JP7142846B2 - 新規化合物及び制御性t細胞の製造方法 - Google Patents
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- C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
- C12N2506/11—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from blood or immune system cells
Description
(1)4-[1-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン及び3-{1-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミンから選ばれる化合物又はその塩、水和物、溶媒和物。
(2)4-[1-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン及び3-{1-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミンから選ばれる化合物又はその塩、水和物、溶媒和物を有効成分とする、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患を治療するための医薬組成物。
(3)T細胞から制御性T細胞を製造するための、CDK8及び/又はCDK19阻害活性を有する化合物又はその塩、水和物、溶媒和物を有効成分とするFoxp3誘導剤。
(4)T細胞が、CD4+Foxp3-T細胞である、前項(3)に記載のFoxp3誘導剤。
(5)T細胞が、CD4+CD25-Foxp3-T細胞である、前項(3)に記載のFoxp3誘導剤。
(6)T細胞が、CD8+Foxp3-T細胞である、前項(3)に記載のFoxp3誘導剤。
(7)CDK8及び/又はCDK19阻害活性を有する化合物が、以下の1)~3)のいずれかに示す化合物である、前項(3)~(6)のいずれかに記載のFoxp3誘導剤:
1)4-[1-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン;
2)3-{1-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミン;
3)CDK8及び/又はCDK19のsiRNA。
(8)T細胞を、CDK8及び/又はCDK19阻害活性を有する化合物又はその塩、水和物、溶媒和物で処理することによる、制御性T細胞の製造方法。
(9)T細胞を、CDK8及び/又はCDK19阻害活性を有する化合物又はその塩、水和物、溶媒和物存在下にT細胞受容体(TCR)刺激することによる、制御性T細胞の製造方法。
(10)前項(9)に記載のTCR刺激を、TGF-β、ラパマイシン又はレチノイン酸の存在下に行う、制御性T細胞の製造方法。
(11)T細胞が、CD4+Foxp3-T細胞である、前項(8)~(10)のいずれかに記載の制御性T細胞の製造方法。
(12)T細胞が、CD4+CD25-Foxp3-T細胞である、前項(8)~(10)のいずれかに記載の制御性T細胞の製造方法。
(13)T細胞が、CD8+Foxp3-T細胞である、前項(8)~(10)のいずれかに記載の制御性T細胞の製造方法。
(14)CDK8及び/又はCDK19阻害活性を有する化合物が、以下の1)~3)のいずれかに示す化合物である、前項(8)~(13)のいずれかに記載の制御性T細胞の製造方法:
1)4-[1-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン;
2)3-{1-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミン;
3)CDK8及び/又はCDK19のsiRNA。
(15)前項(8)~(14)のいずれかに記載の方法で作製した制御性T細胞。
(16)前項(8)~(14)のいずれかに記載の方法で作製した制御性T細胞を有効成分とする、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患を治療するための医薬組成物。
(17)前項(2)に記載の医薬組成物を用いることを特徴とする癌、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の治療方法。
(18)前項(16)に記載の医薬組成物を用いることを特徴とする癌、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患の治療方法。
4-[1-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン(以下、「化合物1」という。)又は3-{1-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミン(以下、「化合物2」という。)であり、例えば、後述の合成例に示すような方法により製造することができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
さらに本発明は、化合物1、化合物2又はそれらの塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
本実施例では、化合物1及びその二塩酸塩(以下の実施例及び参考例において、化合物1の二塩酸塩を「化合物1塩」という。)の製法について説明する。まず初めに製造例1及び2において化合物1を合成するための原料化合物の製法を説明し、合成例1及び2で化合物1の合成方法及び化合物1塩の製法を説明する。原料化合物、化合物1及び化合物1塩の製法は以下に限定されるものではなく、当業者に自明である方法によっても製造されうる。
Dat:物理化学的データ。
MASS(ESI, m/z):ESI-MSにおけるm/z値。特に記載がない限り[M+H]+を表す。
1H NMR:室温下でのDMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)。
2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(8.31 g)のエタノール(310 mL)溶液に、4-クロロ-3-ニトロピリジン(8.95 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.67 mL)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に水(100 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物をろ取し、水(50 mL)、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。減圧下加熱乾燥し、2-メチル-N-(3-ニトロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(14.6 g)を得た。生成物の物理化学的データを以下に示す。
Dat:MASS(ESI, m/z) 270 [M+H]+
製造例1で製造した2-メチル-N-(3-ニトロピリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン(14.6 g)、エタノール(245 mL)、10%パラジウム/炭素(約50%含水物、1.46 g)の混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で21.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、N4-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピリジン-3,4-ジアミン(14.6 g)を得た。生成物の物理化学的データを以下に示す。
Dat:MASS(ESI, m/z) 240 [M+H]+
MASS(ESI, m/z) 333 [M+H]+
MASS(ESI, m/z) 333 [M+H]+
本実施例では、化合物2の製法について説明する。まず初めに製造例3~5において化合物2を合成するための原料化合物の製法を説明し、合成例3で化合物2の合成方法を説明する。原料化合物や化合物2の製法は以下に限定されるものではなく、当業者に自明である方法によっても製造されうる。
4-クロロ-2-メチル-3-ニトロピリジン(7 g)、1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-アミン(11 g)のN-メチル-2-ピロリドン(70 mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21 mL)を加え、140℃で2時間撹拌した。室温まで放冷し、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル(50 mL)、ヘキサン(200 mL)を加え、不溶物をろ取した。減圧乾燥し、N-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-2-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン(11.4 g)を得た。生成物の物理化学的データを以下に示す。
Dat:MASS(ESI, m/z) 343 [M+H]+
製造例3で製造したN-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-2-メチル-3-ニトロピリジン-4-アミン(11.4 g)、酢酸エチル(150 mL)、メタノール(150 mL)、10%パラジウム/炭素(約50%含水物、3.54 g)の混合物を1気圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて撹拌後、不溶物をろ取した。減圧乾燥し、N4-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-2-メチルピリジン-3,4-ジアミン(10.3 g)を得た。生成物の物理化学的データを以下に示す。
Dat:MASS(ESI, m/z) 313 [M+H]+
製造例4で製造したN4-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-2-メチルピリジン-3,4-ジアミン(5.17 g)、3-アミノピラジン-2-カルボン酸(2.42 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8 mL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(6.5 g)、ジクロロメタン(75 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に3-アミノピラジン-2-カルボン酸(350 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(850 μL)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(950 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-アミノ-N-(4-{[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-2-メチルピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(7.45 g)を得た。生成物の物理化学的データを以下に示す。
Dat:MASS(ESI, m/z) 434 [M+H]+
MASS(ESI, m/z) 416 [M+H]+
本実施例では、マウス脾臓細胞におけるCDK8及びCDK19とFop3 mRNA誘導の相関について確認した。9-11週齢のC57BL/6マウス(SLC社製)由来脾細胞をナイロンメッシュ上で破砕し、濾過して細胞懸濁液を調製した。さらに、細胞懸濁液からCD4 Micobeads, Mouse(Miltenyi Biotec社製)によりCD4+T細胞を調製した。調製した細胞に対し、GenomONE-si(石原産業社製)を用いてNegative Control siRNA(Thermo Fisher Scientific社製)、CDK8siRNA(s113914; Thermo Fisher Scientific社製)又はCDK19siRNA(s95476; Thermo Fisher Scientific社製)を250 nM導入し、抗CD3抗体(145-2C11、ATCC CRL-1975; Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol.84 (1987), p1374-1378)及び抗CD28抗体(37.51; BD社製)で刺激し、5%CO2雰囲気下、37℃で培養した。2日後、CDK8siRNA又はCDK19siRNAを再導入し、5%CO2雰囲気下、37℃で培養した。1日後、Gibco Dynabeads Mouse T-Activator CD3/28(Thermo Fisher Scientific社製)を3.3×106 beads/mL、mIL-2(R&D社製) 250 U/mL及びhTGF-β1(Peprotech社製)5 ng/mL存在下に、5%CO2雰囲気下、37℃で培養してFoxp3誘導処理した。処理1日後、当該T細胞から全RNAを抽出して、cDNAを合成し、Foxp3 mRNAの発現量及び18s rRNA mRNAの発現量をTaqmanアッセイ(Foxp3: Mm00475162_m1, 18S: Mm03928990_g1; Thermo Fisher Scientific社製)により測定した。その後、Foxp3 mRNA発現値を18S rRNA発現値で補正した。さらに、Negative Control siRNA処理サンプルに対するパーセント値を求めた。3試行の結果を図1(b)に示した。CDK8又はCDK19のノックダウンによりFoxp3 mRNAが誘導されることから、CDK8又はCDK19の機能を抑制すればT細胞にFoxp3が誘導されることが分かった。
本実施例では実施例1で作製した化合物1塩及び実施例2で作製した化合物2について、CDK8及びCDK19の阻害活性を確認した。CDK8のキナーゼ活性測定には、QSS AssistTM CDK8/CycC_ELISA kit(Carna Biosciences社製)を用いた。Streptavidin(Thermofisher Scientific社製)をコートしたプレートにキット添付の酵素液(10μL)、ATP/基質/Metal溶液(5μL)、化合物溶液(キット添付のアッセイバッファーで反応時終濃度の4倍濃度に調製、5μL)を添加し、室温で90分間インキュベートした。ウォッシュバッファー(50 mM Tris-HCl(pH7.5)、150 mM NaCl, 0.02%Tween-20)で洗浄した後、0.1%BSA液を100μL添加し、室温で30分間インキュベートした。0.1%BSA液を除いた後、キット添付の一次抗体溶液を50μL添加し室温で30分間インキュベートした。ウォッシュバッファーで洗浄した後、キット添付の二次抗体溶液を50μL添加し、室温で30分間インキュベートした。ウォッシュバッファーで洗浄した後、TMB Chromogen Solution(Lifetechnologies社製)を50μL添加し、室温で5分間インキュベートした。0.1 M H2SO4を50μL添加し発色反応を停止した。OD450及びOD540の測定値を用い、化合物1塩は4試行から、化合物2は3試行から得られたデータからIC50値の幾何平均を算出した。また、CDK19のキナーゼ活性測定には、QSS AssistTM CDC2L6/CycC_ELISA kit(Carna Biosciences社製)を用いた。Streptavidin(Thermofisher Scientific社製)をコートしたプレートにキット添付の酵素液(10μL)、ATP/基質/Metal溶液(5μL)、化合物溶液(キット添付のアッセイバッファーで反応時終濃度の4倍濃度に調製、5μL)を添加し、室温で90分間インキュベートした。ウォッシュバッファーで洗浄した後、0.1%BSA液を100μL添加し、室温で30分間インキュベートした。0.1%BSA液を除いた後、キット添付の一次抗体溶液を50μL添加し室温で30分間インキュベートした。ウォッシュバッファーで洗浄した後、キット添付の二次抗体溶液を50μL添加し、室温で30分間インキュベートした。ウォッシュバッファーで洗浄した後、TMB Chromogen Solution(Lifetechnologies社製)を50μL添加し、室温で5分間インキュベートした。0.1 M H2SO4を50μL添加し発色反応を停止した。OD450及びOD540の測定値を用い、化合物1塩、化合物2ともに3試行から得られたデータからIC50値の幾何平均を算出した。その結果を表1に示した。表1から、化合物1塩及び化合物2はCDK8及びCDK19のdual inhibitorであることが分かった。
本実施例では実施例1で作製した化合物1塩について、ナイーブ細胞におけるFoxp3の誘導能を確認した。
(i) 抗TGF-β抗体(コントロール)
(ii) 抗TGF-β抗体+化合物1塩
(iii) hTGF-β1(コントロール)
(iv) hTGF-β1+化合物1塩
本実施例では実施例1で製造した化合物1塩について、ナイーブ細胞における抗原特異的なFoxp3の誘導能を確認した。
(i) APC(コントロール)
(ii) APC+化合物1塩
(iii) APC+OVA(コントロール)
(iv) APC+OVA+化合物1塩
(v) 抗CD3/CD28抗体(コントロール)
(vi) 抗CD3/CD28抗体+化合物1塩
本実施例では、実施例1で製造した化合物1塩について、エフェクターメモリーT細胞でのFoxp3誘導及びエフェクターメモリーT細胞から誘導したTregの細胞増殖抑制作用について確認した。
実施例5と同様にしてeFoxマウスから全リンパ球細胞懸濁液を調製した。調製した全リンパ球細胞を、抗CD4抗体(RM-4.5; BD社製)、抗CD62L抗体(MEL-14; BD社製)、抗CD44抗体(IM7; BD社製)で染色し、FACSAriaTMII(BD社製)を用いてエフェクターメモリーT細胞(CD4+Foxp3-CD25-CD44hi CD62L-)を調製した。得られたエフェクターメモリーT細胞(2×105個)をhTGF-β1(5 ng/mL)及び化合物1塩(1μM)の存在下で、5μLの抗CD3/CD28抗体(Gibco Dynabeads Mouse T-Activator CD3/CD28; Thermo Fisher Scientific社製)を用いて刺激し、5%CO2雰囲気下、37℃で72時間処理した。処理後のFoxp3-GFP陽性細胞の割合をフローサイトメトリー法にて解析し、図4に示した。化合物1塩を含まない系をコントロールとした。
その結果、化合物1塩で処理したときは、コントロールに比べてFoxp3が優位に誘導されることが分かった(コントロール:1.86%、化合物1塩:17.0%)。
上記(1)と同様にして調製したエフェクターメモリーT細胞(2×105個)を、5 ng/mLのhTGF-β1及び1μMの化合物1塩の存在下で処理し、図5(a)に示した。化合物1塩を含まない系をコントロールとした。
その結果、コントロール(2.97%)に比べて、化合物1塩で処理したときは優位にCD4+CD25+Foxp3+制御性T細胞(Tem-derived Treg)が誘導された(17.2%)ことが分かった。
6-10週齢のDO11.10/RAG2 KO/eFoxマウスに、OVA(OVA323-339; MLB社製)と完全フロイントアジュバント(CFA; BD社製)の混合エマルジョン(100μg OVA/頭)を免疫投与し、化合物1塩(フリー体換算30 mg/kg)を免疫当日から1週間経口投与した。コントロールは、化合物1塩を投与していない系とした。また、免疫投与していない系(Non Immunization)についても同様に検討した。DO11.10/RAG2 KO/eFoxマウスは、実施例6のDO11.10/eFoxマウスにRAG2 KOマウスを交配して作製した。
1週間経口投与した後、実施例5と同手法にてマウスのリンパ球を採取し、細胞懸濁液を調製した。次いで、当該リンパ球細胞を抗CD4抗体(BD社製)、抗DO11.10抗体(BD社製)で染色し、Foxp3-GFP陽性細胞の割合をフローサイトメトリー法にて解析した。その結果を図6(a)に示した。また、また、図6(b)にそれらのFoxp3-GFP陽性細胞数(%)を示した。
本実施例では、ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)誘発性CHSモデルでの接触過敏症に対する化合物1塩の治療効果を確認した。DNFB誘発性CHSモデルは以下の方法で作製した。6-10週齢のFoxp3-DTR-GFP KIマウス(FDGマウス)(Nat.Immunol. 2007 Feb;8(2):191-7)に、DNFB((0.5%(w/v) DNFB in acetone/olive oil (4/1))を1週間おきに腹部に100μLずつ2回塗布して感作させ、さらに1週間後に耳に20μLを塗布してDNFB誘発性の接触過敏症(CHS)を誘導してCHSモデルマウス作製した。
本実施例では、多発性硬化症(Multiple screlosis)モデルとして、EAE(Experimental autoimmune encephalomyelitis)モデルマウスでの化合物1塩の治療効果を確認した。EAEモデルは、以下の方法で作製した。6-8週齢のC57BL/6マウス(SLC社製)にミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白(MOG)のペプチドMOG35-55と完全型フロイントアジュバント(CFA; BD社製)を等量混和したエマルジョンを作製し、背部に皮下注射した(MOG35-55 200μg/頭)。次いで、百日咳毒素(Pertussis Toxin:Ptx)を200 ng腹腔内投与した(0日目)。さらに2日目にPtxを200 ng腹腔内投与することでEAEを誘導した。
本実施例では、鼻アレルギーモデルとして、マウス能動感作抗体誘発鼻アレルギーモデルでの化合物2の治療効果を確認した。マウス能動感作抗体誘発鼻アレルギーモデルは、以下の方法で作製した。7週齢のBALB/cマウス(SLC社製, 雄)にOVA(和光純薬社製)(0.5 mg/mL)(100μg/頭)と5 mg/mLの水酸化アルミニウム(ALUM; 和光純薬社製)及び1.5μg/mLの百日咳毒素(和光純薬社製)の混合液200μLを腹腔内投与して初回感作とした。次に、この初回感作の5日後に追加感作としてOVA(50μg/頭)を背部皮下投与することで全身感作を行った後、初回感作から18日目以降から8日間局所感作として一日一回の頻度でOVA(100 μg/頭)を点鼻投与し、能動感作による鼻アレルギー症状を惹起した。
本実施例では、喘息モデルとして、OVA誘発喘息モデル及びTh1型喘息モデルでの化合物2の治療効果を確認した。
OVA誘発喘息モデルは、以下の方法で作製した。8週齢のBalb/cマウス(チャールス・リバー社製)にOVA(SIGMA社製)(20μg/頭)及び水酸化アルミニウム(Alum; エル・エス・エム社製)(2.25 mg)を含む生理食塩溶液200μLを、初回感作日、初回感作より8日目及び15日目に腹腔内投与して感作した。その後、初回感作より29日目以降の連続した6日間、マウスに1%OVAを超音波ネブライザー(オムロン社製)を用いて1日1回吸入感作させ、炎症を誘発した。正常群には生理食塩液を同様に腹腔内投与及び吸入させた。
Th1型喘息モデルは、以下の方法で作製した。8週齢のBalb/cマウス(チャールス・リバー社製)に エンドトキシンフリーOVA(Hyglos社製)(50μg/頭)及び完全型フロイントアジュバント(FCA; 和光純薬社製)を含む生理食塩液200μLを単回腹腔内投与して初回感作した。その後、初回感作より15日目より連続した3日間、マウスにエンドトキシンフリーOVA(100μg/頭)及びLipopolysaccharide(LPS、SIGMA社製)(5μg/頭)を含むリン酸緩衝生理食塩液(PBS)50μLを鼻腔内投与して炎症を誘発した。正常群には生理食塩液を腹腔内投与、及びPBSを鼻腔内投与した。
本実施例では、ex vivoで誘導したTreg移入によるDNFB誘発性接触過敏性モデルに対する治療効果を確認した。
本実施例では、各種CDK8/19阻害薬によるナイーブT細胞からTregへの誘導を確認し、CDK8及び/又はCDK19阻害活性を有する化合物のTregへの誘導作用を確認した。
表2から、各種CDK8/19阻害薬によりナイーブTh細胞にTregが誘導されることが分かった。
(R)-2-[5-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-ピリジン-3-イルアミノ]-2-フェニルアセトアミド:WO2014/029726 Example 3
本実施例では実施例1で作製した化合物1塩について、CD8+T細胞におけるFoxp3の誘導能を確認した。
(i) 抗TGF-β抗体(コントロール)
(ii) 抗TGF-β抗体+化合物1塩
(iii) hTGF-β1(コントロール)
(iv) hTGF-β1+化合物1塩
前記処理後の細胞を抗CD8抗体(BD社製)で染色し、Foxp3-GFP陽性細胞の割合をフローサイトメトリー法にて解析した。その結果を図11(a)に示した。また、図11(b)にそれらのFoxp3-GFP陽性細胞数(%)をグラフで表した結果を示した。
本実施例では実施例1で作製した化合物1塩について、ヒトナイーブ細胞(CD4+CCR7+CD45RA+)におけるFoxp3の誘導能を確認した。
処理後の細胞をFixable viability dye(eBioscience社製)、抗CD4抗体(RPA-T4: eBioscience社製)、抗CD25抗体(BC96: eBioscience社製)、抗Foxp3抗体(236A/E7: eBioscience社製)で染色し、CantoII(BD社製)を用いてフローサイトメトリー法にて測定した。さらに、FlowJo(FlowJo社製)を用いて、CD4+生細胞中のFoxp3+CD25+細胞の割合を解析した。図12にFoxp3+CD25+細胞の割合(%)を示した。図12の結果から、化合物1塩によってヒトナイーブCD4+T細胞にFoxp3が誘導されることが分かった。
本実施例では実施例1で作製した化合物1塩について、ヒトナイーブ細胞(CD4+ CD25- CD45RA+Foxp3-)におけるFoxp3の誘導能を確認した。
処理後の細胞をFixable viability dye(eBioscience社製)、抗CD4抗体(BD社製)、抗Foxp3抗体(eBioscience社製)で染色し、CD4+T細胞中のFoxp3陽性細胞の割合をフローサイトメトリー法にて解析した。図13にFoxp3陽性細胞の割合(%)を示した。図13の結果から、化合物1塩によってヒトナイーブCD4+T細胞にFoxp3が誘導されることが分かった。
本実施例では実施例1で作製した化合物1塩について、ヒトCD4+細胞におけるFoxp3の誘導能を確認した。
実施例17と同様にしてヒト末梢血単核球(和光純薬工業社製)から、ヒトナイーブCD4+T細胞(CD4+CD25-CD45RA+ Foxp3-)を調製した。調製したナイーブT細胞(2×105個)を、以下の(i)~(iv)に示す如く、2 ng/mLのhTGF-β1(R&D社製)又は10μg/mLの抗TGF-β抗体(R&D社製)とhIL-2(塩野義製薬社製)(50 U/ml)、100 nMの化合物1塩の存在/非存在下で、5μLの抗CD3/CD28抗体(Gibco Dynabeads Human T-Activator CD3/CD28; Thermo Fisher Scientific社製)を用いて刺激し、5%CO2雰囲気下、37℃で72時間処理した。
(i) 抗TGF-β抗体(コントロール)
(ii) 抗TGF-β抗体+化合物1塩
(iii) hTGF-β1(コントロール)
(iv) hTGF-β1+化合物1塩
ヒト末梢血単核球(和光純薬工業社製)を、抗CD4抗体(RPA-T4; BD社製)、抗CD25抗体(M-A251; BD社製)、抗CD45RA抗体(HI100; BD社製)で染色し、FACSAriaTMII(BD社製)を用いて、ヒトエフェクターメモリーCD4+T細胞(CD4+CD25- CD45RA-Foxp3-)を調製した。調製したエフェクターメモリーT細胞(2×105個)を、以下の(i)~(iv)に示す如く、2ng/mLのhTGF-β1(R&D社製)又は10μg/mLの抗TGF-β抗体(R&D社製)とhIL-2(塩野義製薬社製)(50 U/ml)、100 nMの化合物1塩の存在/非存在下で、5μLの抗CD3/CD28抗体(Gibco Dynabeads Human T-Activator CD3/CD28; Thermo Fisher Scientific社製)を用いて刺激し、5%CO2雰囲気下、37℃で72時間処理した。
(i) 抗TGF-β抗体(コントロール)
(ii) 抗TGF-β抗体+化合物1塩
(iii) hTGF-β1(コントロール)
(iv) hTGF-β1+化合物1塩
本実施例では実施例1で作製した化合物1塩について、ヒトCD8+T細胞におけるFoxp3の誘導能を確認した。
ヒト末梢血単核球(和光純薬工業社製)を、抗CD8抗体(53-6.7; BD社製)、抗CD25抗体(M-A251; BD社製)、抗CD45RA抗体(HI100; BD社製)で染色し、FACSAriaTMII(BD社製)を用いて、ヒトナイーブCD8+T細胞(CD8+CD25- CD45RA+Foxp3-)を調製した。調製したナイーブT細胞(1×105個)を、以下の(i)~(iv)に示す如く、2ng/mLのhTGF-β1(R&D社製)又は10μg/mLの抗TGF-β抗体(R&D社製)とhIL-2(塩野義製薬社製)(50 U/ml)、100 nMの化合物1塩の存在/非存在下で、5μLの抗CD3/CD28抗体(Gibco Dynabeads Human T-Activator CD3/CD28; Thermo Fisher Scientific社製)を用いて刺激し、5%CO2雰囲気下、37℃で72時間処理した。
(i) 抗TGF-β抗体(コントロール)
(ii) 抗TGF-β抗体+化合物1塩
(iii) hTGF-β1(コントロール)
(iv) hTGF-β1+化合物1塩
ヒト末梢血単核球(和光純薬工業社製)を、抗CD8抗体(53-6.7; BD社製)、抗CD25抗体(M-A251; BD社製)、抗CD45RA抗体(HI100;BD社製)で染色し、FACSAriaTMII(BD社製)を用いて、ヒトエフェクターメモリーCD8+T細胞(CD8+CD25- CD45RA-Foxp3-)を調製した。調製したエフェクターメモリーT細胞(1×105個)を、以下の(i)~(iv)に示す如く、2 ng/mLのhTGF-β1(R&D社製)又は10μg/mLの抗TGF-β抗体(R&D社製)とhIL-2(塩野義製薬社製)(50 U/ml)、100 nMの化合物1塩の存在/非存在下で、5μLの抗CD3/CD28抗体(Gibco Dynabeads Human T-Activator CD3/CD28; Thermo Fisher Scientific社製)を用いて刺激し、5%CO2雰囲気下、37℃で72時間処理した。
(i) 抗TGF-β抗体(コントロール)
(ii) 抗TGF-β抗体+化合物1塩
(iii) hTGF-β1(コントロール)
(iv) hTGF-β1+化合物1塩
Claims (14)
- 4-[1-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン及び3-{1-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミンから選ばれる化合物又はその塩、水和物、溶媒和物。
- 4-[1-(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1,2,5-オキサジアゾール-3-アミン及び3-{1-[1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}ピラジン-2-アミンから選ばれる化合物又はその塩、水和物、溶媒和物を有効成分とする、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患を治療するための医薬組成物。
- T細胞から制御性T細胞を製造するための、請求項1に記載の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物を有効成分とするFoxp3誘導剤。
- T細胞が、CD4+Foxp3-T細胞である、請求項3に記載のFoxp3誘導剤。
- T細胞が、CD4+CD25-Foxp3-T細胞である、請求項3に記載のFoxp3誘導剤。
- T細胞が、CD8+Foxp3-T細胞である、請求項3に記載のFoxp3誘導剤。
- T細胞を、請求項1に記載の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物で処理することによる、制御性T細胞の製造方法。
- T細胞を、請求項1に記載の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物存在下にT細胞受容体(TCR)刺激することによる、制御性T細胞の製造方法。
- 請求項8に記載のTCR刺激を、TGF-β、ラパマイシン又はレチノイン酸の存在下に行う、制御性T細胞の製造方法。
- T細胞が、CD4+Foxp3-T細胞である、請求項7~9のいずれかに記載の制御性T細胞の製造方法。
- T細胞が、CD4+CD25-Foxp3-T細胞である、請求項7~9のいずれかに記載の制御性T細胞の製造方法。
- T細胞が、CD8+Foxp3-T細胞である、請求項7~9のいずれかに記載の制御性T細胞の製造方法。
- 請求項7~12のいずれかに記載の方法で作製した制御性T細胞。
- 請求項7~12のいずれかに記載の方法で作製した制御性T細胞を有効成分とする、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患又はアレルギー疾患を治療するための医薬組成物。
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