JP2008115083A - Coated granule containing tramadol hydrochloride - Google Patents
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Description
本発明は、良好な放出制御性を有し、かつ長期保存後も顆粒同士の付着の生じない安定な塩酸トラマドール含有コーティング顆粒に関する。 The present invention relates to a stable coated granule containing tramadol hydrochloride which has good release controllability and does not cause adhesion between granules even after long-term storage.
癌患者の疼痛発現頻度は病状の進行とともに増し、ほとんどの末期癌患者において持続する激しい疼痛が発生する。したがって、原因除去不能な進行癌や末期癌の患者では、痛みそのものを治療の対象とする必要がある。激しい痛みを伴う各種癌における鎮痛剤としては硫酸モルヒネが繁用され、特に、コンプライアンスの面から自宅での療養が可能となる徐放性の経口投与製剤が用いられる。しかし、硫酸モルヒネは麻薬性鎮痛剤であり、依存性の面から好ましくない場合が多い。塩酸トラマドールは、非麻薬性の中枢性鎮痛剤として繁用されるが、未だ優れた徐放性の経口投与製剤は開発されていない。そのため、投与回数を減らしてコンプライアンスを向上させる塩酸トラマドールの徐放性経口投与製剤が求められていた。 The frequency of pain in cancer patients increases with the progression of the condition, and severe pain persists in most end-stage cancer patients. Therefore, it is necessary to treat pain itself for patients with advanced cancer or terminal cancer whose cause cannot be removed. Morphine sulfate is frequently used as an analgesic agent for various cancers accompanied by severe pain, and in particular, sustained release oral administration preparations that can be treated at home from the viewpoint of compliance are used. However, morphine sulfate is a narcotic analgesic and is often not preferred in terms of dependence. Although tramadol hydrochloride is frequently used as a non-narcotic central analgesic, an excellent sustained-release oral preparation has not yet been developed. Therefore, a sustained release oral administration preparation of tramadol hydrochloride that reduces the number of administrations and improves compliance has been demanded.
徐放化技術としては、マトリックス製剤及びコーティング製剤がある。このうち、マトリックス製剤は、マトリックスを形成する基剤を多量に配合する必要性があることから、製剤が大きくなるという欠点がある。一方、コーティング製剤は、製剤の大きさを小型化できるという利点がある。さらに、コーティングされた多数の顆粒を用いる所謂マルチプルユニットタイプの徐放性製剤は、消化管内での移動のばらつきが小さく、生物学的利用率の変動が小さいとされている（非特許文献１）。放出制御皮膜剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートおよびポリビニルアセテートフタレートなどが用いられている（特許文献１）。しかし、これらの放出制御皮膜形成剤はpH依存性のポリマーであり、生体内での影響を受けやすいため、安定した放出制御性を得ることが難しいという問題がある。 As sustained release techniques, there are matrix preparations and coating preparations. Among these, the matrix preparation has a drawback that the preparation becomes large because it is necessary to add a large amount of a base forming the matrix. On the other hand, the coating preparation has an advantage that the size of the preparation can be reduced. Furthermore, a so-called multiple unit type sustained-release preparation using a large number of coated granules is considered to have a small variation in movement within the digestive tract and a small variation in bioavailability (Non-patent Document 1). Controlled release coating agents include hydroxypropyl methylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, hydroxypropyl cellulose acetate succinate and polyvinyl acetate phthalate Etc. are used (Patent Document 1). However, these release-controlling film-forming agents are pH-dependent polymers and are susceptible to in vivo effects, so that it is difficult to obtain stable release controllability.
一方、pH非依存性の水不溶性ポリマーであるアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーは、味覚遮蔽剤として（特許文献２）、あるいは放出制御剤として（特許文献３）用いられている。
かかる観点から、本発明者は、塩酸トラマドールをpH非依存性コーティング剤を用いた徐放性顆粒を開発すべく検討し、pH非依存性ポリマーであるアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーを用いてコーティング顆粒を製造した。ところが、得られたアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーを用いてコーティングした塩酸トラマドール顆粒は、長期保存すると経時的に顆粒同士が付着してしまうという欠点を有することが判明した。顆粒同士の付着は、溶出性に大きく影響を及ぼし、また、消化管内での移動のばらつきにも影響を及ぼすことは明らかである。
従って、本発明の目的は、長期保存してもコーティング顆粒同士の付着がない安定な塩酸トラマドール含有放出制御製剤を提供することにある。
From this point of view, the present inventor studied tramadol hydrochloride to develop sustained release granules using a pH-independent coating agent, and used an alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer which is a pH-independent polymer. Coated granules were produced. However, it was found that the tramadol hydrochloride granules coated with the resulting alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer have the disadvantage that the granules adhere to each other over time when stored for a long period of time. It is clear that the adhesion between the granules greatly affects the dissolution property, and also affects the variation in movement within the digestive tract.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a stable controlled release preparation containing tramadol hydrochloride that does not adhere to coated granules even after long-term storage.
そこで本発明者は、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒の付着を防止すべく種々検討した結果、放出制御のためのコーティング層としてアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、その外側に二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するオーバーコート層を設ければ、長期間顆粒同士の付着が防止でき、安定した塩酸トラマドール含有徐放性顆粒が得られることを見出し、本発明を完成した。 Therefore, as a result of various studies to prevent adhesion of the coated granule containing tramadol hydrochloride, the present inventor used an alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer, talc and hydroxypropylmethyl cellulose as a coating layer for release control, and on the outside thereof. It has been found that if an overcoat layer containing silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose is provided, adhesion between granules can be prevented for a long period of time, and stable tramadol hydrochloride-containing sustained-release granules can be obtained, thereby completing the present invention.
すなわち、本発明は、塩酸トラマドール含有多層コーティング顆粒であって、最内層に塩酸トラマドールを含有する粒子を有し、その外層にアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有し、さらにその外層に二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有することを特徴とするコーティング顆粒を提供するものである。
さらに、本発明は、上記のコーティング顆粒、又は上記のコーティング顆粒と塩酸トラマドール含有速放性顆粒を含有するカプセル剤を提供するものである。
That is, the present invention is a multilayer coated granule containing tramadol hydrochloride, the innermost layer having particles containing tramadol hydrochloride, and the outer layer containing an alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer, talc and hydroxypropyl methylcellulose. And a coated granule characterized by having a layer containing silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose as an outer layer.
Furthermore, the present invention provides a capsule containing the above coated granule or the above coated granule and a rapid release granule containing tramadol hydrochloride.
本発明のコーティング顆粒は、長期保存しても顆粒同士の付着がなく、溶出性が変化せず、安定かつ良好な放出制御性を有するため、塩酸トラマドール含有製剤の投与回数を減らすことができる。また、本発明のコーティング顆粒は、表面が滑らかで、製造管理上も服用上も良好である。 The coated granules of the present invention do not adhere to each other even when stored for a long period of time, the dissolution does not change, and have stable and good release controllability, so the number of administrations of the tramadol hydrochloride-containing preparation can be reduced. Moreover, the coated granule of the present invention has a smooth surface, and is good in production control and administration.
本発明のコーティング顆粒は、塩酸トラマドールを含有する多層コーティング顆粒である。その最内層は塩酸トラマドールを含有する粒子である。この粒子は、塩酸トラマドール単独でもよいが、塩酸トラマドールを含有する速放性顆粒、すなわち徐放化されていない顆粒であるのが望ましい。 The coated granule of the present invention is a multilayer coated granule containing tramadol hydrochloride. The innermost layer is particles containing tramadol hydrochloride. The particles may be tramadol hydrochloride alone, but are desirably immediate release granules containing tramadol hydrochloride, that is, granules that are not sustained-released.
このような速放性顆粒は、塩酸トラマドールを配合する以外は、通常の顆粒と同様、薬学的に許容される担体とともに造粒して製造できる。造粒手段としては、湿式法、乾式法、噴霧造粒法のいずれでもよい。また、湿式法の手段としては、押し出し法、転動法、流動層法、転動流動法のいずれでもよい。 Such an immediate-release granule can be produced by granulation with a pharmaceutically acceptable carrier in the same manner as a normal granule except that tramadol hydrochloride is blended. As the granulating means, any of a wet method, a dry method, and a spray granulation method may be used. The wet method may be any of an extrusion method, a rolling method, a fluidized bed method, and a rolling fluid method.
速放性顆粒に配合される基剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤等が挙げられる。賦形剤として、マンニトール、結晶セルロース、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ブドウ糖、果糖、粉糖、乳糖、デンプン、デキストリン、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、リン酸カルシウム等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン等が挙げられる。 Examples of the base compounded in the immediate-release granule include an excipient, a disintegrant, and a binder. Excipients include mannitol, crystalline cellulose, sorbitol, erythritol, xylitol, maltitol, glucose, fructose, powdered sugar, lactose, starch, dextrin, anhydrous silicic acid, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, calcium phosphate, etc. . Examples of the disintegrant include carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose sodium, pregelatinized starch, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, corn starch, and partially pregelatinized starch. Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, polyvinylpyrrolidone, and copolyvidone.
本発明のコーティング顆粒は、前記塩酸トラマドール含有顆粒の外層に、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有する。この層は、塩酸トラマドールを放出制御するためのコーティング層である。
本発明に用いるアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーはpH非依存性の放出制御剤であるが極度に低いガラス転移温度を有しており、例えば後述するアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーのガラス転移温度は−８℃であり、その他の放出制御皮膜剤であるメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体の１５０℃、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体の１６０℃に比べるとかなり低い。したがって、室温では、形成したコーティング皮膜は粘性のあるゴム状のままであり、このため製造時及び製造直後に顆粒同士の付着を引き起こし易い。
しかし、これらの３成分を併用することにより、塩酸トラマドールの放出制御を良好にすることができるとともに、製造時及び製造直後の顆粒同士の付着を防止することができる。
The coated granule of the present invention has a layer containing an alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer, talc and hydroxypropylmethyl cellulose on the outer layer of the granule containing tramadol hydrochloride. This layer is a coating layer for controlling the release of tramadol hydrochloride.
The alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer used in the present invention is a pH-independent release control agent but has an extremely low glass transition temperature. For example, the glass transition of an ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer described later is used. The temperature is −8 ° C., which is considerably lower than 150 ° C. of methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer and 160 ° C. of methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, which are other controlled release coating agents. Therefore, at room temperature, the formed coating film remains in the form of a viscous rubber, and thus tends to cause adhesion between granules at the time of production and immediately after production.
However, by using these three components in combination, it is possible to improve the release control of tramadol hydrochloride and to prevent adhesion of granules at the time of production and immediately after production.
アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーは、水不溶性ポリマーであり、pH非依存的に塩酸トラマドールの放出制御作用を示す。アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーとしては、アクリル酸Ｃ1-6アルキル−メタクリル酸Ｃ1-6アルキルコポリマーが好ましく、特にアクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーが好ましい。当該コポリマーの市販品としては、例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（レーム社）やコリコートＥＭＭ３０Ｄ（ＢＡＳＦジャパン）等が挙げられる。
これらの市販品は、エマルジョンとして市販されており、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル（１００E.O.）を乳化剤として、水溶液中で重合して得られたコポリマーである。
The alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer is a water-insoluble polymer, and exhibits a controlled release effect of tramadol hydrochloride in a pH-independent manner. The alkyl copolymers of methacrylic acid, acrylic acid C 1-6 alkyl - - acrylic acid alkyl preferably methacrylic acid C 1-6 alkyl copolymer, particularly ethyl acrylate - methyl methacrylate copolymer is preferable. As a commercial item of the said copolymer, Eudragit NE30D (Rame company), Kollicoat EMM30D (BASF Japan), etc. are mentioned, for example.
These commercial products are commercially available as emulsions, and are copolymers obtained by polymerizing ethyl acrylate and methyl methacrylate in an aqueous solution using polyoxyethylene nonyl phenyl ether (100E.O.) as an emulsifier.
アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーの使用量は、塩酸トラマドールの放出制御性の点から固形分として、最内層の粒子１００重量部に対して３〜８０重量部、さらに５〜６０重量部、特に７〜４０重量部が好ましい。また、この含有量はコーティング顆粒１００重量部に対して、２〜４５重量部、さらに４〜４０重量部、特に６〜３０重量部が好ましい。 The amount of the alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer used is 3 to 80 parts by weight, more preferably 5 to 60 parts by weight, based on 100 parts by weight of the innermost layer particles, in terms of solid content from the viewpoint of controlled release of tramadol hydrochloride. 7-40 weight part is preferable. The content is preferably 2 to 45 parts by weight, more preferably 4 to 40 parts by weight, and particularly preferably 6 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the coated granules.
本発明において使用するタルクとしては、日本薬局方タルクが挙げられる。タルクの含有量は、塩酸トラマドールの放出制御性、及び製造時、製造直後の顆粒同士の付着防止の点から、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー１００重量部に対して１０〜２００重量部が好ましく、５０〜１５０重量部がより好ましく、７５〜１２５重量部が特に好ましい。 Examples of talc used in the present invention include Japanese Pharmacopoeia talc. The content of talc is preferably 10 to 200 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer from the viewpoint of controlling the release of tramadol hydrochloride and preventing adhesion of granules immediately after production. 50 to 150 parts by weight is more preferable, and 75 to 125 parts by weight is particularly preferable.
本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が１９〜３０重量％、好ましくは２７〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％、好ましくは７〜１２重量％であり、かつ粘度が３〜１５mm2／ｓ（２０℃）のものが最も好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８mLに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。市販品としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）を使用することができる。 The hydroxypropylmethylcellulose used in the present invention has a methoxy group content of 19 to 30% by weight, preferably 27 to 30% by weight, and a hydroxypropoxy group content of 4 to 12% by weight, preferably 7 to 12% by weight. %, And a viscosity of 3 to 15 mm 2 / s (20 ° C.) is most preferable. Here, the viscosity means a value obtained by measuring an aqueous solution obtained by dissolving 2 g of a sample in 98 mL of water at 20 ° C. according to the first method (capillary viscometer method) of the Japanese Pharmacopoeia. Examples of commercially available products include hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 2910, specifically, Metrows 90SH, Metrows 65SH, Metrows 60SH, TC-5 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Methocel K, Methocel F, Methocel E (manufactured by Dow Chemical), Marporose (manufactured by Matsumoto Yushi Seiyaku) can be used.
塩酸トラマドール放出制御コーティング層中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、塩酸トラマドールの放出制御性及び製造時、製造直後の顆粒同士の付着防止の点から、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー１００重量部に対して１〜７０重量部、さらに２〜５０重量部、特に３〜３０重量部が好ましい。 The content of hydroxypropylmethylcellulose in the tramadol hydrochloride controlled release coating layer is 100 parts by weight of alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer from the viewpoint of controlling the release of tramadol hydrochloride and preventing adhesion of granules immediately after production. The amount is preferably 1 to 70 parts by weight, more preferably 2 to 50 parts by weight, particularly 3 to 30 parts by weight.
当該放出制御コーティング層は、前記の塩酸トラマドール含有顆粒に、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液でコーティングすることにより形成することができる。当該分散液の溶剤としては、精製水が好ましく用いられる。本発明において使用するアクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液中の、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー（固形分）の含量は１〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％がより好ましく、３〜１０重量％が特に好ましい。また、タルクの含量は０．１〜４０重量％が好ましく、１〜２２．５重量％がより好ましく、２．２５〜１２．５重量％が特に好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は０．１〜１５重量％が好ましく、０．４〜７．５重量％がより好ましく、０．９〜３重量％が特に好ましい。 The controlled release coating layer can be formed by coating the tramadol hydrochloride-containing granules with a dispersion containing an alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer, talc and hydroxypropylmethylcellulose. As the solvent for the dispersion, purified water is preferably used. The content of the alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer (solid content) in the dispersion containing the alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer, talc and hydroxypropylmethylcellulose used in the present invention is preferably 1 to 20% by weight, 2 to 15% by weight is more preferable, and 3 to 10% by weight is particularly preferable. The talc content is preferably 0.1 to 40% by weight, more preferably 1 to 22.5% by weight, and particularly preferably 2.25 to 12.5% by weight. The content of hydroxypropylmethylcellulose is preferably 0.1 to 15% by weight, more preferably 0.4 to 7.5% by weight, and particularly preferably 0.9 to 3% by weight.
コーティング手段としては公知の方法が用いられる。例えば、流動層コーティング装置に塩酸トラマドール含有顆粒を投入し、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマー、タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液を噴霧することにより放出制御コーティング層を有する顆粒を得ることができる。 A known method is used as the coating means. For example, a granule having a controlled release coating layer can be obtained by charging a fluidized bed coating apparatus with granules containing tramadol hydrochloride and spraying a dispersion containing an alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer, talc and hydroxypropylmethylcellulose. it can.
また、当該放出制御コーティング層には、前記の各成分以外に、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような添加剤として、例えば、可塑剤、着色剤及び溶解補助剤などが挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール４００、マクロゴール６０００、クエン酸トリエチル及びトリアセチンなどがあり、その配合量は、分散液に対して１０重量％以下である。
着色剤としては、例えば、各種食用色素、タール色素及び三二酸化鉄などがあり、その配合量は、分散液に対して５重量％以下である。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどがあり、その配合量は、分散液に対して５重量％以下である。
In addition to the above-described components, the release controlling coating layer can contain various optional components that are acceptable as additives for pharmaceuticals and can be administered orally as desired. Examples of such additives include plasticizers, colorants, and solubilizing agents. Examples of the plasticizer include Macrogol 400, Macrogol 6000, triethyl citrate, and triacetin, and the blending amount thereof is 10% by weight or less with respect to the dispersion.
Examples of the colorant include various food dyes, tar dyes, and iron sesquioxide, and the blending amount thereof is 5% by weight or less with respect to the dispersion.
Examples of the solubilizer include propylene glycol and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and the blending amount thereof is 5% by weight or less with respect to the dispersion.
本発明のコーティング顆粒は、上記放出制御コーティング層の外層に、二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する層を有する点に特徴がある。この層（オーバーコート）は、長期保存時のコーティング顆粒同士の付着を防止する作用を有する。
本発明においては、上記タルク及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えた３成分系の放出制御コーティング層が製造時及び製造直後のコーティング顆粒同士の付着を防止し、さらにオーバーコート層として二酸化ケイ素とヒドロキシプロピルメチルセルロースの２成分を含有する層を設けることにより、アクリル酸アルキル−メタクリル酸アルキルコポリマーの極度に低いガラス転移温度に起因していると考えられる長期保存による放出制御コーティング層のゴム状の性質が強まることを抑制しているものと考えられる。
The coated granule of the present invention is characterized in that it has a layer containing silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose as an outer layer of the controlled release coating layer. This layer (overcoat) has an action of preventing adhesion between the coated granules during long-term storage.
In the present invention, the three-component controlled release coating layer to which the above talc and hydroxypropyl methylcellulose are added prevents adhesion of the coated granules at the time of production and immediately after the production, and further, silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose as an overcoat layer. Providing a layer containing two components enhances the rubbery nature of the controlled release coating layer due to long-term storage, which is believed to be due to the extremely low glass transition temperature of the alkyl acrylate-alkyl methacrylate copolymer. It is thought that it is suppressing.
オーバーコート層に用いられる二酸化ケイ素としては、含水二酸化ケイ素が挙げられる。二酸化ケイ素の含有量は、コーティング顆粒の付着防止効果の点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１００重量部に対して１〜５０重量部、さらに３〜３０重量部、特に５〜２０重量部が好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量は、コーティング顆粒の付着防止効果の点から、放出制御コーティング層を施した顆粒１００重量部に対して０．０５〜２０重量部、さらに０．１〜１０重量部、特に０．５〜５重量部が好ましい。 Examples of silicon dioxide used for the overcoat layer include hydrous silicon dioxide. The content of silicon dioxide is preferably 1 to 50 parts by weight, more preferably 3 to 30 parts by weight, and particularly preferably 5 to 20 parts by weight with respect to 100 parts by weight of hydroxypropylmethylcellulose from the viewpoint of the effect of preventing adhesion of the coated granules. The content of hydroxypropylmethylcellulose is 0.05 to 20 parts by weight, more preferably 0.1 to 10 parts by weight, especially 100 parts by weight of the granules to which the release control coating layer is applied, from the viewpoint of the adhesion preventing effect of the coated granules. 0.5-5 weight part is preferable.
オーバーコート層は、前記の放出制御コーティング層に、二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液でコーティングすることにより形成することができる。当該分散液の溶剤としては、水、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、アセトン又はそれらの混合物が挙げられる。これらの溶剤の中では、通常、精製水が好ましく用いられる。本発明において使用する二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液中の、二酸化ケイ素の含量は０．０５〜１０重量％が好ましく、０．１〜７重量％がより好ましく、０．５〜５重量％が特に好ましい。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量は１〜５０重量％が好ましく、３〜３０重量％がより好ましく、５〜２０重量％が特に好ましい。 The overcoat layer can be formed by coating the above-mentioned controlled release coating layer with a dispersion containing silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose. Examples of the solvent for the dispersion include water, lower alcohols such as ethanol and isopropanol, acetone, and mixtures thereof. Of these solvents, purified water is usually preferably used. The content of silicon dioxide in the dispersion containing silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose used in the present invention is preferably 0.05 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 7% by weight, and 0.5 to 5%. Weight percent is particularly preferred. Further, the content of hydroxypropylmethylcellulose is preferably 1 to 50% by weight, more preferably 3 to 30% by weight, and particularly preferably 5 to 20% by weight.
コーティング手段としては公知の方法が挙げられる。例えば、流動層コーティング装置に放出制御コーティング層を有する顆粒を投入し、二酸化ケイ素及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する分散液を噴霧することによりオーバーコート層を有する顆粒を得ることができる。 A known method can be used as the coating means. For example, granules having an overcoat layer can be obtained by charging granules having a controlled release coating layer into a fluidized bed coating apparatus and spraying a dispersion containing silicon dioxide and hydroxypropylmethylcellulose.
また、当該オーバーコーティング層には前記の各成分以外に、医薬品の添加物として許容され、かつ経口投与可能な各種任意成分を所望に応じて配合する事が可能である。そのような添加剤として、例えば、可塑剤、着色剤及び溶解補助剤などが挙げられる。可塑剤としては、例えば、マクロゴール４００、マクロゴール６０００、クエン酸トリエチル、及びトリアセチンなどがあり、その配合量は、分散液に対して０．０１〜２０重量％である。
着色剤としては、例えば、各種食用色素、タール色素及び三二酸化鉄などがあり、その配合量は、分散液に対して５重量％以下である。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどがあり、その配合量は、分散液に対して５重量％以下である。
In addition to the above-described components, the overcoating layer can contain various optional components that are acceptable as additives for pharmaceuticals and can be administered orally as desired. Examples of such additives include plasticizers, colorants, and solubilizing agents. Examples of the plasticizer include Macrogol 400, Macrogol 6000, triethyl citrate, and triacetin, and the blending amount is 0.01 to 20% by weight with respect to the dispersion.
Examples of the colorant include various food dyes, tar dyes, and iron sesquioxide, and the blending amount thereof is 5% by weight or less with respect to the dispersion.
Examples of the solubilizer include propylene glycol and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, and the blending amount thereof is 5% by weight or less with respect to the dispersion.
得られた塩酸トラマドール含有コーティング顆粒中の塩酸トラマドールの含有量は、１〜８５重量％、さらに５〜７５重量％、特に１０〜６５重量％が好ましい。 The content of tramadol hydrochloride in the obtained coated granule containing tramadol hydrochloride is preferably 1 to 85% by weight, more preferably 5 to 75% by weight, and particularly preferably 10 to 65% by weight.
本発明の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒には、その表面にさらにタルク、二酸化ケイ素等の帯電防止剤層を設けてもよい。 The tramadol hydrochloride-containing coated granule of the present invention may further be provided with an antistatic agent layer such as talc or silicon dioxide on its surface.
本発明の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒は、塩酸トラマドールの放出制御性及び経時的な顆粒同士の付着性が防止されているので、このまま顆粒として使用できる他、カプセル剤、錠剤等とすることができる。 The coated granule containing tramadol hydrochloride according to the present invention prevents tramadol hydrochloride from being released and prevents adhesion between granules over time, so that it can be used as a granule as it is, and can also be used as a capsule, a tablet or the like.
本発明のコーティング顆粒の粒径としては、２００μmから１０００μmが好ましい。なお、ここで粒径は篩過法により測定できる。 The particle size of the coated granule of the present invention is preferably 200 μm to 1000 μm. Here, the particle size can be measured by a sieving method.
本発明のコーティング顆粒に加えて、塩酸トラマドール含有速放性顆粒、すなわち放出制御を施していない顆粒を併用することにより、製剤全体からの塩酸トラマドールの溶出性を制御することもできる。ここで用いられる塩酸トラマドール含有速放性顆粒は、前記のコーティング顆粒の最内層の顆粒と同様にして製造することができる。また、この速放性顆粒に配合される基剤も前記と同様のものを用いることができる。 In addition to the coated granule of the present invention, the dissolution of tramadol hydrochloride from the whole preparation can be controlled by using a combination of tramadol hydrochloride-containing immediate release granules, that is, granules not subjected to controlled release. The tramadol hydrochloride-containing immediate release granule used here can be produced in the same manner as the innermost granule of the coated granule. Moreover, the same thing as the above can be used for the base mix | blended with this immediate release granule.
前記コーティング顆粒と速放性顆粒を併用する場合、塩酸トラマドールの含有比は、２：８〜９：１、特に３：７〜８：２が好ましい。また、これらの併用系でも、顆粒、カプセル剤及び錠剤としてもよい。 When the coated granule and the immediate-release granule are used in combination, the content ratio of tramadol hydrochloride is preferably 2: 8 to 9: 1, particularly 3: 7 to 8: 2. These combination systems may also be used as granules, capsules and tablets.
得られた本発明のコーティング顆粒を含有する医薬品は、各種癌、術後の疼痛への対症療法剤として有用である。塩酸トラマドールの合計含有量は、成人あたり１日投与量として１００〜６００mgであるのが好ましい。 The obtained pharmaceutical containing the coated granule of the present invention is useful as a symptomatic treatment for various cancers and postoperative pain. The total content of tramadol hydrochloride is preferably 100 to 600 mg as a daily dose per adult.
以下、本発明について実施例を用いて詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 Hereinafter, although the present invention is explained in detail using an example, the present invention is not limited to this.
製造例１
塩酸トラマドール１４００ｇ、Ｄ−マンニトール２２１２ｇ、カルメロースカルシウム２１０ｇ、結晶セルロース２１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１６８ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入し、混合する。その後エタノール水混合液１３００mL加えて練合した後、造粒機（ダルトン：ＥＸＤＣＳ−６０Ｇ）、マルメライザー(ダルトン社製：Ｑ４００)にて球形顆粒を製し、流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）にて乾燥し乾燥品を得た。その乾燥品を１６メッシュから３０メッシュを分取して芯顆粒を製した。
Production Example 1
1400 g of tramadol hydrochloride, 2212 g of D-mannitol, 210 g of carmellose calcium, 210 g of crystalline cellulose, and 168 g of hydroxypropylcellulose are put into a high-speed agitation granulator (Paurek: FM-VG-25 type) and mixed. Thereafter, 1300 mL of an ethanol water mixed solution was added and kneaded, and then spherical granules were produced with a granulator (Dalton: EXDCS-60G) and a Malmerizer (Dalton: Q400), and a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: NFLO). -5 type) to obtain a dried product. The dried product was fractionated from 16 mesh to 30 mesh to produce core granules.
参考例１
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーエマルジョン（商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ：販売会社樋口商会）固形分４７５ｇ、タルク４７５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名ＴＣ−５Ｒ：販売会社信越化学工業）５０ｇを精製水４５００ｇに分散又は溶解し、コーティング液を得た。得られたコーティング液を芯顆粒３０００ｇに流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）にてコーティングし、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒を得た。
Reference example 1
Disperse ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer emulsion (trade name Eudragit NE30D: sales company Higuchi Shokai) solid content 475g, talc 475g, hydroxypropyl methylcellulose (trade name TC-5R: sales company Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 50g in purified water 4500g Or it melt | dissolved and the coating liquid was obtained. The obtained coating liquid was coated on 3000 g of core granules with a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: NFLO-5 type) to obtain coated granules containing tramadol hydrochloride.
参考例２
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーエマルジョン（商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ：販売会社樋口商会）固形分３７５ｇ、タルク３７５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名ＴＣ−５Ｒ：販売会社信越化学工業）２５０ｇを精製水４８００ｇに分散又は溶解し、コーティング液を得た。得られたコーティング液を芯顆粒３０００ｇに流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）にてコーティングし、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒を得た。
Reference example 2
Disperse ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer emulsion (trade name Eudragit NE30D: sales company Higuchi Shokai) solid content 375 g, talc 375 g, hydroxypropyl methylcellulose (trade name TC-5R: sales company Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 250 g in purified water 4800 g Or it melt | dissolved and the coating liquid was obtained. The obtained coating liquid was coated on 3000 g of core granules with a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: NFLO-5 type) to obtain coated granules containing tramadol hydrochloride.
比較例１〜３
参考例１の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒においてヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシプロピルセルロース（比較例１：商品名ＨＰＣ−Ｌ：販売会社日本曹達）、ポリビニルアルコール（比較例２：商品名ポバール２０５S：販売会社クラレ）、コポリピドン（比較例３：商品名プラスドンＳ−６３０：販売会社アイエスピー・ジャパン）としたコーティング液を調製し、参考例１と同様の方法でコーティングし、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒を得た。
Comparative Examples 1-3
In the coated granule containing tramadol hydrochloride of Reference Example 1, hydroxypropylmethylcellulose was replaced with hydroxypropylcellulose (Comparative Example 1: trade name HPC-L: Nihon Soda Co., Ltd.), polyvinyl alcohol (Comparative Example 2: trade name POVAL 205S: Kuraray Co., Ltd.) A coating solution was prepared as Copolypydone (Comparative Example 3: Tradename Plusdon S-630: Sales Company, ASP Japan) and coated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain coated granule containing tramadol hydrochloride.
比較例４〜５
参考例１の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒においてタルクをステアリン酸マグネシウム（比較例４：商品名ステアリン酸マグネシウム：販売会社太平化学）に、参考例２のタルクを軽質無水ケイ酸（比較例５：商品名アドソリダー１０１：販売会社フロイント産業）としたコーティング液を調製し、参考例１と同様の方法でコーティングし、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒を得た。
Comparative Examples 4-5
In the coated granule containing tramadol hydrochloride of Reference Example 1, talc is magnesium stearate (Comparative Example 4: trade name magnesium stearate: Taihei Kagaku Co., Ltd.), and talc of Reference Example 2 is light anhydrous silicic acid (Comparative Example 5: trade name) A coating solution prepared as Adsolider 101: Freund Sangyo Co., Ltd.) was prepared and coated in the same manner as in Reference Example 1 to obtain coated granule containing tramadol hydrochloride.
比較試験１
参考例１〜２、比較例１〜５の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒の製造直後の外観を確認した。なお、外観は目視で評価を行い、顆粒の付着がないものを○、顆粒の付着が生じたものを×で表示した。結果を表1及び２に示す。
Comparative test 1
The appearance immediately after the production of the coated granule containing tramadol hydrochloride of Reference Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 5 was confirmed. The appearance was evaluated by visual observation, and the case where no granules adhered was indicated by ◯, and the case where granules adhered was indicated by ×. The results are shown in Tables 1 and 2.
塩酸トラマドール含有顆粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有せず、代わりにヒドロキシプロピルセルロース（比較例１）、ポリビニルアルコール（比較例２）又はコポリピドン（比較例３）を含有したコーティング液でコーティングした塩酸トラマドール含有コーティング顆粒、及びタルクを含有せず、代わりにステアリン酸マグネシウム（比較例４）又は軽質無水ケイ酸（比較例５）を含有したコーティング液でコーティングした塩酸トラマドール含有コーティング顆粒は、製造直後から顆粒の付着が認められた。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びタルクを含有した参考例１及び２では、製造直後には顆粒の付着が認められず、良好な外観を有する塩酸トラマドール含有コーティング顆粒であることが明らかであった。 The tramadol hydrochloride-containing granule does not contain hydroxypropylmethylcellulose, but instead contains tramadol hydrochloride coated with a coating solution containing hydroxypropylcellulose (Comparative Example 1), polyvinyl alcohol (Comparative Example 2) or copolypydone (Comparative Example 3) The coated granule and the coated granule containing tramadol hydrochloride coated with a coating solution containing no talc and containing magnesium stearate (Comparative Example 4) or light anhydrous silicic acid (Comparative Example 5) Adhesion was observed. On the other hand, in Reference Examples 1 and 2 containing hydroxypropylmethylcellulose and talc, adhesion of granules was not observed immediately after production, and it was clear that these were coated granules containing tramadol hydrochloride having a good appearance.
しかしながら、参考例１の顆粒を長期間保存すると、経時的に顆粒同士が付着することが観察された。そこで、以下の顆粒を製造し、長期保存後の顆粒同士の付着性について検討した。 However, when the granules of Reference Example 1 were stored for a long time, it was observed that the granules adhered to each other over time. Therefore, the following granules were produced, and the adhesion between the granules after long-term storage was examined.
実施例１
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名ＴＣ−５Ｒ：販売会社信越化学工業）８０ｇ、含水二酸化ケイ素２０ｇ、クエン酸トリエチル１０ｇを精製水７８０ｇに分散及び溶解し、コーティング液を得た。得られたコーティング液を参考例１の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒１０００ｇに流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）にてコーティングし、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒を得た。
Example 1
Hydroxypropyl methylcellulose (trade name TC-5R: sales company Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 80 g, hydrous silicon dioxide 20 g, and triethyl citrate 10 g were dispersed and dissolved in 780 g of purified water to obtain a coating solution. The obtained coating liquid was coated on 1000 g of tramadol hydrochloride-containing coated granules of Reference Example 1 with a fluidized bed dryer (Freund Sangyo: NFLO-5 type) to obtain tramadol hydrochloride-containing coated granules.
比較例６〜９
実施例１の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒においてヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシプロピルセルロース（比較例６：商品名ＨＰＣ−Ｌ：販売会社日本曹達）、ポリビニルアルコール（比較例７：商品名ポバール２０５S：販売会社クラレ）、ポリビニルピロリドン（比較例８：商品名コリドンＫ３０：販売会社ＢＡＳＦジャパン）、コポリピドン（比較例９：商品名プラスドンＳ−６３０：販売会社アイエスピー・ジャパン）としたコーティング液を調製し、実施例１と同様の方法でコーティングし、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒を得た。
Comparative Examples 6-9
In the coated granule containing tramadol hydrochloride of Example 1, hydroxypropyl methylcellulose was replaced with hydroxypropylcellulose (Comparative Example 6: trade name HPC-L: Nippon Soda Co., Ltd.), polyvinyl alcohol (Comparative Example 7: trade name POVAL 205S: Kuraray Co., Ltd.) A coating solution was prepared as polyvinylpyrrolidone (comparative example 8: trade name Kollidon K30: sales company BASF Japan) and copolypydon (comparative example 9: trade name Plusdon S-630: sales company ASP Japan). Were coated in the same manner to obtain coated granule containing tramadol hydrochloride.
比較例１０〜１１
実施例１の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒において含水二酸化ケイ素をステアリン酸マグネシウム（比較例１０：商品名ステアリン酸マグネシウム：販売会社太平化学）、タルク（比較例１１：商品名タルク：販売会社日本タルク）としたコーティング液を調製し、実施例１と同様の方法でコーティングし、塩酸トラマドール含有コーティング顆粒を得た。
Comparative Examples 10-11
In the coated granule containing tramadol hydrochloride of Example 1, hydrous silicon dioxide was converted to magnesium stearate (Comparative Example 10: trade name magnesium stearate: sales company Taihei Chemical), talc (Comparative Example 11: trade name talc: sales company Nippon Talc) and The coated liquid was prepared and coated in the same manner as in Example 1 to obtain coated granule containing tramadol hydrochloride.
比較試験２
実施例１、比較例６〜１１の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒３００ｍｇを１号カプセルに封入し、５０℃・１ヵ月保存後の外観を確認した。なお、外観は目視で評価を行い、顆粒の付着がないものを○、顆粒の付着が生じたものを×で表示した。結果を表３及び表４に示す。
Comparative test 2
300 mg of tramadol hydrochloride-containing coated granules of Example 1 and Comparative Examples 6 to 11 were enclosed in a No. 1 capsule, and the appearance after storage at 50 ° C. for 1 month was confirmed. The appearance was evaluated by visual observation, and the case where no granules adhered was indicated by ◯, and the case where granules adhered was indicated by ×. The results are shown in Tables 3 and 4.
塩酸トラマドール含有コーティング顆粒に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有せず、代わりにヒドロキシプロピルセルロース（比較例６）、ポリビニルアルコール（比較例７）、ポリビニルピロリドン（比較例８）、コポリピドン（比較例９）を含有したコーティング液でコーティングした塩酸トラマドール含有コーティング顆粒、及び含水二酸化ケイ素を含有せず、代わりにステアリン酸マグネシウム（比較例１０）、タルク（比較例１１）を含有したコーティング液でコーティングした塩酸トラマドール含有コーティング顆粒は、５０℃・１ヵ月保存後に顆粒の付着が認められた。一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び含水二酸化ケイ素を含有した実施例１では、５０℃・１ヵ月保存後でも顆粒の付着が認められず、良好な外観を有する塩酸トラマドール含有コーティング顆粒であることが明らかであった。 The tramadol hydrochloride-containing coated granules do not contain hydroxypropyl methylcellulose, but instead contain hydroxypropylcellulose (Comparative Example 6), polyvinyl alcohol (Comparative Example 7), polyvinylpyrrolidone (Comparative Example 8), and copolypydone (Comparative Example 9). Coating granules containing tramadol hydrochloride coated with the above coating liquid, and coating containing tramadol hydrochloride which did not contain hydrous silicon dioxide and was coated with a coating liquid containing magnesium stearate (Comparative Example 10) and talc (Comparative Example 11) instead. The granules were found to adhere after storage at 50 ° C. for 1 month. On the other hand, in Example 1 containing hydroxypropylmethylcellulose and hydrous silicon dioxide, it was clear that no granules adhered even after storage at 50 ° C. for one month, and it was a coated granule containing tramadol hydrochloride having a good appearance. It was.
比較試験３
比較試験２で得られた実施例１及び比較例６の製造直後、５０℃・１ヵ月保存後のカプセル剤について、溶出試験器（富山産業：ＮＴＲ−６１００）を用いて、試験液日局第一液、液量９００ｍL、液温度３７℃、パドル法（回転数：５０回／分）で溶出試験を実施した。結果を表５、表６、図１及び図２に示す。
Comparative test 3
Immediately after the production of Example 1 and Comparative Example 6 obtained in Comparative Test 2 and the capsules after storage at 50 ° C. for 1 month, using a dissolution tester (Toyama Sangyo: NTR-6100), The dissolution test was carried out by one liquid, a liquid volume of 900 mL, a liquid temperature of 37 ° C., and a paddle method (rotation speed: 50 times / min). The results are shown in Table 5, Table 6, FIG. 1 and FIG.
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び含水二酸化ケイ素を含有した実施例１では、５０℃・１ヵ月保存後もほとんど溶出率に変化が見られなかったが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有せず、代わりにヒドロキシプロピルセルロースを含有した比較例６では大きく溶出率が低下することが確認された。実施例１では５０℃・１ヵ月後も顆粒同士の付着がないため、溶出率への影響はないが、比較例６では顆粒同士の付着のため、顆粒表面の面積が小さくなり溶出率が低下したものと思われた。 In Example 1 containing hydroxypropylmethylcellulose and hydrous silicon dioxide, there was almost no change in the dissolution rate even after storage at 50 ° C. for one month, but it did not contain hydroxypropylmethylcellulose, but instead contained hydroxypropylcellulose. In Comparative Example 6, it was confirmed that the elution rate greatly decreased. In Example 1, there is no adhesion between the granules even after 50 ° C. for one month, so there is no effect on the dissolution rate. In Comparative Example 6, because of the adhesion between the granules, the surface area of the granules is reduced and the dissolution rate is reduced. Seemed to have done.
製造例１の塩酸トラマドール含有の芯顆粒１５０ｍｇと実施例１の塩酸トラマドール含有コーティング顆粒１５０ｍｇを１号カプセルに封入し、５０℃・１ヵ月保存後に顆粒同士が付着しているかを確認したところ、顆粒同士の付着はなく、本発明の効果が確認された。 When 150 mg of the core granule containing tramadol hydrochloride of Production Example 1 and 150 mg of the coated granule containing tramadol hydrochloride of Example 1 were encapsulated in No. 1 capsule and confirmed to be adhered to each other after storage at 50 ° C. for 1 month, There was no mutual adhesion, and the effect of the present invention was confirmed.
Claims (4)
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2006
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