JP7121751B2 - ボルチオキセチンHBr α型を製造するための方法 - Google Patents
ボルチオキセチンHBr α型を製造するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7121751B2 JP7121751B2 JP2019557745A JP2019557745A JP7121751B2 JP 7121751 B2 JP7121751 B2 JP 7121751B2 JP 2019557745 A JP2019557745 A JP 2019557745A JP 2019557745 A JP2019557745 A JP 2019557745A JP 7121751 B2 JP7121751 B2 JP 7121751B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vortioxetine
- hbr
- toluene
- mixture
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 192
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N vortioxetine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YQNWZWMKLDQSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229960002263 vortioxetine Drugs 0.000 claims description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 43
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
a)ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップと、
b)ステップa)で得られた前記溶液をHBr及びC1~C3カルボン酸と10℃を超える温度で混合することにより、混合物b)を得るステップと、
c)ステップb)で得られた析出物を回収するステップと、
を含む方法を提供する。
a)ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを10g/L~500g/L含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを90%(w/w)超含み、前記溶液の温度は5℃~還流温度の間にある、ステップと;
b)ステップa)で得られた前記溶液をHBr及びC1~C3カルボン酸(酢酸又はプロピオン酸等)と混合することにより混合物b)を得るステップであって、HBrの量は、ステップa)で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し0.9~10モル当量であり、HBr:C1~C3カルボン酸のモル比は1:1~1:10であり、混合物b)の温度は10℃を超える、ステップと;
c)ステップb)で得られた析出物を回収するステップと;
を含む方法を提供する。
a)ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを40g/L~200g/L、例えば50g/L~200g/L含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを95%(w/w)超含み、前記溶液の温度は、10℃~30℃の間にあるか又は25℃~40℃の間にある、ステップと;
b)ステップa)で得られた前記溶液をHBr及びC1~C3カルボン酸(酢酸又はプロピオン酸等)と混合することにより混合物b)を得るステップであって、HBrの量は、ステップa)で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し0.9~5モル当量であり、HBr:C1~C3カルボン酸のモル比は1:1~1:8(1:1~1:4等)であり、混合物b)の温度は10℃を超え、且つ40℃以下、例えば25℃以下である、ステップと;
c)ステップb)で得られた析出物を回収するステップと;
を含む方法を提供する。
a)ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液は、ボルチオキセチンを40g/L~200g/L、例えば50g/L~150g/L含み、前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを98%(w/w)超含み、前記溶液の温度は、20℃~25℃の間にあるか又は25℃~40℃の間にある、ステップと;
b)ステップa)で得られた前記溶液をHBr及びC1~C3カルボン酸(酢酸又はプロピオン酸等)と混合することにより混合物b)を得るステップであって、HBrの量は、ステップa)で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し0.9~1.3モル当量であり、HBr:C1~C3カルボン酸のモル比は1:1~1:8、例えば1:1~1:4、より具体的には1:3であり、混合物b)の温度は、10℃を超え、且つ40℃未満、例えば25℃未満である、ステップと;
c)ステップb)で得られた析出物を回収するステップと;
を含む方法を提供する。
a)ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップであって、前記溶液はボルチオキセチンを100g/L含み、前記基本的に純粋なトルエンはトルエンを98%(w/w)超含み、前記溶液の温度は、25℃~40℃の間、例えば20℃~25℃である、ステップと;
b)ステップa)で得られた前記溶液をHBr及びC1~C3カルボン酸(酢酸又はプロピオン酸等)と混合することにより混合物b)を得るステップであって、HBrの量は、ステップa)で得られた溶液中のボルチオキセチンの量に対し0.9~1.1当量であり、HBr:C1~C3カルボン酸のモル比は1:1~1:3であり、混合物b)の温度は、10℃を超え、且つ40℃以下、例えば25℃以下であるステップと;
c)ステップb)で得られた析出物を回収するステップと;
を含む方法を提供する。
X線粉末回折図形(XRPD)は、PANalytical X’Pert PRO X-Ray DiffractometerにてCuKα1線(λ=1.5406Å)を用いて測定された。試料は、X’celerator検出器を使用して2θ角走査範囲を3~40°として反射モードで測定した。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた2Lの3ツ口フラスコに、トルエン(600mL)及びボルチオキセチン(100g、0.335mol)を投入した。混合物を加熱マントルで65℃に加熱し、水(27mL、1.5mol)を加えて透明な溶液を得た。加熱マントルを取り除き、HBr水溶液(48%、39.8mL(59.3g)、0.352mol)を加えた。フラスコを即座に氷/水で冷却した。50~55℃の温度で数分間経過した後に析出が開始した。攪拌を継続し、混合物をその後20分間かけて5℃に冷却した。攪拌を更に20分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(3×40mL)で洗浄し、40℃で一晩真空乾燥させた。収量126.0g。NMRからごく少量のトルエンの存在が示された。XRPDから、単離された生成物がボルチオキセチンHBr α型及びβ型の混合物であることが示された。得られたXRPDを図1に示す。
ボルチオキセチンHBr(1.0グラム、2.64mmol)をトルエン(6.0mL)及び水(0.27mL)中に、混合物を5分間加熱還流することにより溶解を試みた。しかし、透明な溶液は得られなかった。トルエン(12mL)及び水(0.54mL)を追加した。透明な混合物を氷/NaCl混合物で急冷し、30分間攪拌した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(3×1mL)で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。収量1.1グラム。XRPDから純粋なボルチオキセチンHBr β型が得られたことが示された。得られたXRPDを図2に示す。
ボルチオキセチン(1.0グラム、3.35mmol)をトルエン(6.0mL)及び水(0.27mL)中に、混合物を65℃に加熱することにより溶解した。HBr水溶液(48%、0.4mL(0.59g)、3.52mmol)を加え、混合物を氷/NaCl混合物で10分間急冷(-15℃まで)し、更に30分間攪拌した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(3×2mL)で洗浄し、室温で一晩真空乾燥させた。収量1.16グラム。XRPDから、得られた生成物がボルチオキセチンHBr α型、ボルチオキセチンHBr水和物、及び同定されていない成分の混合物であることが示された。更に、XRPDから結晶化度が低いことが示された。得られたXRPDを図3に示す。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた500mLの3ツ口フラスコに、トルエン(200mL)及びボルチオキセチン(20.0g、67.0mmol)を投入した。混合物をRTで一晩攪拌することにより透明な溶液を得た。HBr水溶液(48%、7.96mL(11.9g)、70.4mmol)を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷/水浴で冷却した。冷却しながら攪拌を10分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×30mL)で洗浄し、RT、50℃、及び80℃で一晩真空乾燥させた。収量24.57g。NMRからはトルエンの存在が示されなかった。XRPDは、析出物をRT及び50℃で一晩乾燥させた後に得られた生成物は、ボルチオキセチンHBr α型及びボルチオキセチンHBr水和物の混合物であり、80℃で一晩乾燥させると、恐らく結晶水が除去されたことにより、ボルチオキセチンHBr水和物の量が低減されたことが示された。RT、50℃、及び80℃で乾燥させた後に得られたXRPDをそれぞれ図4a、4b、及び4cに示す。
マグネチックスターラー、温度計、及び環流冷却器を備えた250mLの3ツ口フラスコにトルエン(80mL)及びボルチオキセチン(4.0g、13.4mmol)を投入した。混合物を攪拌することにより透明な溶液を得た。レクチャーボトル(lecture bottle)から臭化水素(気体)(約1.1g、13.5mmol)を慎重に加えた。生成が即座に析出を開始し、pHを測定(約pH=1)した後、RTで1時間攪拌を継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×10mL)で洗浄した。生成物は非常にゆっくりと濾過され、これを40℃で重量が一定になるまで真空乾燥させた。収量5.97g。XRPDでは、単離された生成物をボルチオキセチンHBr α型として同定できなかったことが示された。NMRから、得られた生成物が多量のトルエンを含んでいることも判明した。TGAでは50~110℃で約13%の重量損失が認められた。130℃で乾燥を継続すると、単離された生成物は褐色から黒色の物質に分解された。得られたXRPDを図5に示す。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた500mLの3ツ口フラスコに、トルエン(200mL)及びボルチオキセチン(20.0g、67.0mmol)を投入した。混合物をRTで30分間攪拌することにより透明な溶液を得た。酢酸中のHBr(33%、12.32mL(17.25g)、70.4mmol)を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷/水浴で冷却した。冷却しながら攪拌を10分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×30mL)で洗浄し、RT及び80℃で一晩真空乾燥させた。収量23.77g。XRPDから、乾燥条件に関係なく、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr α型であることが示された。RT及び80℃で乾燥させることにより得られたXRPDをそれぞれ図6a及び6bに示す。
機械的攪拌機、温度計、及び環流冷却器を備えた4Lの3ツ口フラスコに、トルエン(3000mL)及びボルチオキセチン(300g、1.005mol)を投入した。混合物をRTで30分間攪拌することにより透明な溶液を得た。透明な溶液を10℃に冷却した。酢酸中のHBr(33%、185mL(259g)、1.055mol)を等圧滴下漏斗から5分間かけて添加した。この添加により温度が23℃に上昇した。酢酸中HBrの混合物を最初に数mL添加した直後に析出が開始したが、酢酸中HBr混合物の約半分を添加するまでは逆に高濃度(heavy)となった。この時点で析出物の殆どが再び溶解したが、酢酸中HBr混合物を添加し続けると再び析出を開始した。温度を5℃に低下させながら、攪拌を45分間継続した。析出物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(3×100mL)で洗浄し、RTで一晩真空乾燥させた。収量375.4g。XRPDから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr α型であることが示された。得られたXRPRを図7に示す。
マグネチックスターラーを備えた100mLのフラスコに、トルエン(50mL)及びボルチオキセチン(2.0g、6.7mmol)を投入した。混合物をRTで30分間攪拌した。酢酸中のHBr(33%、1.23mL、1.73g、7.04mmol)を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷/水浴で冷却した。攪拌を10分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×5mL)で洗浄し、RTで一晩真空乾燥させた。収量2.41g。XRPDから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr α型であることが示された。得られたXRPRを図8に示す。
マグネチックスターラーを備えた50mLのフラスコに、トルエン(10mL)及びボルチオキセチン(2.0g、6.7mmol)を投入した。混合物をRTで30分間攪拌した。透明な溶液を得るために温度を40℃に昇温した。酢酸中のHBr(33%、1.23mL、1.73g、7.04mmol)を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷/水浴で冷却した。攪拌を2分間継続した後、追加のトルエン(5.5mL)を加えて攪拌を継続した(10分間)。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×5mL)で洗浄し、RTで一晩真空乾燥させた。収量2.44g。XRPDから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr α型であることが示された。得られたXRPRを図9に示す。
マグネチックスターラーを備えた50mLのフラスコに、トルエン(20mL)及びボルチオキセチン(2.0g、6.7mmol)を投入した。混合物を40℃で30分間攪拌した。酢酸中のHBr(33%、1.23mL、1.73g、7.04mmol)を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷/水浴で冷却した。析出により攪拌が妨げられたので、追加のトルエン(5.5mL)を加えて攪拌を継続できるようにした(10分間)。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×5mL)で洗浄し、RTで一晩真空乾燥させた。収量2.30g。XRPDから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr α型であることが示された。得られたXRPRを図10に示す。
マグネチックスターラーを備えた50mLのフラスコに、トルエン(10mL)及びボルチオキセチン(2.0g、6.7mmol)を投入した。混合物をRTで10分間攪拌した後、10℃で10分間攪拌した。酢酸中のHBr(33%、1.23mL、1.73g、7.04mmol)を短時間で加え、その直後に反応混合物を氷/水浴で冷却した。攪拌を10分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×5mL)で洗浄し、RTで一晩真空乾燥させた。収量2.43g。XRPDから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr β型であることが示された。得られたXRPRを図11に示す。
マグネチックスターラーを備えた50mLのフラスコに、トルエン(20mL)及びボルチオキセチン(2.0g、6.7mmol)を投入した。混合物をRTで30分間攪拌した。酢酸(2.00mL、2.10g、34.9mmol)及び酢酸中のHBr(33%、1.23mL、1.73g、7.04mmol)を短時間で加え、反応混合物を20分間攪拌した後、氷/水浴で冷却した。析出により攪拌が妨げられたので、トルエン(5.5mL)を追加して攪拌を継続できるようにした(10分間)。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×5mL)で洗浄し、RTで一晩真空乾燥させた。収量2.15g。XRPDは、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr α型であることが示された。得られたXRPRを図12に示す。
マグネチックスターラーを備えた50mLのフラスコに、トルエン(20mL)及びボルチオキセチン(2.0g、6.7mmol)を投入した。混合物をRTで30分間攪拌した。プロピオン酸中のHBr(33%、1.23mL、1.73g、7.04mmol)を短時間で加え、反応混合物を氷/水浴で冷却した。HBrのプロピオン酸溶液は、所望の重量増加に到達するまでプロピオン酸にHBrガスをバブリングすることにより得た。攪拌を20分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×5mL)で洗浄し、RTで4日間真空乾燥させた。収量1.91g。XRPDから、単離された生成物が純粋なボルチオキセチンHBr α型であることが示された。得られたXRPRを図13に示す。
マグネチックスターラーを備えた50mLのフラスコに、トルエン(20mL)及びボルチオキセチン(2.0g、6.7mmol)を投入した。混合物をRTで10分間攪拌した後、10℃で更に10分間攪拌した。酢酸中のHBr(33%、1.23mL、1.73g、7.04mmol)を短時間で加えた後、反応混合物を氷/水浴で冷却し、攪拌を10分間継続した。析出した生成物を濾過により単離し、フィルタ上でトルエン(2×5mL)で洗浄し、RTで一晩真空乾燥させた。収量2.46g。XRPDから、単離された生成物がボルチオキセチンHBr γ型も含むボルチオキセチンHBr α型であることが示された。得られたXRPRを図14に示す。
Claims (14)
- ボルチオキセチンHBr結晶α型を製造するための方法であって:
a)ボルチオキセチンの基本的に純粋なトルエン中の溶液を得るステップと;
b)ステップa)で得られた前記溶液をHBr及びC1~C3カルボン酸と混合することにより10℃を超える温度で混合物b)を得るステップと;
c)ステップb)で得られた析出物を回収するステップと;を含み、
前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを90%(w/w)超含む方法。 - ステップa)で得られたボルチオキセチンの濃度は、10g/Lトルエン~500g/Lトルエンの間にある、請求項1に記載の方法。
- ステップa)で得られたボルチオキセチンの濃度は、40g/Lトルエン~200g/Lトルエンの間にある、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記基本的に純粋なトルエンは、トルエンを95%(w/w)超含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)で得られる前記溶液の温度は、0℃から還流温度の間にある、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- ステップa)で得られる前記溶液の温度は、25℃~40℃の間にある、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)におけるHBrの量は、ステップa)で得られた前記溶液中に存在するボルチオキセチンの量に対し、0.9~2モル当量の間にある、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)におけるHBrの量は、ステップa)で得られた前記溶液中に存在するボルチオキセチンの量に対し、1~1.3モル当量の間にある、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)におけるHBr:C1~C3カルボン酸のモル比は、1:1~1:10である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb)における前記酢酸中HBr混合物のHBr:C1~C3カルボン酸のモル比は、1:2~1:4である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 混合物b)の温度は、10℃超かつ40℃以下ある、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1~C3カルボン酸は酢酸である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記C1~C3カルボン酸はプロピオン酸である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HBr及び前記C1~C3カルボン酸は、一緒に、酢酸に溶解した33%(w/w)HBrとなっている、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201700264 | 2017-04-25 | ||
DKPA201700264 | 2017-04-25 | ||
PCT/EP2018/060192 WO2018197360A1 (en) | 2017-04-25 | 2018-04-20 | Process for the manufacture of vortioxetine hbr alpha-form |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020517674A JP2020517674A (ja) | 2020-06-18 |
JP7121751B2 true JP7121751B2 (ja) | 2022-08-18 |
Family
ID=62111030
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019557745A Active JP7121751B2 (ja) | 2017-04-25 | 2018-04-20 | ボルチオキセチンHBr α型を製造するための方法 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11124491B2 (ja) |
EP (1) | EP3615518B1 (ja) |
JP (1) | JP7121751B2 (ja) |
KR (1) | KR102551433B1 (ja) |
CN (1) | CN110520415A (ja) |
AU (1) | AU2018258947C1 (ja) |
BR (1) | BR112018076411A2 (ja) |
CA (1) | CA3059515A1 (ja) |
CL (1) | CL2019003024A1 (ja) |
CO (1) | CO2019011592A2 (ja) |
CY (1) | CY1124974T1 (ja) |
DK (1) | DK3615518T3 (ja) |
ES (1) | ES2905962T3 (ja) |
HR (1) | HRP20220108T1 (ja) |
HU (1) | HUE057993T2 (ja) |
IL (1) | IL270052B2 (ja) |
LT (1) | LT3615518T (ja) |
MA (1) | MA49056A (ja) |
MX (1) | MX2019012765A (ja) |
PL (1) | PL3615518T3 (ja) |
PT (1) | PT3615518T (ja) |
RS (1) | RS62823B1 (ja) |
SG (1) | SG11201909678PA (ja) |
SI (1) | SI3615518T1 (ja) |
WO (1) | WO2018197360A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201906829B (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3762371A1 (en) * | 2018-02-06 | 2021-01-13 | Piramal Enterprises Limited | An improved process for the preparation of vortioxetine and salts thereof |
CN112125868B (zh) * | 2020-09-25 | 2021-08-03 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种氢溴酸伏硫西汀晶型及其制备方法、组合物与用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005505585A (ja) | 2001-10-04 | 2005-02-24 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
JP2009541216A (ja) | 2006-06-16 | 2009-11-26 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 認識機能障害(cognitiveimpairment)を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、5−HT3および5−HT1A活性を有する化合物としての1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン |
JP2010521501A (ja) | 2007-03-20 | 2010-06-24 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 睡眠および認知に関するうつ病における残存症状の治療のための組み合わされたセロトニン再取り込み、5−ht3および5−ht1a活性を有する化合物としての1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン |
JP2012517961A (ja) | 2009-02-17 | 2012-08-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの精製 |
CN104910099A (zh) | 2015-05-22 | 2015-09-16 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 |
CN105367515A (zh) | 2015-05-08 | 2016-03-02 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 |
CN106316986A (zh) | 2015-07-03 | 2017-01-11 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2885266C (en) | 2012-09-19 | 2020-05-12 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of vortioxetine hydrobromide |
US9822086B2 (en) * | 2014-01-31 | 2017-11-21 | Egis Gyogyszergyar Zrt. | Process for the preparation of vortioxetine salts |
US9687484B2 (en) | 2014-07-18 | 2017-06-27 | Dipharma Francis S.R.L. | Crystalline forms of an antidepressant compound |
-
2018
- 2018-04-20 KR KR1020197031292A patent/KR102551433B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-20 HR HRP20220108TT patent/HRP20220108T1/hr unknown
- 2018-04-20 BR BR112018076411-6A patent/BR112018076411A2/pt unknown
- 2018-04-20 EP EP18721975.3A patent/EP3615518B1/en active Active
- 2018-04-20 ES ES18721975T patent/ES2905962T3/es active Active
- 2018-04-20 US US16/604,313 patent/US11124491B2/en active Active
- 2018-04-20 PL PL18721975T patent/PL3615518T3/pl unknown
- 2018-04-20 WO PCT/EP2018/060192 patent/WO2018197360A1/en unknown
- 2018-04-20 JP JP2019557745A patent/JP7121751B2/ja active Active
- 2018-04-20 SI SI201830537T patent/SI3615518T1/sl unknown
- 2018-04-20 SG SG11201909678P patent/SG11201909678PA/en unknown
- 2018-04-20 MA MA049056A patent/MA49056A/fr unknown
- 2018-04-20 DK DK18721975.3T patent/DK3615518T3/da active
- 2018-04-20 HU HUE18721975A patent/HUE057993T2/hu unknown
- 2018-04-20 CN CN201880025179.2A patent/CN110520415A/zh active Pending
- 2018-04-20 LT LTEPPCT/EP2018/060192T patent/LT3615518T/lt unknown
- 2018-04-20 PT PT187219753T patent/PT3615518T/pt unknown
- 2018-04-20 AU AU2018258947A patent/AU2018258947C1/en active Active
- 2018-04-20 CA CA3059515A patent/CA3059515A1/en active Pending
- 2018-04-20 RS RS20220047A patent/RS62823B1/sr unknown
- 2018-04-20 MX MX2019012765A patent/MX2019012765A/es unknown
- 2018-04-20 IL IL270052A patent/IL270052B2/en unknown
-
2019
- 2019-10-16 ZA ZA2019/06829A patent/ZA201906829B/en unknown
- 2019-10-18 CO CO2019011592A patent/CO2019011592A2/es unknown
- 2019-10-22 CL CL2019003024A patent/CL2019003024A1/es unknown
-
2022
- 2022-02-08 CY CY20221100108T patent/CY1124974T1/el unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005505585A (ja) | 2001-10-04 | 2005-02-24 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | セロトニン再取り込み阻害剤としてのフェニル−ピペラジン誘導体 |
JP2009541216A (ja) | 2006-06-16 | 2009-11-26 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 認識機能障害(cognitiveimpairment)を治療するための、組み合わされたセロトニン再取り込み、5−HT3および5−HT1A活性を有する化合物としての1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)−フェニル]ピペラジン |
JP2010521501A (ja) | 2007-03-20 | 2010-06-24 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 睡眠および認知に関するうつ病における残存症状の治療のための組み合わされたセロトニン再取り込み、5−ht3および5−ht1a活性を有する化合物としての1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジン |
JP2012517961A (ja) | 2009-02-17 | 2012-08-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 1−[2−(2,4−ジメチルフェニルスルファニル)フェニル]ピペラジンの精製 |
CN105367515A (zh) | 2015-05-08 | 2016-03-02 | 北京北陆药业股份有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法 |
CN104910099A (zh) | 2015-05-22 | 2015-09-16 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法 |
CN106316986A (zh) | 2015-07-03 | 2017-01-11 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11472773B2 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
US20230183235A1 (en) | Solid state forms of amg-510 and process for preparation thereof | |
JP6447508B2 (ja) | 3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−{4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 | |
AU2018259089B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo(ƒ)imidazo(1,2-d)(1,4)oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production | |
CA2803559A1 (en) | Nilotinib salts and crystalline forms thereof | |
JP6873053B2 (ja) | タンパク質脱アセチル化阻害剤の製造方法 | |
EP2502917A1 (en) | Solid state crystalline forms of 4-(2-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole | |
JP7121751B2 (ja) | ボルチオキセチンHBr α型を製造するための方法 | |
WO2012020016A1 (en) | Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound | |
JP2012512145A (ja) | フリバンセリンの結晶性の塩形態 | |
EP2601952A1 (en) | Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses | |
JP6748123B2 (ja) | サクビトリルカルシウム塩 | |
RU2778239C2 (ru) | Способ для производства альфа-формы вортиоксетина HBr | |
US8067601B2 (en) | 1-[2-(4-benzyl-4-hydroxy-piperidin-1 -yl )-ethyl]-3-(2-methyl-quinolin- 4-yl)- urea as crystalline sulfate salt | |
TW201722950A (zh) | 嗎啉衍生物的鹽及其晶型、其製備方法及藥物組成物、用途 | |
US9981912B2 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
JP6491653B2 (ja) | アルコール消費を低減するためまたは過剰のアルコール消費を防止するための薬剤としてのナルメフェン塩 | |
WO2022165040A1 (en) | Process for crystallizing nalmefene hydrochloride | |
CN116041323A (zh) | Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用 | |
JP2005179355A (ja) | 結晶ロサルタンカリウムを調製する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210419 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220224 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220510 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220719 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220805 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7121751 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |