JP7117975B2 - Pharmaceutical composition containing teneligliptin, method for producing pharmaceutical composition containing teneligliptin, tablet containing teneligliptin, and method for producing tablet containing teneligliptin - Google Patents
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本発明は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有し、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持された医薬組成物及び錠剤、ならびに、その製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition and tablet containing amorphous teneligliptin hydrobromide and maintaining the amorphous state of teneligliptin hydrobromide, and a method for producing the same.
[(2S,4S)-4-[4-(3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl] (1,3-thiazolidin-3-yl)methanoneは、テネリグリプチンとも称されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－４）の選択的な阻害薬であり、２型糖尿病の治療薬として臨床で使用されている。 [(2S,4S)-4-[4-(3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl] (1,3-thiazolidin-3- yl)methanone, also called teneligliptin, is a selective inhibitor of dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) and is used clinically as a treatment for type 2 diabetes.
本邦においては、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む２型糖尿病の治療薬が市販されているが、非晶質形態のテネリグリプチン臭化水素酸塩を含む製剤は知られていない。 In Japan, therapeutic drugs for type 2 diabetes containing teneligliptin hydrobromide hydrate are commercially available, but no preparations containing amorphous teneligliptin hydrobromide are known.
結晶形態の原薬に代えて非晶質形態の原薬を用いることにより、溶解性や生体内への吸収率を向上できる可能性がある。しかし一方で、非晶質原薬は一般に化学的に不安定であるため、製剤の品質を担保するための特別な工夫、例えば製剤の製造工程中に非晶質状態を維持するための工夫、流通期間や服用までの保管中に高温や多湿のような極端な条件に曝されることがあっても非晶質状態を維持するための工夫、および上記期間中の類縁物質の生成や溶出率の低下を抑制するための工夫が必要となることがある。しかし、非晶質状態のテネリグリプチン臭化水素酸塩を用いたテネリグリプチン含有製剤、及び、非晶質のテネリグリプチン含有製剤における、上記のような非晶質状態を維持するための工夫、類縁物質の生成や溶出率の低下を抑制するための工夫については、これまで検討されていない。 The use of an amorphous drug substance instead of a crystalline drug substance may improve solubility and bioavailability. On the other hand, however, amorphous drug substances are generally chemically unstable. Ingenuity to maintain the amorphous state even when exposed to extreme conditions such as high temperature and humidity during the distribution period and storage until use, and the formation and elution rate of related substances during the above period In some cases, it may be necessary to devise ways to suppress the decrease in However, in the preparations containing teneligliptin using amorphous teneligliptin hydrobromide and in the preparations containing amorphous teneligliptin, efforts to maintain the amorphous state as described above and production of related substances So far, there has been no study on measures to suppress the decrease in the dissolution rate.
本発明の一つの目的は、製造工程中、及び、流通期間や服用までの保管中に高温や多湿のような極端な条件下に置かれた場合も、非晶質状態を維持したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物を提供することである。また、本発明の一つの目的は、類縁物質の増加を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供することである。また、本発明の一つの目的は、テネリグリプチン含有固形製剤の保存期間中に生じる溶出率の低下を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供することである。 One object of the present invention is to provide teneligliptin bromide that maintains its amorphous state even when exposed to extreme conditions such as high temperature and high humidity during the manufacturing process and during storage until distribution and administration. An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing a hydride. Another object of the present invention is to provide a teneligliptin-containing tablet in which an increase in related substances is suppressed. Another object of the present invention is to provide a teneligliptin-containing tablet that suppresses a decrease in the dissolution rate that occurs during storage of the teneligliptin-containing solid preparation.
さらに、本発明の一つの目的は、上記テネリグリプチン含有医薬組成物及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法を提供することである。 A further object of the present invention is to provide a method for producing the above-mentioned teneligliptin-containing pharmaceutical composition and teneligliptin-containing tablet.
本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーを含有することを特徴とする。非晶質維持ポリマーの含有方法は限定されず、テネリグリプチン臭化水素酸塩と共に含まれていればテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。したがって、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び非晶質維持ポリマーを含む、物理混合物、造粒物、固体分散体のいずれであってもよい。さらに、本発明では、類縁物質の増加を抑制する方法及び保存期間中に生じる溶出率の低下を抑制する方法も提供される。 The teneligliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing amorphous teneligliptin hydrobromide and an amorphous-maintaining polymer. The method of containing the amorphous-maintaining polymer is not limited, and the amorphous state of teneligliptin hydrobromide can be maintained as long as it is contained together with teneligliptin hydrobromide. Therefore, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention may be a physical mixture, granule, or solid dispersion containing amorphous teneligliptin hydrobromide and an amorphous-retaining polymer. Furthermore, the present invention also provides a method for suppressing an increase in related substances and a method for suppressing a decrease in dissolution rate that occurs during storage.
本発明の一実施形態によると、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを含むテネリグリプチン含有医薬組成物が提供される。本明細書において「非晶質維持ポリマー」とは、テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤においてテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持する効果を持つポリマーを指す。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a teneligliptin-containing pharmaceutical composition comprising amorphous teneligliptin hydrobromide and an amorphous-retaining polymer. As used herein, the term “amorphous-maintaining polymer” refers to a polymer that has the effect of maintaining the amorphous state of teneligliptin hydrobromide in a teneligliptin-containing pharmaceutical composition or teneligliptin-containing tablet.
本発明の非晶質維持ポリマーとしては、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー及びガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーが挙げられる。 Examples of the amorphous-retaining polymer of the present invention include cellulose-based polymers, acrylic-based polymers, and vinyl-based polymers having a glass transition temperature of 70° C. or higher.
セルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。一実施形態において好ましいポリマーは、置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。 Examples of cellulosic polymers include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, etc., having a degree of substitution with hydroxypropoxy groups of 16.0% or more. Preferred polymers in one embodiment are hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hypromellose acetate succinate with a degree of substitution of 16.0% or greater.
アクリル系ポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどを挙げることができる。一実施形態において好ましいポリマーは、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである。 Examples of acrylic polymers include aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ammonioalkyl methacrylate copolymer, and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer. Preferred polymers in one embodiment are methacrylic acid copolymer LD, aminoalkyl methacrylate copolymer E.
ガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。一実施形態において好ましいポリマーは、ポリビニルピロリドンである。 Examples of the vinyl polymer having a glass transition temperature of 70° C. or higher include polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, copolyvidone, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer, and the like. A preferred polymer in one embodiment is polyvinylpyrrolidone.
上述した、非晶質維持ポリマーのうち、好ましくは、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１つ以上である。 Among the above-mentioned amorphous-maintaining polymers, preferably hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, hypromellose, hypromellose acetate succinate, methacrylic acid copolymer LD and one or more selected from the group consisting of aminoalkyl methacrylate copolymer E;
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対して、非晶質維持ポリマーを５重量％以上含有してもよい。 The amorphousness-retaining polymer may be contained in an amount of 5% by weight or more based on the amorphous teneligliptin hydrobromide.
本発明の一実施形態によると、前記何れかのテネリグリプチン含有医薬組成物を含有するテネリグリプチン含有錠剤が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a teneligliptin-containing tablet containing any of the teneligliptin-containing pharmaceutical compositions described above.
テネリグリプチン含有医薬組成物又はテネリグリプチン含有錠剤は、抗酸化剤をさらに含んでもよい。 The teneligliptin-containing pharmaceutical composition or teneligliptin-containing tablet may further comprise an antioxidant.
テネリグリプチン含有錠剤は、見かけ密度が１．１７ｇ／ｃｍ3以上であってもよい。 The teneligliptin-containing tablet may have an apparent density of 1.17 g/cm 3 or more.
また、本発明の一実施形態によると、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマー、場合により添加剤とを、造粒する、物理混合する又は固体分散体化する、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法が提供される。 Also, according to one embodiment of the present invention, teneligliptin hydrobromide in amorphous form, amorphous-retaining polymer, and optionally additives are granulated, physically mixed, or made into a solid dispersion. A method for manufacturing the containing pharmaceutical composition is provided.
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとは、湿式造粒法若しくは乾式造粒法により造粒してもよい。 The amorphous teneligliptin hydrobromide and the amorphous-retaining polymer may be granulated by wet granulation or dry granulation.
本発明の一実施形態によると、テネリグリプチン含有医薬組成物を、必要に応じて各種添加剤と混合し、圧縮成形する、テネリグリプチン含有錠剤の製造方法が提供される。 According to one embodiment of the present invention, there is provided a method for producing a teneligliptin-containing tablet, comprising mixing a teneligliptin-containing pharmaceutical composition with various additives, if necessary, and compressing.
非晶質維持ポリマーはヒプロメロースであり、ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒してもよい。また、他の各種添加剤を必要に応じて加えて造粒してもよい。 The amorphous-retaining polymer is hypromellose, and a solution containing hypromellose may be used to granulate amorphous teneligliptin hydrobromide by wet granulation. Moreover, other various additives may be added and granulated as required.
非晶質維持ポリマーは、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロースであり、前記ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒してもよい。また、他の各種添加剤を必要に応じて加えて造粒してもよい。 The amorphous-retaining polymer is hypromellose having a viscosity of 2.5 mPa s or more and 3.5 mPa s or less in a 2% by weight aqueous solution at 20°C. Crystalline teneligliptin hydrobromide may be granulated. Moreover, other various additives may be added and granulated as required.
非晶質維持ポリマーを含む溶液を用いて、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び崩壊剤を造粒してもよい。また、他の各種添加剤を必要に応じて加えて造粒してもよい。 A solution containing an amorphous-retaining polymer may be used to granulate amorphous teneligliptin hydrobromide and a disintegrant. Moreover, other various additives may be added and granulated as required.
本発明は、非晶質状態が維持されたテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物、及び、テネリグリプチン含有錠剤を提供する。また、本発明の一実施形態として、類縁物質の増加を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供する。また、本発明の一実施形態として、保存期間中に生じる溶出率の低下を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供する。 The present invention provides a pharmaceutical composition containing teneligliptin hydrobromide, which is maintained in an amorphous state, and a tablet containing teneligliptin. Moreover, as one embodiment of the present invention, a teneligliptin-containing tablet in which an increase in related substances is suppressed is provided. In addition, as one embodiment of the present invention, a teneligliptin-containing tablet is provided that suppresses a decrease in dissolution rate that occurs during storage.
さらに、本発明の一実施形態として、上記テネリグリプチン含有医薬組成物および上記テネリグリプチン含有錠剤の製造方法を提供する。また、本発明は、非晶質維持ポリマーを単に共存させるだけで、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持でき、造粒や固体分散体の調整が必須ではないことから、簡便かつ汎用性が高い方法と言える。 Furthermore, as one embodiment of the present invention, the above-mentioned teneligliptin-containing pharmaceutical composition and the method for producing the above-mentioned teneligliptin-containing tablet are provided. In addition, the present invention can maintain the amorphous state of teneligliptin hydrobromide simply by coexisting an amorphous-maintaining polymer, and does not require granulation or preparation of a solid dispersion. It can be said that this is a highly versatile method.
本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを含有することを特徴とする。非晶質維持ポリマーの含有方法は限定されず、テネリグリプチン臭化水素酸塩と共に含まれていればテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。すなわち、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び非晶質維持ポリマーを含む、物理混合物、造粒物または固体分散体のいずれであってもよい。 The teneligliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing amorphous teneligliptin hydrobromide and an amorphous-maintaining polymer. The method of containing the amorphous-maintaining polymer is not limited, and the amorphous state of teneligliptin hydrobromide can be maintained as long as it is contained together with teneligliptin hydrobromide. That is, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention may be any physical mixture, granule or solid dispersion containing amorphous teneligliptin hydrobromide and an amorphous-retaining polymer.
以下、本発明に係るテネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法、テネリグリプチン含有錠剤及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法について説明する。但し、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法、テネリグリプチン含有錠剤及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, a pharmaceutical composition containing teneligliptin, a method for producing a pharmaceutical composition containing teneligliptin, a tablet containing teneligliptin, and a method for producing a tablet containing teneligliptin according to the present invention will be described. However, the pharmaceutical composition containing teneligliptin, the method for producing a pharmaceutical composition containing teneligliptin, the tablet containing teneligliptin, and the method for producing a tablet containing teneligliptin of the present invention should be construed as being limited to the descriptions in the following embodiments and examples. not something.
本明細書における「非晶質」とは、粉末Ｘ線回折測定法により、特許第４２０８９３８号に記載されている、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物結晶由来の回折ピーク（２θ＝５．５°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．４°±０．２°）を認めない状態を指す。粉末Ｘ線回折測定方法は、第十七改正日本薬局方に準じて行うことができる。 The term "amorphous" as used herein means a diffraction peak derived from teneligliptin hydrobromide hydrate crystals (2θ=5.5° ±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.4°±0.2°). The powder X-ray diffraction measurement method can be performed according to the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia.
一実施形態において、テネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを含み、必要に応じて後に示す添加剤をさらに含む。テネリグリプチン含有医薬組成物に含まれるテネリグリプチン臭化水素酸塩は、製造工程中、及び、高温や多湿といった極端な条件下（例えば、温度６０℃・相対湿度６０％、温度４０℃・相対湿度７５％、温度２５℃・相対湿度７５％、温度６０℃条件下）に置かれた場合も非晶質状態が維持される。 In one embodiment, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition comprises amorphous teneligliptin hydrobromide and an amorphous-maintaining polymer, and optionally further comprises the additives shown below. The teneligliptin hydrobromide contained in the teneligliptin-containing pharmaceutical composition is exposed during the manufacturing process and under extreme conditions such as high temperature and high humidity (e.g., temperature 60°C/60% relative humidity, , a temperature of 25° C., a relative humidity of 75%, and a temperature of 60° C.), the amorphous state is maintained.
本明細書において「非晶質維持ポリマー」とは、テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤においてテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持する効果を持つポリマーを指す。非晶質維持ポリマーは、例えば、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー及びガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーからなる群から選択される１つ以上である。 As used herein, the term “amorphous-maintaining polymer” refers to a polymer that has the effect of maintaining the amorphous state of teneligliptin hydrobromide in a teneligliptin-containing pharmaceutical composition or teneligliptin-containing tablet. The amorphous-maintaining polymer is, for example, one or more selected from the group consisting of cellulose-based polymers, acrylic-based polymers, and vinyl-based polymers having a glass transition temperature of 70° C. or higher.
セルロース系ポリマーとしては、置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。 Examples of cellulosic polymers include hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, etc., having a degree of substitution of 16.0% or more.
アクリル系ポリマーとしてはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどが挙げられる。 Examples of acrylic polymers include aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ammonioalkyl methacrylate copolymer, and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer.
ガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーなどが挙げられる。 Vinyl polymers having a glass transition temperature of 70° C. or higher include polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, copolyvidone, and polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer.
上述したテネリグリプチン含有医薬組成物に含まれる非晶質維持ポリマーのうち好ましくは、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１つ以上である。また、一実施形態において、特に好ましい非晶質維持ポリマーとしてはヒプロメロースが挙げられる。また、後述するように、さらに好ましい非晶質維持ポリマーとしては、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロースが挙げられ、上記ヒプロメロースを含む溶液を、造粒液として用いると、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチンの溶出率の低下をより顕著に抑制することができる。 Among the amorphous-maintaining polymers contained in the above-mentioned teneligliptin-containing pharmaceutical composition, preferred are hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hypromellose, and hypromellose acetate succinate having a degree of substitution with hydroxypropoxy groups of 16.0% or more. , methacrylic acid copolymer LD and aminoalkyl methacrylate copolymer E. Also, in one embodiment, a particularly preferred amorphous-retaining polymer includes hypromellose. Further, as will be described later, a more preferable amorphous-retaining polymer includes hypromellose having a viscosity of 2.5 mPa s or more and 3.5 mPa s or less in a 2% by weight aqueous solution at 20° C., including the above hypromellose. When the solution is used as the granulation liquid, it is possible to more significantly suppress the decrease in the dissolution rate of teneligliptin that occurs during the storage period of the teneligliptin-containing tablet.
上記非晶質維持ポリマーの配合量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限はない。例えば、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対して、非晶質維持ポリマーを５重量％以上含有するとき、高温多湿下に置かれた場合もテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。 The blending amount of the amorphous-maintaining polymer is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained. For example, when the amorphous-maintaining polymer is contained in an amount of 5% by weight or more with respect to amorphous teneligliptin hydrobromide, the amorphous state of teneligliptin hydrobromide is maintained even when placed under high temperature and high humidity. can be maintained.
一実施形態において、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマー、さらに必要に応じて後に示す添加剤を、物理混合する、湿式造粒法若しくは乾式造粒法により造粒する、又はスプレードライ法等により固体分散体を調製することにより製造することができ、製造方法に依らず、本発明の効果を得ることができる。造粒方法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒、転動造粒、押出造粒、湿式解砕造粒、解砕造粒等の各種造粒方法を採用することができる。固体分散体の調製は、特に限定されず、例えば、スプレードライ法等により行うことができる。湿式造粒法や固体分散体の調製等において使用される溶媒としては、特に限定されず、例えば、水、水とエタノールの混合物等を採用することができる。 In one embodiment, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention is wet granulated by physically mixing amorphous teneligliptin hydrobromide, an amorphous-maintaining polymer, and, if necessary, additives shown later. or dry granulation, or by preparing a solid dispersion by a spray drying method or the like, and the effects of the present invention can be obtained regardless of the production method. The granulation method is not particularly limited, and various granulation methods such as fluidized bed granulation, tumbling granulation, extrusion granulation, wet crushing granulation, crushing granulation, and the like can be employed. Preparation of the solid dispersion is not particularly limited, and can be carried out, for example, by a spray drying method or the like. The solvent used in the wet granulation method, the preparation of the solid dispersion, and the like is not particularly limited, and for example, water, a mixture of water and ethanol, or the like can be used.
従来、ポリマー等で非晶質を安定化する場合、スプレードライ法等で固体分散体とするのが一般的とされてきた。また、一般的に、湿式造粒法のような溶媒を用いる造粒法は結晶化を誘発するため、非晶質の原薬を用いる製剤の製造方法では用いられない。しかし、本発明においては、非晶質維持ポリマーを含有すれば、固体分散体を調製しなくても、また、溶媒を用いる湿式造粒法により製造した場合も、テネリグリプチン含有医薬組成物において、製造直後及び高温多湿のような極端な条件下に置かれてもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。すなわち、テネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質維持ポリマーを含むことにより、製造方法によらず、製造直後及び高温多湿のような極端な条件下に置かれてもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。 Conventionally, when stabilizing an amorphous substance with a polymer or the like, it has been generally considered to form a solid dispersion by a spray drying method or the like. In general, granulation methods using solvents, such as wet granulation methods, induce crystallization, and are therefore not used in manufacturing methods for formulations using amorphous drug substances. However, in the present invention, if the amorphous-retaining polymer is contained, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition can be manufactured without preparing a solid dispersion or even when it is manufactured by a wet granulation method using a solvent. The amorphous state of teneligliptin hydrobromide can be maintained even when exposed to extreme conditions such as immediate exposure and high temperature and humidity. That is, since the teneligliptin-containing pharmaceutical composition contains the amorphous-maintaining polymer, the teneligliptin hydrobromide is non-volatile even immediately after production and under extreme conditions such as high temperature and high humidity, regardless of the production method. A crystalline state can be maintained.
テネリグリプチン含有錠剤は、テネリグリプチン含有医薬組成物と、必要に応じて所望の添加剤とを含む。本発明において、錠剤とは、圧縮成形により一定の形に成型した固形の製剤をいい、マイクロタブレット、カプレット等を包含し、カプセル皮膜に充填されてもよい。 The teneligliptin-containing tablet contains a teneligliptin-containing pharmaceutical composition and, if necessary, desired excipients. In the present invention, a tablet refers to a solid preparation molded into a certain shape by compression molding, including microtablets, caplets, etc., and may be filled into a capsule shell.
テネリグリプチン含有医薬組成物及びテネリグリプチン含有錠剤に含有される添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤が例示されるが、これらに限定されるものではない。賦形剤としては、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等が例示されるが、これらに限定されるものではない。 Examples of excipients contained in the teneligliptin-containing pharmaceutical composition and teneligliptin-containing tablet include, but are not limited to, excipients, binders, disintegrants, glidants and lubricants. do not have. Excipients include, but are not limited to, D-mannitol, sorbitol, xylitol, corn starch, potato starch, lactose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate and the like.
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等が例示されるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等が例示されるが、これらに限定されるものではない。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が例示されるが、これらに限定されるものではない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が例示されるが、これらに限定されるものではない。 Examples of binders include, but are not limited to, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, povidone, hypromellose, carmellose sodium, methylcellulose and the like. Examples of disintegrants include, but are not limited to, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, crospovidone, and the like. Examples of fluidizing agents include light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, and talc, but are not limited to these. Lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, calcium stearate, talc, stearic acid, sucrose fatty acid esters, and the like.
一実施形態において、テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤は抗酸化剤を含むことが好ましい。抗酸化剤の配合量は、医薬組成物重量又は錠剤重量に対して、０．０１重量％以上１０重量％以下、好ましくは０．１重量％以上１０重量％以下、より好ましくは０．５重量％以上１０重量％以下であることが好ましい。抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又はアスコルビン酸等が例示されるが、これらに限定されるものではない。テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤に抗酸化剤を含有させることにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。なお、本明細書において、類縁物質の測定は、液体クロマトグラフィーを用いた測定により検出される全てのピーク面積の合計に対する、テネリグリプチン臭化水素酸塩由来の類縁物質のピーク面積の比率を算出することにより求めることができる。 In one embodiment, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition, teneligliptin-containing tablet preferably comprises an antioxidant. The amount of the antioxidant is 0.01% by weight or more and 10% by weight or less, preferably 0.1% by weight or more and 10% by weight or less, more preferably 0.5% by weight, based on the weight of the pharmaceutical composition or the weight of the tablet. % or more and 10% by weight or less. Examples of antioxidants include, but are not limited to, dibutylhydroxytoluene (BHT), ascorbic acid, and the like. By incorporating an antioxidant into a teneligliptin-containing pharmaceutical composition or a teneligliptin-containing tablet, an increase in teneligliptin hydrobromide-related substances can be reduced. In this specification, the measurement of analogues is calculated by calculating the ratio of the peak area of the analogues derived from teneligliptin hydrobromide to the sum of all peak areas detected by measurement using liquid chromatography. can be obtained by
一実施形態において、テネリグリプチン含有錠剤（素錠）は、１．１７ｇ／ｃｍ3以上の見かけ密度を有する。本明細書において、見かけ密度は、質量（g）を体積（ｃｍ3）で割ることにより算出される。体積は、例えば、テネリア錠のような円柱部分とキャップ部分（錠剤のドーム状の形状を有する部分）を持つ錠剤である場合、「円柱部分の体積（π×ｒ2×（錠剤の厚み－２×キャップ部分の厚み））＋２×キャップ部分の体積（１／６×π×ｈ(３ａ2+ｈ2)）」である（式中ｒは円柱部分の半径、ａはキャップ部分の半径、ｈはキャップ部分の高さ）。テネリグリプチン含有錠剤が１．１７ｇ／ｃｍ3以上の見かけ密度を有することにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。このような知見はこれまでに報告されていない。なお、１．４１ｇ／ｃｍ3を超える見かけ密度での打錠は困難である。 In one embodiment, the teneligliptin-containing tablet (uncoated tablet) has an apparent density of 1.17 g/cm 3 or higher. As used herein, apparent density is calculated by dividing mass (g) by volume (cm 3 ). For example, in the case of a tablet having a cylindrical portion and a cap portion (a portion having a dome-shaped tablet) such as a Tenelia tablet, the volume is expressed as "the volume of the cylindrical portion (π × r 2 × (tablet thickness - 2 x Thickness of cap portion)) + 2 x Volume of cap portion (1/6 x π x h(3a 2 +h 2 ))” (where r is the radius of the cylindrical portion, a is the radius of the cap portion, and h is the height of the cap). When the teneligliptin-containing tablet has an apparent density of 1.17 g/cm 3 or more, an increase in teneligliptin hydrobromide related substances can be reduced. Such findings have not been previously reported. It should be noted that tableting at an apparent density exceeding 1.41 g/cm 3 is difficult.
本発明のテネリグリプチン含有錠剤は、
Ａ）テネリグリプチン含有医薬組成物を、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤などの各種添加剤と混合し、そして場合により整粒することで、散剤または顆粒剤を得る工程、ならびに
Ｂ）上記混合品を圧縮成形する工程、
を含む工程によって製造することができる。テネリグリプチン含有医薬組成物が、湿式造粒法または乾式造粒法により得られる造粒物である場合は、得られた造粒物を整粒し、得られた整粒物を、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤等の添加剤と混合する。テネリグリプチン含有医薬組成物が、物理混合された混合物又はスプレードライ法等により製造された固体分散体である場合は、混合物又は固体分散体に、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤等の添加剤をさらに混合する。得られた混合物を常法により圧縮成形して、テネリグリプチン含有錠剤を製造することができる。
The teneligliptin-containing tablet of the present invention is
A) A pharmaceutical composition containing teneligliptin is optionally mixed with various additives such as excipients, disintegrants, fluidizers and lubricants, and optionally granulated to form powders or granules. and B) compression molding said mixture;
It can be manufactured by a process including When the teneligliptin-containing pharmaceutical composition is a granule obtained by a wet granulation method or a dry granulation method, the obtained granule is sized, and the obtained granule is added with an excipient, Mix with additives such as disintegrants, fluidizers and lubricants. When the teneligliptin-containing pharmaceutical composition is a physically mixed mixture or a solid dispersion produced by a spray drying method or the like, the mixture or solid dispersion may contain excipients, disintegrants, fluidizing agents and lubricants. and other additives are further mixed. The obtained mixture can be compressed by a conventional method to produce a tablet containing teneligliptin.
一実施形態において、テネリグリプチン含有錠剤に含まれるテネリグリプチン含有医薬組成物の製造において、非晶質維持ポリマーとしてヒプロメロースを造粒液として用いる。テネリグリプチン含有錠剤に含まれるテネリグリプチン含有医薬組成物が、非晶質維持ポリマーとしてヒプロメロースを含む造粒液を用い、湿式造粒法により製造された場合、保存期間中に生じる溶出率の低下が抑制される。さらに、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下のヒプロメロース（例えば、信越化学工業株式会社製造のＴＣ－５（登録商標）Ｅ）を含む造粒液を使用した場合は、２０℃、２重量％水溶液における粘度が３．６ｍＰａ・ｓ以上５．１ｍＰａ・ｓ以下のヒプロメロース（例えば、信越化学工業株式会社製造のＴＣ－５（登録商標）Ｍ）を含む造粒液を使用した場合よりも、保存期間中に生じる溶出率の低下をさらに抑制することができる。 In one embodiment, hypromellose is used as a granulation fluid as an amorphous maintaining polymer in the manufacture of a teneligliptin-containing pharmaceutical composition contained in a teneligliptin-containing tablet. When the teneligliptin-containing pharmaceutical composition contained in the teneligliptin-containing tablet is produced by a wet granulation method using a granulation liquid containing hypromellose as an amorphous-preserving polymer, the decrease in dissolution rate that occurs during storage is suppressed. be. Further, a granulation liquid containing hypromellose (for example, TC-5 (registered trademark) E manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) having a viscosity of 2.5 mPa s or more and 3.5 mPa s or less in a 2 wt% aqueous solution at 20 ° C. When using, hypromellose with a viscosity of 3.6 mPa s or more and 5.1 mPa s or less in a 2 wt% aqueous solution at 20 ° C. (for example, TC-5 (registered trademark) M manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Lowering of the dissolution rate that occurs during the storage period can be further suppressed as compared with the case of using the granulation liquid containing the granules.
また、一実施形態において、テネリグリプチン含有錠剤の製造において、テネリグリプチン臭化水素酸塩を含む造粒物中に崩壊剤を含有させる。崩壊剤の配合量は、造粒物重量に対して０．１重量％以上５０重量％以下、好ましくは1重量％以上５０重量％以下、より好ましくは２重量％以上５０重量％以下含有させる。非晶質維持ポリマーを含む溶液を用いて、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び崩壊剤を、必要に応じてその他の添加剤を加えて造粒し、造粒物であるテネリグリプチン含有医薬組成物を得る。得られた造粒物を整粒し、得られた整粒物に必要に応じて各種添加剤を混合する。得られた混合物を圧縮成形することにより、テネリグリプチン含有錠剤を製造してもよい。テネリグリプチン含有錠剤の製造において、造粒物中に崩壊剤を含有させることにより、造粒物中の崩壊剤含有量に依存して、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。 Also, in one embodiment, a disintegrant is included in the granulation comprising teneligliptin hydrobromide in the manufacture of tablets containing teneligliptin. The content of the disintegrant is 0.1% to 50% by weight, preferably 1% to 50% by weight, more preferably 2% to 50% by weight, based on the weight of the granules. Using a solution containing an amorphous-maintaining polymer, amorphous teneligliptin hydrobromide and a disintegrant are granulated with other additives, if necessary, to obtain a granulated drug containing teneligliptin. A composition is obtained. The obtained granules are sieved, and various additives are mixed with the obtained sieved granules, if necessary. Tablets containing teneligliptin may be produced by compressing the resulting mixture. In the manufacture of teneligliptin-containing tablets, by including a disintegrant in the granules, depending on the content of the disintegrant in the granules, teneligliptin hydrobromide generated during the storage period of the teneligliptin-containing tablets A decrease in dissolution rate can be suppressed.
以上説明したように、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は製造方法に依らず、非晶質維持ポリマーを含有することにより、製造直後及び高温多湿下に置かれた場合もテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。一実施形態において、テネリグリプチン含有医薬組成物またはテネリグリプチン含有錠剤は抗酸化剤を含むことにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。テネリグリプチン含有錠剤は１．１７ｇ／ｃｍ3以上の見かけ密度を有することにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。一実施形態において、非晶質維持ポリマーとしてヒプロメロースを含む造粒液を用いることにより、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。一実施形態において、非晶質維持ポリマーとして、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロースを含む造粒液を用いることにより、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。一実施形態において、造粒物中に崩壊剤を含有することにより、造粒物中の崩壊剤含有量に依存して、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。 As described above, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition of the present invention contains an amorphous-maintaining polymer, regardless of the production method, so that teneligliptin hydrobromide can be obtained immediately after production and even when placed under high temperature and humidity. of amorphous state can be maintained. In one embodiment, the teneligliptin-containing pharmaceutical composition or teneligliptin-containing tablet comprises an antioxidant to reduce the increase of teneligliptin hydrobromide analogues. A teneligliptin-containing tablet having an apparent density of 1.17 g/cm 3 or more can reduce the increase of teneligliptin hydrobromide analogues. In one embodiment, by using a granulation solution containing hypromellose as an amorphous-maintaining polymer, it is possible to suppress a decrease in the dissolution rate of teneligliptin hydrobromide that occurs during the storage period of the teneligliptin-containing tablet. In one embodiment, a teneligliptin-containing tablet is obtained by using a granulation liquid containing hypromellose having a viscosity of 2.5 mPa s or more and 3.5 mPa s or less in a 2 wt% aqueous solution at 20°C as the amorphous-maintaining polymer. It is possible to suppress the decrease in the dissolution rate of teneligliptin hydrobromide that occurs during the storage period. In one embodiment, by including a disintegrant in the granules, the dissolution rate of teneligliptin hydrobromide occurring during the storage period of the teneligliptin-containing tablet, depending on the content of the disintegrant in the granules can be suppressed.
［実施例１］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達株式会社、ＨＰＣ－Ｌ、置換度：５３．４～７７．５％）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 1]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and hydroxypropyl cellulose (HPC, Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L, degree of substitution) as a cellulosic polymer were placed in a plastic bag so that the ratio was 9:1. : 53.4-77.5%) was mixed, sieved through a No. 30 sieve, and mixed again in a plastic bag.
［実施例２］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、実施例１とはグレードが異なるヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ－ＳＳＬ、置換度：５３．４～７７．５％、）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 2]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-SSL, Degree of substitution: 53.4 to 77.5%) After mixing 0.1 g, the mixture was sieved through a No. 30 sieve and mixed again in a plastic bag.
［実施例３］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒプロメロース（ＨＰＭＣ、信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｅ、粘度：２．５～３．５ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 3]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and hypromellose (HPMC, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5 (registered trademark)) as a cellulosic polymer were placed in a plastic bag so as to have a ratio of 9:1. E. Viscosity: 2.5 to 3.5 mPa·s (20° C., 2% aqueous solution)) was mixed, sieved through a No. 30 sieve, and mixed again in a plastic bag.
［実施例４］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、実施例４とはグレードが異なるヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５（登録商標）Ｍ、粘度：３．６～５．１ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 4]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and hypromellose different in grade from Example 4 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5 (registered Trademark) M, viscosity: 3.6 to 5.1 mPa·s (20°C, 2% aqueous solution)) was mixed, sieved through a No. 30 sieve, and mixed again in a plastic bag.
［実施例５］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業株式会社、ＬＦ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 5]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and hypromellose acetate succinate (HPMCAS, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LF) as a cellulosic polymer in a plastic bag in a ratio of 9:1. After mixing 0.1 g, it was sieved with a No. 30 sieve and mixed again in a plastic bag.
［実施例６］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、アクリル系ポリマーとしてメタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００－Ｄ５５）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 6]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and methacrylic acid copolymer LD (Evonik Roehm, EUDRAGIT® L100-D55) as acrylic polymer in a plastic bag in a ratio of 9:1. After mixing 0.1 g, it was sieved with a No. 30 sieve and mixed again in a plastic bag.
［実施例７］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、アクリル系ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 7]
0.9 g amorphous teneligliptin hydrobromide and 0 aminoalkyl methacrylate copolymer E (Evonik Roehm, EUDRAGIT® EPO) as the acrylic polymer in a plastic bag in a ratio of 9:1. After mixing .1 g, it was sieved through a No. 30 sieve and mixed again in a plastic bag.
［実施例８］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、ビニル系ポリマーとしてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、第一工業製薬株式会社、Ｋ－３０、ガラス転移温度：１６１℃）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 8]
In a plastic bag, 0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and polyvinylpyrrolidone (PVP, Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., K-30, glass transition temperature: 161° C.), sieved through a No. 30 sieve, and mixed again in a plastic bag.
［比較例１］
比較例１として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩のみを用いた。
[Comparative Example 1]
As Comparative Example 1, only amorphous teneligliptin hydrobromide was used.
［比較例２］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ、信越化学工業株式会社、ＬＨ－１１、置換度：１０．０～１２．９％）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Comparative Example 2]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and a cellulosic polymer with a low substitution degree of less than 16.0% for hydroxypropoxy groups, in a ratio of 9:1, in a plastic bag After mixing 0.1 g of hydroxypropyl cellulose (L-HPC, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-11, degree of substitution: 10.0 to 12.9%), sieved with a No. 30 sieve, and again in a plastic bag. Mixed.
［比較例３］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、ビニル系ポリマーとしてガラス転移温度が７０℃未満のポリビニルアルコール（ＰＶＡ、日本酢ビ・ポバール、ＰＥ－０５ＪＰＳ、ガラス転移温度：６０～６５℃）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Comparative Example 3]
In a plastic bag, 0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and polyvinyl alcohol (PVA, Japan Acetyl Acetate) having a glass transition temperature of less than 70 ° C. Poval, PE-05JPS, glass transition temperature: 60 to 65° C.) was mixed, sieved with a No. 30 sieve, and mixed again in a plastic bag.
［比較例４］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニット－Ｐ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Comparative Example 4]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., Mannitol-P) were mixed in a plastic bag so that the ratio was 9:1. After that, the mixture was sieved through a No. 30 sieve and mixed again in a plastic bag.
［比較例５］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Comparative Example 5]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of talc (Fuji Talc Kogyo Co., Ltd., ML115) were mixed in a plastic bag so that the ratio was 9:1, and then filtered through a No. 30 sieve. Sieved and mixed again in a plastic bag.
［比較例６］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、アスコルビン酸（協和ファーマケミカル株式会社、アスコルビン酸１００Ｍ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Comparative Example 6]
After mixing 0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of ascorbic acid (Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd., ascorbic acid 100M) in a plastic bag in a ratio of 9:1, The mixture was sieved through a No. sieve and mixed again in a plastic bag.
［比較例７］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Comparative Example 7]
0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of light anhydrous silicic acid (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider (registered trademark) 101) were added in a plastic bag so that the ratio was 9:1. After mixing, the mixture was sieved through a No. 30 sieve and mixed again in a plastic bag.
［比較例８］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Comparative Example 8]
In a plastic bag, 0.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd., magnesium stearate (plant)) were added in a 9:1 ratio. After mixing, the mixture was sieved through a No. 30 sieve and mixed again in a plastic bag.
実施例１～８及び比較例１～８のテネリグリプチン含有医薬組成物を容器に密栓した後、６０℃、相対湿度６０％で１４日間保存し、粉末Ｘ線回折測定法にて、非晶質状態であることを確認した。測定には、粉末Ｘ線回折装置Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥを用い、Ｃｕ－Ｋａ線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ、測定範囲：２θ＝３．０～３０．０°、スキャンスピード：１ｓｅｃ／ｓｔｅｐ、ステップサイズ：０．１°の条件により測定した。 After sealing the teneligliptin-containing pharmaceutical compositions of Examples 1 to 8 and Comparative Examples 1 to 8 in containers, they were stored at 60° C. and a relative humidity of 60% for 14 days. It was confirmed that For measurement, powder X-ray diffractometer Bruker D8 ADVANCE is used, Cu-Ka ray, tube voltage 40 kV, tube current 40 mA, measurement range: 2θ = 3.0 to 30.0 °, scan speed: 1 sec / step, step Size: Measured under the condition of 0.1°.
結晶状態の評価結果を表１に示す。
テネリグリプチン臭化水素酸塩のみの比較例１では、１４日間保存後に結晶化した。一方、非晶質維持ポリマーとともに混合した実施例１～８においては、１４日間保存後においても非晶質状態が維持された。しかし、他の高分子や糖アルコール等、錠剤で通常用いられる添加剤とともに混合した比較例２～８においては、１４日間保存後に非晶質状態を維持することはできなかった。 Comparative Example 1 with only teneligliptin hydrobromide crystallized after storage for 14 days. On the other hand, Examples 1-8, which were mixed with an amorphous-retaining polymer, maintained their amorphous state even after storage for 14 days. However, in Comparative Examples 2 to 8, in which additives such as other polymers and sugar alcohols that are commonly used in tablets were mixed, the amorphous state could not be maintained after storage for 14 days.
［実施例９］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＣ－Ｌ（実施例１と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 9]
1.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of HPC-L (same as in Example 1) were mixed in a plastic bag so as to have a ratio of 19:1, and then sifted through a No. 30 sieve. It was sieved and mixed again in a plastic bag.
［実施例１０］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＣ－ＳＳＬ（実施例２と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 10]
1.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of HPC-SSL (same as in Example 2) were mixed in a plastic bag so as to have a ratio of 19:1, and then sifted through a No. 30 sieve. Sieved and mixed again in a plastic bag.
［実施例１１］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＭＣ ＴＣ－５Ｅ（実施例３と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 11]
1.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of HPMC TC-5E (same as in Example 3) were mixed in a plastic bag in a ratio of 19:1, and then sifted through a No. 30 sieve. and mixed again in a plastic bag.
［実施例１２］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＭＣ ＴＣ－５Ｍ（実施例４と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 12]
1.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of HPMC TC-5M (same as in Example 4) were mixed in a plastic bag in a ratio of 19:1, and then sifted through a No. 30 sieve. and mixed again in a plastic bag.
［実施例１３］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＰＶＰ Ｋ－３０（実施例８と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
[Example 13]
1.9 g of amorphous teneligliptin hydrobromide and 0.1 g of PVP K-30 (same as in Example 8) were mixed in a plastic bag in a ratio of 19:1, and then sieved through a No. 30 sieve. and mixed again in a plastic bag.
実施例９～１３のテネリグリプチン含有医薬組成物を容器に密栓した後、６０℃、相対湿度６０％で１４日間保存し、上述した測定方法により結晶状態を評価した。実施例９～１３の結晶状態の評価結果を表２に示す。
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとの割合を１９：１に変更しても、１４日間保存後においても非晶質状態が維持された。すなわち、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対する非晶質維持ポリマーの添加割合が５．３質量％であっても、高温多湿下に置かれた場合にもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持可能であることが示された。 Even when the ratio of amorphous teneligliptin hydrobromide to the amorphous maintaining polymer was changed to 19:1, the amorphous state was maintained even after storage for 14 days. That is, even when the addition ratio of the amorphous-maintaining polymer to amorphous teneligliptin hydrobromide is 5.3% by mass, teneligliptin hydrobromide is non-crystalline even when placed under high temperature and high humidity. It was shown that the crystalline state can be maintained.
なお、実施例３、１１に用いたＨＰＭＣ ＴＣ－５Ｅ及び実施例８、１３に用いたＰＶＰ Ｋ－３０について、テネリグリプチン臭化水素酸塩と各非晶質維持ポリマーとの質量比を１：１とし、スプレードライ法により固体分散体化し、粒子を調製し、テネリグリプチン含有医薬組成物を得た。得られたテネリグリプチン含有医薬組成物を、４０℃・相対湿度７５％・開放状態、または、２５℃・相対湿度６０％・開放状態で１ヶ月保存した。上述した測定方法により結晶状態を評価したところ、どちらの保存条件で保存した場合もテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態は維持されていた。また、テネリグリプチン臭化水素酸塩と各非晶質維持ポリマーとの質量比を２：１、１：３に変更し、同様に固体分散体であるテネリグリプチン含有医薬組成物を得た。得られたテネリグリプチン含有医薬組成物を、開放状態で、２５℃、相対湿度６０％で１ヶ月間保存した。上述した測定方法により結晶状態を評価したところ、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態は維持されていた。非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対する非晶質維持ポリマーの添加割合が３００％であっても、高温多湿下に置かれた場合にもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持可能であることが示された。 For HPMC TC-5E used in Examples 3 and 11 and PVP K-30 used in Examples 8 and 13, the mass ratio of teneligliptin hydrobromide and each amorphous-maintaining polymer was 1:1. Then, a spray drying method was used to form a solid dispersion, particles were prepared, and a teneligliptin-containing pharmaceutical composition was obtained. The obtained teneligliptin-containing pharmaceutical composition was stored for one month at 40° C., 75% relative humidity, open state or 25° C., 60% relative humidity, open state. When the crystalline state was evaluated by the measurement method described above, the amorphous state of teneligliptin hydrobromide was maintained under both storage conditions. Also, by changing the mass ratio of teneligliptin hydrobromide to each amorphous-maintaining polymer to 2:1 and 1:3, similarly solid dispersions of teneligliptin-containing pharmaceutical compositions were obtained. The resulting teneligliptin-containing pharmaceutical composition was stored in the open at 25° C. and 60% relative humidity for 1 month. When the crystalline state was evaluated by the measurement method described above, the amorphous state of teneligliptin hydrobromide was maintained. Maintains the amorphous state of teneligliptin hydrobromide even when placed under high temperature and humidity conditions, even at a rate of 300% of the amorphous maintaining polymer added to the amorphous teneligliptin hydrobromide. It has been shown to be possible.
［実施例１４］
処方比率として、ＨＰＣ（日本曹達株式会社、ＨＰＣ－Ｌ）１．８ｍｇを溶媒（精製水）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）２１．５２ｍｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ ＦＲＥＲＥＳ、ペアリトール２００ＳＤ）４８．３ｍｇ、Ｌ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－１１）１２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例１４の錠剤を得た。
[Example 14]
As a formulation ratio, 1.8 mg of HPC (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L) was dissolved in a solvent (purified water) to prepare a granulation liquid. As a prescription ratio, amorphous teneligliptin hydrobromide 29.48 mg (20 mg as teneligliptin), D-mannitol (Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd., Mannitol P) 21.52 mg, corn starch (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. , xx16) 6.0 mg and light silicic anhydride (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider (registered trademark) 101) 0.3 mg. MP-01) for fluidized bed granulation. The resulting granules were sieved through a No. 22 sieve and sized. The resulting sieved product, as a formulation ratio, D-mannitol (ROQUETTE FRERES, Pairitol 200SD) 48.3 mg, L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-11) 12 mg, magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd. Company, magnesium stearate (plant)) 0.6 mg, mixed in a plastic bag, and compressed with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain tablets of Example 14 weighing 120 mg.
［実施例１５］
処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ－マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ ＦＲＥＲＥＳ、ペアリトール１００ＳＤ）７４．３２ｍｇを３０号篩にて篩過し、ＨＰＣ（日本曹達株式会社、ＨＰＣ－ＳＳＬ）２．４ｍｇ、Ｌ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－１１）１２ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．６ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリンマグネシウム（植物））１．２ｍｇをビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例１５の錠剤を得た。
[Example 15]
As the formulation ratio, 29.48 mg of amorphous teneligliptin hydrobromide (20 mg as teneligliptin) and 74.32 mg of D-mannitol (ROQUETTE FRERES, Pairitol 100SD) were sieved through a No. 30 sieve, and HPC (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-SSL) 2.4 mg, L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-11) 12 mg, light silicic anhydride (Freund Co., Ltd., Adsolider (registered trademark) 101) 0.6 mg and stearic acid Magnesium (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd., stearin magnesium (plant)) 1.2 mg was mixed in a plastic bag and compressed with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to give tablets of Example 15 weighing 120 mg. got
実施例１４、１５で得られたテネリグリプチン含有錠剤を密栓した後、４０℃、相対湿度７５％で２８日間保存し、上述した粉末Ｘ線回折測定法にて、結晶状態を確認した。 After sealing the teneligliptin-containing tablets obtained in Examples 14 and 15, they were stored at 40° C. and 75% relative humidity for 28 days, and the crystalline state was confirmed by the powder X-ray diffraction measurement method described above.
結晶状態の評価結果を表３に示す。
実施例１４のテネリグリプチン含有錠剤の結果から、溶媒を用いる湿式造粒法（流動層造粒法）を用いても、２８日間保存後のテネリグリプチン含有錠剤において、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持された。一般的に、溶媒の存在によって結晶化の誘発が懸念されるため、非晶質状態を維持するためには、溶媒を用いない製造方法が選択される。湿式造粒法（流動層造粒法）を用いても、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持されるという実施例１４の結果は、これまでに報告されていない新規な知見である。また、実施例１５のテネリグリプチン含有錠剤の結果から、直打法によって製造したテネリグリプチン含有錠剤においても、３ヶ月保存後にテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持された。以上より、非晶質維持ポリマーを含有することにより、製造方法によらず、製造直後及び高温多湿下に置かれた場合にもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持可能であることが明らかとなった。 From the results of the teneligliptin-containing tablet of Example 14, even if wet granulation method using a solvent (fluid bed granulation method) was used, the teneligliptin hydrobromide in the teneligliptin-containing tablet after storage for 28 days was amorphous. status was maintained. In general, since the presence of a solvent may induce crystallization, a manufacturing method that does not use a solvent is selected in order to maintain the amorphous state. The result of Example 14 that the amorphous state of teneligliptin hydrobromide is maintained even by using a wet granulation method (fluid bed granulation method) is a novel finding that has not been reported so far. be. Further, from the results of the teneligliptin-containing tablet of Example 15, the amorphous state of teneligliptin hydrobromide was maintained even after storage for 3 months in the teneligliptin-containing tablet produced by the direct compression method. From the above, it is possible to maintain the amorphous state of teneligliptin hydrobromide immediately after production and when placed under high temperature and high humidity, regardless of the production method, by containing the amorphous-maintaining polymer. became clear.
［実施例１６］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５Ｅ）３．６ｍｇを溶媒（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６７．４２ｍｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇ及び抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（メルク、Ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）０．６ｍｇを混合した混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）１２ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇ、と、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例１６の錠剤を得た。
[Example 16]
As a formulation ratio, 3.6 mg of HPMC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) was dissolved in a solvent (purified water/ethanol=8:2) to prepare a granulation liquid. As a prescription ratio, amorphous teneligliptin hydrobromide 29.48 mg (20 mg as teneligliptin), D-mannitol (Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd., Mannitol P) 67.42 mg, corn starch (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. , xx16) 6.0 mg and dibutylhydroxytoluene (Merck, Butylhydroxytoluene) 0.6 mg as an antioxidant are mixed, and the granulating liquid is sprayed to a mixture, and a fluid bed granulator (Powrex Co., Ltd., model: MP-01 ) for fluid bed granulation. The resulting granules were sieved through a No. 22 sieve and sized. The resulting sieved product, as a prescription ratio, L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) 12 mg, light silicic anhydride (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider (registered trademark) 101) 0.3 mg, stearin Magnesium acid (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd., magnesium stearate (plant)) 0.6 mg, mixed in a plastic bag, tableted with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), and weighed 120 mg. Tablets of Example 16 were obtained.
［実施例１７］
抗酸化剤として、ジブチルヒドロキシトルエン（メルク、Ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）０．６ｍｇの代わりに、アスコルビン酸（協和ファーマケミカル株式会社、アスコルビン酸１００Ｍ）を処方比率として２．４ｍｇ用いたこと以外は、実施例１６と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例１７の錠剤を得た。
[Example 17]
Example 16 except that 2.4 mg of ascorbic acid (Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd., ascorbic acid 100M) was used as an antioxidant instead of 0.6 mg of dibutylhydroxytoluene (Merck, Butylhydroxytoluene). A tablet of Example 17 weighing 120 mg was obtained by a similar manufacturing method.
［実施例１８］
抗酸化剤を添加しなかったこと以外は実施例１６と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例１８の錠剤を得た。
[Example 18]
A tablet of Example 18 weighing 120 mg was obtained by the same manufacturing method as in Example 16, except that no antioxidant was added.
実施例１６～１８のテネリグリプチン含有錠剤を開放状態で、２５℃、相対湿度７５％で１ヶ月間保存し、液体クロマトグラフィーを用いて、個々最大類縁物質量及び総類縁物質量を算出した。液体クロマトグラフィーを用いた測定により検出された全てのピーク面積の合計に対して、テネリグリプチン臭化水素酸塩由来の類縁物質それぞれのピーク面積の比率を算出した。個々最大類縁物質量は、算出した類縁物質の比率の中で最大量となる類縁物質の比率を示した。また、総類縁物質量は、液体クロマトグラフィーを用いた測定により検出された全てのピーク面積の合計に対して、テネリグリプチン臭化水素酸塩由来の類縁物質のピーク面積の合計の比率を示した。個々最大類縁物質量及び総類縁物質量を表４に示す。
実施例１６及び１７の結果から、抗酸化剤を添加することにより、保存後のテネリグリプチン含有錠剤において、個々最大類縁物質量及び総類縁物質量の増加が有意に低減されることが明らかとなった。したがって、非晶質維持ポリマーを含有することによりテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持し、さらに抗酸化剤を併用することにより、テネリグリプチン含有錠剤における、個々最大類縁物質量及び総類縁物質量の増加を低減することができる。 The results of Examples 16 and 17 revealed that the addition of an antioxidant significantly reduced the increase in the individual maximum amount of related substances and the total amount of related substances in the teneligliptin-containing tablet after storage. . Therefore, by containing an amorphous-maintaining polymer to maintain the amorphous state of teneligliptin hydrobromide, and by using an antioxidant in combination, the individual maximum amount of related substances and the total amount of related substances in a tablet containing teneligliptin An increase in the amount of material can be reduced.
［実施例１９］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５Ｅ）７．２ｍｇを溶媒（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩 ２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６６．８２ｍｇ及びアスコルビン酸（協和ファーマケミカル株式会社、アスコルビン酸１００Ｍ）２．４ｍｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５）１．２ｍｇ、及びＬ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－１１）３．０ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－１１）９．０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて、見かけ密度が１．０９ｇ／ｃｍ3、１．１３ｇ／ｃｍ3、１．１７ｇ／ｃｍ3、１．２１ｇ／ｃｍ3、１．２６ｇ／ｃｍ3、１．３２ｇ／ｃｍ3、１．３７ｇ／ｃｍ3、１．４１ｇ／ｃｍ3となるように打圧を変更して打錠し、直径０．７ｃｍで厚みがそれぞれ０．２３０、０．２２０、０．２１０、０．２００、０．１９０、０．１８０、０．１７０、０．１６５ｃｍである円柱部分と、直径０．６８ｃｍで厚み０．０６ｃｍであるキャップ部分を２つ持つ、重量１２０ｍｇの実施例１９の錠剤を得た。
[Example 19]
As a formulation ratio, 7.2 mg of HPMC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) was dissolved in a solvent (purified water/ethanol=8:2) to prepare a granulation liquid. As a prescription ratio, amorphous teneligliptin hydrobromide 29.48 mg (20 mg as teneligliptin), D-mannitol (Mitsubishi Corporation Food Tech Co., Ltd., Mannitol P) 66.82 mg and ascorbic acid (Kyowa Pharma Chemical Co., Ltd. , ascorbic acid 100M) 2.4 mg, talc (Fuji Talc Kogyo Co., Ltd., ML115) 1.2 mg, and L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-11) 3.0 mg. Then, fluidized bed granulation was performed using a fluidized bed granulator (Powrex Co., model: MP-01). The resulting granules were sieved through a No. 22 sieve and sized. The obtained granules were mixed with 9.0 mg of L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-11) and 0.3 mg of light silicic anhydride (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider (registered trademark) 101) as the formulation ratio. , Magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd., magnesium stearate (plant)) 0.6 mg, mixed in a plastic bag, with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), an apparent density of 1.09 g /cm 3 , 1.13 g/cm 3 , 1.17 g/cm 3 , 1.21 g/cm 3 , 1.26 g/cm 3 , 1.32 g/cm 3 , 1.37 g/cm 3 , 1.41 g/cm 3 cm 3 , and the diameter is 0.7 cm and the thickness is 0.230, 0.220, 0.210, 0.200, 0.190, 0.180, 0.230, 0.220, 0.210, 0.200, 0.190, 0.180, 0.7 cm. A tablet of Example 19 weighing 120 mg was obtained with two cylindrical portions measuring 170, 0.165 cm and a cap portion measuring 0.68 cm in diameter and 0.06 cm in thickness.
実施例１９のテネリグリプチン含有錠剤を開放状態で、２５℃、相対湿度７５％で２週間保存し、液体クロマトグラフィーを用いて、個々最大類縁物質量を算出した。図１は、テネリグリプチン含有錠剤の見かけ密度に対して個々最大類縁物質量をプロットした図である。なお、見かけ密度は、質量（ｇ）＝０．１２を、体積（ｃｍ3）＝円柱部分の体積（π×０．３５2×円柱厚み）＋２×キャップ部分の体積（１／６×π×０．０６×（３×０．３４2＋０．０６2））で割ることにより算出した。 The teneligliptin-containing tablet of Example 19 was stored in an open state at 25°C and a relative humidity of 75% for 2 weeks, and the individual maximum amount of related substances was calculated using liquid chromatography. FIG. 1 is a diagram plotting individual maximum amounts of related substances against apparent density of tablets containing teneligliptin. The apparent density is mass (g) = 0.12, volume (cm 3 ) = volume of cylindrical portion (π × 0.35 2 × thickness of cylinder) + 2 × volume of cap portion (1/6 × π × Calculated by dividing by 0.06×(3×0.34 2 +0.06 2 )).
テネリグリプチン含有錠剤の見かけ密度を１．１７ｇ／ｃｍ3以上とすることにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減可能であることが示された。テネリグリプチン含有錠剤の見かけ密度が増加するとともに、類縁物質の増加が低減されることは、これまでに報告されていない知見である。 It was shown that increasing the apparent density of the teneligliptin-containing tablet to 1.17 g/cm 3 or more can reduce the increase of analogues of teneligliptin hydrobromide. The fact that the apparent density of a tablet containing teneligliptin increases and the increase in related substances is reduced is a finding that has never been reported.
［実施例２０］
ＨＰＣ（日本曹達株式会社、ＨＰＣ－Ｌ）１．８ｍｇを溶媒（精製水）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６９．８２ｍｇ及びトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－１１）１２ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例２０の錠剤を得た。
[Example 20]
A granulation liquid was prepared by dissolving 1.8 mg of HPC (Nippon Soda Co., Ltd., HPC-L) in a solvent (purified water). The formulation ratio is 29.48 mg of amorphous teneligliptin hydrobromide (20 mg as teneligliptin), 69.82 mg of D-mannitol (Mitsubishi Shoji Food Tech Co., Ltd., Mannitol P) and corn starch (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. , xx16) 6.0 mg of the mixture was sprayed with the granulating liquid and subjected to fluidized bed granulation with a fluidized bed granulator (Powrex Co., model: MP-01). The resulting granules were sieved through a No. 22 sieve and sized. The resulting sieved product, as a prescription ratio, L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-11) 12 mg, light silicic anhydride (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider (registered trademark) 101) 0.3 mg, stearin Magnesium acid (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd., magnesium stearate (plant)) 0.6 mg, mixed in a plastic bag, tableted with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), weight 120 mg example 20 tablets were obtained.
［実施例２１］
ＨＰＣの代わりにＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５Ｍ）１．８ｍｇを用い、精製水の代わりに（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した以外は、実施例２０と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例２１の錠剤を得た。
[Example 21]
Except that 1.8 mg of HPMC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5M) was used instead of HPC and dissolved in (purified water/ethanol=8:2) instead of purified water to prepare a granulation liquid. , a tablet of Example 21 weighing 120 mg was obtained by the same manufacturing method as in Example 20.
実施例２０、２１のテネリグリプチン含有錠剤を乾燥剤とともに密栓し、６０℃で２週間保存した。保存後の実施例２０、２１のテネリグリプチン含有錠剤について、第１７改正日本薬局方 溶出試験法 パドル法に準じ、有効成分であるテネリグリプチン臭化水素酸塩の１０分当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水を用いて、５０ｒｐｍで１０分間撹拌したときの溶出率をそれぞれ測定した。 The teneligliptin-containing tablets of Examples 20 and 21 were sealed with a desiccant and stored at 60°C for 2 weeks. For the teneligliptin-containing tablets of Examples 20 and 21 after storage, the dissolution rate of the active ingredient, teneligliptin hydrobromide, per 10 minutes was measured according to the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition, Dissolution Test Method, Paddle Method. Purified water was used as the dissolution test solution, and the dissolution rate was measured when the solution was stirred at 50 rpm for 10 minutes.
溶出率の測定結果を表５に示す。
表５より、ヒプロメロースを造粒液に用いた実施例２１のテネリグリプチン含有錠剤においては、２週間保存後の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが示された。したがって、ヒプロメロースを造粒液に用いた湿式造粒により、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持するとともに、保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが明らかとなった。 Table 5 shows that the teneligliptin-containing tablet of Example 21, in which hypromellose was used as the granulation liquid, can significantly suppress the decrease in the dissolution rate after storage for 2 weeks. Therefore, wet granulation using hypromellose as a granulation fluid maintains the amorphous state of teneligliptin hydrobromide and significantly reduces the elution rate of teneligliptin hydrobromide that occurs during the storage period. It was found to be controllable.
［実施例２２］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５Ｍ、粘度：３．６～５．１ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））量を３．６ｍｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）量を６８．０２ｍｇに変更したこと以外は、実施例２１と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例２２の錠剤を得た。
[Example 22]
As a prescription ratio, HPMC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5M, viscosity: 3.6 to 5.1 mPa s (20 ° C., 2% aqueous solution)) amount of 3.6 mg, D-mannitol (Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd. Mannit P) Tablets of Example 22 weighing 120 mg were obtained by the same manufacturing method as in Example 21, except that the amount was changed to 68.02 mg.
［実施例２３］
ＨＰＭＣを、実施例２２とは粘度が異なるＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５Ｅ、粘度：２．５～３．５ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））に変更したこと以外は、実施例２２と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例２３の錠剤を得た。
[Example 23]
HPMC was changed to HPMC (TC-5E, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., viscosity: 2.5 to 3.5 mPa s (20 ° C., 2% aqueous solution)) with a viscosity different from that of Example 22. A tablet of Example 23 weighing 120 mg was obtained by the same production method as in Example 22.
実施例２２、２３のテネリグリプチン含有錠剤を乾燥剤とともに密栓し、６０℃で２週間保存した。保存後の実施例２２、２３のテネリグリプチン含有錠剤について、第１７改正日本薬局方 溶出試験法 パドル法に準じ、有効成分であるテネリグリプチン臭化水素酸塩の１０分当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水を用いて、５０ｒｐｍで１０分間撹拌したときの溶出率をそれぞれ測定した。 The teneligliptin-containing tablets of Examples 22 and 23 were sealed with a desiccant and stored at 60°C for 2 weeks. For the teneligliptin-containing tablets of Examples 22 and 23 after storage, the dissolution rate of the active ingredient, teneligliptin hydrobromide, per 10 minutes was measured according to the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition, Dissolution Test Method, Paddle Method. Purified water was used as the dissolution test solution, and the dissolution rate was measured when the solution was stirred at 50 rpm for 10 minutes.
溶出率の測定結果を表６に示す。
表６より、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５～３．５ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを造粒液に用いた実施例２３において、溶出率の低下に顕著な抑制効果が認められた。したがって、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５～３．５ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを造粒液に用いた湿式造粒により、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持するとともに、保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが明らかとなった。 From Table 6, in Example 23, in which hypromellose having a viscosity of 2.5 to 3.5 mPa s in a 2% by weight aqueous solution at 20°C was used as the granulation liquid, a significant inhibitory effect on the decrease in dissolution rate was observed. . Therefore, the amorphous state of teneligliptin hydrobromide is maintained by wet granulation using hypromellose having a viscosity of 2.5 to 3.5 mPa s in a 2% by weight aqueous solution at 20° C. as a granulation liquid. , it was found that the decrease in the dissolution rate of teneligliptin hydrobromide that occurs during the storage period can be significantly suppressed.
［実施例２４］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ－５Ｅ）３．６ｍｇを溶媒（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６８．０２ｍｇ及びトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ－０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）１２．０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例２４の錠剤を得た。
[Example 24]
As a formulation ratio, 3.6 mg of HPMC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) was dissolved in a solvent (purified water/ethanol=8:2) to prepare a granulation liquid. As a prescription ratio, amorphous teneligliptin hydrobromide 29.48 mg (20 mg as teneligliptin), D-mannitol (Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd., Mannitol P) 68.02 mg and corn starch (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. , xx16) 6.0 mg of the mixture was sprayed with the granulating liquid and subjected to fluidized bed granulation with a fluidized bed granulator (Powrex Co., model: MP-01). The resulting granules were sieved through a No. 22 sieve and sized. The resulting sieved product was mixed with 12.0 mg of L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) and 0.3 mg of light silicic anhydride (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider (registered trademark) 101) as a formulation ratio. , Magnesium stearate (Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd., magnesium stearate (plant)) 0.6 mg, mixed in a plastic bag, tableted with a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho Co., Ltd.), weight 120 mg Tablets of Example 24 were obtained.
［実施例２５］
流動層造粒の前に、処方比率としてＬ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）３．０ｍｇ（造粒物に対して２．７重量％）を混合すること、整粒物と混合するＬ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）を処方比率として９．０ｍｇとすること以外は、実施例２４と同様の製造方法により重量１２０ｍｇの実施例２５の錠剤を得た。
[Example 25]
Before fluid bed granulation, L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) 3.0 mg (2.7% by weight with respect to the granules) is mixed as a prescription ratio, and the granules and A tablet of Example 25 with a weight of 120 mg was obtained by the same manufacturing method as in Example 24, except that the L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) to be mixed was 9.0 mg as a prescription ratio.
［実施例２６］
流動層造粒の前に、処方比率としてＬ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）６．０ｍｇ（造粒物に対して５．３重量％）を混合すること、整粒物と混合するＬ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）を処方比率として６．０ｍｇとすること以外は、実施例２４と同様の製造方法により重量１２０ｍｇの実施例２６の錠剤を得た。
[Example 26]
Before fluid bed granulation, L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) 6.0 mg (5.3% by weight with respect to the granules) is mixed as a prescription ratio, and the granules and A tablet of Example 26 weighing 120 mg was obtained by the same manufacturing method as in Example 24, except that L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) to be mixed was 6.0 mg as a prescription ratio.
［実施例２７］
流動層造粒の前に、処方比率としてＬ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）９．０ｍｇ（造粒物に対して７．８重量％）を混合すること、整粒物と混合するＬ－ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ－３１）を処方比率として３．０ｍｇとすること以外は、実施例２４と同様の製造方法により重量１２０ｍｇの実施例２７の錠剤を得た。
[Example 27]
Before fluidized bed granulation, L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) 9.0 mg (7.8% by weight of the granules) is mixed as a prescription ratio, and the granules and A tablet of Example 27 weighing 120 mg was obtained by the same manufacturing method as in Example 24, except that L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., LH-31) to be mixed was 3.0 mg as a prescription ratio.
実施例２４～２７のテネリグリプチン含有錠剤を乾燥剤とともに密栓し、６０℃で２週間保存した。保存後の実施例２４～２７のテネリグリプチン含有錠剤について、第１７改正日本薬局方 溶出試験法 パドル法に準じ、有効成分であるテネリグリプチン臭化水素酸塩の１０分当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水を用いて、５０ｒｐｍで１０分間撹拌したときの溶出率をそれぞれ測定した。 The teneligliptin-containing tablets of Examples 24-27 were sealed with a desiccant and stored at 60°C for 2 weeks. For the teneligliptin-containing tablets of Examples 24 to 27 after storage, the dissolution rate of the active ingredient, teneligliptin hydrobromide, per 10 minutes was measured according to the dissolution test method paddle method of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia. Purified water was used as the dissolution test solution, and the dissolution rate was measured when the solution was stirred at 50 rpm for 10 minutes.
溶出率の測定結果を表７に示す。
表７より、Ｌ－ＨＰＣを造粒物中に含まず、後から添加した実施例２４のテネリグリプチン含有錠剤よりも、Ｌ－ＨＰＣを造粒物中に含む実施例２５～２７のテネリグリプチン含有錠剤で、２週間保存後の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが示された。また、実施例２５～２７のテネリグリプチン含有錠剤の結果より、造粒物中に含まれるＬ－ＨＰＣの量依存的にこの溶出率低下の抑制効果が得られることが示された。したがって、テネリグリプチン含有錠剤の製造方法において、非晶質維持ポリマーを造粒液に用い、造粒物中に崩壊剤を含有させることにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持するとともに、保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが明らかとなった。 From Table 7, the teneligliptin-containing tablets of Examples 25 to 27 containing L-HPC in the granules were higher than the teneligliptin-containing tablets of Example 24 in which L-HPC was not contained in the granules and were added later. , it was shown that the decrease in dissolution rate after storage for 2 weeks can be significantly suppressed. Moreover, the results of the teneligliptin-containing tablets of Examples 25 to 27 showed that the effect of suppressing the decrease in dissolution rate was obtained depending on the amount of L-HPC contained in the granules. Therefore, in the method for producing a teneligliptin-containing tablet, the amorphous state of teneligliptin hydrobromide is maintained by using an amorphous-maintaining polymer in the granulation liquid and containing a disintegrant in the granules. , it was found that the decrease in the dissolution rate of teneligliptin hydrobromide that occurs during the storage period can be significantly suppressed.
Claims (13)
ヒドロキシプロポキシ基への置換度が５３．４～７７．５％であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される非晶質維持ポリマーとを含むことを特徴とするテネリグリプチン含有医薬組成物。 amorphous teneligliptin hydrobromide;
selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hypromellose acetate ester succinate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer LD, and polyvinylpyrrolidone having a degree of substitution to hydroxypropoxy groups of 53.4-77.5%; A teneligliptin-containing pharmaceutical composition comprising: an amorphous-retaining polymer;
前記非晶質維持ポリマーは、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が５３．４～７７．５％であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択されることを特徴とするテネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法。 physically mixing, granulating, or forming a solid dispersion of amorphous teneligliptin hydrobromide and an amorphous-retaining polymer;
The amorphous-retaining polymer is hydroxypropyl cellulose, hypromellose, hypromellose acetate succinate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, methacrylic acid copolymer LD, having a degree of substitution with hydroxypropoxy groups of 53.4 to 77.5%. and polyvinylpyrrolidone .
得られた混合物を見かけ密度が１．１７ｇ／ｃｍ3以上になるよう圧縮成形することを特徴とするテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。 mixing the teneligliptin-containing pharmaceutical composition produced by the production method according to any one of claims 7 to 9 with an additive,
A method for producing a tablet containing teneligliptin, which comprises compression-molding the obtained mixture so that the apparent density is 1.17 g/cm 3 or more.
前記ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により前記非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒することを特徴とする請求項９又は１０に記載のテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。 the amorphous-retaining polymer is hypromellose;
11. The method for producing a tablet containing teneligliptin according to claim 9 or 10 , wherein the solution containing hypromellose is used to granulate the amorphous teneligliptin hydrobromide by a wet granulation method.
前記ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により前記非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒することを特徴とする請求項９又は１０に記載のテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。 The amorphous-retaining polymer is hypromellose having a viscosity of 2.5 mPa s or more and 3.5 mPa s or less in a 2 wt% aqueous solution at 20°C,
11. The method for producing a tablet containing teneligliptin according to claim 9 or 10 , wherein the solution containing hypromellose is used to granulate the amorphous teneligliptin hydrobromide by a wet granulation method.
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