〜２５：７５：１）の
勾配で溶離するシリカゲル（１ｇ）上のカラムクロマト
グラフィーによって精製して、無色油状体として標記化
合物（３０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，６
Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），
２．２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５
（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１
Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１
Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３２．４；Ｃ22
Ｈ37ＮＯ＋Ｈは、３３２．３を要求
【０１１４】
【実施例３３】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−ピペリジン》無
水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−ヘキサノイル
−３，４−ジメチル−４−（３−メトキシカルボニルフ
ェニル）ピペリジン（調製例７，８０ｍｇ，０．２３ｍ
ｍｏｌ）の窒素下で攪拌した溶液を、水素化リチウムア
ルミニウム（エーテル中１．０Ｍ，０．７０ｍＬ，０．
７０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその混合物を室温で３
時間攪拌した。次に、その反応混合物を水（７．５ｍ
Ｌ）で急冷し、そして酢酸エチル（７ｍＬ）で抽出し
た。相を分離し、そしてその水性層を酢酸エチル（２×
５ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下で溶媒を留去して、色
の薄い油状体として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，
１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，
４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３５
（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３０４．
３；Ｃ20Ｈ33ＮＯ＋Ｈは、３０４．３を要求
【０１１５】
【実施例３４】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−ピペリ
ジン》ビス（２−メトキシエチル）エーテル（１．５ｍ
Ｌ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−
（３−ビニルフェニル）−ピペリジン（調製例８；５０
ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の０℃で窒素下で攪拌した溶
液に、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．３
５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合
物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間攪拌した。続
いてトリメチルアミンＮ−オキシド（４８ｍｇ，０．６
４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を窒素雰囲
気下で還流下で２時間加熱した。次に、冷却したその反
応物に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、そ
して水性層をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で更に抽出
した。一緒にした有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そし
て真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチル：ヘキサ
ン（５０：５０）で溶離するシリカゲル（１．５ｇ）上
のカラムクロマトグラフィーによって精製して、油状体
として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７５（ｄ，３
Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，９
Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１
Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４５（ｍ，４
Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１
Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），
７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，３Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１８．６；Ｃ21
Ｈ35ＮＯ＋Ｈは、３１８．３を要求
【０１１６】
【実施例３５】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４
−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）−エチ
ルフェニル）ピペリジン》無水テトラヒドロフラン（５
ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−
｛３−［４−（４−メチルフェニル）−スルホニル−
４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イル］
フェニル｝ピペリジン（調製例１０；３４５ｍｇ，０．
６８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、水素化リチウムアルミ
ニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．７４
ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。そ
の溶液を窒素雰囲気下で室温で２時間攪拌し、そして０
℃に冷却した。その反応物を、水酸化ナトリウム水溶液
（１．０ｍＬ，１．０Ｎ）を慎重に加えることによって
急冷し、そして酢酸エチル（２０ｍＬ）及び固体の炭酸
水素ナトリウム（過剰量）を加えた。その混合物を３０
分間激しく攪拌し、そしてセライト（商標）を通してろ
過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮
し、そして残さを、純粋酢酸エチル乃至酢酸エチル：メ
タノール：０．８８０アンモニア（７０：３０：１）に
よって溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、透明ゴム状体として標記化合物
（１２０ｍｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択デー
タ）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ），
１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，
２Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），
２．２−２．６（ｍ，９Ｈ），２．６５−２．８５
（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３
５（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４７．
３；Ｃ22Ｈ38Ｎ2Ｏ＋Ｈは、３４７．３を要求
【０１１７】
【出発材料の調製例】
【調製例１】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）
ピペリジン》ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１−へキ
シル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（３．５ｇ，１２ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８３３）の溶液
に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加え、次にＮ−フェ
ニルトリフルオロメタンスルホンイミド（６．１ｇ，１
８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を窒素
下で室温で１８時間攪拌し、次に水酸化ナトリウム水溶
液（２Ｎ，６０ｍＬ）で洗浄した。分離した水性層をジ
クロロメタン（２×３０ｍＬ）で逆洗してから、一緒に
した有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条件下
で溶媒を留去して黄色油状体を得た。これを、ヘキサ
ン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（６６：３３：
１）で溶離するシリカゲル（１５０ｇ）上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、黄色油状体として標
記化合物（４．２２ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，９Ｈ），１．４−
１．７（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−
２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，２
Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．
１５（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２２．
３；Ｃ20Ｈ30Ｆ3ＮＯ3Ｓ＋Ｈは、４２２．２を要求
【０１１８】
【調製例２】《１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−
（３−トリフルオロメタンスルホニル−オキシフェニ
ル）ピペリジン》無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中
の１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロ
キシフェニル）−ピペリジン（１０．１６ｇ，３４．４
ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，
２８３３）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（８ｍ
Ｌ）を加え、そして得られた溶液を、排気及び窒素によ
るフラッシングを３回実施することによって脱酸素化し
た。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
（１８．４３ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）を加え、そしてそ
の混合物を前記と同じ手順を用いて再び脱酸素化し、そ
して室温で、窒素下で一晩攪拌した。次に、その反応混
合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、そして
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ，２００ｍＬ）で洗浄し
た。水性相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で逆洗
した。一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そし
て真空条件下で濃縮して、オレンジ色油状体（約２０
ｇ）を得て、これを、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８
０アンモニア（１０：１９０：１〜１０：９０：１）の
勾配で溶離するシリカゲル（７００ｇ）上のカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。こうして、無色油状
体として標記化合物（１３．９８ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．７５（ｄ，３Ｈ），１．３
５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．９５
（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５
−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．
４５（ｄ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，
１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４５
（ｍ，７Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２８．
０；Ｃ21Ｈ24Ｆ3ＮＯ3Ｓ＋Ｈは、４２８．２を要求
【０１１９】
【調製例３】《３，４−ジメチル−４−（３−（Ｎ−エ
チル）アミドフェニル）ピペリジン》メタノール（４０
ｍＬ）中の１−ベンジル−３，４−ジメチル−４−（３
−（Ｎ−エチル）アミドフェニル）−ピペリジン（実施
例１６；８００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、活性
炭上パラジウム（１５０ｍｇ，ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ
１０１ ＮＥ／Ｗ，乾燥重量Ｐｄ１０％，約５０％水）
を加えた。得られた懸濁液を、室温で、４１５ｋＰａの
水素雰囲気下で、１日半攪拌した。次に、セライト（商
標）を通してろ過することによって前記触媒残さを除去
し、そして真空条件下で濃縮して、泡状体（６１０ｍ
ｇ）を得た。ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：０．８８０アンモ
ニア（５０：８：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）
上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、濁っ
たゴム状体として標記化合物（５５７ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，選択データ）：０．７（ｄ，３
Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），
１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７
５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），
３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），７．３−
７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．７
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２６１．５；Ｃ16
Ｈ24Ｎ2Ｏ＋Ｈは、２６１．２を要求
【０１２０】
【調製例４】《１−へキシル−３，４−ジメチル−４−
｛３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−フェニ
ル｝ピペリジン》テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の
１−へキシル−３，４−ジメチル−４−（３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−フェニル）ピペリジン
（調製例１；３５０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の溶液
に、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）及びトリメチルシ
リルエチン（４．５ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、そして
その混合物を、排気及び窒素によるフラッシングを５回
実施することによって脱酸素化した。ヨウ化銅（Ｉ）
（６．２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、次に触媒
量の酢酸パラジウム（II）及び１，１’−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセンを加えた。その反応混合物
を、窒素下で、還流下で８時間加熱してから、放置して
室温に冷却した。水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン
（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、そして水性層をジク
ロロメタン（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。次に、一
緒にした有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして真空条
件下で溶媒を留去した。得られた褐色油状体を、酢酸エ
チル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（２０：７９：
１〜５０：４９：１）の勾配で溶離するシリカゲル（２
５ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、油状体として標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．２５（ｓ，９Ｈ），０．７
５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３Ｈ），１．２−１．４
（ｍ，９Ｈ），１．４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６
（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．２−２．４
（ｍ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，２Ｈ），２．８
（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４
（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７０．
４；Ｃ24Ｈ39ＮＳｉ＋Ｈは、３７０．３を要求
【０１２１】
【調製例５】《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−
４−（３−ヒドロキシフェニル）−ピペリジン》ジクロ
ロメタン（３０ｍＬ）中の３，４−ジメチル−４−（３
−ヒドロキシフェニル）ピペリジン（３．８ｇ，１８．
６ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５
６，１６６０）の０℃で攪拌した溶液に、トリエチルア
ミン（３．９ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて
無水ヘキサン酸（４．７ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を５
分間かけて滴下した。その反応物を、窒素雰囲気下で、
室温で３時間攪拌し、次に飽和水性炭酸水素ナトリウム
（５０ｍＬ）を加えることによって急冷した。二層を分
離し、そして水性層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）
で抽出した。一緒にした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。透明油状体と
して標記化合物（４．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ロタマーの１３：９混合物からの
選択データ）：０．６５（ｄ，３Ｈ），０．９（ｍ，３
Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．５５−
１．７５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１
５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．５５（ｍ，２Ｈ），
２．９５（ｍ，０．５９Ｈ），３．１５（ｍ，０．４１
Ｈ），３．３５（ｍ，０．４１Ｈ），３．５−３．７
（ｍ，１．１８Ｈ），３．８５（ｍ，０．４１Ｈ），
４．４（ｍ，０．４１Ｈ），４．７５（ｍ，０．５９
Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，
２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３０４．
１；Ｃ19Ｈ29ＮＯ2＋Ｈは、３０４．２を要求
【０１２２】
【調製例６】《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−
４−（トリフルオロメタンスルホニル−オキシフェニ
ル）ピペリジン》ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−
ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ヒドロキ
シフェニル）−ピペリジン（調製例５；３．１ｇ，１
０．１ｍｍｏｌ）の室温で攪拌した溶液に、トリエチル
アミン（２．８２ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）を加え、続
いてＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
（３．６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。そ
の反応物を、窒素雰囲気下で、室温で攪拌し、次に水性
水酸化ナトリウム（２Ｎ，３０ｍＬ）を加えた。この２
相性（ｂｉ−ｐｈａｓｉｃ）混合物を、２時間激しく攪
拌してから、２つの層を分離し、そして水性層をジクロ
ロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機
層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして真空条件下で濃縮し
た。残さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：２乃至２：
１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。透明油状体として標記化合物
（３．６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ロタマーの７：５混合物からの選
択データ）：０．５５−０．６５（ｍ，３Ｈ），０．８
５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４
Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．７５
（ｍ，３Ｈ），２．０−２．５（ｍ，４Ｈ），２．９
（ｍ，０．５８Ｈ），３．１５（ｍ，０．４２Ｈ），
３．３５（ｍ，０．４２Ｈ），３．６（ｍ，１．１６
Ｈ），３．９（ｍ，０．４２Ｈ），４．４（ｍ，０．４
２Ｈ），４．７５（ｍ，０．５８Ｈ），７．０５−７．
１５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，
１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４３６．
４；Ｃ20Ｈ28Ｆ3ＮＯ4Ｓ＋Ｈは、４３６．２を要求
【０１２３】
【調製例７】《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−
４−（３−メトキシカルボニルフェニル）−ピペリジ
ン》無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の
１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−フェニル）ピペリジン
（調製例６；２６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液
に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ）及びメタノール
（０．４ｍＬ）を加えた。その混合物を、排気及び窒素
によるフラッシングを５回実施することによって脱酸素
化した。酢酸パラジウム（II）（４．４ｍｇ）及び１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８ｍ
ｇ）を加え、そしてその溶液を一酸化炭素でパージし
た。反応混合物を一酸化炭素雰囲気下で、６０℃で７時
間加熱し、次に室温に冷却し、そして飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そして
水性層をジクロロメタン（４×１５ｍＬ）で抽出した。
一緒にした有機物を乾燥（Ｎａ 2ＳＯ4）し、そして真空
条件下で濃縮した。残さを、ヘキサン：酢酸エチル：
０．８８０アンモニア（６６：３３：１）で溶離するシ
リカゲル（５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。淡黄色油状体として標記化合物（１１０
ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ロタマーの９：７混合物からの選
択データ）：０．５５−０．７（ｍ，３Ｈ），０．８５
−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４
Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３
Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，
０．５６Ｈ），３．１５（ｍ，０．４４Ｈ），３．４
（ｍ，０．４４Ｈ），３．６（ｍ，１．１２Ｈ），３．
９（ｍ，０．４４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４
（０．４４Ｈ），４．７（ｍ，０．５６Ｈ），７．３５
−７．５（ｍ，２Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．９５
（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４６．
３；Ｃ21Ｈ31ＮＯ3＋Ｈは、３４６．２を要求
【０１２４】
【調製例８】《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−
４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン》テトラヒドロ
フラン（３０ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジ
メチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシフ
ェニル）ピペリジン（調製例６；３．０ｇ，６．９０ｍ
ｍｏｌ）の室温で攪拌した溶液に、ビニルトリブチルス
ズ（２．１２ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム
（５８５ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）、及びテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍ
ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。その混合物
を、窒素雰囲気下で、還流下で１時間半加熱し、その時
に、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコールの結晶体少量を加
えた。そして、還流温度での加熱を更に１６時間続け
た。混合物を冷却し、そして真空条件下で濃縮した。残
さを、酢酸エチル：ヘキサン（１：１０〜１：３）の勾
配で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって精製した。透明油状体として標記化合物（２．
１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ロタマーの５：４混合物からの選
択データ）：０．５５−０．７（ｍ，３Ｈ），０．８５
−１．０（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４
Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），１．６−１．７５（ｍ，３
Ｈ），２．０５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．９（ｍ，
０．５６Ｈ），３．１５（ｍ，０．４４Ｈ），３．３５
（ｍ，０．４４Ｈ），３．６（ｍ，１．１２Ｈ），３．
９（ｍ，０．４４Ｈ），４．４（ｍ，０．４４Ｈ），
４．７（ｍ，０．５６Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），
５．７５（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄｄ，１Ｈ），７．１
５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，３Ｈ） ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１４．５；Ｃ21
Ｈ31ＮＯ＋Ｈは、３１４．２を要求
【０１２５】
【調製例９】《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−
４−（３−ホルミルフェニル）ピペリジン》アセトン
（２０ｍＬ）中の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル
−４−（３−ビニルフェニル）ピペリジン（調製例８；
２．４ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、水（５
ｍＬ）を加え、４−メチルモルホリンＮ−オキシド
（１．１ｇ，９．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして最後に
四酸化オスミウム（３．８３ｍＬ，ｔｅｒｔ−ブタノー
ル中２．５重量％溶液）を加えた。その黄色溶液を室温
で１時間攪拌し、そして過ヨウ化ナトリウム（４．９２
ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を
３時間攪拌した後で重い沈殿が出現し、そしてその反応
混合物を、セライト（商標）を通してろ過し、アセトン
で洗浄した。ろ液を真空条件下で濃縮し、その粗製な油
状体をジクロロメタン中に溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、そして真空条件下で濃縮した。残さを、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。透明油状体と
して標記化合物（２．０ｇ）を単離した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ロタマーの１：１混合物からの選
択データ）：０．５５−０．７（ｍ，３Ｈ），０．８５
−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，４
Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，
３Ｈ），２．１−２．５（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，
０．５Ｈ），３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．４（ｍ，
０．５Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，０．５
Ｈ），４．４（ｍ，０．５Ｈ），４．７５（ｍ，０．５
Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７（ｍ，１
Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），１０．０（ｓ，１Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１６．
３；Ｃ20Ｈ29ＮＯ2＋Ｈは、３１６．２を要求
【０１２６】
【調製例１０】《１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル
−４−｛３−［４−（４−メチルフェニル）−スルホニ
ル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−イ
ル］フェニル｝ピペリジン》エタノール（２０ｍＬ）中
の１−ヘキサノイル−３，４−ジメチル−４−（３−ホ
ルミルフェニル）ピペリジン（調製例９；７５８ｍｇ，
２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］メチルイソシアニド（４６０ｍｇ，
２．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてシアン化ナトリウム
（１２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物
を窒素雰囲気下で、室温で５時間攪拌し、そして真空条
件下で濃縮した。残さを、ヘキサン：酢酸エチル（６
７：３３〜０：１００）の勾配溶離を用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。透明
油状体として標記化合物（９０９ｍｇ）を単離した。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（ロタマーの１：１混合物からの
選択データ）：０．５５−０．６５（ｍ，３Ｈ），０．
８５−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．４５
（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），２．
０５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），
２．９（ｍ，０．５Ｈ），３．１５（ｍ，０．５Ｈ），
３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．
９（ｍ，０．５Ｈ），４．４（ｍ，０．５Ｈ），４．７
（ｍ，０．５Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），６．０５
（ｄ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，４Ｈ），７．３−
７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ） ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）５１１．
１；Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈは、５１１．３を要求
【０１２７】
【生物学的活性】前記アヘン剤レセプター結合アッセイ
において、本発明のいくつかの化合物のＫｉ値を決定し
たところ、実施例４、８、１８、及び２０の化合物は、
いずれもμレセプターに対して４０００ｎＭ以下の低い
Ｋｉ値を有することが分かった。また、本発明の化合物
は、δ及びκオピオイドレセプターにおける高い親和性
を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/00 Ａ６１Ｐ 37/00 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/28 211/28 211/32 211/32 211/34 211/34 (72)発明者 デビッド モリス ゲーシン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市 ラムスゲート・ロード （番地なし） ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 ステファン ポール ギブソン イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市 ラムスゲート・ロード （番地なし） ファイザー・セントラル・ リサーチ内 (72)発明者 イヴァン トマシーニ イギリス国 ＣＴ13 ９ＮＪ ケント州 サンドイッチ市 ラムスゲート・ロード （番地なし） ファイザー・セントラル・ リサーチ内

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、単結合、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アル
    ケニレン基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記ア
    ルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、
    場合によりＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロ
    ゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置
    換されていることがあり；Ｄは、水素原子、ＯＨ基、Ｃ
    Ｎ基、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｎ（Ｈ）Ｒ6基、Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基、Ｃ（Ｏ）Ｒ
    8基、Ｃ（＝ＮＲ9a）Ｒ 8基、又はＣ（＝ＮＯＲ9b）Ｒ8
    基であるが；但し、Ａが、Ｃ2-4アルケニレン基又はＣ
    2-4アルキニレン基であり、そしてＤが、ＯＨ基、Ｎ
    （Ｒ4）（Ｒ5）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ6基である場合に
    は、Ｄは、不飽和炭素原子に直接結合しないものとし；
    また、Ａが、単結合を意味する場合には、Ｄは、水素原
    子、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ6基
    以外の基であるものとし；Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立
    して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル基、アリール基、又はＣ1-4アルキルフェニル基であ
    り、前記Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ア
    リール基、及びＣ1-4アルキルフェニル基は、場合によ
    りニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ
    1-4アルコキシ基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アル
    コキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換さ
    れていることがある）から選択した置換基１個以上で置
    換されていることがあるか、あるいはＲ4及びＲ5は、そ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員の
    複素環式環基を形成し、前記環基は、場合により、酸素
    原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択した更なるヘ
    テロ原子１個以上を含有することがあり、また、前記環
    基は、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
    基、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲ
    ン原子から選択した置換基１個以上で置換されているこ
    とがあり；Ｒ6は、Ｃ（Ｏ）Ｒ10a基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ10b
    基、又はＳ（Ｏ）2Ｒ10c基であり；Ｒ10a〜Ｒ10cは、そ
    れぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル基、アリール基、又はＣ1-4アルキルフェニル基〔前
    記Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール
    基、及びＣ1-4アルキルフェニル基は、場合により、ニ
    トロ基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4ア
    ルコキシ基（前記Ｃ1- 4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ
    基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されてい
    ることがある）から選択した置換基１個以上で置換され
    ていることがある〕であるか、あるいはＲ10aは水素原
    子であり；Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素原
    子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリー
    ル基、又はＣ1-4アルキルフェニル基であり、前記Ｃ1-6
    アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール基、及
    びＣ1-4アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ
    基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコ
    キシ基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基
    は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されている
    ことがある）から選択した置換基１個以上で置換されて
    いることがあり；Ｒ9a及びＲ9bは、それぞれ独立して、
    Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、アリール
    基、又はＣ1-4アルキルフェニル基であり、前記Ｃ1-6ア
    ルキル基、Ｃ 3-8シクロアルキル基、アリール基、及び
    Ｃ1-4アルキルフェニル基は、場合により、ニトロ基、
    ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ
    基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基は、場
    合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることが
    ある）から選択した置換基１個以上で置換されているこ
    とがあるか、あるいはＲ9bは、水素原子であり；Ｒ1及
    びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-4アルキ
    ル基であり；Ｒ3は、アリール基〔前記アリール基は、
    場合により、ＯＨ基、ニトロ基、ハロゲン原子、ＣＮ
    基、ＣＨ2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ
    1-4アルコキシ基、Ｃ1-5アルカノイル基（前記Ｃ1-4ア
    ルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル
    基は、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されてい
    ることがある）、及び−Ｎ（Ｒ11a）（Ｒ11b）基からな
    る群から選択した置換基１個以上で置換されていること
    がある〕、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-10アルケニル基、又
    はＣ3-10アルキニル基であり、ここで、前記アルキル
    基、アルケニル基、及びアルキニル基は、場合により、
    ＯＲ11c基、Ｓ（Ｏ）pＲ11d基、ＣＮ基、ハロゲン原
    子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ2-6アルカノイル
    基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル
    基、Ｃ4-9シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ 12a）Ｓ（Ｏ）
    2Ｒ13基、Ｈｅｔ1基、アリール基、アダマンチル基〔前
    記アリール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ
    基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ
    2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコ
    キシ基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記Ｃ1-4アルキル
    基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
    場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
    がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
    ことがある〕、又は−Ｗ−Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）
    基から選択した置換基１個以上で置換されているか及び
    ／又は前記置換基１個以上を末端基として含有してお
    り；ｐは、０、１、又は２であり；Ｗは、単結合、Ｃ
    （Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）q基であり；Ａ1は、単結合又は
    Ｃ1-10アルキレン基であるが；但し、Ｗ及びＡ1が両方
    とも単結合である場合には、前記−Ｎ（Ｒ12b）
    （Ｒ12c）基は、不飽和炭素原子に直接結合しないもの
    とし；ｑは、０、１、又は２であり；Ｒ11a〜Ｒ11dは、
    それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ
    3-10アルケニル基、Ｃ3-10アルキニル基、Ｃ3-8シクロ
    アルキル基、Ｃ1-4アルキルフェニル基、アリール基
    〔前記Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-10アルケニル基、Ｃ3-10
    アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキル
    フェニル基、及びアリール基は、場合により、ＯＨ基、
    ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2Ｃ
    Ｎ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキ
    シ基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記Ｃ1-4アルキル
    基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
    場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
    がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
    ことがある〕、又はＨｅｔ2基であるが；但し、ｐが１
    又は２である場合には、Ｒ11dは、水素原子以外の基で
    あるものとし；Ｒ12a〜Ｒ12cは、それぞれ独立して、水
    素原子、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ3-10アルケニル基、Ｃ
    3-10アルキニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-4アル
    キルフェニル基、アリール基〔前記Ｃ1-10アルキル基、
    Ｃ3-10アルケニル基、Ｃ3-10アルキニル基、Ｃ3-8シク
    ロアルキル基、Ｃ1-4アルキルフェニル基、及びアリー
    ル基は、場合により、ＯＨ基、ニトロ基、アミノ基、ハ
    ロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ
    1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカ
    ノイル基（前記Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、
    及びＣ1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子
    １個以上で置換されていることがある）から選択した置
    換基１個以上で置換されていることがある〕、又はＨｅ
    ｔ3基であるか、あるいは、Ｒ12bとＲ12cとは、一緒に
    なって非分枝状のＣ2-6アルキレン基を意味し、前記ア
    ルキレン基は、場合により酸素原子、イオウ原子、及び
    ／又はＮ（Ｒ 14）基が介在していることがあり、そして
    場合によりＣ1-4アルキル基１個以上で置換されている
    ことがあり；Ｒ13は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロア
    ルキル基、Ｃ1-4アルキルフェニル基、又はアリール基
    であり、前記の４種類の基は、場合により、Ｃ1-4アル
    キル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ＯＨ基、ニトロ基、アミ
    ノ基、又はハロゲン原子から選択した置換基１個以上で
    置換されていることがあり；Ｒ14は、水素原子、Ｃ1-6
    アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ａ2−（Ｃ3-8シ
    クロアルキル）基、又はＡ2−アリール基であり；Ａ
    2は、Ｃ1-6アルキレン基であり；Ｈｅｔ1基、Ｈｅｔ
    2基、及びＨｅｔ3基は、それぞれ独立して、３〜８員の
    複素環式環基であり、前記複素環式環基は、酸素原子、
    イオウ原子、及び／又は窒素原子から選択したヘテロ原
    子１個以上を含有し、前記複素環式環基は、場合により
    ベンゼン環に縮合していることがあり、そして前記複素
    環式環基は、複素環部分及び／又は縮合ベンゼン環部分
    中が、場合により、ＯＨ基、＝Ｏ基、ニトロ基、アミノ
    基、ハロゲン原子、ＣＮ基、アリール基、Ｃ1-4アルキ
    ル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基
    （前記Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ
    1-5アルカノイル基は、場合によりハロゲン原子１個以
    上で置換されていることがある）から選択した置換基１
    個以上で置換されていることがあり；Ｘは、水素原子、
    ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ
    基（前記Ｃ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基は、場
    合によりハロゲン原子１個以上で置換されていることが
    ある）であり；そしてｎは、０、１、又は２である］で
    表される化合物、又は薬剤学的に若しくは獣医学的に許
    容することのできるその誘導体。
  2. 【請求項２】 Ａ−Ｄ基が、前記ピペリジン環のメタ位
    に結合する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、Ｃ1-2アルキル基である、請求項
    １又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、水素原子又はＣ1-2アルキル基で
    ある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、場合により、ＯＲ11c基、ＣＮ
    基、ハロゲン原子、Ｃ 2-4アルカノイル基、Ｃ1-4アルコ
    キシカルボニル基、Ｎ（Ｒ12a）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13基、Ｈｅ
    ｔ1基、アリール基（前記アリール基は、場合により、
    ＯＨ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ2-5
    アルカノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、
    ＣＮ基、及びＣＯＮＨ2基から選択した置換基１個以上
    で置換されていることがある）、又は−Ｗ−Ａ1−Ｎ
    （Ｒ12b）（Ｒ12c）基から選択した置換基１個以上で置
    換されていることがある飽和Ｃ1-10アルキル基である、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ11cが、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、
    又はアリール基（前記アリール基は、場合により、ＯＨ
    基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ2-5アル
    カノイル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ＣＮ
    基、及びＣＯＮＨ2基から選択した置換基１個以上で置
    換されていることがある）であり；Ｒ1 2a〜Ｒ12cが、そ
    れぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-2ア
    ルキルフェニル基、又はアリール基（前記Ｃ1-4アルキ
    ル基、Ｃ1-2アルキルフェニル基、及びアリール基は、
    場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ
    1-4アルコキシ基から選択した置換基１個以上で置換さ
    れていることがある）であり；Ｗが、Ｃ（Ｏ）基であ
    り；及び／又はＡ1が、単結合である、請求項１〜５の
    いずれか一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ13が、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-2アルキ
    ルフェニル基、又はアリール基（前記Ｃ1-4アルキル
    基、Ｃ1-2アルキルフェニル基、及びアリール基は、い
    ずれも、場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル
    基、又はＣ1-4アルコキシ基から選択した置換基１個以
    上で置換されていることがある）である、請求項１〜６
    のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが、単結合、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ
    2-4アルケニレン基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、
    前記アルキレン基、アルキレン基、又はアルキニレン基
    が、場合によりＯＨ基及び／又はメチル基１個以上で置
    換されていることがある、請求項１〜７のいずれか一項
    に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｄが、水素原子、ＯＨ基、ＣＮ基、Ｎ
    （Ｈ）Ｒ4基、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ10a基、Ｎ（Ｈ）Ｃ
    （Ｏ）ＯＲ10b基、Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ10c基、Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基、Ｃ
    （Ｏ）Ｒ8基、又はＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ8基であり；Ｒ4及
    びＲ5が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル
    基、又はＣ1-3アルキルフェニル基（前記Ｃ1-4アルキル
    基及びＣ1-3アルキルフェニル基は、場合によりＣ1-4ア
    ルコキシ基で置換されていることがある）であり；Ｒ7
    及びＲ8が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-4アル
    キル基であり；及び／又はＲ10a〜Ｒ10cが、それぞれ独
    立して、Ｃ1-4アルキル基であり、前記Ｃ1-4アルキル基
    が、場合によりハロゲン原子１個以上で置換されている
    ことがある、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3が、場合により、ＣＮ基、Ｏ−
    （Ｃ1-6アルキル）基、フェニル基、又はＯ−（フェニ
    ル）基から選択した置換基１個以上で置換されているこ
    とがあるＣ1-7アルキル基である、請求項１〜９のいず
    れか一項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、ハロゲン原子である、請求項１
    〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ｎが、０又は１である、請求項１〜１
    １のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 医薬品として使用するための、請求項
    １〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 動物用医薬品として使用するための、
    請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１２のいずれか一項に記載
    の化合物、及び薬剤学的に又は獣医学的に許容すること
    のできる補助剤、希釈剤、又は担体を含む、製剤。
  16. 【請求項１６】 獣医学的製剤である、請求項１５に記
    載の製剤。
  17. 【請求項１７】 アヘン剤レセプターによって媒介され
    る疾患の治癒的又は予防的治療用の薬剤の製造におけ
    る、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使
    用。
  18. 【請求項１８】 前記疾患がかゆみ症である、請求項１
    ７に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 治療有効量の請求項１〜１２のいずれ
    か一項に記載の化合物を含む、アヘン剤レセプターによ
    って媒介される疾患の治療又は予防用の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物の製造方法で
    あって、 （ａ）ＡがＣ2-4アルキニレン基（前記Ｃ2-4アルキニレ
    ン基中の炭素−炭素三重結合は、ベンゼン環に対して
    α，βである）であり、前記アルキニレン基は、場合に
    より、（ベンゼン環に関して）３−Ｃ及び／又は４−Ｃ
    において、請求項１において定義したＡに関する置換基
    １個以上及び／又は請求項１において定義したＤに関す
    る基１個で置換されていることがあるか、あるいは（Ｄ
    が３−Ｃ又は４−Ｃに結合しない場合には）、前記アル
    キレン基は、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、
    ＣＮ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7
    基、Ｃ（Ｏ）Ｒ8基、Ｃ（＝ＮＲ9a）Ｒ8基、又はＣ（＝
    ＮＯＲ9b）Ｒ8基で置換されている、式（Ｉ）で表され
    る化合物に関しては、式（II）： 【化２】 ［式中、Ｌ1は離脱基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、
    Ｘ、及びｎは、請求項１に記載の意味と同じ意味であ
    る］で表される相当する化合物と、式（III）： 【化３】 ［式中、Ｍは、（適当であれば）水素原子、スズ−含有
    部分、ホウ素誘導体、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグ
    ネシウム、又はアルカリ金属であり、Ａ3は、単結合又
    はＣ1-2アルキレン基（場合により、Ｃ1-4アルキル基、
    Ｃ1-4アルコキシ基、ＯＨ基、又はハロゲン原子から選
    択した置換基１個以上で置換されていることがある）で
    あり、そしてＤは、請求項１に記載の意味と同じ意味で
    あるが、但し、Ａ3が単結合である場合には、Ｄは、水
    素原子、ＯＨ基、Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、又はＮ（Ｈ）Ｒ
    6基以外のであるものとし、ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6
    は、請求項１に記載の意味と同じ意味である］で表され
    る化合物とを反応させること； （ｂ）Ａが、Ｃ2-4アルケニレン基（前記Ｃ2-4アルケニ
    レン基中の炭素−炭素二重結合は、ベンゼン環に対して
    α，βである）であり、前記アルケニレン基は、場合に
    より、（ベンゼン環に関して）２−Ｃにおいて、Ｃ1-4
    アルキル基によって置換されていることがあり、また、
    場合により、（ベンゼン環に関して）３−Ｃ及び／又は
    ４−Ｃにおいて、請求項１において定義したＡに関する
    置換基１個以上及び／又は請求項１において定義したＤ
    に関する基１個で置換されていることがあるか、あるい
    は、前記アルケニレン基は、（ベンゼン環に関して）２
    −Ｃにおいて、ＣＮ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基、
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ7基、Ｃ（Ｏ）Ｒ8基、Ｃ（＝ＮＲ9a）Ｒ8
    基、又はＣ（＝ＮＯＲ9b）Ｒ8基で置換されている式
    （Ｉ）で表される化合物に関しては、前記の式（II）で
    表される相当する化合物と、式（IV）： 【化４】 （式中、破線は、場合により存在することのあるシス−
    又はトランス−幾何異性を表し、Ｒ15は、水素原子又は
    Ｃ1-4アルキル基であり、Ａ3及びＭは、前記と同じ意味
    であり、そしてＤは、請求項１に記載の意味と同じ意味
    である）で表される化合物とを反応させること； （ｃ）Ａが単結合であり、そしてＤがＣＮ基である式
    （Ｉ）で表される化合物に関しては、式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、請求項１に記
    載の意味と同じ意味である）で表される化合物と、アル
    キル金属シアン化物とを反応させること； （ｄ）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン
    基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記アルキレン
    基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、場合によ
    り、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原
    子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換され
    ていることがあり、そしてＤが、ＮＨ2基（これは、Ｃ
    Ｈ2基に結合する）である式（Ｉ）で表される化合物に
    関しては、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ1-3アル
    キレン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ2-3アルキニレ
    ン基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又は
    アルキニレン基は、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ
    1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択
    した置換基１個以上で置換されていることがあり、そし
    てＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物
    を還元すること； （ｅ）ＤがＣ（Ｏ）ＮＨ2基である式（Ｉ）で表される
    化合物に関しては、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表され
    る相当する化合物を、制御下で加水分解すること； （ｆ）Ａが単結合であり、そしてＤがＣ（Ｏ）−（Ｃ
    1-6アルキル）基、又はＣ（Ｏ）−（Ｃ1-4アルキルフェ
    ニル）基であり、前記アルキル基及びアルキルフェニル
    基が、いずれも、場合により、請求項１に記載のＲ8に
    関する置換基１個以上で置換されていることがある、式
    （Ｉ）で表される化合物に関しては、式（IX）： 【化６】 ［式中、Ｒ15は、Ｃ1-6アルキル基であり、Ｒ16は、水
    素原子、Ｃ1-5アルキル基、フェニル基、又はＣ1-3アル
    キルフェニル基であり、前記Ｃ1-5アルキル基、フェニ
    ル基、及びＣ1-3アルキルフェニル基は、いずれも、場
    合により、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル
    基、又はＣ1-4アルコキシ基（前記Ｃ1-4アルキル基及び
    Ｃ1-4アルコキシ基は、場合によりハロゲン原子１個以
    上で置換されていることがある）から選択した置換基１
    個以上で置換されていることがあり、破線は、場合によ
    り存在することのあるシス−又はトランス−幾何異性を
    表し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、請求項１
    に記載の意味と同じ意味である］で表される相当する化
    合物を加水分解すること； （ｇ）ＤがＣ（Ｏ）Ｒ8基（ここで、Ｒ8は、請求項１に
    記載の意味と同じ意味であるが、但し水素原子以外の基
    であるものとする）である式（Ｉ）で表される化合物に
    関しては、ＤがＣＮ基である式（Ｉ）で表される相当す
    る化合物と、Ｒ8a−含有アニオン（ここで、Ｒ8aは、請
    求項１に記載のＲ8の定義と同じ意味であるが、但し水
    素原子以外の基であるものとする）を産生することので
    きる有機金属化合物とを反応させること； （ｈ）Ａが、単結合であり、そしてＤが、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
    7基（ここで、Ｒ7は、請求項１に記載の意味と同じ意味
    であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）で
    ある、式（Ｉ）で表される化合物に関しては、前記の式
    （Ｖ）で表される相当する化合物と、一酸化炭素と、
    式： Ｒ7aＯＨ （式中、Ｒ7aは、請求項１に記載のＲ7の定義と同じ意
    味であるが、但し水素原子以外の基であるものとする）
    で表されるアルコールとを反応させること； （ｉ）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン
    基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記アルキレン
    基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、場合によ
    り、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原
    子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換され
    ていることがあり、そしてＤが、ＯＨ基（これは、ＣＨ
    2基に結合する）である式（Ｉ）で表される化合物に関
    しては、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ1-3アルキ
    レン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ 2-3アルキニレン
    基であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はア
    ルキニレン基が、場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4
    アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した
    置換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤ
    が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a基（ここで、Ｒ7aは、前記と同じ意
    味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物を
    還元すること； （ｊ）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン
    基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記アルキレン
    基、アルケニレン基、又はアルキニレン基が、Ｃ1- 4ア
    ルキル基２個で（Ｄに対してαで）ｇｅｍ−ジ置換され
    ており、そして場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ア
    ルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した更
    なる置換基１個以上で置換されていることがあり、そし
    てＤが、ＯＨ基である式（Ｉ）で表される化合物に関し
    ては、Ａが、（適当であれば）単結合、Ｃ1-3アルキレ
    ン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ2-3アルキニレン基
    であり、前記アルキレン基、アルケニレン基、又はアル
    キニレン基が、場合により、Ｃ 1-4アルキル基、Ｃ1-4ア
    ルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置
    換基１個以上で置換されていることがあり、そしてＤ
    が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a基（ここで、Ｒ7aは、前記と同じ意
    味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物
    と、Ｃ1-4アルキル−産生性有機金属化合物とを反応さ
    せること； （ｋ）Ｄが、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基（ここで、Ｒ
    4及びＲ5は、請求項１に記載の意味と同じ意味である）
    である式（Ｉ）で表される化合物に関しては、（Ａ）Ｄ
    が、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7a基（ここで、Ｒ7aは、前記と同じ意
    味である）である式（Ｉ）で表される相当する化合物
    と、式（ＸＩ）： ＨＮ（Ｒ4）（Ｒ5） ＸＩ （式中、Ｒ4及びＲ5は、請求項１に記載の意味と同じ意
    味である）で表される化合物、又はその酸付加塩とを反
    応させること；又は（Ｂ）ＤがＣ（Ｏ）ＯＨ基である式
    （Ｉ）で表される相当する化合物と、前記の式（ＸＩ）
    で表される化合物とを反応させること； （ｌ）ＤがＣ（Ｏ）ＯＨ基である式（Ｉ）で表される化
    合物に関しては、ＤがＣ（Ｏ）ＯＲ7a基（ここで、Ｒ7a
    は、前記と同じ意味である）である式（Ｉ）で表される
    相当する化合物を加水分解すること； （ｍ）ＤがＮ（Ｈ）Ｒ6基、（ここで、Ｒ6は、請求項１
    に記載の意味と同じ意味である）である式（Ｉ）で表さ
    れる化合物に関しては、ＤがＮＨ2基である式（Ｉ）で
    表される相当する化合物と、式（ＸII）： Ｒ6−Ｌ1 ＸII （式中、Ｒ6は、請求項１に記載の意味と同じ意味であ
    り、そしてＬ1は、前記と同じ意味である）で表される
    化合物とを反応させること； （ｎ）ＡがＣ1-4アルキル基であり、そしてＤが（ベン
    ゼン環に関して）１−Ｃ、２−Ｃ、又は３−Ｃにおいて
    結合するＮ（Ｒ4）（Ｒ5）基又はＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ
    10a基であり、そしてＲ4、Ｒ5、及びＲ10aが請求項１に
    記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物
    に関しては、Ａが、ベンゼン環に関して（それぞれ）
    α，β−、β，γ−、又はγ，δ−不飽和のＣ1-4アル
    ケニレン基であり、そしてＤが水素原子である式（Ｉ）
    で表される相当する化合物と、前記の式（XI）で表され
    る化合物又は式（XIII）： ＮＣ−Ｒ10a XIII （式中、Ｒ10aは、請求項１に記載の意味と同じ意味で
    ある）で表される化合物とを反応させること； （ｏ）Ａが場合により、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコ
    キシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ基から選択した置換基
    １個以上で置換されていることがあるＣ2-4アルキレン
    基であり、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される
    化合物に関しては、式（XIV）： 【化７】 ［式中、ｘは、１、２、又は３であり、ｙは（適当であ
    れば）（３−ｘ）又は１であり、Ｒ17は、（適当であれ
    ば）水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、又はホウ素
    原子に対して１本又は２本の結合を提供するシクロアル
    キル基であり、Ａは（適当であれば）場合により、Ｃ
    1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又
    はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換されている
    ことのあるＣ 2-4アルキレン基であり、そしてＲ1、
    Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、請求項１に記載の意味と同じ
    意味である］で表される相当するボランアダクトを酸化
    すること； （ｐ）ＡがＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換されて
    いるＣ2-4アルキレン基であり、そしてＤがＯＨ基であ
    る式（Ｉ）で表される化合物に関しては、ＡがＣ 2-4ア
    ルケニレン基であり、Ｄが水素原子である式（Ｉ）で表
    される相当する化合物と、ジヒドロキシル化試薬とを反
    応させること； （ｑ）Ａが単結合又はＣ1-2アルキレン基（適当であれ
    ば）であり、そしてＤがＣ（Ｏ）Ｈ基である式（Ｉ）で
    表される化合物に関しては、Ａが、ＯＨ基１個で（Ｄに
    対してαで）置換されているＣ2-4アルキレン基であ
    り、そしてＤがＯＨ基である式（Ｉ）で表される相当す
    る化合物と、１，２−ジオール酸化的開裂を起こさせる
    試薬とを反応させること； （ｒ）ＤがＣ（＝ＮＲ9a）Ｒ8基又はＣ（＝ＮＯＲ9b）
    Ｒ8基であり、そしてＲ8、Ｒ9a、及びＲ9bが、請求項１
    に記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合
    物に関しては、ＤがＣ（Ｏ）Ｒ8基である式（Ｉ）で表
    される相当する化合物と、式（ＸＶ）： Ｈ2Ｎ−Ｒ9a ＸＶ で表される化合物又は式（XVI）： Ｈ2Ｎ−ＯＲ9b XVI （式中、Ｒ9a及びＲ9bは、請求項１に記載の意味と同じ
    意味である）で表される化合物とを反応させること； （ｓ）Ａが、ＯＨ基１個で（Ｄに対してαで）置換され
    ているＣ1-4アルキレン基であり、そしてＤが（前記ア
    ルキレン鎖の末端における）Ｎ（Ｈ）ＣＨ3基である式
    （Ｉ）で表される化合物に関しては、式（ＸVII）： 【化８】 ［式中、ｒは、０、１、又は２であり、Ｌ2は、水素原
    子、又はＣ2アルキレン単位に結合する場合に（Ｌ2に対
    する）１，２−離脱反応を実施することができる基であ
    り、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、請求項１に
    記載の意味と同じ意味である］で表される相当する化合
    物を還元すること； （ｔ）Ｒ3が、場合により、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｈ
    ｅｔ1基、アリール基、又はアダマンチル基〔前記アリ
    ール基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニ
    トロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ
    基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
    基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記Ｃ1-4アルキル基、
    Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、場合
    によりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
    る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
    がある〕で置換されていることのあるＣ1アルキル基で
    あるか、あるいはＲ3が、Ｃ2-10アルキル基、Ｃ3-10ア
    ルケニル基、又はＣ3-10アルキニル基（この３種の基
    は、いずれも、場合により、請求項１においてＲ3に関
    して定義した関連する置換基１個以上で置換されている
    ことがある）であり、前記アルキル基、アルケニル基、
    又はアルキニル基が、ＣＨ2基を介してピペリジンの窒
    素原子に結合していて、そしてＨｅｔ1が、請求項１に
    記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で表される化合物
    に関しては、式（XIX）： 【化９】 ［式中、Ｒ31は、水素原子、Ｃ3-8シクロアルキル基、
    Ｈｅｔ1基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリー
    ル基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニト
    ロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ
    基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1- 4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
    基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記のＣ1-4アルキル
    基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
    場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
    がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
    ことがある〕、Ｃ1-9アルキル基、Ｃ2-9アルケニル基、
    又はＣ2-9アルキニル基であり、前記アルキル基、アル
    ケニル基、又はアルキニル基は、場合により、ＯＲ11c
    基、Ｓ（Ｏ）pＲ11d基、ＣＮ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6
    アルコキシカルボニル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ2-6
    アルカノイルオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ4-9
    シクロアルカノイル基、Ｎ（Ｒ12a）Ｓ（Ｏ）2Ｒ13基、
    Ｈｅｔ1基、アリール基、アダマンチル基〔前記アリー
    ル基及びアダマンチル基は、場合により、ＯＨ基、ニト
    ロ基、アミノ基、ハロゲン原子、ＣＮ基、ＣＨ2ＣＮ
    基、ＣＯＮＨ2基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ
    基、及びＣ1-5アルカノイル基（前記のＣ1-4アルキル
    基、Ｃ1-4アルコキシ基、及びＣ1-5アルカノイル基は、
    場合によりハロゲン原子１個以上で置換されていること
    がある）から選択した置換基１個以上で置換されている
    ことがある〕、又は−Ｗ−Ａ1−Ｎ（Ｒ1 2b）（Ｒ12c）
    基から選択した置換基１個以上で、置換されているか及
    び／又は前記置換基１個以上を末端基として含有してい
    ることがあり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ11c、Ｒ11d、Ｒ12a
    〜Ｒ12c、Ｒ13、Ｈｅｔ1、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｘ、Ａ1、Ａ、
    及びＤは、請求項１に記載の意味と同じ意味である］で
    表される相当する化合物を還元すること； （ｕ）式（ＸＸ）： 【化１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｄ、Ｘ、及びｎは、請求項１に
    記載の意味と同じ意味である］で表される相当する化合
    物と、式（VIII）： Ｒ3−Ｌ1 VIII ［式中、Ｒ3は、請求項１に記載の意味と同じ意味であ
    り、そしてＬ1は、前記と同じ意味である］で表される
    化合物とを反応させること； （ｖ）Ｒ3が、場合により請求項１に記載の置換基で置
    換されている代わりに、場合によりＲ31（ここで、Ｒ31
    は、前記と同じ意味である）で置換されていることがあ
    るＣ1アルキル基である式（Ｉ）で表される化合物に関
    しては、前記の式（ＸＸ）で表される相当する化合物
    と、式（XXII）： Ｒ31ＣＨＯ XXII （式中、Ｒ31は前記と同じ意味である）で表される化合
    物とを、還元剤の存在下で反応させること； （ｗ）Ｒ3がＣ1-10アルキル基、Ｃ4-10アルケニル基、
    又はＣ4-10アルキニル基〔これは、（ピペリジンの窒素
    原子に関する）１−Ｃ〜３−Ｃが完全飽和である〕であ
    り、前記Ｒ3基が、（ピペリジンの窒素原子に関する）
    ２−Ｃにおいて、Ｓ（Ｏ）Ｒ11d基、Ｓ（Ｏ）2Ｒ
    11d基、アルカノイル基、シクロアルカノイル基、アル
    コキシカルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ（Ｏ）−Ａ1−Ｎ
    （Ｒ12b）（Ｒ12c）基、−Ｓ（Ｏ）−Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）
    （Ｒ12c）基、又は−Ｓ（Ｏ）2−Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ
    12c）基で置換されており、そしてＲ11d、Ｒ12b、
    Ｒ12c、及びＡ1が、請求項１に記載の意味と同じ意味で
    ある式（Ｉ）で表される化合物に関しては、前記の式
    （ＸＸ）で表される相当する化合物と、式（XXIII）： Ｒ3a−Ｚ XXIII ［式中、Ｒ3aは、アリール基以外の基であること、及び
    Ｒ3a鎖は、前記Ｚ−置換基に対してα，βの更なる炭素
    −炭素二重結合を含むことを除けば、請求項１に記載の
    Ｒ3の意味と同じ意味であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）Ｒ
    11d基、Ｓ（Ｏ）2Ｒ11d基、アルカノイル基、シクロア
    ルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ＣＮ基、−Ｃ
    （Ｏ）−Ａ1−Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基、−Ｓ（Ｏ）−
    Ａ1−Ｎ（Ｒ 12b）（Ｒ12c）基、又は−Ｓ（Ｏ）2−Ａ1
    −Ｎ（Ｒ12b）（Ｒ12c）基であり、そしてＲ11d、
    Ｒ12b、Ｒ12c、及びＡ1は、請求項１に記載の意味と同
    じ意味である］で表される化合物とを反応させること； （ｘ）Ａが、（Ｄに対してαで）ＯＨ基１個で置換され
    ているＣ2-4アルキレン基であり、そしてＤが、（前記
    アルキレン鎖の末端における）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基であ
    り、そしてＲ4及びＲ5が、請求項１に記載の意味と同じ
    意味である式（Ｉ）で表される化合物に関しては、式
    （XXIV）： 【化１１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎは、請求項１に記
    載の意味と同じ意味であり、そしてｒは、前記と同じ意
    味である］で表される化合物と、前記の式（XI）で表さ
    れる化合物とを反応させること； （ｙ）Ｄが、Ｎ（Ｈ）Ｒ4基（ここで、Ｒ4は、請求項１
    に記載の意味と同じ意味であるが、但し、アリール基以
    外の基であるものとする）である式（Ｉ）で表される化
    合物に関しては、式（XXV）： 【化１２】 ［式中、Ｒ4b及びＲ4cは、それらが結合するカルボニル
    基と一緒になって、Ｃ1- 6アルカナール基、Ｃ3-6アルカ
    ノン基、Ｃ3-8シクロアルカノン基、フェニル（Ｃ1-4）
    アルカナール基、又はフェニル（Ｃ2-4）アルカノン基
    〔前記の５種類の基は、場合により、ニトロ基、ハロゲ
    ン原子、Ｃ1-4アルキル基、又はＣ1-4アルコキシ基（前
    記のＣ1-4アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基は、場合に
    よりハロゲン原子１個以上で置換されていることがあ
    る）から選択した置換基１個以上で置換されていること
    がある〕を形成し、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｘ、及
    びｎは、請求項１に記載の意味と同じ意味である〔但
    し、前記−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4b）（Ｒ4c）基は、不飽和炭素原
    子に直接結合していないものとする〕］で表される相当
    する化合物を還元すること； （ｚ）Ａが、Ｃ1-4アルキレン基、Ｃ2-4アルケニレン
    基、又はＣ2-4アルキニレン基であり、前記アルキレン
    基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は、場合によ
    り、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原
    子、又はＯＨ基から選択した置換基１個以上で置換され
    ていることがあり、そしてＤが、（ＣＨ2基に結合す
    る）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基であり、そしてＲ4及びＲ5が、
    請求項１に記載の意味と同じ意味である式（Ｉ）で表さ
    れる化合物に関しては、Ａが（適当であれば）単結合、
    Ｃ1-3アルキレン基、Ｃ2-3アルケニレン基、又はＣ2-3
    アルキニレン基であり、前記アルキレン基、アルケニレ
    ン基、又はアルキニレン基が、場合により、Ｃ1-4アル
    キル基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子、又はＯＨ
    基から選択した置換基１個以上で置換されていることが
    あり、そしてＤがＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）基である式
    （Ｉ）で表される相当する化合物を還元すること；又は
    （ａａ）式（Ｉ）で表される化合物中のアルキル基、複
    素環式環基、又はアリール基上の官能基１個を、別の官
    能基に変換することを含む、請求項１に記載の前記化合
    物の製造方法。
JP2000153269A 1999-05-28 2000-05-24 かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体 Pending JP2000344746A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9912411.7 1999-05-28
GBGB9912411.7A GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-05-28 Compounds useful in therapy

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003206497A Division JP2004107324A (ja) 1999-05-28 2003-08-07 ４−アリールピペリジン化合物を含有する治療剤及び同化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2000344746A true JP2000344746A (ja) 2000-12-12

Family

ID=10854316

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000153269A Pending JP2000344746A (ja) 1999-05-28 2000-05-24 かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体
JP2003206497A Withdrawn JP2004107324A (ja) 1999-05-28 2003-08-07 ４−アリールピペリジン化合物を含有する治療剤及び同化合物の製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003206497A Withdrawn JP2004107324A (ja) 1999-05-28 2003-08-07 ４−アリールピペリジン化合物を含有する治療剤及び同化合物の製造方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6812236B2 (ja)
EP (1) EP1072592A3 (ja)
JP (2) JP2000344746A (ja)
BR (1) BR0002515A (ja)
CA (1) CA2309434A1 (ja)
GB (1) GB9912411D0 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095822A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スルホンアミド化合物およびその医薬
JP2020504187A (ja) * 2017-01-17 2020-02-06 メビアス ディスカバリー インコーポレイテッド 置換３−ジアルキルアミノメチル−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドならびにその作製方法および使用方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0012362D0 (en) 2000-05-22 2000-07-12 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
EP1944292B9 (en) * 2000-10-31 2016-07-06 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituted-2,6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioid receptor binding agents
SI1440059T1 (sl) * 2001-10-22 2008-08-31 Pfizer Prod Inc Derivati 3-azabiciklo(3.1.0)heksana kot antagonisti opioidnega receptorja
US20050222204A1 (en) * 2002-05-30 2005-10-06 Mitch Charles H Opioid receptor antagonists
PT2208727E (pt) 2002-09-19 2012-10-11 Lilly Co Eli Éteres diarílicos como antagonista do receptor opióide
US7381721B2 (en) 2003-03-17 2008-06-03 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds
MXPA05011070A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano.
US20040204453A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Pfizer Inc 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
US6992090B2 (en) 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
KR100977242B1 (ko) * 2003-07-24 2010-08-24 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 피페리딘 화합물 및 그들을 포함하는 약학적 조성물
TW200510305A (en) * 2003-07-25 2005-03-16 Wyeth Corp Process for the preparation of CPLA2 inhibitors
AU2004303790A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7557119B2 (en) * 2005-07-21 2009-07-07 Rensselaer Polytechnic Institute Large substituent, non-phenolic opioids
US7538110B2 (en) 2005-10-27 2009-05-26 Adolor Corporation Opioid antagonists
KR100838645B1 (ko) 2006-09-28 2008-06-16 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물
ME02123B (me) 2007-04-27 2014-08-29 Purdue Pharma Lp Antagonisti trpv1 i njihova upotreba
KR100894713B1 (ko) 2007-10-08 2009-04-24 한국화학연구원 베타-세크리테아제의 활성을 저해하는 아릴피페라진이 치환된 피페리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2010107457A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Alkermes, Inc. Morphinan derivatives with high oral bioavailability
US20100311782A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
HUE043963T2 (hu) * 2009-12-04 2019-09-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Morfinán származékok gyógyszer-túladagolás kezelésére
WO2011119605A2 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Rensselaer Polytechnic Institute Carboxamide biosiosteres of opiates
RS58312B1 (sr) 2010-08-23 2019-03-29 Alkermes Pharma Ireland Ltd Metode za lečenje povećanja telesne mase indukovane antipsihoticima
US9029543B2 (en) 2011-04-05 2015-05-12 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
EP2723732B1 (en) 2011-06-22 2017-01-18 Purdue Pharma LP Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
JP5981992B2 (ja) 2011-06-29 2016-08-31 アルカーメス，インコーポレイテッド 末梢作用オピオイド化合物
CN104159586A (zh) 2011-12-15 2014-11-19 阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司 丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
WO2014190271A2 (en) 2013-05-24 2014-11-27 Alkermes Pharma Ireland Limted Methods for treating depressive symptoms
EP3004114B1 (en) 2013-05-24 2019-12-25 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
JP6498672B2 (ja) * 2013-12-20 2019-04-10 エステベ ファーマシューティカルズ，ソシエダッド アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓ．Ａ． 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン化合物
JP2017502010A (ja) * 2013-12-20 2017-01-19 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア 疼痛に対して多重モードの活性を有するピペリジン誘導体
EP4243768A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR206937A1 (es) 1974-09-06 1976-08-31 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina
US4191771A (en) 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
FI792076A (fi) * 1978-07-05 1980-01-06 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya fenylpiperidinderivat
US4284635A (en) 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
US4292321A (en) * 1979-05-24 1981-09-29 Warner-Lambert Company 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4581456A (en) 1983-09-21 1986-04-08 Eli Lilly And Company Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof
IL86061A (en) * 1987-04-16 1992-07-15 Lilly Co Eli Derivatives of trans-3,4-isomer of 4-methyl-4-phenyl-piperidines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9100505D0 (en) * 1991-01-10 1991-02-20 Shell Int Research Piperidine derivatives
US5136040A (en) 1991-02-26 1992-08-04 Eli Lilly And Company Preparation of substituted tetrahydropyridines
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
ZA922180B (en) 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5434171A (en) 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US6245773B1 (en) * 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
EP0906294B1 (en) * 1996-05-29 2003-01-29 Warner-Lambert Company Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists
US5885994A (en) * 1997-03-06 1999-03-23 Warner-Lambert Company Tetrahydroquinoxaline dopamine D4 receptor antagonists
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006095822A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スルホンアミド化合物およびその医薬
JP2020504187A (ja) * 2017-01-17 2020-02-06 メビアス ディスカバリー インコーポレイテッド 置換３−ジアルキルアミノメチル−ピペリジン−４−イル−ベンズアミドならびにその作製方法および使用方法
US11319290B2 (en) 2017-01-17 2022-05-03 Mebias Discovery, Inc. Substituted 3-dialkylaminomethyl-piperidin-4-yl-benzamides and methods of making and using same
JP7149961B2 (ja) 2017-01-17 2022-10-07 メビアス ディスカバリー インコーポレイテッド 置換３－ジアルキルアミノメチル－ピペリジン－４－イル－ベンズアミドならびにその作製方法および使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2309434A1 (en) 2000-11-28
EP1072592A2 (en) 2001-01-31
GB9912411D0 (en) 1999-07-28
US6812236B2 (en) 2004-11-02
EP1072592A3 (en) 2001-02-07
JP2004107324A (ja) 2004-04-08
US20020099216A1 (en) 2002-07-25
BR0002515A (pt) 2001-01-02
US20050085456A1 (en) 2005-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000344746A (ja) かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体
JP2531565B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
AU720358B2 (en) Tropane-derivatives, their preparation and use
JP3449611B2 (ja) 掻痒症の治療のための新規な４−アリールピペリジン誘導体
JP3056321B2 (ja) ピペリジン誘導体
JPH0757748B2 (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
JPH06501267A (ja) 窒素含有非芳香族複素環の縮合環類似体
EP0654029A1 (en) 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
ZA200602448B (en) Thrombin receptor antagonists
DE69922979T2 (de) Naphthalin-carboxamide als tachykinin rezeptorantagonisten
JP3616555B2 (ja) そう痒症を処置するための新規な４−アリールピペリジン誘導体
RU2102392C1 (ru) Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами
EP0546005A1 (en) 1,2,5,6-tetrahydropyridine oxime derivatives
US5716965A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
AU2018333913B2 (en) Compound having cyclic structure
JP3752130B2 (ja) 掻痒治療用新規４−アリールピペリジン誘導体
EP1072595A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
JP2000351765A (ja) かゆみ症治療用の新規４−アリールピペリジン誘導体
MXPA00005245A (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
US5286733A (en) Substituted 3-piperidinealkanoates and alkanones and compositions and method of use thereof
JPH02215782A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
MXPA00005290A (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
MXPA00005228A (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
MXPA00005296A (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus

Legal Events

Date Code Title Description
A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20040326