JP7118062B2 - リサウイルス抗原を有するチンパンジーアデノウイルス構築物 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Description
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によって本明細書にその全体が組み込まれる配列表を含む。2017年12月6日に作成された当該ASCIIコピーはVU66242WO_SL.txtと命名され、サイズは394,117バイトである。
本発明は、疾患を寛解し、ウイルス感染を治療及び予防する分野におけるものである。特に、本発明はリサウイルス抗原をコードするチンパンジーアデノウイルスベクターに関する。本発明は、リサウイルス病を寛解し、狂犬病感染を治療及び予防するためのリサウイルス抗原の使用を含む。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、及び
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド
からなる群より選択されるポリペプチドをコードし、リサウイルス抗原をコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチドが提供される。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、その機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、ポリヌクレオチド、及び
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドからなる群より選択されるポリヌクレオチドを含み、リサウイルス抗原をコードする核酸配列を含む組換えポリヌクレオチドもまた提供される。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、その機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、ポリヌクレオチド、及び
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含み、リサウイルス抗原をコードする核酸配列を含む組換えベクターもまた提供される。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、その機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、ポリヌクレオチド、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(e)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のポリヌクレオチド又はポリペプチドを含む組換えアデノウイルスであって、該組換えアデノウイルスはリサウイルス抗原をコードする核酸配列を含み、且つ該核酸配列は宿主細胞において前記リサウイルス抗原の発現を指令する1種以上の配列に機能的に連結しているものである、該組換えアデノウイルスもまた提供される。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、その機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、ポリヌクレオチド、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(e)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド
からなる群より選択される1つのポリヌクレオチド又はポリペプチドを含む組換えアデノウイルスであって、該アデノウイルスはリサウイルス抗原をコードする核酸配列を含み、該核酸配列は宿主細胞において前記リサウイルス抗原の発現を指令する1種以上の配列に機能的に連結しているものである、前記組換えアデノウイルスを提供する。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、その機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、ポリヌクレオチド、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(e)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
(f)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(g)上記の(a)、(b)又は(c)に記載されるようなポリヌクレオチドを含むベクター、及び
(h)上記の(a)、(b)又は(c)に記載されるようなポリヌクレオチドを含む組換えアデノウイルス
の少なくとも1種、及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物であって、該組成物はリサウイルス抗原又はリサウイルス抗原ポリペプチド配列をコードする核酸配列を含み、且つ、場合により、前記核酸配列は宿主細胞において前記リサウイルス抗原の発現を指令する1種以上の配列に機能的に連結しているものである、前記組成物もまた提供される。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、その機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、ポリヌクレオチド、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(e)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
(f)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(g)上記の(a)、(b)又は(c)に記載されるようなポリヌクレオチドを含むベクター、及び
(h)上記の(a)、(b)又は(c)に記載されるようなポリヌクレオチドを含む組換えアデノウイルス
の少なくとも1種を含む細胞であって、該細胞はリサウイルス抗原をコードする核酸配列を含むアデノウイルスを含み、且つ該核酸配列は宿主細胞において前記リサウイルス抗原の発現を指令する1種以上の配列に機能的に連結しているものである、前記細胞もまた提供される。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、及び
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド
からなる群より選択される単離されたアデノウイルスポリペプチドであって、リサウイルス抗原ポリペプチド配列をさらに含むものもまた提供される。
配列番号1 - ChAd155ファイバーのポリペプチド配列
配列番号2 - ChAd155ファイバーをコードするポリヌクレオチド配列
配列番号3 - ChAd155ペントンのポリペプチド配列
配列番号4 - ChAd155ペントンをコードするポリヌクレオチド配列
配列番号5 - ChAd155ヘキソンのポリペプチド配列
配列番号6 - ChAd155ヘキソンをコードするポリヌクレオチド配列
配列番号7 - ChAd155#1434をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号8 - ChAd155#1390をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号9 - ChAd155#1375をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号10 - 野生型ChAd155をコードするポリヌクレオチド配列
配列番号11 - ChAd155/RSVをコードするポリヌクレオチド配列
配列番号12 - CASIプロモーターをコードするポリヌクレオチド配列
配列番号13 - Ad5orf6プライマー1ポリヌクレオチド配列
配列番号14 - Ad5orf6プライマー2ポリヌクレオチド配列
配列番号15 - BAC/CHAd155 ΔE1_TetO hCMV RpsL-Kanaプライマー1ポリヌクレオチド配列
配列番号16 - BAC/CHAd155 ΔE1_TetO hCMV RpsL-Kana (#1375)プライマー2ポリヌクレオチド配列
配列番号17 - 1021-FW E4 Del Step1プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号18 - 1022-RW E4 Del Step1プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号19 - 1025-FW E4 Del Step2プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号20 - 1026-RW E4 Del Step2プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号21 - 91-SubMonte FW プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号22 - 90-BghPolyA RW プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号23 - CMVfor プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号24 - CMVrev プライマーポリヌクレオチド配列
配列番号25 - CMVFAM-TAMRA qPCR プローブポリヌクレオチド配列
配列番号26 - ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節因子(WPRE)ポリヌクレオチド配列
配列番号27 - ChAd3のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号28 - PanAd3のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号29 - ChAd17のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号30 - ChAd19のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号31 - ChAd24のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号32 - ChAd11のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号33 - ChAd20のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号34 - ChAd31のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号35 - PanAd1のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号36 - PanAd2のファイバータンパク質のアミノ酸配列
配列番号37 - RGメドイド(medoid)抗原のアミノ酸配列
配列番号38 - RGメドイド抗原のヌクレオチド配列
配列番号39 - RG AA098のアミノ酸配列
配列番号40 - RG AA098の核酸配列
配列番号41 - RG AA0093のアミノ酸配列
配列番号42 - RG AA0093の核酸配列
配列番号43 - RG AA0094のアミノ酸配列
配列番号44 - RG AA0094の核酸配列
配列番号45 - RG AA0095のアミノ酸配列
配列番号46 - RG AA0095の核酸配列
配列番号47 - AdC68rab.gp - ERA株のアミノ酸配列
配列番号48 - AdC68rab.gp - ERA株のヌクレオチド配列
配列番号49 - ポリヒスチジン
配列番号50~63 - 狂犬病Gタンパク質部位IIb抗原エピトープ
配列番号64~77 - 狂犬病Gタンパク質部位I抗原エピトープ
配列番号78~91 - 狂犬病Gタンパク質部位III抗原エピトープ
配列番号92 - pvjTetOhCMV_WPRE_BghPolyAフォワードプライマー
配列番号93 - pvjTetOhCMV_WPRE_BghPolyAリバースプライマー
アデノウイルスベクター
アデノウイルスは、その証明された安全性、様々な標的組織における非常に効率的な遺伝子導入を達成する能力、及び大きな導入遺伝子収容能力のために遺伝子導入用途に広く使用されてきた。本発明において使用するアデノウイルスベクターは、一連の哺乳動物宿主に由来し得る。様々な哺乳動物種に感染する、100を超える異なる血清型のアデノウイルスが単離されている。これらのアデノウイルス血清型は、配列相同性によって、及び赤血球を凝集させるその能力に基づいて、6つの亜属(A~F;BはB1とB2に細分される)に分類されている。
アデノウイルスは、3つの主要なタンパク質、ヘキソン(II)、ペントンベース(III)及びノブのあるファイバー(IV)を多数の他の微量タンパク質、VI、VIII、IX、IlIa及びIVa2とともに含む正20面体カプシドによる特徴的な形態を有する。ヘキソンは、カプシドの構造成分の大多数を占め、カプシドは240個の三量体ヘキソンカプソメア及び12個のペントンベースで構成される。ヘキソンは、3つの保存されたダブルバレル(double barrel)を有し、一方、その上端は3つのタワー(tower)を有し、それぞれのタワーはカプシドの大部分を形成するそれぞれのサブユニットからのループを含む。ヘキソンの基部はアデノウイルス血清型の間で高度に保存されているが、一方、表面のループは可変である。ペントンは、ファイバーが付着する五量体のベースを形成するもう1つのアデノウイルスカプシドタンパク質である。三量体のファイバータンパク質は、カプシドの12個の頂点のそれぞれでペントンベースから突出しており、ノブのある棒状の構造である。ファイバータンパク質の主な役割は、ノブ領域と細胞受容体との相互作用を介して細胞表面にウイルスカプシドを係留することであり、ファイバーの柔軟なシャフト並びにノブ領域のバリエーションは異なる血清型に特徴的である。
上記に概説されたように、アデノウイルスカプシドは、3つの主要なタンパク質、ヘキソン、ペントン及びファイバーを含む。ヘキソンは、カプシドの構造成分の大多数を占め、カプシドは240個の三量体ヘキソンカプソメア及び12個のペントンベースで構成される。ヘキソンは、3つの保存されたダブルバレル(double barrel)を有し、一方、その上端は3つのタワー(tower)を有し、それぞれのタワーはカプシドの大部分を形成するそれぞれのサブユニットからのループを含む。ヘキソンの基部はアデノウイルス血清型の間で高度に保存されているが、一方、表面のループは可変である。
アデノウイルスベクターは、所望のRNA又はタンパク質配列、例えば異種配列配列をインビボ発現のために送達するために使用され得る。ベクターは、裸のDNA、ファージ、トランスポゾン、コスミド、エピソーム、プラスミド、又はウイルスを含む任意の遺伝因子を含み得る。このようなベクターは、本明細書に開示されるようなChAd155のDNA及び発現カセットを含む。「発現カセット」(又は「ミニ遺伝子」)とは、選択された異種遺伝子(「導入遺伝子」)並びに宿主細胞において遺伝子産物の翻訳、転写及び/又は発現を行うために必要な他の調節因子の組合せを意味する。
アデノウイルスベクターは、異種遺伝子を発現するように、及び/又は不必要なアデノウイルス配列を欠失させるか若しくは不活性化するように野生型アデノウイルスを改変することによって作製される。アデノウイルスベクターはまた改変された複製能力を有し得る。例えば、ベクターは、野生型ウイルスと比較して、非補完細胞ではそれが複製する能力が低下するように、複製欠損であるか又は限定された複製を有するものであってもよい。これは、ウイルスを突然変異させることによって、例えば、複製に関与する遺伝子を欠失させることによって、例えばE1A、E1B、E3又はE4遺伝子を欠失させることによって、もたらされ得る。
アデノウイルスベクターは、ウイルスが複製することができる任意の適切な細胞株で作製することができる。特に、ウイルスベクターが欠いており、その複製欠損性質をもたらす因子(例えばE1など)を提供する補完細胞株を使用することができる。限定はしないが、そのような細胞株は、数ある中でも、HeLa (ATCCアクセッション番号CCL 2)、A549(ATCC寄託番号CCL 185)、HEK 293、KB(CCL 17)、Detroit(例えば、Detroit 510、CCL 72)及びWI-38(CCL 75)細胞であり得る。これらの細胞株はすべて、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)、10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209, USAから入手可能である。他の適切な親細胞株、例えばPGK-E1網膜芽細胞腫、例えばCentre for Applied Microbiology and Research (CAMR, UK)のEuropean Collection of Animal Cell Cultures (ECACC)にてECACC no. 96022940で寄託されている細胞によって代表されるようなPER.C6(商標)細胞、又はHer 96細胞(Crucell)は、他の供給源から入手することができる。
アデノウイルスベクターは免疫原性組成物中でも投与され得る。本明細書に記載する免疫原性組成物は、哺乳動物、適切にはヒトに送達された後、ベクターによって送達された導入遺伝子産物に対して免疫応答、例えば液性(例えば、抗体)応答及び/又は細胞性(例えば、細胞傷害性T細胞)応答を誘導できる1種以上の組換えベクターを含有している組成物である。組換えアデノウイルスは、(適切には任意のその遺伝子の欠失の中に)所望の免疫原をコードする遺伝子を含み、その結果ワクチンに使用され得る。組換えアデノウイルスは、免疫応答の誘導に不可欠で病原体の蔓延を制限することができる抗原が同定されており、cDNAが入手可能である任意の病原体に対する、予防ワクチン又は治療ワクチンとして使用され得る。
適切には、本発明のポリヌクレオチドは組換え体である。組換え体とは、ポリヌクレオチドが、クローニング、制限酵素切断(restriction)若しくはライゲーションステップ、又は自然界において見出されるポリヌクレオチドとは異なるポリヌクレオチドをもたらす他の方法の少なくとも1つの生成物であることを意味する。組換えアデノウイルスは、組換えポリヌクレオチドを含むアデノウイルスである。組換えベクターは、組換えポリヌクレオチドを含むベクターである。「組換えウイルス」は、元の組換えウイルスの子孫を含む。「組換えベクター」は、元の組換えベクターの複製物を含む。「組換えポリヌクレオチド」は、元の組換えポリヌクレオチドの複製物を含む。
(a) そのカプシド内に誘導体カプシドタンパク質を含むアデノウイルスが、未改変のカプシドタンパク質を含むアデノウイルスと比較して、実質的に同じ若しくはより低い血清陽性率を保持する場合、及び/又は
(b) そのカプシド内に誘導体カプシドタンパク質を含むアデノウイルスが、未改変のカプシドタンパク質を含むアデノウイルスと比較して、実質的に同じ若しくはより高い宿主細胞感染性を保持する場合、及び/又は
(c) そのカプシド内に誘導体カプシドタンパク質を含むアデノウイルスが、未改変のカプシドタンパク質を含むアデノウイルスと比較して、実質的に同じ若しくはより高い免疫原性を保持する場合、及び/又は
(d) そのカプシド内に誘導体カプシドタンパク質を含むアデノウイルスが、未改変のカプシドタンパク質を含むアデノウイルスと比較して、実質的に同じ若しくはより高いレベルの導入遺伝子生産性を保持する場合、
機能的であると考えられる。
(a)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50.0%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
及び/又は
(a)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
をさらに含む。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
及び/又は
(a)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも60%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
をさらに含む。
(a)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50.0%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
及び/又は
(a)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
及び/又は
(a)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(b)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する機能的誘導体、
をコードするポリヌクレオチドをさらに含む。
本出願は、野生型、未改変のChAd155(配列番号10)及び改変されたChAd155の骨格構築物を含む、チンパンジーアデノウイルスChAd155の単離されたポリヌクレオチド配列を記載する。これらの改変された骨格構築物は、ChAd155#1434(配列番号7)、ChAd155#1390(配列番号8)及びChAd155#1375(配列番号9)を含む。ChAd155骨格は、導入遺伝子の送達のための複製能を有する又は複製能を有さない組換えアデノウイルスの構築に使用され得る。
配列に関する同一性は、最大パーセント配列同一性を達成するように配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後に、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しないで、参照アミノ酸配列と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして、本明細書において定義される。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、スレオニン(T);及び
8)システイン(C)、メチオニン(M)。
ラブドウイルス(Rhabdoviridae)科の属であるリサウイルスは、一本鎖アンチセンスRNAゲノムを有するエンベロープウイルスである。このRNAは、ヌクレオタンパク質(N)、リンタンパク質(P)、マトリックスタンパク質(M)、糖タンパク質(G)及びウイルスRNAポリメラーゼ(L)の順に5つの構造タンパク質をコードする。Pタンパク質は、リボヌクレオタンパク質の構造成分であり、ウイルス粒子の形成およびウイルスRNA合成において役割を果たす。Gタンパク質はウイルス病原性と防御免疫において重要であると考えられており、それは防御中和抗体の主要な標的である。リサウイルスは中枢神経系を通って広がる向神経性ウイルスで、脳と脊髄の重度の炎症を引き起こす。
「アジュバント」は、本明細書において用いられる場合、免疫原への免疫応答を向上させる組成物を指す。アジュバントを含む本発明による組成物は、例えばヒト対象に対して、ワクチンとして使用することができる。アジュバントは、抗原単独の投与と比較して、抗原/免疫原に対する免疫応答の質及び/又は強度を加速、延長及び/又は増強し、したがって、任意の所与のワクチンに必要な抗原/免疫原の量、及び/又は目的の抗原/免疫原に対する適切な免疫応答を生じさせるために必要な注射の頻度を減少させる。
適切である。
他に説明されない場合、本明細書において用いられるすべての技術用語及び科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。単数の用語である「a」、「an」、及び「the」は、そうではないことが文脈に明確に示されていない限りは、複数の指示対象を含む。同様に、「又は(若しくは、或いは)」という語は、そうではないことが文脈に明確に示されていない限りは、「及び(並びに)」を含むことが意図される。「複数」という用語は2以上を指す。さらに、物質の濃度又はレベルに関して与えられる数値限定、例えば溶液成分の濃度又はその比率、並びに反応条件、例えば温度、圧力及びサイクル持続時間に関して与えられる数値限定は、概数であることが意図される。本明細書で用いられる「約」という用語はその量±10%を意味することが意図される。
(1)以下:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、前記機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、前記ポリヌクレオチド、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
(d)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(e)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、及び
(f)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド
からなる群より選択される少なくとも1種のポリヌクレオチド又はポリペプチドを含む組換えアデノウイルスであって、前記アデノウイルスはリサウイルス抗原をコードする核酸配列を含むものであり、前記核酸配列は宿主細胞において前記リサウイルス抗原の発現を指令する1以上の配列に機能的に連結している、前記組換えアデノウイルス。
(2)(1)に記載の組換えアデノウイルス、及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
(3)以下:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、(1)又は(2)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(4)前記ポリヌクレオチドが配列番号2の配列を有する、(3)記載のアデノウイルス又は組成物。
(5)以下:
(b)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体をコードするポリヌクレオチドであって、前記機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、前記ポリヌクレオチド
を含む、(1)又は(2)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(6)前記機能的誘導体が、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも89.0%同一の、例えば少なくとも99.0%同一の、例えば少なくとも99.6%同一のアミノ酸配列を有する、(5)記載のアデノウイルス又は組成物。
(7)以下:
(i)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50.0%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
又は
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、(3)~(6)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(8)以下:
(i)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド;又は
(ii)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50.0%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
及び
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;又は
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、(1)~(3)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(9)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%、例えば少なくとも90.0%、例えば少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する、(7)又は(8)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(10)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%、例えば少なくとも90.0%、例えば少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する、(7)~(9)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(11)以下:
(c)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、(1)又は(2)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(12)前記ポリヌクレオチドが配列番号4のポリヌクレオチド配列を有する、(11)記載のアデノウイルス又は組成物。
(13)以下:
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
又は
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、(11)又は(12)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(14)以下:
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
及び
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、(11)又は(12)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(15)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%同一の、例えば少なくとも99.0%同一の、例えば少なくとも99.4%同一のアミノ酸配列を有する、(13)又は(14)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(16)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%、例えば少なくとも90.0%、例えば少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する、(13)~(15)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(17)以下:
(d)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含む、(1)又は(2)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(18)以下:
(e)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であるポリペプチドであって、前記機能的誘導体が配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも80%同一のアミノ酸配列を有する、前記ポリペプチド
を含む、(1)又は(2)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(19)前記機能的誘導体が、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも89.0%同一の、例えば少なくとも99.0%同一の、例えば少なくとも99.6%同一のアミノ酸配列を有する、(18)記載のアデノウイルス又は組成物。
(20)以下:
(i)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50.0%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
又は
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をさらに含む、(17)~(19)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(21)以下:
(i)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド;又は
(ii)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50.0%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
及び
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;又は
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をさらに含む、(17)~(19)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(22)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号3のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%、例えば少なくとも90.0%、例えば少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する、(20)又は(21)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(23)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%、例えば少なくとも90.0%、例えば少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する、(20)~(22)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(24)以下:
(f)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチド
を含む、(1)又は(2)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(25)以下:
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
又は
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;若しくは
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をさらに含む、(24)記載のアデノウイルス又は組成物。
(26)以下:
(i)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチド;又は
(ii)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体、
及び
(i)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチド;又は
(ii)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの機能的誘導体であって、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも50%同一のアミノ酸配列を有する前記機能的誘導体
をさらに含む、(24)記載のアデノウイルス又は組成物。
(27)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号1のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%同一の、例えば少なくとも99.0%同一の、例えば少なくとも99.4%同一のアミノ酸配列を有する、(25)又は(26)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(28)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドの前記機能的誘導体が、配列番号5のアミノ酸配列に対してその全長にわたって少なくとも70.0%、例えば少なくとも90.0%、例えば少なくとも99%同一のアミノ酸配列を有する、(25)~(27)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(29)前記ポリヌクレオチドが、以下:
・アデノウイルス5'-末端、好ましくはアデノウイルス5'逆方向末端反復;
・アデノウイルスEIA領域、又はE1A_280R及びE1A_243R領域から選択されるその断片;
・アデノウイルスEIB若しくはIX領域、又はE1B_19K、E1B_55K若しくはIX領域からなる群より選択されるその断片;
・アデノウイルスE2b領域;又はE2B_pTP、E2B_ポリメラーゼ及びE2B_IVa2領域からなる群より選択されるその断片;
・アデノウイルスL1領域、又はL1_13.6kタンパク質、L1_52k及びL1_IIIaタンパク質からなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスL2領域、又はL2_ペントンタンパク質、L2_pVII、L2_V及びL2_pXタンパク質からなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスL3領域、又はL3_pVIタンパク質、L3_ヘキソンタンパク質及びL3_プロテアーゼからなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスE2A領域;
・アデノウイルスL4領域、又はL4_100kタンパク質、L4_33kタンパク質及びタンパク質L4_VIIIからなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスE3領域、又はE3 ORF1、E3 ORF2、E3 ORF3、E3 ORF4、E3 ORF5、E3 ORF6、E3 ORF7、E3 ORF8及びE3 ORF9からなる群より選択されるその断片;
・アデノウイルスL5領域、又はL5_ファイバータンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスE4領域、又はE4 ORF7、E4 ORF6、E4 ORF4、E4 ORF3、E4 ORF2及びE4 ORF1からなる群より選択されるその断片;
・アデノウイルス3'-末端、好ましくはアデノウイルス3'逆方向末端反復;及び/又は
・アデノウイルスVAI又はVAII RNA領域、好ましくはChAd155以外のアデノウイルス由来の、より好ましくはAd5由来のアデノウイルスVAI又はVAII RNA領域
の少なくとも1種を含む、(1)~(28)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(30)前記ポリヌクレオチドが、以下:
・アデノウイルス5'-末端、好ましくはアデノウイルス5'逆方向末端反復;
・アデノウイルスL1領域、又はL1_13.6kタンパク質、L1_52k及びL1_IIIaタンパク質からなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスL2領域、又はL2_ペントンタンパク質、L2_pVII、L2_V及びL2_pXタンパク質からなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスL3領域、又はL3_pVIタンパク質、L3_ヘキソンタンパク質及びL3_プロテアーゼからなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスL4領域、又はL4_100kタンパク質、L4_33kタンパク質及びタンパク質L4_VIIIからなる群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルスL5領域、又はL5_ファイバータンパク質をコードするその断片;
・アデノウイルス3'-末端、好ましくはアデノウイルス3'逆方向末端反復
の少なくとも1種を含む、(29)記載のアデノウイルス又は組成物。
(31)前記ポリヌクレオチドがアデノウイルスVAI又はVAII RNA領域を含む、(1)~(28)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(32)VAI又はVAII RNA領域がChAd155以外のアデノウイルスに由来する、(31)記載のアデノウイルス又は組成物。
(33)VAI又はVAII RNA領域がAd5に由来する、(32)記載のアデノウイルス又は組成物。
(34)リサウイルス抗原をコードする核酸配列が、配列番号38に対してその全長にわたって少なくとも98.6%同一である、例えば少なくとも99%同一である、例えば少なくとも99.5%同一である、(1)~(28)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(35)リサウイルス抗原をコードする核酸配列が、配列番号38に対してその全長にわたって同一である、(34)記載のアデノウイルス又は組成物。
(36)前記ポリヌクレオチドが、E1A、E1B、E2A、E2B、E3及びE4からなる群より選択されるゲノム領域の少なくとも1種の遺伝子を非機能性にする変異又は欠失を含む、(1)~(35)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(37)前記ポリヌクレオチドが、E1A、E1B、E2A、E2B、E3及び/又はE4からなる群より選択されるゲノム領域の少なくとも1種の遺伝子を欠く、(36)記載のアデノウイルス又は組成物。
(38)ゲノム領域がE1A及び/又はE1Bである、(36)又は(37)のいずれかに記載のアデノウイルス又は組成物。
(39)組換えアデノウイルスが複製能を有さない、(1)~(38)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(40)前記核酸配列がモコラウイルス、ドゥベンヘイグウイルス、ヨーロッパコウモリリサウイルス、ヨーロッパコウモリリサウイルス2、又はオーストラリアコウモリリサウイルス由来の免疫原をコードする、(1)~(39)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(41)前記核酸配列がCVS11株、CVS-N2C株、Evelyn Rokitniki Abelseth(ERA)株、Flury株、Pitman Moore株及びWistar株からなる群より選択される狂犬病ウイルス由来の免疫原をコードする、(40)記載のアデノウイルス又は組成物。
(42)前記核酸配列が狂犬病ウイルス糖タンパク質(G)、RNAポリメラーゼ(L)、マトリックスタンパク質(M)、ヌクレオタンパク質(N)又はリンタンパク質(P)に由来する抗原をコードする、(1)~(41)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(43)前記核酸配列が、狂犬病ウイルス糖タンパク質(G)、RNAポリメラーゼ(L)、マトリックスタンパク質(M)、ヌクレオタンパク質(N)及びリンタンパク質(P)を含む、又はその断片、例えば少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、若しくは少なくとも600アミノ酸の断片を含むポリペプチドをコードする、(1)~(42)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(44)前記核酸配列がモコラウイルス、ドゥベンヘイグウイルス、ヨーロッパコウモリリサウイルス、ヨーロッパコウモリリサウイルス2、又はオーストラリアコウモリリサウイルス由来の糖タンパク質の全部又は断片、好適には少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、若しくは少なくとも500アミノ酸の断片を含むポリペプチドをコードする、(1)~(42)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(45)前記核酸配列がCVS11株、CVS-N2C株、Evelyn Rokitniki Abelseth(ERA)株、Flury株、Pitman Moore株及びWistar株からなる群より選択される狂犬病ウイルス由来の糖タンパク質の全部又は断片、好適には少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、若しくは少なくとも500アミノ酸の断片を含むポリペプチドをコードする、(1)~(42)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(46)前記核酸配列が1種よりも多い狂犬病ウイルスに由来する糖タンパク質の全部又は断片、好適には少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、若しくは少なくとも500アミノ酸の断片を含むポリペプチドをコードする、(1)~(42)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(47)前記核酸配列がCVS11株、CVS-N2C株、Evelyn Rokitniki Abelseth(ERA)株、Flury株、Pitman Moore株及びWistar株からなる群より選択される1種よりも多い狂犬病ウイルス由来の糖タンパク質の全部又は断片、好適には少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、若しくは少なくとも500アミノ酸の断片を含むポリペプチドをコードする、(1)~(44)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(48)前記核酸配列が配列番号37の全部又は断片、好適には少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、若しくは少なくとも500アミノ酸の断片を含むポリペプチドをコードする、(1)~(42)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(49)前記核酸配列が配列番号37のポリペプチドをコードする、(48)記載のアデノウイルス又は組成物。
(50)前記核酸配列が、部位I、部位IIa、部位IIb、部位III、部位IV及び部位aの少なくとも1つを含むリサウイルス抗原をコードする、(1)~(49)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(51)前記核酸配列が、配列番号37に対応する部位I、部位IIa、部位IIb、部位III、部位IV及び部位aの少なくとも1つを含むリサウイルス抗原をコードする、(50)記載のアデノウイルス又は組成物。
(52)対象がリサウイルスに感染している、(51)記載のアデノウイルス又は組成物。
(53)リサウイルスがRABV、ABLV、ARAV、BBLV、DUVV、EBLV-1、EBLV-2、IRKV、KHUV、LBV、MOKV、SHIV、WCBV及びIKOVの1種以上から選択される狂犬病ウイルスの株である、(52)記載のアデノウイルス又は組成物。
(54)前記核酸配列が、部位I、部位IIa、部位IIb、部位III、部位IV及び部位aの少なくとも1つを含む免疫原性断片(例えば、1以上のT細胞エピトープを含むもの)である配列を含むリサウイルス抗原をコードする、(1)~(53)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(55)リサウイルス抗原が少なくとも20アミノ酸残基の免疫原性断片である配列を含む、(54)記載のアデノウイルス又は組成物。
(56)宿主細胞中において前記生成物の発現を指令する1以上の配列が、転写開始配列、転写終結配列、プロモーター配列及びエンハンサー配列からなる群の1種以上から選択される配列を含む、(1)~(55)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(57)宿主細胞において前記生成物の発現を指令する1以上の配列がプロモーター配列を含む、(56)記載のアデノウイルス又は組成物。
(58)前記プロモーター配列が、内部プロモーター、天然のプロモーター、RSV LTRプロモーター、CMVプロモーター、SV40プロモーター、ジヒドロ葉酸還元酵素プロモーター、β-アクチンプロモーター、PGKプロモーター、EF1aプロモーター及びCASIプロモーターからなる群より選択される、(57)記載のアデノウイルス又は組成物。
(59)アデノウイルスが、ヒト対象中で10%未満の血清陽性率を有し、好ましくはヒト対象中で血清陽性率を有さないものである、(1)~(58)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(60)アデノウイルスが哺乳動物細胞に感染することができる、(1)~(59)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(61)アジュバントを含む、(2)~(60)のいずれか1記載の組成物。
(62)医薬としての使用のための、(1)~(61)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物。
(63)免疫応答の刺激における使用のための、(62)記載のアデノウイルス又は組成物。
(64)ワクチンとしての使用のための、(63)記載のアデノウイルス又は組成物。
(65)リサウイルスによって引き起こされる疾患の予防、治療又は寛解における使用のための、(63)記載のアデノウイルス又は組成物。
(66)リサウイルス感染によって引き起こされる疾患の予防のための医薬の製造における、(1)~(61)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物の使用。
(67)リサウイルス感染によって引き起こされる疾患の予防のためのヒトにおける使用のための医薬の製造における、(1)~(61)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物の使用。
(68)(1)~(61)のいずれか1記載のアデノウイルス又は組成物を対象に投与することを含む、対象において免疫応答を誘導する方法。
(69)対象がリサウイルスに感染している、(68)記載の方法。
(70)対象がヒトである、(68)又は(69)に記載の方法。
(71)リサウイルスがRABV、ABLV、ARAV、BBLV、DUVV、EBLV-1、EBLV-2、IRKV、KHUV、LBV、MOKV、SHIV、WCBV及びIKOVの1種以上から選択される狂犬病ウイルスの株である、(70)記載の方法。
(72)配列番号3のペントン、配列番号5のヘキソン、又は配列番号1のファイバーを含み、且つリサウイルス関連抗原をコードする導入遺伝子をも含む、非ヒトサルアデノウイルス。
(73)ChAd155由来のペントン(配列番号3)、ヘキソン(配列番号5)及びファイバー(配列番号1)タンパク質を含み、且つリサウイルス関連抗原をコードする導入遺伝子をも含む、(72)記載の非ヒトサルアデノウイルス。
(74)コードされる抗原が配列番号37に対して少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、(72)又は(73)に記載の非ヒトサルアデノウイルス。
(75)導入遺伝子が配列番号38を含む、又は配列番号38からなる、(73)~(74)のいずれか1記載の非ヒトサルアデノウイルス。
(76)複製欠損アデノウイルスである、(70)~(75)のいずれか1記載の非ヒトサルアデノウイルス。
(77)アデノウイルスがE1遺伝子の機能的不活性化(例えば欠失)を含む、(75)記載の非ヒトサルアデノウイルス。
(78)アデノウイルスがE4遺伝子の機能的不活性化(例えば欠失)を含む、(75)又は(77)に記載の非ヒトサルアデノウイルス。
(79)アデノウイルスがE3遺伝子の機能的不活性化(例えば欠失)を含む、(72)~(78)のいずれか1記載の非ヒトサルアデノウイルス。
(80)アデノウイルスがAd5E4orf6遺伝子置換を含む、(72)~(79)のいずれか1記載の非ヒトサルアデノウイルス。
本発明は、以下の非限定的な実施例及び図への参照によって更に記載される。
ChAd155の分離
野生型のチンパンジーアデノウイルス155型(ChAd155)は、アデノウイルスの分離及び解析技術を記載する目的で参照により本明細書に組み入れられるCollocaら(2012) Sci. Transl. Med. 4:1-9及びWO 2010086189に記載されるような標準的な手法を用いて、ニューイベリア研究センターの施設(ニューイベリア研究センター;ラファイエットのルイジアナ大学)で飼育される健康な若いチンパンジーから分離された。
ChAd155-RGベクター構築
その後、ChAd155ウイルスゲノムを、プラスミド又はBACベクターにクローニングし、続いて図3に示されるように改変した:
a)ウイルスゲノムのE1領域(bp 449~bp 3529)の欠失;
b)ウイルスゲノムのE4領域(bp 34731~bp 37449)の欠失;
c)ヒトAd5由来のE4orf6の挿入;及び
d) hCMV-RG-WPRE発現カセットの挿入。
ChAd155ウイルスDNA 及びサブグループC BAC シャトル(#1365)で同時形質転換したE. coli株BJ5183エレクトロポレーションコンピテント細胞(Stratageneカタログ番号 2000154)における相同組換えによって、ChAd155ウイルスゲノムをBACベクターにクローニングした。図4の模式図に示されるように、サブグループCシャトルは、pBeloBAC11(GenBank U51113, NEB)に由来したBACベクターであり、C種に属するチンパンジーアデノウイルスのクローニングに特化しており、従って、pIX遺伝子、及びC種 ChAdウイルスの左右の末端(左右のITRを含む)に由来するDNA断片を含有する。
2.2.1:E4領域の欠失-pChAd155 ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana(#1434)の構築
ベクターの増殖を改善するために、クローニング及びE.coliでの相同組換えのいくつかのステップを含む方法を用いて、天然E4領域をAd5 E4orf6コード配列と置換することによって、ヌクレオチド34731~37449(ChAd155野生型配列)に及ぶE4領域の欠失をベクター骨格に導入した。E4コード領域は完全に欠失しているが、一方E4の天然のプロモーター及びポリアデニル化シグナルは保存された。この目的のために、下記に詳述されるようなE.coli BJ5183での相同組換えによるChAd155の天然 E4領域の置換によって、Ad5orf6の挿入を可能にするようにシャトルベクターを構築した。
鋳型としてAd5 DNAを用い、オリゴヌクレオチド5’-ATACGGACTAGTGGAGAAGTACTCGCCTACATG-3’(配列番号13)及び5’-ATACGGAAGATCTAAGACTTCAGGAAATATGACTAC-3’ (配列番号14)を用いるPCRによって、Ad5orf6を含むDNA断片を得た。PCR断片をBglII及びSpeIで消化し、BglII及びSpeIで消化したC種 RLD-EGFPシャトルにクローニングして、プラスミドpARS C種 Ad5orf6-1を作製した。シャトルに関する詳細は、Collocaら、Sci. Transl. Med. (2012) 4:115ra2に見出すことができる。
E4領域を欠失させるために、鋳型としてプラスミドBAC/ChAd155 ΔE1_TetO hCMV RpsL-Kana(#1375)を用い、以下のオリゴヌクレオチド:5’-ATTCAGTGTACAGGCGCGCCAAAGCATGACGCTGTTGATTTGATTC-3’(配列番号15)及び5’-ACTAGGACTAGTTATAAGCTAGAATGGGGCTTTGC-3’ (配列番号16)を用いるPCRによって、ChAd155野生型配列(配列番号10)のbp 34586~bp 34730に及ぶ177 bp DNA断片を増幅した。PCR断片をBsrGI及びSpeIで消化し、BsrGI及びSpeIで消化したpARS サブグループC Ad5orf6-1にクローニングして、プラスミドpARS C種 Ad5orf6-2(#1490)を作製した。このシャトルプラスミドの模式図は、図5に示される。詳細には、シャトルプラスミドは、以下の特性:左ITR:bp 1~113、C種の最初の460bp:bp 1~460、ChAd155 wt(配列番号10のbp 34587~bp 34724):bp 516~650、Ad5 orf6:bp 680及び1561、C種の最後の393 bp:bp 1567~1969、右ITR:bp 1857~1969を有した。
得られたプラスミドpARSサブグループC Ad5orf6-2はその後、ChAd155骨格中のE4領域をAd5orf6で置換するために用いられた。この目的のために、プラスミドBAC/ChAd155 ΔE1_TetO hCMV RpsL-Kana(#1375)をPacI/PmeIで消化し、消化したプラスミドpARS サブグループC Ad5orf6-2 BsrGI/AscIとともにBJ5183細胞に同時形質転換し、pChAd155 ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana(#1434)プレアデノプラスミドを得た。
hCMVプロモーターとBGH polyA配列との間に存在する相同性を利用することによるE.coli内での相同組換えによって、hCMV-RGカセットを、線状化したプレアデノアクセプターベクター中にクローニングした。図6に示されるプラスミドpvjTetOhCMV_RG_bghpolyAをSpeI、SphI及びAsiSIで切断し、tetO、RG及びBGHpolyA配列とともにhCMVプロモーターを含む2.58 Kbの断片を切り出した。得られた2.58 Kbの断片を、相同組換えによって、HCMV及びBGHpAの制御下でRpsL-Kana選択カセットを有するpChAd155 ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV RpsL-Kana(#1434)アクセプターベクター中にクローニングした。そのアクセプタープレアデノプラスミドを制限エンドヌクレアーゼSnaBIで線状化した。その結果生じた構築物がpChAd155 ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV-RGベクター(#1481)であった(図7)。
pChAd155 ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV-RGベクター(#1481)の塩基2840~2939の間及び塩基3180~3279の間に存在する相同性を利用することにより、E.coliでの相同組換えによって、WPRE配列をプレアデノアクセプターベクター中にクローニングした。WPRE、BGHpolyA、並びに#1481 pAdenoベクターの塩基2840~2939及び3180~3279に対応する組換えアームを含む1031 bp DNA断片をPCRによって増幅した。鋳型としてプラスミドpvjTetOhCMV_WPRE_BghPolyA (#1478)を使用し、以下のオリゴヌクレオチドFW 5'-ggaaggtcagcgtgaccagccagtccggcaaagtgatttcctcctgggagagctataaaagcggcggagagaccaggctgtgatgagcggccgcgatctgtaatcaacctctggattaca-3'(配列番号92)及びRW 5'-ATGGCTCCGGCGGTCTCTGCAACACAAATAAAGAGACCCTAAGACCCCCAACTTATATATTTTCATGACCACCCCAGGCCACGCCCACTCACCCACCTCACCATAGAGCCCACCGCATCC-3'(配列番号93)を用いてPCRを行った。結果として得られた1.03 Kb断片を、hCMVプロモーター及びBGHpA制御下のRG導入遺伝子(配列番号38)を有するpChAd155 ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV-RGベクター(#1481)アクセプターベクターに相同組換えによってクローニングした。アクセプタープレアデノプラスミドを制限エンドヌクレアーゼAsiSIで消化した。結果として得られた構築物が、図8に示される、pChAd155 ΔE1, E4_Ad5E4orf6/TetO hCMV-RG-WPREbベクター(#1509)であった。
ChAd155-RGベクターの産生
ChAd155の生産性を、Procell 92細胞株においてChAd3及びPanAd3と比較して評価した。
HIV Gagタンパク質を発現するベクターは、上述のように(ChAd155/GAG)又は以前にChAd3/GAGについて記載されたように(Collocaら、Sci. Transl. Med. (2012) 4:115ra2)調製された。ChAd3/GAG及びChAd155/GAGを、Procell 92中でレスキューし、第三継代(P3)まで増幅し;P3溶解液を用いて、2つのT75フラスコの単層で培養されたProcell 92にそれぞれのベクターを感染させた。両方の感染実験において、100 vp/細胞の感染多重度(MOI)を用いた。十分な細胞変性効果が明らかな時に(感染の72時間後)、感染細胞を回収し、プールして;3サイクルの凍結/融解(-70℃/37℃)によって感染細胞からウイルスを放出させ、その後、溶解液を遠心分離によって清澄化した。CMVプロモーター領域に相補的なプライマー及びプローブを用いた定量PCR(QPCR)分析によって、清澄化溶解液を定量化した。そのオリゴヌクレオチド配列は、以下:CMVfor 5’-CATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCA-3’(配列番号23)、CMVrev 5’-GACTTGGAAATCCCCGTGAGT-3’ (配列番号24)、CMVFAM-TAMRAプローブ 5’-ACATCAATGGGCGTGGATAGCGGTT-3’ (配列番号25)(QPCRはABI Prism 7900 Sequence detector - Applied Biosystemで行われた)である。清澄化溶解液において測定されて得られた体積力価(vp/ml)及び細胞あたりのウイルス粒子(vp/cell)で表される細胞比生産性は、下記の表2に示される。
懸濁培養されたProcell 92.S細胞中でのRSVワクチンベクターの生産性を評価するために、別の一連の実験を行った。実験は、5×105 細胞/mlの細胞密度のProcell 92.Sに感染させることによって、同時にPanAd3/RSV(WO2012/089833に記載される)とChAd155/RSVとを比較した。感染3日後に感染細胞を回収し;3サイクルの凍結/融解によって感染細胞からウイルスを放出させ、溶解液を遠心分離によって清澄化した。その後、上記に報告されたような定量PCR分析によって、清澄化溶解液を定量化した。結果として得られた、清澄化溶液で測定された体積力価(vp/ml)、及び細胞あたりのウイルス粒子(vp/細胞)で表される細胞比生産性は、下記の表4に示される。
導入遺伝子発現レベル
4.1:HIV Gag導入遺伝子の発現レベル
HeLa細胞に、HIV Gag導入遺伝子を含有するChAd3及びChAd155ベクターを感染させることによる並列実験において、発現レベルを比較した。HeLa細胞を24ウェルプレートに播種して、二連でMOI=250 vp/細胞を用いてChAd3/GAG及びChAd155/GAG精製ウイルスを感染させた。感染48時間後、HeLa感染細胞の上清を回収し、分泌HIV Gagタンパク質の産生を、市販のELISAキット(HIV-1 p24 ELISA Kit, PerkinElmer Life Science)の使用によって定量化した。メーカーの使用説明書に従い、HIV-1 p24抗原標準曲線を用いて、定量化を行った。Gagタンパク質のpg/mlで表された結果は、図9に図示される。
HeLa細胞に、RSV F導入遺伝子を含む上述のPanAd3及びChAd155ベクターを感染させることによる並列実験において、発現レベルを比較した。この目的のために、HeLa細胞を6ウェルプレートに播種して、二連でMOI=500 vp/細胞を用いてPanAd3/RSV及びChAd155/RSV精製ウイルスを感染させた。感染48時間後、上清を回収し、分泌RSV Fタンパク質の産生を、ELISAによって定量化した。市販のマウス抗RSV Fモノクローナル抗体でコートされたマイクロプレートウェルに、5つの異なる希釈の上清を移した。二次抗RSV Fウサギ抗血清、続いてビオチンコンジュゲート抗ウサギIgGを用い、その後、ストレプトアビジン-APコンジュゲート(BD Pharmingen cat. 554065)を添加することによって、捕捉された抗原を示した。RSV Fタンパク質(Sino Biological cat. 11049-V08B)標準曲線を用いて、定量化を行った。RSV Fタンパク質のμg/mlで表される、得られた結果は、表5に示される。
マウス免疫付与実験による免疫学的有効性の評価
5.1:HIV Gag導入遺伝子を含むベクターの免疫原性
BALB/cマウス(群あたり5匹)において、ChAd3/GAGベクターと並行してChAd155/GAGベクターの免疫原性を評価した。筋肉内に106個のウイルス粒子を注射することによって、実験を行った。免疫付与の3週間後に、BALB/cマウスにおいてマッピングされたGAG CD8+ T細胞エピトープを用いて、ex vivo IFN-ガンマ 酵素結合免疫スポット(ELISpot)によって、T細胞応答を測定した。その結果は、図11に示され、100万個の脾臓細胞あたりのIFN-ガンマスポット形成細胞(SFC)として表される。それぞれの点は、1匹のマウスでの応答を示し、線はそれぞれの用量群の平均に対応する。5匹中4匹のマウスが両方のベクターに応じてCD8免疫優勢ペプチドに対して陽性の反応を示した。
BALB/cマウスにおいて、PanAd3/RSV及びChAd155/RSVベクターの免疫学的有効性を評価した。両方のベクターを、108、107及び3×106 vpの用量で筋肉内に注射した。ワクチン接種の3週間後、免疫されたマウスの脾臓細胞を分離し、抗原としてBALB/cマウスにおいてマッピングされた免疫優勢ペプチドF及びMエピトープを用いて、IFN-ガンマ-ELISpotによって分析した。免疫応答のレベルは、投与量の減少に従って(予想される通り)低下したが、免疫応答は、PanAd3/RSVワクチンで免疫されたマウスの同等の群と比較して、ChAd155/RSVベクターで免疫されたマウスの群において明らかに高かった(図12)。記号は個々のマウスのデータを示し、IFN-ガンマスポット形成細胞(SFC)/100万個の脾臓細胞で表され、3つの免疫優勢エピトープ(F51-66、F85-93及びM2-1282-290)に対する応答の和として計算され、バックグラウンドで補正されている。水平な線は、各用量群のIFN-ガンマSFC/100万個の脾臓細胞の平均数を表す。
ChAd155-RGは免疫原性であり、狂犬病曝露に対して防御性のものである
6.1:ChAd155-AGベクターの免疫原性
ChAd155-RGベクターの免疫学的有効性をCD1マウスにおいて評価し、結果を図13に示す。実験は109 vpを筋肉内に注射することにより行った。各点は1匹のマウスの反応を表す。図13は、狂犬病ウイルスGタンパク質抗原をコードする複製欠損アデノウイルスベクターの単回投与が強力な免疫応答を誘導したことを実証する。ベクターは防御レベルの中和抗体を誘導し(図13A)、狂犬病特異的循環T細胞を誘導した(図13B)。
図16は、ChAd155-RGの単回投与が狂犬病曝露に対して防御することを実証する。4~6週齢の非近交系ICRマウスに、表6に示す用量でChAd155-RG、ChAd155対照ベクター又はRABIPURを腓腹筋に注射した。第1群~第6群の各々は10匹のマウスからなるものであった。表6に示す用量で、RABIPURを0、7及び21日目に3回の投与で、又はChAd155若しくはChAd155-RGを1回の投与でマウスに与えた。
ChAd155-RGは狂犬病曝露に対する防御においてAdC68rab.gpよりも強力である
ChAd155-RGベクターが狂犬病ウイルス曝露に対して防御する能力を、文献に報告されている、AdC68 rab.gpベクターの能力と比較した。表7に示すように、Balb/cマウスをChAd155-RGの単回投与で筋肉内に免疫した。曝露前のウイルス中和抗体レベルは用量依存的であり、図17Aに示されている。次いで、これらのマウスを、実施例6に記載のように、コウモリ狂犬病ウイルス変異体のヒト単離物に曝露した。表7に示されているように、対照ChAd155ベクターを与えられたマウスの60%が生存した。108又は107 vpのChAd155-RGで免疫したBalb/cマウスは100%の生存率を示し、106 vpのChAd155-RGで免疫したマウスは90%の生存率を示し、106 vpのChAd155-RGで免疫したマウスは60%の生存率を示し、中和抗体力価はほとんどセロコンバージョン閾値まで低下した。
ChAd155-RGは非ヒト霊長類に対して長期的な免疫原性を提供する
非ヒト霊長類におけるChAd155-RGの免疫原性の動態、幅および持続性を評価するために、5頭のカニクイザル(Macaca fascicularis)の3群を以下のように処理した。第1群はChAd155-RGの5×1010ウイルス粒子でIMにて免疫し、続いて48週にChAd155-RGの5×1010ウイルス粒子をIMにて追加投与した。第2群はChAd155-RGの5×1010ウイルス粒子でIMにて免疫し、続いて24週にRABIPURワクチン接種を追加投与し、48週にChAd155-RG 5×1010ウイルス粒子をIMで追加投与した。第3群は筋肉内投与したヒト投与量の半分のRABIPURを与えられ、7及び21日目に同じものを追加投与した。血清試料を間隔をおいて回収し、全血を末梢血単核球(PBMC)分析のために回収した。
ChAd155-RGは非ヒト霊長類において細胞性免疫応答を誘導する
実施例8に示された体液性抗体応答に加えて、ChAd155-RGは強い細胞性免疫応答を誘導した。図19は、ChAd155-RGの単回投与が、IFNガンマ-ELIspotアッセイによって検出されるように、ワクチン接種された動物の末梢血中の狂犬病糖タンパク質特異的IFNガンマ分泌T細胞のレベルの維持を誘導したことを示す。対照的に、RABIPURをワクチン接種した動物では、細胞性免疫応答は検出限界未満であった。
ヒトにおける安全性のための用量漸増試験
ヒトにおけるChAd155-RGの安全性を評価するために、第I相試験が開始される。対象は、狂犬病ワクチン接種、狂犬病動物への曝露、又はアデノウイルスベースの治験用ワクチンを与えられたことがこれまでにない、正常で健康な成人男女である。試験規模は、試験の主要評価項目である安全性の結果を決定するのに十分大きいものとなる。95%信頼区間を含む標準的な統計分析が行われる。
Claims (15)
- a)配列番号1のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び
b)配列番号3のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;及び
c)配列番号5のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
を含む、組換えアデノウイルスであって、
前記アデノウイルスはリサウイルス抗原をコードする核酸配列を含み、前記核酸配列は宿主細胞において前記リサウイルス抗原の発現を指令する1以上の配列に機能的に連結しており、且つ、前記リサウイルス抗原をコードする核酸配列が、狂犬病ウイルス糖タンパク質(G)に由来する抗原をコードする、
前記組換えアデノウイルス。 - 前記組換えアデノウイルスのゲノムが、以下:
a)アデノウイルス5'逆方向末端反復;
b)アデノウイルスEIA領域、又はE1A_280R及びE1A_243R領域から選択されるその断片;
c)アデノウイルスEIB若しくはIX領域、又はE1B_19K、E1B_55K若しくはIX領域から成る群より選択されるその断片;
d)アデノウイルスE2b領域;又はE2B_pTP、E2B_ポリメラーゼ及びE2B_IVa2領域から成る群より選択されるその断片;
e)アデノウイルスL1領域、又はL1_13.6kタンパク質、L1_52k及びL1_IIIaタンパク質から成る群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
f)アデノウイルスL2領域、又はL2_ペントンタンパク質、L2_pVII、L2_V及びL2_pXタンパク質から成る群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
g)アデノウイルスL3領域、又はL3_pVIタンパク質、L3_ヘキソンタンパク質及びL3_プロテアーゼから成る群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
h)アデノウイルスE2A領域;
i)アデノウイルスL4領域、又はL4_100kタンパク質、L4_33kタンパク質及びタンパク質L4_VIIIから成る群より選択されるアデノウイルスタンパク質をコードするその断片;
j)アデノウイルスE3領域、又はE3 ORF1、E3 ORF2、E3 ORF3、E3 ORF4、E3 ORF5、E3 ORF6、E3 ORF7、E3 ORF8及びE3 ORF9から成る群より選択されるその断片;
k)アデノウイルスL5領域、又はL5_ファイバーファイバータンパク質をコードするその断片;
l)アデノウイルスE4領域、又はE4 ORF7、E4 ORF6、E4 ORF4、E4 ORF3、E4 ORF2及びE4 ORF1から成る群より選択されるその断片;
m)アデノウイルス3'-末端;及び/又は
n)アデノウイルスVAI又はVAII RNA領域、
の少なくとも1つを含む、請求項1記載の組換えアデノウイルス。 - 前記リサウイルス抗原をコードする核酸配列が、モコラウイルス、ドゥベンヘイグウイルス、ヨーロッパコウモリリサウイルス、ヨーロッパコウモリリサウイルス2又はオーストラリアコウモリリサウイルス由来の免疫原をコードする、請求項1又は2記載の組換えアデノウイルス。
- a)前記リサウイルス抗原をコードする核酸配列が、配列番号38に対して少なくとも98.6%同一である;及び/又は
b)前記アデノウイルスが、配列番号3のペントン、配列番号5のヘキソン又は配列番号1のファイバーを含み、且つ前記リサウイルス抗原が、配列番号37に対して少なくとも90%の同一性を有する配列を含む、
請求項1~3のいずれか1項記載の組換えアデノウイルス。 - 複製欠損アデノウイルスである、請求項1~4のいずれか1項記載の組換えアデノウイルス。
- 前記アデノウイルスが、
a)E1、E3及び/又はE4遺伝子の機能的不活性化;及び/又は
b)Ad5E4orf6遺伝子置換、
を含む、請求項5記載の組換えアデノウイルス。 - 前記アデノウイルスが哺乳動物細胞に感染することができる、請求項1~6のいずれか1項記載の組換えアデノウイルス。
- 請求項1~7のいずれか1項記載の組換えアデノウイルスと薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物。
- アジュバントを含む、請求項8記載の組成物。
- 対象において免疫応答を誘導する方法において使用するための請求項1~7のいずれか1項記載の組換えアデノウイルス又は請求項8又は9記載の組成物であって、前記方法が、前記アデノウイルス又は組成物を対象に投与することを含む、前記組換えアデノウイルス又は組成物。
- 前記対象がリサウイルスに感染している、請求項10記載の使用のための組換えアデノウイルス又は組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項10又は11記載の使用のための組換えアデノウイルス又は組成物。
- 前記アデノウイルス3'-末端が、アデノウイルス3'逆方向末端反復である、請求項2記載の組換えアデノウイルス。
- 前記アデノウイルスVAI又はVAII RNA領域が、ChAd155以外のアデノウイルス由来のアデノウイルスVAI又はVAII RNA領域である、請求項2記載の組換えアデノウイルス。
- E1、E3及び/又はE4遺伝子の前記機能的不活性化が欠失である、請求項6記載の組換えアデノウイルス。
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