JP7146640B2 - シチジンジリン酸コリンの結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(1)メタノールを含有せず、かつ粗比容が4.1mL/g以下である、シチジンジリン酸コリンの結晶。
(2)安息角が57度以下である、上記(1)に記載の結晶。
(3)崩壊角が50度以下である、上記(1)又は(2)に記載の結晶。
(4)密比容が2.1mL/g以下である、上記(1)~(3)のいずれか1に記載の結晶。
(5)エタノール、アセトン、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、1-ブタノール、2-ブタノール、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、酢酸プロピル及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒以外の有機溶媒を含有しない、上記(1)~(4)のいずれか1に記載の結晶。
(6)エタノール、アセトン、1-プロパノール及び2-プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒以外の有機溶媒を含有しない、上記(1)~(5)のいずれか1に記載の結晶。
(7)エタノール以外の有機溶媒を含有しない、上記(1)~(6)のいずれか1に記載の結晶。
(8)シチジンジリン酸コリンが溶解している水溶液にシチジンジリン酸コリンの結晶を析出させる工程、該析出したシチジンジリン酸コリンの結晶を採取する工程、及び該採取したシチジンジリン酸コリンの結晶を、含水量が5~50体積%である、メタノール以外の有機溶媒を含有する水溶液で洗浄する工程を含む、シチジンジリン酸コリンの結晶の製造方法。
(9)メタノール以外の有機溶媒が、エタノール、アセトン、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、1-ブタノール、2-ブタノール、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、酢酸プロピル及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒である、上記(8)に記載の製造方法。
(10)メタノール以外の有機溶媒が、エタノール、アセトン、1-プロパノール及び2-プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒である、上記(8)又は(9)に記載の製造方法。
(11)メタノール以外の有機溶媒が、エタノールである、上記(8)~(10)のいずれか1に記載の製造方法。
本発明の結晶は、メタノールを含有せず、かつ粗比容が4.1mL/g以下である、シチジンジリン酸コリンの結晶である。
本発明の結晶の一態様としては、メタノールを含有せず、かつ粗比容が好ましくは3.6mL/g以下、より好ましくは3.1mL/g以下、最も好ましくは2.6mL/g以下のシチジンジリン酸コリンの結晶を挙げることができる。
使用機器:マルチテスターMT-1001T型(セイシン企業社製)
ふるい:1.18mm
振動幅:0.7~0.8mm
結晶容量:100mL
粗比容の測定方法の具体例:0.7~0.8mmの幅で振動させた1.18mmのふるいを経由して結晶を落下させながら、ステンレス製の100mL円筒形容器に充填する。容器の上面から過剰の粉体を注意深く擦り落とし、あらかじめ測定しておいた空の測定容器の質量を差し引くことで、粉体の質量を測定する。測定は独立して3回行い、平均値を求める。
使用機器:GC-2014(島津製作所社製)
カラム充填剤:Adsorb P-1 60/80mesh(西尾工業社製)
カラム温度:120℃
気化室温度:150℃
ヘリウム流速:30mL/min
検出器温度:200℃試料調製方法:シチジンジリン酸コリンの結晶を約1.0g秤量し、蒸留水に溶解させて10mLに調整したものを試料とする。
使用機器:マルチテスターMT-1001T型(セイシン企業社製)
ふるい:1.18mm
振動幅:0.7~0.8mm
安息角の測定方法の具体例:0.7~0.8mmの幅で振動させた1.18mmのふるいを経由して結晶を落下させながら、安息角テーブル(部品番号:MT-1028)の上に堆積させる。安息角テーブルに振動を与えないように回転させて、3ヶ所で角度を読み、それらの相加平均値を安息角とする。
安息角を測定後、安息角テーブルユニット(部品番号:MT-1028)の下についている鍾をゆっくりタッピングテーブルの下まで持ち上げて落下させる。この操作を3回繰り返す。安息角の測定方法と同様の方法で3ヶ所の角度を読み、それらの相加平均値を崩壊角とする。
使用機器:マルチテスターMT-1001T型(セイシン企業社製)
ふるい:1.18mm
振動幅:0.7~0.8mm
結晶容量:100mL
スペーサー:32mm
タッピング速度:1回/秒
タッピング回数:400回
密比容の測定方法の具体例:0.7~0.8mmの幅で振動させた1.18mmのふるいを経由して結晶を落下させながら、補助円筒を装着したステンレス製の100mL円筒形容器に充填する。32mmのスペーサーを挟んで1回/秒のタッピングを400回繰り返した後に補助円筒を外し、容器の上面から過剰の粉体を注意深く擦り落とし、あらかじめ測定しておいた空の測定容器の質量を差し引くことで、粉体の質量を測定する。測定は独立して3回行い、平均値を求める。
安息角と崩壊角の差が大きい結晶は噴流性が高く制御が困難であるため、安息角と崩壊角の差は小さいことが好ましい。
使用機器:検出器(L-7405)、ポンプ(L-7100)、オートサンプラー(L-7200)、カラムオーブン(L-2350)(いずれも日立製作所社製)、クロマトパック(C-R8A)、データ解析(PACsolution)(いずれも島津製作所社製)
検出器:紫外吸光光度計(測定波長254nm)
カラム:Partisil 10SAX 粒径10μm 4.0×250mmを2本直列連結(Hichrom)
移動相:リン酸でpH3.5に調整された0.06mol/Lのリン酸二水素カリウム水溶液(リン酸二水素カリウム40.83gを蒸留水に溶解させ、リン酸を加えてpH3.5に調整した後に蒸留水で5000mLに調整)
カラム温度:30℃
流速:0.4~0.5mL/min(シチジンジリン酸コリンの保持時間が約26minになるように調整)
試料注入量:20μL
試料調製方法:シチジンジリン酸コリンの結晶を約0.1g秤量し、蒸留水に溶解させて100mLに調整したものを試料とする。
本発明の結晶の製造方法は、シチジンジリン酸コリンが溶解している水溶液にシチジンジリン酸コリンの結晶を析出させる工程、該析出したシチジンジリン酸コリンの結晶を採取する工程、及び該採取したシチジンジリン酸コリンの結晶を、含水量が5~50体積%である、メタノール以外の有機溶媒を含有する水溶液で洗浄する工程、を含む、シチジンジリン酸コリンの結晶の製造方法である。
シチジンジリン酸コリンが溶解している水溶液に含有されるシチジンジリン酸コリンは、発酵法、酵素法、天然物からの抽出法、化学合成法等のいずれの製造方法によって製造されたものであってもよい。
該種晶を添加する時間としては、例えば、メタノール以外の有機溶媒又は該有機溶媒を含有する水溶液の滴下又は添加を開始してから、好ましくは0~12時間以内、より好ましくは0~8時間以内、最も好ましくは0~4時間以内を挙げることができる。
結晶を成長させるとは、析出した結晶を元にして、結晶を増大させることをいう。
結晶の熟成は、結晶を成長させることを主な目的として行うが、結晶の成長と同時に、新たな結晶の析出が起こっていてもよい。
結晶を熟成させた後は、シチジンジリン酸コリンの結晶を析出させる工程を再開してもよい。
本発明の製造方法の一態様は、採取したシチジンジリン酸コリンの結晶を、含水量が5~50体積%、好ましくは10~40体積%、より好ましくは20~30体積%の、メタノール以外の有機溶媒を含有する水溶液で洗浄する。当該工程により、結晶への母液の付着を低減し、結晶の品質を向上させることに加えて、結晶の粉体物性を制御することができる。
日本国特公昭51-32630号公報(特許文献2)の実施例1に従い、760gのシチジンジリン酸コリン(協和発酵バイオ社製:Lot.160325)を蒸留水に溶かして1600mLとし、シチジンジリン酸コリンを450g/Lの濃度で含む水溶液を調製した。そのうちの400mLに対し、20℃にて1600mLのメタノールを20分かけて添加した。メタノールの添加中に白濁が見られた時点で、0.8gのシチジンジリン酸コリンを種晶として添加した。
比較例1で得られた結晶スラリーの残りを遠心分離にかけて結晶を濾別し、得られた湿晶を160mLの99.5体積%のエタノールに懸濁して撹拌することで、結晶表面に付着したメタノールを完全に洗い流した。この湿晶を減圧条件下、25℃にて3時間、さらに減圧条件下、60℃にて3時間乾燥させ、13.2gの結晶を得た。
日本国特許第647367号公報(特許文献3)の実施例3に従い、乾物換算で639.9gのシチジンジリン酸コリン(協和発酵バイオ社製:Lot.160325)を1300mLの蒸留水に加えて溶解したところ、1690mLの水溶液となった。このうちの832mLに対し、70℃にて640mLの99.5体積%のエタノールを混合した。続いて、この混合液を70℃に保ったまま1280mLの80体積%の含水エタノールを2時間かけて添加した。
比較例3と同じ方法で調製したシチジンジリン酸コリンの水溶液1040mLを30℃に保ち、800mLの99.5体積%のエタノールを混合した。この混合液に対し、30℃にて1600mLの99.5体積%のエタノールを2時間かけて添加した。その後、1.6gのシチジンジリン酸コリンを種晶として添加し、起晶を確認したのち、1600mLの99.5体積%のエタノールを2時間かけて添加した。
50~80体積%の含水エタノール(含水量20~50体積%)にシチジンジリン酸コリン(協和発酵バイオ社製:Lot.160325)を溶け残るまで溶解させ、30℃、35℃ 又は40℃にて十分に攪拌した。その後、各溶液をフィルター濾過し、得られた各濾液中のシチジンジリン酸コリン濃度(g/L)を測定した。結果を表1に示す。
比較例3で得られた結晶スラリーの1/3分を遠心分離にかけて結晶を濾別したのち、10℃に冷却した533mLの85体積%の含水エタノール(含水量15体積%)で洗浄した。得られた湿晶を減圧条件下、30℃にて3時間、さらに減圧条件下、60℃にて3時間乾燥させ、68.2gの結晶を得た。
比較例3で得られた結晶スラリーの1/3分を遠心分離にかけて結晶を濾別したのち、10℃に冷却した533mLの70体積%の含水エタノール(含水量30体積%)で洗浄した。得られた湿晶を減圧条件下、30℃にて3時間、さらに減圧条件下、60℃にて3時間乾燥させ、82.5gの結晶を得た。
比較例4で得られた結晶スラリーの1/3分を遠心分離にかけて結晶を濾別したのち、10℃に冷却した670mLの85体積%の含水エタノール(含水量15体積%)で洗浄した。得られた湿晶を減圧条件下、30℃にて3時間、さらに減圧条件下、60℃にて3時間乾燥させ、109.6gの結晶を得た。
比較例4で得られた結晶スラリーの1/3分を遠心分離にかけて結晶を濾別したのち、10℃に冷却した670mLの70体積%の含水エタノール(含水量30体積%)で洗浄した。得られた湿晶を減圧条件下、30℃にて3時間、さらに減圧条件下、60℃にて3時間乾燥させ、105.8gの結晶を得た。
Claims (9)
- メタノールを含有せず、粗比容が4.1mL/g以下であり、且つHPLC分析において、シチジンジリン酸コリンのピーク面積100に対して、5’シチジル酸のピーク面積が0.20以下であるか、またはシチジンジリン酸コリンのピーク面積100に対して、ウリジンジリン酸コリンのピーク面積が0.30以下である、シチジンジリン酸コリンの結晶。
- 安息角が57度以下である、請求項1に記載の結晶。
- 崩壊角が50度以下である、請求項1又は2に記載の結晶。
- 密比容が2.1mL/g以下である、請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶。
- エタノール、アセトン、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、1-ブタノール、2-ブタノール、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、酢酸プロピル及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒以外の有機溶媒を含有しない、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶。
- エタノール、アセトン、1-プロパノール及び2-プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒以外の有機溶媒を含有しない、請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶。
- エタノール以外の有機溶媒を含有しない、請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶。
- シチジンジリン酸コリンが溶解している水溶液にシチジンジリン酸コリンの結晶を析出させる工程、該析出したシチジンジリン酸コリンの結晶を採取する工程、及び該採取したシチジンジリン酸コリンの結晶を、含水量が15~30体積%である、エタノール、アセトン、1-プロパノール及び2-プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒を含有する水溶液で洗浄することにより粗比容を低減させる工程を含む、シチジンジリン酸コリンの結晶の製造方法。
- 前記エタノール、アセトン、1-プロパノール及び2-プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも1の有機溶媒がエタノールである、請求項8に記載の製造方法。
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