JP7137850B2 - バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の包接複合体を含む口腔投与用製剤 - Google Patents
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Description
(S1)バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩と溶媒との混合物を用意する工程と、
(S2)前記混合物にシクロデキストリンを添加し、加熱及び撹拌してシクロデキストリン包接複合体を形成して、シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物を形成する工程と、
(S3)前記シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物に薬学的に許容可能な添加剤を混合して製剤製造用溶液を用意する工程と、
(S4)前記製剤製造用溶液を剤形化する工程と
を含むことを特徴とする、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の口腔投与用製剤の製造方法を提供する。
本発明によれば、薬物の喉越しを柔らかくし、バレニクリンが有する固有の不快な味を遮蔽することができる。
(1)バレニクリン酒石酸塩の苦味を遮蔽したフィルム剤形の製造
表1に示した成分を用いて下記の方法によってバレニクリン酒石酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造し、β-CDと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及びフィルムの物性を確認した。
表2に示された成分を用いて下記の方法によってバレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含むフィルム剤形を製造し、β-CDと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及びフィルムの物性を確認した。
β-CDと薬物との添加比率による苦味遮蔽(TM;Taste Masking)効果とフィルムの物性を確認するため、以下のような実験を実施し、その結果を下記表6に示した。
万能試験機:LLOYS LS-1
ロードセル(N):100N
グリップ:ニューマティック・バイス・グリップ(Pneumatic vice grips)
試験速度(mm/min):200
グリップ間の距離 (mm):2
グリップの空気圧 (Mpa):0
引張強度=荷重値(N)/サンプル領域(mm2)
(1)バレニクリン酒石酸塩の苦味を遮蔽した速効性崩壊錠剤の製造
表7に示された成分を用いて下記の方法によってバレニクリン酒石酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤を製造し、β-CDと薬物との添加比率による味遮蔽効果及び錠剤の硬度を確認した。
表8に示された成分を用いて下記の方法によってバレニクリンサリチル酸塩を有効成分として含む速効性崩壊錠剤を製造し、β-CDと薬物との添加比率による味遮蔽効果及び錠剤の硬度を確認した。
β-CDと薬物との添加比率による苦味遮蔽効果及び精製の形成能を確認するため、以下のような実験を実施し、その結果を下記表9に示した。
1)液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にβ-シクロデキストリンを添加して60℃~70℃に加熱して1時間以上撹拌した。
2)その後、精製水に着香剤、着色剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤または賦形剤を添加して撹拌し、溶解または混合して懸濁液剤を製造した。
1)液状のバレニクリン酒石酸塩溶解物にβ-シクロデキストリンを添加して60℃~70℃に加熱して1時間以上撹拌した。
2)その後、この溶液を析出させて濾過した後、乾燥して固形分を得た。結合剤、崩壊剤、賦形剤が添加された溶液を別途製造し、得られた固形分を流動層造粒装置に入れた後、噴霧乾燥して散-顆粒剤を製造した。
(1)バレニクリン塩を含むフィルム製剤
表13及び表14の組成のように酸性化剤を添加して、酸性条件で、上述した実施例1のような方法でフィルム製剤を製造し、苦味遮蔽効果及びフィルム形成能を測定した。表13はバレニクリン酒石酸塩を、表14はバレニクリンサリチル酸塩を含むフィルム製剤の組成を示す。
表16及び17の組成のように酸性化剤を添加した酸性条件で、上述した実施例2のような方法で錠剤を製造し、苦味遮蔽効果及び硬度を測定した。表16はバレニクリン酒石酸塩を、表17はバレニクリンサリチル酸塩を含む速効性崩壊錠剤製剤の組成を示す。
[実験例]
安定性試験の方法
アッセイ(%)及び総類縁物質(%)の確認のため、HPLC(液体クロマトグラフィー)を実施し、HPLCのための検液は次の方法で製造した。
バレニクリン塩1mgを含むフィルムを10mlフラスコに入れ、移動相と混合した。混合液を遠心分離機に入れて20分間遠心分離した。遠心分離液を0.45μmフィルター(水溶性PVDF)に濾過して検液(0.1mg/ml)を得た。
バレニクリン塩20mgを移動相とともに200mlフラスコに入れた。混合液を超音波処理し撹拌して標準液(0.1mg/ml)を得た。
検出機:UV(237nm)
コラム:ODS、150×4.6mm、5μm
流速:1.0ml/min
移動相
A:ACN:バッファ=88:12
B:ACN
*バッファ=KH2PO41.3606gを1Lの蒸留水に入れて溶解させる。
アッセイ(%)=At/As×Cs/Ct×P
At: 検液試料におけるバレニクリンの反応面積
As: 標準液試料におけるバレニクリンの反応面積
Ct: 検液試料におけるバレニクリンの濃度
Cs: 標準液試料におけるバレニクリンの濃度
P: 標準酢酸デスモプレシンの純度(%)
総類縁物質=個別類縁物質の総和
個別類縁物質(%) = Ai/At × 100
Ai: 検液試料における類縁物質の反応面積
At: 標準液試料におけるバレニクリンの反応面積
USP731の方法に準じ、LOD試験は105℃、4時間で実施した。
下記の組成のように、有機酸の種類を変えてフィルム製剤製造溶液のpHを4に調節し、バレニクリン塩の安定性を確認した。
下記の組成のように、有機酸の種類を変えてフィルム製剤製造溶液のpHを4に調節し、バレニクリン塩の安定性を確認した。
本発明の製剤は、バレニクリンまたはその薬学的に許容可能な塩の苦味を遮蔽し、喉越しが柔らかくて嗜好度に優れた口腔投与用製剤である。本発明の製剤は禁煙補助剤として用いることができる。
Claims (5)
- (S1)バレニクリンサリチル酸塩と溶媒との混合物を用意する工程と、
(S2)前記混合物にシクロデキストリンを添加し、加熱及び撹拌してシクロデキストリン包接複合体を形成して、シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物を形成する工程と、
(S3)前記シクロデキストリン包接複合体が含まれた混合物に薬学的に許容可能な添加剤を混合して製剤製造用溶液を用意する工程と、
(S4)前記製剤製造用溶液を剤形化する工程と
を含み、
前記工程(S2)の撹拌の過程で、酸を添加してシクロデキストリン包接複合体を形成し、前記酸の添加によって、pHが2.5~5.5の条件でバレニクリンサリチル酸塩とシクロデキストリンとの包接複合体を形成し、
前記酸が、酒石酸、サリチル酸、安息香酸、酢酸及びリン酸からなる群より選択された一種以上である
ことを特徴とする、バレニクリンサリチル酸塩の口腔投与用製剤の製造方法。 - 前記シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項1に記載の製剤の製造方法。
- 前記製剤が口腔投与用フィルム製剤であり、
前記工程(S4)において、フィルム形成高分子と、前記包接複合体および薬学的に許容可能な添加剤の混合物とを均質化し、乾燥してフィルム形態の製剤を製造することを特徴とする、請求項1に記載の製剤の製造方法。 - 前記工程(S2)において、有機酸を添加してpHが2.5~5.5の条件で、バレニクリンサリチル酸塩とシクロデキストリンとを2:1~1:230(バレニクリンサリチル酸塩:シクロデキストリン)の重量比で混合し、バレニクリンサリチル酸塩とシクロデキストリンとの包接複合体を形成することを特徴とする、請求項1に記載の製剤の製造方法。
- 前記口腔投与用製剤が、バレニクリンサリチル酸塩がシクロデキストリンに包接された包接複合体を含む禁煙補助剤であることを特徴とする、請求項1に記載の製剤の製造方法。
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