JP7111733B2 - ヘテロアリール[4,3-c]ピリミジン-5-アミン誘導体、その製造方法、およびその医薬の使用 - Google Patents
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Description
Gは、NまたはCR4であり;
環Aは、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
各R1は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OR5、およびRbからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R5は、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
Rbは、ヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびC(O)OR5からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され;
nは、1、2、3、または4である。]
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、を提供することを目的とする。
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
各R6は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OR5、およびRbからなる群から選択され;
sは、0、1、2、3、または4であり;
環A、G、R1、R3、R5、Rb、およびnは、式(I)で定義されたとおりである。]
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
各R6は、同一または異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびRb(Rbはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、1つまたは複数のアルキルにより置換される)からなる群から選択され;
環A、環B、R1、R3、n、およびsは、式(II)で定義されたとおりである。]
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
各R6は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびRb(Rbはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、1つまたは複数のアルキルにより置換される)からなる群から選択され;
sは、0、1、2、3、または4であり;
環A、R1、R3、およびnは、式(I)で定義されたとおりである。]
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
Xは、ハロゲンであり;
環A、G、R1、R3、およびnは、式(I)で定義されたとおりである。]
の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、に関する。
Xは、ハロゲンであり;
Wは、
環A、環B、G、R1、R3、R6、n、およびsは、式(I)で定義されたとおりである。]
を含む、式(II)の化合物の製造方法、に関する。
本明細書および特許請求の範囲において用いられる用語は、特に断りのない限り、以下に記載する意味を有する。
ヘテロシクリルは、置換されてもよいし、あるいは非置換であってもよい。置換された場合、置換基は、適用可能な結合部位で置換され得る。置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および-C(O)OR5からなる群から独立して任意に選択される1つまたは複数の基であることが好ましい。
「シクロアルキルオキシ」との用語は、シクロアルキル-O-基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」との用語は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義されたとおりである。
「アミノ」との用語は、-NH2基を意味する。
「シアノ」との用語は、-CN基を意味する。
「ニトロ」との用語は、-NO2基を意味する。
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術的解決手段を適用する。
本発明の式(II)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程:
を含む。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、およびナトリウムn-ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。
本発明の式(III)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程:
工程2において、式(III-2)の化合物を式(III-3)の化合物と反応させて、式(IIIA)の化合物を得る;
工程3において、式(IIIA)の化合物と式(V)の化合物とを、アルカリ条件の下、触媒の存在下でスズキカップリング反応に付して、式(III)の化合物を得る。]
を含む。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、およびナトリウムn-ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。
本発明の式(III)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程:
工程2において、式(III-2)の化合物と式(V)の化合物とを、アルカリ条件の下、触媒の存在下でスズキカップリング反応に付して、式(IIIB)の化合物を得る;
工程3において、式(IIIB)の化合物を式(III-3)の化合物と反応させて、式(III)の化合物を得る。]
を含む。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、およびナトリウムn-ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。
本発明の式(III’)の化合物、またはその互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、の製造方法は、以下の工程:
工程2において、式(III-2)の化合物と式(III’a)の化合物とを、アルカリ条件の下、触媒の存在下でスズキカップリング反応に付して、式(III’b)の化合物を得る;
工程3において、式(III’b)の化合物を式(III-3)の化合物と反応させて、式(III’)の化合物を得る。]
を含む。
アルカリ条件を供給する試薬としては、有機塩基および無機塩基が挙げられる。有機塩基としては、これに限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミン、酢酸カリウム、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、およびナトリウムn-ブトキシドが挙げられる。無機塩基としては、これに限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムが挙げられる。
以下の実施例を参照することにより、本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
キラルHPLC分析は、LC-10A vp(Shimadzu)、またはSFC-analytical(Berger Instruments Inc.)で測定した。
カラムクロマトグラフィーの担体として、通常、Yantai Huanghai 200~300メッシュのシリカゲルを使用した。
キラル分取カラムクロマトグラフィーには、Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)またはSFC-multigram(Berger Instruments Inc.)を使用した。
使用したCombiFlash高速分取機器は、Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)であった。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」とは、反応フラスコにアルゴンまたは窒素のバルーン(約1L)が付けられていることを意味する。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX水素化機器、およびQinglan QL-500水素発生器、またはHC2-SS水素化機器で実施した。
水素化反応では、通常、反応系を真空にして水素を充填し、この操作を3回繰り返した。
特に断りのない限り、反応温度は、20℃~30℃の室温である。
4-クロロ-5-ヨード-6-フェニルピリミジン-2-アミン 1b
4-クロロ-6-フェニルピリミジン-2-アミン 1a(2g、9.75mmol、「Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters、2011、21(8)、2497-2501」に開示された公知の方法により製造)、および、N-ヨードスクシンイミド(2.6g、11.7mmol)を、酢酸30mLに溶解した。添加終了後、反応溶液を16時間攪拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mLを加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Bを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物1bを得た(2.88g、収率:89%)。
MS m/z (ESI):332.2[M+1]
4-クロロ-5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-6-フェニルピリミジン-2-アミン 1d
化合物1b(2.88g、8.7mmol)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 1c(2.7g、9.17mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2012、55(5)、1898-1903」に開示された公知の方法により製造)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.64g、0.87mmol)、および炭酸カリウム(3.6g、26.1mmol)を、窒素雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=10:1)66mLに、順次溶解した。反応溶液を83℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液に酢酸エチル200mLを加え、飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Bを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物1dを得た(2.4g、収率:76%)。
MS m/z (ESI):365.4[M+1]
4-ヒドラジニル-5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-6-フェニルピリミジン-2-アミン 1e
化合物1d(100mg、0.275mmol)、および85%ヒドラジン水和物(62mg、2.747mmol)を、エタノール10mLに順次溶解した。反応溶液を還流下で17時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却した。反応溶液に水30mLを加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物1e(85mg)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):361.4[M+1]
8-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 1
粗製の生成物1e(85mg、0.275mmol)をオルトギ酸(トリ)エチル2mLに加えた。反応溶液を140℃で0.5時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物1を得た(6mg、収率:6.9%)。
MS m/z (ESI):371.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.38(s,1H),8.42(brs,2H),7.59(s,1H),7.42(s,1H),7.35-7.31(m,5H),2.48(s,3H).
5-ブロモ-4-クロロ-6-フェニルピリミジン-2-アミン 2a
化合物1a(500mg、2.431mmol)、およびN-ブロモスクシンイミド(519mg、2.918mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド16mLに溶解した。添加終了後、反応溶液を1時間攪拌した。反応溶液に水50mLを加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(100mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過してろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物2a(698mg)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):284.2[M+1]
5-ブロモ-4-ヒドラジニル-6-フェニルピリミジン-2-アミン 2b
粗製の生成物2a(692mg、2.432mmol)、および85%ヒドラジン水和物(1.432mg、24.32mmol)を、エタノール20mLに順次溶解した。反応溶液を還流下で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、0.5時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール(3mL×2)およびエーテル(3mL×2)で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、乾燥させて、粗製の標題の化合物2b(480mg)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):280.3[M+1]
8-ブロモ-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 2c
粗製の生成物2b(480mg、1.713mmol)を5mLのオルトギ酸(トリ)エチルに加えた。反応溶液を140℃で15分間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール(3mL×3)およびジエチルエーテル(5mL×3)で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、乾燥させて、標題の化合物2cを得た(348mg、収率:62.4%)。
MS m/z (ESI):290.3[M+1]
7-フェニル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 2
化合物2c(120mg、0.414mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 2d(120mg、0.620mmol、「Journal of the American Chemical Society、2014、136(11)、4287-4299」に開示された公知の方法により製造)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(30mg、0.041mmol)、および炭酸カリウム(171mg、1.241mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=5:1)6mLに、順次溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水50mLを加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物2を得た(33mg、収率:28.7%)。
MS m/z (ESI):278.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 12.79(brs,1H),9.32(s,1H),7.98(brs,2H),7.41-7.37(m,7H).
MS m/z (ESI):339.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.38(s,1H),8.88-8.87(m,1H),8.29-8.27(m,1H),8.20(brs,2H),8.05-8.04(m,1H),7.88-7.85(m,1H),7.54-7.50(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.24-7.20(m,3H).
MS m/z (ESI):337.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.36(s,1H),8.38(brs,2H),7.36-7.32(m,5H),7.19-7.14(m,2H),2.35(s,3H).
8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 5c
6-ブロモ-8-メチルキノリン 5b(444mg、2.00mmol、「Journal of Organic Chemistry、2014、79(11)、5379-5385」に開示された公知の方法により製造)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) 5a(508mg、2.00mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(292mg、0.40mmol)、および酢酸カリウム(588mg、6.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル10mLに順次溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間攪拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液に酢酸エチル20mLを加え、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Bを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物5cを得た(320mg、収率:59.5%)。
MS m/z (ESI):270.1[M+1]
8-(8-メチルキノリン-6-イル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 5
化合物2c(100mg、0.345mmol)、5c(130mg、0.482mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(25mg、0.034mmol)、および炭酸カリウム(143mg、1.034mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)5mLに、順次溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水50mLを加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物5を得た(32mg、収率:26.4%)。
MS m/z (ESI):353.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 19.37(s,1H),8.90-8.89(m,1H),8.21-8.19(m,3H),7.78(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.37-7.36(m,2H),7.22-7.20(m,3H),2.60(s,3H).
7-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール 6b
5-ブロモ-7-フルオロ-1H-インダゾール 6a(1.27g、5.90mmol、特許出願「WO2012037410」に開示された方法により製造)、化合物5a(2.25g、8.86mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(432mg、0.56mmol)、および酢酸カリウム(1.74g、17.7mmol)を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル40mLに順次溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間攪拌した。反応を停止した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチル10mLを加え、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Bを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物6bを得た(1.178g、収率:76.0%)。
MS m/z (ESI):263.2[M+1]
8-(7-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 6
化合物2c(117mg、0.348mmol)、6b(100mg、0.382mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(25mg、0.034mmol)、および炭酸カリウム(192mg、1.387mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)10mLに、順次溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水50mLを加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物6を得た(13mg、収率:10.8%)。
MS m/z (ESI):346.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 13.65(brs,1H),9.34(s,1H),8.13-8.11(m,3H),7.55(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.23-7.22(m,3H),7.05-7.02(m,1H).
8-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン 7b
6-ブロモ-8-フルオロキノリン 7a(226mg、1.00mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2010、53(10)、4066-4084」に開示された公知の方法により製造)、化合物5a(305mg、1.20mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(146mg、0.20mmol)、および酢酸カリウム(294mg、3.00mmol)を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル10mLに順次溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、12時間攪拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Bを用いたCombiFlash高速分取機器で精製して、標題の化合物7bを得た(220mg、収率:80.1%)。
MS m/z (ESI):274.1[M+1]
8-(8-フルオロキノリン-6-イル)-7-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 7
化合物2c(100mg、0.345mmol)、7b(100mg、0.414mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(25mg、0.034mmol)、および炭酸カリウム(143mg、1.034mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=5:1)6mLに、順次溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、3時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水50mLを加え、酢酸エチル(40mL×4)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物7を得た(20mg、収率:16.3%)。
MS m/z (ESI):357.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) 9.38(s,1H),8.94-8.93(m,1H),8.35-8.33(m,1H),8.26(brs,2H),7.86(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.40-7.36(m,3H),7.26-7.24(m,3H).
5-ブロモ-4-クロロ-6-(5-メチルフラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン 8c
5-ブロモ-4,6-ジクロロピリミジン-2-アミン 8a(5g、20.585mmol、特許出願「US20100331294」に開示された方法により製造)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(5-メチルフラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン 8b(4.283g、20.585mmol、「Organometallics、2015、34(7)、1307-1320」に開示された公知の方法により製造)、[1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(1.506g、2.058mmol)、および炭酸カリウム(8.535g、61.756mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)150mLに、順次溶解し、2時間攪拌した。反応を停止し、反応溶液に水200mLを加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相に100~200メッシュの二酸化ケイ素を加え、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Bを用いたCombiFlash高速分取機器により精製して、標題の化合物8cを得た(2.0g、収率:33.7%)。
MS m/z (ESI):288.2[M+1]
5-ブロモ-4-ヒドラジニル-6-(5-メチルフラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン 8d
化合物8c(1.88g、6.516mmol)、および85%ヒドラジン水和物15mLを、エタノール120mLに順次溶解した。反応溶液を17時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液をろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、粗製の標題の化合物8d(1.5g)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):284.3[M+1]
8-ブロモ-7-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 8e
粗製の生成物8d(1.5g、5.279mmol)をオルトギ酸(トリ)エチル20mLに加えた。反応溶液を140℃で15分間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをn-ヘキサン(20mL×2)で洗浄し、乾燥させて、粗製の標題の化合物8eを得た(1.13g、収率:72.8%)。
MS m/z (ESI):294.3[M+1]
8-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7-(5-メチルフラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 8
粗製の生成物8e(140mg、0.476mmol)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン 8f(205mg、0.714mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2012、55(5)、1898-1903」に開示された公知の方法により製造)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(35mg、0.048mmol)、および炭酸カリウム(197mg、1.428mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=5:1)6mLに、順次溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、2.5時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水50mLを加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題の化合物8を得た(80mg、収率:44.9%)。
MS m/z (ESI):375.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.26(brs,2H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),6.70-6.69(m,1H),6.20-6.19(m,1H),2.60(s,3H),2.03(s,3H).
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール 9b
5-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール 9a(0.5g、1.88mmol、特許出願「WO2012056372」に開示された方法により製造)、化合物5a(575mg、2.26mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(275mg、0.38mmol)、および酢酸カリウム(554mg、5.66mmol)を、アルゴン雰囲気下で、グリコールジメチルエーテル10mLに順次溶解した。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Cを用いたCombiFlash高速分取機器で精製して、標題の化合物9bを得た(270mg、収率:45.9%)。
MS m/z (ESI):313.2[M+1]
7-フェニル-8-(7-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 9
化合物2c(117mg、0.348mmol)、9b(35mg、0.11mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(25mg、0.035mmol)、および炭酸カリウム(192mg、1.387mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)5mLに、順次溶解した。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液に水10mLを加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液(V/V=8:1)(20mL×3)で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物6を得た(10mg、収率:22%)。
MS m/z (ESI):396.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),9.36(s,1H),8.25-8.09(m,4H),7.53(s,1H),7.33-7.31(m,2H),7.25-7.23(m,3H).
MS m/z (ESI):328.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(brs,1H),9.33(s,1H),8.05-8.01(m,3H),7.75(s,1H),7.53-7.41(m,1H),7.35-7.33(m,2H),7.20-7.07(m,4H).
MS m/z (ESI):317.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.25(brs,2H),7.32-7.30(m,5H),6.97(s,2H),2.32(s,6H).
MS m/z (ESI):303.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.29-8.26(m,3H),7.32-7.25(m,6H),6.99(s,1H),2.39(s,3H).
MS m/z (ESI):237.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(brs,1H),8.83(brs,1H),8.64(s,1H),7.92-7.89(m,2H),7.59-7.57(m,3H).
5-ブロモ-4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-アミン 14b
4-クロロ-6-(4-クロロフェニル)ピリミジン-2-アミン 14a(11g、38.03mmol、特許出願「DE102006008880A1」に開示された方法により製造)、およびN-ブロモスクシンイミド(7.11g、39.93mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド300mLに溶解した。添加終了後、反応溶液を2時間撹拌した。反応溶液に水1Lを加え、酢酸エチル(300mL×4)で抽出した。有機相を合わせ、水(100mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL×2)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物14b(12g)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):318.2[M+1]
5-ブロモ-4-(4-クロロフェニル)-6-ヒドラジニルピリミジン-2-アミン 14c
粗製の化合物14b(12g、37.62mmol)、および85%ヒドラジン水和物40mLを、エタノール400mLに順次溶解した。反応溶液を17時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール(50mL)およびn-ヘキサン(100mL×2)で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、乾燥させて、粗製の標題の化合物14c(10.28g)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):314.3[M+1]
8-ブロモ-7-(4-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 14d
粗製の化合物14c(2g、6.36mmol)、およびオルトギ酸(トリ)エチル(1.04g、6.99mmol)1.16mLを、50mLのエタノールに加えた。反応溶液を還流下で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣にエタノールとn-ヘキサンの混合溶液(V/V=1:50)51mLを加え、攪拌し、ろ過した。ろ過ケーキを収集して、標題の化合物14dを得た(2g、収率:96.9%)。
MS m/z (ESI):324.3[M+1]
7-(4-クロロフェニル)-8-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 14
化合物14d(250mg、770.27μmol)、化合物1c(265.36mg、924.32μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(56.36mg、77.03μmol)、および炭酸カリウム(319.36mg、2.31mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)10mLに、順次加えた。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Bを用いたCombiFlash高速分取機器で精製した。得られた粗製の生成物を高速液体クロマトグラフィー(Waters2767-SQ Detecor2、溶出系:炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル)で精製して、標題の化合物14を得た(64.4mg、収率:20.7%)。
MS m/z (ESI):405.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.46(brs,2H),7.58(s,1H),7.49(s,1H),7.43-7.35(m,4H),2.50(s,3H).
4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 15c
4,6-ジクロロピリミジン-2-アミン 15a(10g、60.98mmol、Adamas Reagent Ltd.)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸 15b(8.53g、60.98mmol、Accela ChemBio(Shanghai)Inc.)、[1、1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(4.46g、6.10mmol)、および炭酸カリウム(16.83g、121.96mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)250mLに、順次加えた。反応溶液を60℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水300mLを加え、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Bを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物15cを得た(11.0g、収率:76.0%)。
MS m/z (ESI):224.3[M+1]
5-ブロモ-4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 15d
化合物15c(11.0g、49.19mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド100mLに溶解した。反応溶液に、N-ブロモスクシンイミド(8.75g、49.19mmol)をバッチで加え、1時間撹拌した。反応溶液に水400mLを加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、水(100mL×3)および飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を収集した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物15d(6.0g)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):301.9[M+1]
5-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-6-ヒドラジニルピリミジン-2-アミン 15e
粗製の化合物15d(5.5g、18.18mmol)および85%ヒドラジン水和物10mLを、エタノール20mLに順次溶解した。反応溶液を還流下で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、0.5時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ過ケーキをエタノール(3mL×2)およびジエチルエーテル(3mL×2)で順次洗浄した。ろ過ケーキを収集し、真空乾燥して、粗製の標題の化合物15e(4.4g)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):298.1[M+1]
8-ブロモ-7-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 15f
粗製の化合物15e(500mg、1.68mmol)およびオルトギ酸(トリ)エチル(497mg、3.35mmol)を、エタノール20mLに順次加えた。反応溶液を3時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをエタノール2mLで1回洗浄した後、収集して、粗製の標題の化合物15f(460mg)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):307.9[M+1]
8-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-7-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 15
粗製の化合物15f(120mg、389.47μmol)、化合物4a(138.24mg、545.26μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(28.50mg、38.95μmol)、および炭酸カリウム(161.48mg、1.17mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=5:1)6.0mLに、順次加えた。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水50mLを加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767-SQ Detecor2、溶出系:炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル)で精製して、標題の化合物15を得た(22mg、収率:15.9%)。
MS m/z (ESI):355.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.38(brs,2H),7.40-7.37(m,2H),7.20-7.18(m,4H),2.37(s,3H).
MS m/z (ESI):389.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.40(brs,2H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.34-7.37(m,2H),7.13-7.17(m,2H),2.49(s,3H).
5-ブロモ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-4-アミン 17b
2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-4-アミン 17a(1.2g、5.5mmol、「Chemical&Pharmaceutical Bulletin、1981、29(4)、948-54」に開示された公知の方法により製造)、およびN-ブロモスクシンイミド(1.1g、6.1mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド20mLに順次加えた。反応溶液を1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物17b(550mg)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):296.0[M+1]
8-ブロモ-5-(メチルチオ)-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン 17c
粗製の化合物17b(250mg、0.84mmol)を1,4-ジオキサン10mLに溶解した。反応溶液にクロロアセトアルデヒド(249mg、1.27mmol)を滴下して加え、90℃で36時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Aを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物17cを得た(195mg、収率:72%)。
MS m/z (ESI):320.1[M+1]
8-ブロモ-5-(メチルスルホニル)-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン 17d
化合物17c(195mg、0.61mmol)をジクロロメタン10mLに溶解した。反応溶液にバッチでメタクロロ過安息香酸(316mg、1.83mmol)を加え、3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物17d(210mg)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):352.1[M+1]
8-ブロモ-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-アミン 17e
粗製の化合物17d(210mg、0.59mmol)を1,4-ジオキサン10mLに溶解した。反応溶液に30%アンモニア1mLを滴下して加え、1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液(V/V=10:1)で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Aを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物17eを得た(172mg、収率:46%)。
MS m/z (ESI):289.1[M+1]
8-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-アミン 17
化合物17e(80mg、0.28mmol)、化合物1c(95mg、0.332mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(20mg、28μmol)、および炭酸カリウム(87mg、0.56mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)10mLに、順次加えた。反応溶液を90℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液(V/V=8:1)で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Aを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物17を得た(15mg、収率:14%)。
MS m/z (ESI):370.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.99(brs,2H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.30(brs,5H),2.45(s,3H).
4-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 18b
化合物15a(11g、63.72mmol)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 18a(10.06g、63.72mmol、Shanghai Bepharm LTd.)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(4.66g、6.37mmol)、および炭酸カリウム(26.42g、191.17mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=4:1)500mLに、順次加えた。反応溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液を二相に分離した。水相を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Bを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物18bを得た(14.04g、収率:91.2%)。
MS m/z (ESI):242.3[M+1]
5-ブロモ-4-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 18c
化合物18b(14.04g、58.11mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド300mLに溶解した。反応溶液にN-ブロモスクシンイミド(11.38g、63.92mmol)を加え、1時間撹拌した。反応溶液を1Lの水に注ぎ、30分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを収集し、真空乾燥して、粗製の標題の化合物18c(16g)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):320.0[M+1]
5-ブロモ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-6-ヒドラジニルピリミジン-2-アミン 18d
粗製の化合物18c(16g、49.92mmol)をエタノール250mLに溶解した。反応溶液に85%ヒドラジン水和物50mLを加え、17時間攪拌した。反応溶液をろ過した。ろ過ケーキをエタノール(20mL×2)およびn-ヘキサン(20mL×2)で順次洗浄し、乾燥させて、標題の化合物18dを得た(12g、収率:76.1%)。
MS m/z (ESI):316.0[M+1]
8-ブロモ-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 18e
化合物18d(4g、12.65mmol)およびオルトギ酸(トリ)エチル(2.25g、15.18mmol)を、エタノール50mLに溶解した。反応溶液を還流下で2時間撹拌した。反応を停止し、反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノール5mLで0.5時間パルプ化し、ろ過した。ろ過ケーキを無水ジエチルエーテル(10mL×2)で洗浄し、乾燥させて、標題の化合物18eを得た(3.85g、収率:93.4%)。
MS m/z (ESI):326.2[M+1]
7-(2,4-ジフルオロフェニル)-8-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 18
化合物18e(110mg、337.32μmol)、化合物1c(145.26mg、505.98μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(24.7mg、33.73μmol)、および炭酸カリウム(93.1mg、674.64μmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=5:1)12mLに、順次加えた。反応溶液を90℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767-SQ Detecor2、溶出系:炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル)で精製して、標題の化合物18を得た(31mg、収率:22.6%)。
MS m/z (ESI):407.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.50(brs,2H),7.55(brs,2H),7.44(s,1H),7.20-7.18(m,2H),2.49(s,3H).
5-ブロモ-4-クロロ-6-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 19b
4-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-2-アミン 19a(1.5g、6.71mmol、特許出願「WO2014162039A1」に開示された方法により製造)をN,N-ジメチルホルムアミド20mLに溶解した。反応溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.31g、7.38mmol)を加え、1時間攪拌した。反応溶液に水120mLを加え、撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを収集し、真空乾燥して、粗製の標題の化合物19b(1.9g)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
MS m/z (ESI):301.9[M+1]
5-ブロモ-4-(2-フルオロフェニル)-6-ヒドラジニルピリミジン-2-アミン 19c
粗製の化合物19b(1.9g、6.28mmol)をエタノール30mLに溶解した。反応溶液に85%ヒドラジン水和物(125.61mmol、7.18mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ過ケーキをエタノール(20mL×2)で洗浄し、乾燥させて、標題の化合物19cを得た(1.7g、収率:90.8%)。
MS m/z (ESI):297.8[M+1]
8-ブロモ-7-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 19d
化合物19c(1.7g、5.70mmol)をオルトギ酸(トリ)エチル10mLに加えた。反応溶液を130℃で0.5時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過した。ろ過ケーキに酢酸エチルを加え、撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを乾燥させて、標題の化合物19dを得た(1.1g、収率:62.6%)。
MS m/z (ESI):307.9[M+1]
8-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-7-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-c]ピリミジン-5-アミン 19
化合物19d(200mg、649.12μmol)、化合物11a(151.32mg、649.12μmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(47.45mg、64.91μmol)、および炭酸カリウム(179.16mg、1.30mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=5:1)12mLに、順次加えた。反応溶液を80℃に加熱し、3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767-SQ Detecor2、溶出系:炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル)で精製して、標題の化合物19を得た(26mg、収率:12%)。
MS m/z (ESI):335.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.30(s,2H),7.41(brs,2H),7.19-7.22(m,1H),7.09-7.13(m,1H),6.91(s,2H),2.29(s,6H).
MS m/z (ESI):389.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.44(brs,2H),7.54(s,1H),7.40-7.18(m,4H),6.96-6.69(m,1H),2.44(s,3H).
2-((2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール 21b
4-クロロ-2-メチルチオ-6-フェニル-ピリミジン 21a(1.5g、6.34mmol、「Tetrahedron、1994、50(34)、10299-308」に開示された公知の方法により製造)をアセトニトリル40mLに溶解した。反応溶液に、2-アミノプロパン-1-オール(713.91mg、9.50mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.64g、12.67mmol)を加え、75℃で72時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物21bを得た(1.5g、収率:86%)。
MS m/z (ESI):276.2[M+1]
2-((5-ブロモ-2-(メチルチオ)-6-フェニルピリミジン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オール 21c
化合物21b(1.5g、5.45mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド30mLに溶解した。反応溶液に、N-ブロモスクシンイミド(969.50mg、5.45mmol)をバッチで加え、1時間撹拌した。反応溶液に水150mLを加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液(V/V=8:1)で3回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物21cを得た(1.2g、収率:62.2%)。
MS m/z (ESI):354.1[M+1]
8-ブロモ-2-メチル-5-(メチルチオ)-7-フェニル-2,3-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン 21d
化合物21c(2.3g、6.49mmol)をジクロロメタン40mLに溶解した。反応溶液にトリエチルアミン(983.59mg、9.74mmol)を加え、メタンスルホニルクロリド(892.44mg、7.79mmol)を滴下して加え、一晩攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した(30mL×3)。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物21dを得た(1.2g、収率:55%)。
MS m/z (ESI):336.0[M+1]
8-ブロモ-2-メチル-5-(メチルチオ)-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン 21e
化合物21d(1.2g、3.57mmol)を1,4-ジオキサンに加えた。反応溶液に二酸化マンガン(3.14g、35.69mmol)を加え、90℃で36時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物21eを得た(750mg、収率:62.9%)。
MS m/z (ESI):334.1 [M-1]
8-ブロモ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン 21f
化合物21e(320mg、957.41μmmol)をトリフルオロ酢酸5mLに溶解した。反応溶液に過酸化水素(0.5mL、957.41μmmol)を滴下して加え、1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の標題の化合物21f(350mg)を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
8-ブロモ-2-メチル-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-アミン 21g
粗製の化合物21f(350mg、955.68μmmol)を1,4-ジオキサン10mLに溶解した。反応溶液にアンモニア一水和物(1.0mL、955.68μmmol)を加え、40℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液(V/V=8:1)で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、展開溶媒系Aを用いた薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物21gを得た(215mg、収率:74.2%)。
8-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-2-メチル-7-フェニルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-アミン 21
化合物21g(215mg、709.20μmmol)、化合物11a(247.99mg、1.06mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(51.84mg、70.92μmmol)、および炭酸水素ナトリウム(131.06mg、1.56mmol)を、アルゴン雰囲気下で、1,4-ジオキサンと水の混合溶液(V/V=5:1)12mLに、順次加えた。反応溶液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767-SQ Detecor2、溶出系:炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル)で精製して、標題の化合物21を得た(45mg、収率:19.3%)。
MS m/z (ESI):330.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.65(s,2H),7.28(s,2H),7.24(s,3H),6.89(s,2H),2.31(s,6H),2.27(s,3H).
1-メチル-4-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピペラジン 22c
2-(クロロメチル)-6-メチルピリジン 22b(1g、7.06mmol)、および炭酸カリウム(1.46g、10.59mmol)を、アセトニトリル40mLに溶解した。反応溶液に1-メチルピペラジン 22a(848.57mg、8.47mmol、939.72uL)を加え、80℃で17時間撹拌した。反応溶液を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物22cを得た(1g、収率:69%)。
MS m/z (ESI):206.4[M+1]
1-メチル-4-((6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペラジン 22d
化合物22c(1g、4.87mmol)、化合物5a(146.13μmmol)、および(1,5-シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(I)ダイマー(78.44mg、292.26μmmol)を、アルゴン雰囲気下で、n-ヘキサン40mLに溶解した。反応溶液を80℃で17時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物22dを得た(217mg、収率:13.5%)。
MS m/z (ESI):415.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.26(brs,2H),7.32-7.28(m,6H),6.85(s,1H),3.38(s,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H),2.19-2.09(m,8H).
MS m/z (ESI):391.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),8.58(brs,2H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.40-7.36(m,5H).
MS m/z (ESI):336.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.93(s,2H),7.55(s,1H),7.31(s,5H),7.14(d,2H),2.33(s,3H).
MS m/z (ESI):333.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.24(brs,2H),7.36-7.29(m,5H),6.76(s,1H),6.48(s,1H),3.77(s,3H),2.29(s,3H).
MS m/z (ESI):248.2[M+1]
MS m/z (ESI):331.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.25(brs,2H),7.32-7.28(m,5H),7.12(s,1H),6.80(s,1H),2.57-2.55(m,2H),2.37(s,3H),1.03-1.00(m,3H).
MS m/z (ESI):355.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.44(s,2H),7.49-7.45(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.17-7.14(m,2H),7.11(s,1H),2.33(s,3H).
MS m/z (ESI):335.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.24(brs,2H),7.39-7.35(m,2H),7.16-7.11(m,2H),6.95(s,2H),2.33(s,6H).
MS m/z (ESI):389.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.46(brs,2H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.10-7.08(m,1H),2.49(s,3H).
MS m/z (ESI):343.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.23(brs,2H),7.47-7.31(m,5H),6.92-6.87(m,2H),2.28(s,3H),1.98-1.90(m,1H),0.84-0.72(m,4H).
MS m/z (ESI):316.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.99(s,2H),7.51(d,1H),7.31-7.29(m,2H),7.26-7.25(m,3H),6.91(s,2H),2.30(s,6H).
MS m/z (ESI):334.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,1H),7.82(s,2H),7.52(d,1H),7.35-7.32(m,2H),7.28-7.08(m,2H),6.92(s,2H),2.32(s,6H).
MS m/z (ESI):389.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.48(brs,2H),7.55(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.42(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.15-7.12(m,1H),2.46(s,3H)
MS m/z (ESI):373.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.46(brs,2H),7.55-7.54(m,1H),7.25-7.14(m,4H),2.36(s,3H).
MS m/z (ESI):351.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.33(brs,2H),7.26-7.13(m,6H),2.36(s,3H),2.30(s,3H).
MS m/z (ESI):371.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.40(brs,2H),7.43-7.35(m,4H),7.20-7.18(m,2H),2.38(s,3H).
MS m/z (ESI):289.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.47-8.46(m,2H),8.29(brs,2H),7.33-7.29(m,7H).
MS m/z (ESI):323.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.40(brs,2H),8.28-8.27(m,1H),7.47(s,1H),7.38-7.31(m,5H),7.23-7.22(m,1H).
MS m/z (ESI):427.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.80(brs,2H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.29-7.22(m,2H).
MS m/z (ESI):353.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.43(brs,2H),7.51-7.45(m,1H),7.21-7.10(m,2H),6.92(s,2H),2.31(s,6H).
MS m/z (ESI):369.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.33(brs,2H),7.50-7.48(m,1H),7.22-7.13(m,2H),6.76(s,1H),6.45(s,1H),3.76(s,3H),2.30(s,3H).
MS m/z (ESI):385.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(brs,2H),7.55(s,1H),7.41(s,1H),7.35-7.31(m,5H),2.96(s,3H),2.46(s,3H).
MS m/z (ESI):347.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.13(brs,2H),7.47-7.33(m,7H),6.38-6.35(m,1H),4.97-4.90(m,1H),0.99-0.97(m,6H).
μmmolμmmol
MS m/z (ESI):379.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.33(brs,2H),7.52-7.46(m,1H),7.21-7.11(m,2H),6.90-6.85(m,2H),2.28(s,3H),1.95-1.85(m,1H),0.85-0.83(m,2H),0.72-0.70(m,2H).
MS m/z (ESI):339.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.40(brs,2H),8.31-8.30(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.22-7.11(m,3H),6.98-6.97(m,1H),2.39(s,3H).
MS m/z (ESI):423.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.54(brs,2H),7.54(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.40-7.28(m,1H),2.47(s,3H).
MS m/z (ESI):422.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),7.58(s,1H),7.48-7.33(m,5H),7.05(s,1H),3.35-3.28(m,6H),2.11(s,2H),1.90-1.87(m,4H).
MS m/z (ESI):402.5[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.23(brs,2H),7.35-7.28(m,6H),6.85(s,1H),3.42-3.35(m,6H),2.44(s,3H),2.13-2.05(m,4H).
MS m/z (ESI):422.7[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.54(brs,2H),7.56-7.52(m,2H),7.45(s,1H),7.42-7.38(m,2H),2.48(s,3H).
MS m/z (ESI):389.4[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.47(brs,2H),7.54-7.50(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),2.36(s,3H).
MS m/z (ESI):371.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.38(brs,2H),7.44(s,1H),7.39-7.36(m,2H),7.32(s,1H),7.19-7.14(m,2H),6.98-6.70(m,1H),2.46(s,3H).
MS m/z (ESI):387.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.39(brs,2H),7.40-7.43(m,2H),7.33-7.38(m,4H),6.84(t,1H),2.46(s,3H).
MS m/z (ESI):369.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.36(brs,2H),7.42-7.32(m,3H),7.19(s,1H),5.42-5.30(m,2H),7.19-7.14(m,2H),2.40(s,3H).
MS m/z (ESI):351.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.27(brs,2H),7.39-7.33(m,4H),6.96(s,2H),2.34(s,6H).
MS m/z (ESI):353.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.31(brs,2H),7.40-7.36(m,2H),7.20-7.13(m,4H),5.42-5.31(m,2H),2.41(s,3H).
MS m/z (ESI):371.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.50(brs,2H),7.47-7.42(m,2H),7.37(s,1H),7.31(s,1H),7.26-7.24(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.94-6.66(m,1H),2.41(s,3H).
MS m/z (ESI):353.2[M+1]
1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ9.29(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.43-7.41(m,1H),7.26-7.21(m,3H),7.04-6.99(m,1H),5.37-5.25(m,2H),2.45(s,3H).
MS m/z (ESI):371.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.27-7.25(m,2H),7.06-7.02(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.40-5.28(m,2H),2.48(s,3H).
MS m/z (ESI):405.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.54-7.50(m,1H),7.40-7.30(m,4H),6.97-6.69(m,1H),3.43(brs,2H),2.44(s,3H).
生物学的アッセイ
試験例1.アデノシンA2a受容体(A2aR)cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA2b受容体(A2bR)cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA1受容体(A1R)cAMPシグナル伝達経路、および、アデノシンA3受容体(A3R)cAMPシグナル伝達経路に対する、本発明の化合物の阻害活性の測定
アデノシンA2a受容体cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA2b受容体cAMPシグナル伝達経路、アデノシンA1受容体cAMPシグナル伝達経路、および、アデノシンA3受容体cAMPシグナル伝達経路に対する、本発明の化合物の阻害活性は、以下の方法により測定した。実験方法を以下に簡単に記載する。
1.CHO-K1/A2aR細胞(NM_000675.5)、またはCHO-K1/A2bR細胞(NM_000676.2)、またはCHO-K1/A1R細胞(NM_000674.2)、またはCHO-K1/A3R細胞(NM_000677.3)
2.ウシ胎児血清(Gibco、10099-141)
3.ブレオマイシン(Thermo、R25001)、またはG418(ENZO、ALX-380-013-G005)、またはピューロマイシン(Thermo、10687-010)
4.DMEM/F12培地(GE、SH30023.01)
5.細胞分離緩衝液(Thermo Fisher、13151014)
6.HEPES(Gibco、42360-099)
7.ウシ血清アルブミン(MP Biomedicals、219989725)
8.ロリプラム(sigma、R6520-10MG)
9.アデノシンデアミナーゼ(sigma、10102105001)
10.フォルスコリン(sigma、F6886)
11.2Cl-IB-MECA(Tocrics、1104/10)
12.N6-シクロペンチルアデノシン(Tocris、1702/50)
13.平衡塩緩衝液(Thermo、14025-092)
14.cAMP dynamic2kit(Cisbio、62AM4PEB)
15.384ウェルプレート(Corning、4514)または(Nunc、267462#)
16.エチルカルバゾール(Torcis、1691/10)
17.PHERAstar多機能マイクロプレートリーダー(Cisbio、62AM4PEB)
2.1 アデノシンA2a受容体
CHO-K1/A2aR細胞を、10%ウシ胎児血清および800μg/mLブレオマイシンを含むDMEM/F12培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。細胞を、20mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を106cells/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液5μlと、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物(4×濃度)2.5μlとを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。次に、各ウェルに、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化したエチルカルバゾール(4×濃度)2.5μlを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、10000、2000、400、80、16、3.2、0.64、0.128、0.0256、0.00512、および0.001024nMであった。エチルカルバゾールの最終濃度は20nMであった。細胞内cAMP濃度は、cAMP dynamic2kitで測定した。cAMP-d2およびAnti-cAMP-Eu-Cryptateを、それぞれcAMP溶解緩衝液で1:4の比率で希釈した。各ウェルに、5μlの希釈cAMP-d2を加え、続いて5μlの希釈Anti-cAMP-Eu-Cryptateを加え、プレートを室温で、暗所で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のIC50値を、Graphpad Prismソフトウェアによって計算し、表1に示した。
CHO-K1/A1R細胞を、10%ウシ胎児血清および1mg/ml G418を含むDMEM/F12培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。次いで、細胞を、20mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を5×105cells/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液12.5μlと、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物(4×濃度)6.25μlとを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。次に、各ウェルに、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した、フォルスコリンおよびN6-シクロペンチルアデノシン(4×濃度)6.25μlを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、100000、10000、1000、100、10、1、0.1、および0nMであった。フォルスコリンの最終濃度は10μMであった。CPAの最終濃度は10nMであった。細胞内cAMP濃度は、cAMP dynamic2kitで測定した。cAMP-d2およびAnti-cAMP-Eu-Cryptateを、それぞれcAMP溶解緩衝液で1:4の比率で希釈した。各ウェルに、12.5μlの希釈cAMP-d2を加え、続いて12.5μlの希釈Anti-cAMP-Eu-Cryptateを加え、プレートを室温で、暗所で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のIC50値を、Graphpad Prismソフトウェアによって計算し、表2に示した。
CHO-K1/A3R細胞を、10%ウシ胎児血清および10μg/mlピューロマイシンを含むDMEM/F12培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。細胞を、20mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を5×105cells/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液12.5μlと、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物(4×濃度)6.25μlとを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。次に、各ウェルに、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した、フォルスコリンおよび2Cl-IB-MECA(4×濃度)6.25μlを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、100000、10000、1000、100、10、1、0.1、および0nMであった。フォルスコリンの最終濃度は10μMであった。2Cl-IB-MECAの最終濃度は5nMであった。細胞内cAMP濃度は、cAMP dynamic2kitで測定した。cAMP-d2およびAnti-cAMP-Eu-Cryptateを、それぞれcAMP溶解緩衝液で1:4の比率で希釈した。各ウェルに、12.5μlの希釈cAMP-d2を加え、続いて12.5μlの希釈Anti-cAMP-Eu-Cryptateを加え、プレートを室温で、暗所で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のIC50値を、Graphpad Prismソフトウェアによって計算し、表2に示した。
CHO-K1/A2bR細胞を、10%ウシ胎児血清および1mg/ml G418を含むDMEM/F12培地で培養した。実験の際、細胞を細胞分離緩衝液に施した。細胞を、20mM HEPESおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含む平衡塩緩衝液に再懸濁し、カウントし、細胞密度を106cells/mlに調整した。384ウェルプレートにおいて、各ウェルに、細胞懸濁液5μlと、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化した試験化合物(4×濃度)2.5μlとを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。次に、各ウェルに、20mM HEPES、0.1%ウシ血清アルブミン、54μMロリプラム、および2.7U/mlアデノシンデアミナーゼを含む平衡塩緩衝液で製剤化したエチルカルバゾール(4×濃度)(Torcis、1691/10)2.5μlを加え、プレートを室温で30分間インキュベートした。化合物の最終濃度は、100000、10000、1000、100、10、1、0.1、および0nMであった。エチルカルバゾールの最終濃度は1μMであった。細胞内cAMP濃度は、cAMP dynamic2kitで測定した。cAMP-d2およびAnti-cAMP-Eu-Cryptateを、それぞれcAMP溶解緩衝液で1:4の比率で希釈した。各ウェルに、5μlの希釈cAMP-d2を加え、続いて5μlの希釈Anti-cAMP-Eu-Cryptateを加え、プレートを室温で、暗所で1時間インキュベートした。HTRFシグナル値は、PHERAstar多機能マイクロプレートリーダーで読み取った。化合物の阻害活性のIC50値を、Graphpad Prismソフトウェアによって計算し、表3に示した。
マウスにおける本発明の化合物の脳透過性は、以下の実験方法により測定された。
1.RED Device Inserts(Thermo Scientific、QL21291110)
2.API 4000 Q-trapリニアイオントラップ質量分析計(Applied Biosystems)
3.LC-30A 超高圧液体クロマトグラフィーシステム(Shimadzu)
4.pH7.4 PBS(100mM、冷蔵庫に4℃で保存)
5.C57マウス、Jiesijie Laboratory Animal Co.,LTDの提供、証明書番号:SCXK(Shanghai)2013-0006.
4匹のメスのC57マウスを、24±3℃の一定温度および50~60%の湿度で、12時間の明所/12時間の暗所のサイクルで飼育し、食物および水を自由に摂取させた。一晩絶食させた後、化合物をマウスに胃内投与した。投与量は20mg/kgであった。薬物投与群は、薬物投与後0.5時間で採血後、犠牲処理した(採血量:0.5ml)。血液サンプルをヘパリン処理したチューブに入れ、3500rpmで10分間遠心分離して血漿を分離し、血漿1としてマークし、-80℃で保管した。犠牲処理した動物の心臓に生理食塩水を灌流して、脳組織から過剰な血液を除去した。脳組織を採取し、脳組織に残っている血液をろ紙で吸い取った。脳組織は、脳組織1としてマークし、-80℃で保管した。ブランク血漿および脳組織2のために別の3匹の動物を取り、処理方法は薬物投与群と同じとした。
3.1 サンプルの調製
薬物化合物を20mMになるようにDMSOに溶解して、ストック溶液Iを得た。適切な量のストック溶液Iを取り、メタノールで希釈して、200μMの希釈ストック溶液IIを得た。10μlのストック溶液IIを1.5mlエッペンドルフチューブに取り、990μlのブランク血漿を加え、よく混合して、2μMの血漿サンプル2(DMSO濃度≦0.2%)を得て、これをこの濃度での血漿タンパク質結合率の測定に使用した。上記で製剤化した血漿サンプル50μlを取り、T0とマークし、試験のために冷蔵庫に-4℃で保管した。
RED Device Insertsの平衡透析チューブを96ウェルプレートに挿入した。上記により製剤化された300μlの、試験化合物および対応するブランク血漿サンプルを含む血漿サンプル2を、赤色にマークされたウェル(血漿チャンバー)に加えた。リン酸緩衝液(pH7.4)500μlを、別のウェル(緩衝液チャンバー)に、赤色にマークされたウェルに並べて加えた。上記の手順に従って、各化合物の各濃度について、2つのサンプルとした。次に、96ウェルプレートをシールテープで覆い、プレート全体をヒートミキサーに入れ、37℃、400rpmで4時間平衡化した。インキュベーション後、96ウェルプレートデバイスをヒートミキサーから取り出して、平衡透析に到達させた。25μlの平衡化血漿サンプルまたは透析サンプルに、25μlの、対応する薬物を含まない非平衡ブランクリン酸緩衝溶液、または薬物を含まないブランク血漿を添加し、その後、200μlの内部標準(アセトニトリルで製剤化)を加え、5分間ボルテックス混合し、10分間遠心分離(4000rpm)した。上清をLC/MS/MS分析のために採取した。T0サンプルは、インキュベーションに付さなかった。内部標準に対する、総薬物(血漿チャンバー)および遊離薬物(緩衝液チャンバー)のクロマトグラフィーのピーク面積比は、それぞれ上記で設定したLC/MS/MS法によって直接測定し、遊離パーセント(fu plasma%)を計算した。
脳組織タンパク質結合平衡透析プロセス:ブランク脳組織2を、希釈係数11に従ってPBS(pH7.4)でブランク脳ホモジネートに製剤化し、化合物を添加して、2μMの脳ホモジネートに製剤化した。他の手順は、血漿タンパク質結合の手順と同じとした。内部標準に対する、総薬物(脳ホモチャンバー)および遊離薬物(緩衝液チャンバー)のクロマトグラフィーのピーク面積比は、それぞれ設定したLC/MS/MS法によって測定し、遊離パーセント(fu brain hom%)を計算した。
5.1 薬物投与後0.5時間のマウスの血漿1および脳組織1の薬物濃度は、それぞれ設定したLC/MS/MS法によって測定し、合計濃度(Ctotal,pおよびCtotal,b)とした。
5.2 マウスの血漿および脳組織中の化合物のタンパク質結合率は、RED Device Insertsデバイスを用いた平衡透析法によってそれぞれ測定し、遊離パーセント(fu plasma%、fu brain%)を計算した。
脳ホモジネートの遊離パーセント(fu brain hom%)=Cbuffer/Cbrain hom×100%;
脳組織の遊離パーセント(fu brain%)=fu brain hom/(Df-(Df-1)×fu brain hom)×100%
ここで、Df=11。
Claims (19)
- 式(I):
Gは、NまたはCR4であり;
環Aは、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
各R1は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R2は、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OR5、およびRbからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され;
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
R5は、水素、アルキル、アミノ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
Rbは、ヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびC(O)OR5からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換され;
nは、1、2、3、または4である。]
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R2が、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ独立して任意に、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および、Rb(Rbはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、1つまたは複数のアルキルにより置換される)からなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって置換される、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 式(II):
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され;
各R6は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C(O)OR5、およびRbからなる群から選択され;
sは、0、1、2、3、または4であり;
環A、G、R1、R3、R5、Rb、およびnは、請求項1で定義されたとおりである。]
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 式(III):
環Bは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、各R6は、同一または異なり、それぞれ独立して任意に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびRb(Rbはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、1つまたは複数のアルキルにより置換される)からなる群から選択され;
sは、0、1、2、3、または4であり;
環A、R1、R3、およびnは、請求項1で定義されたとおりである。]
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1~3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 環Bが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリジン-2-オン、イミダゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、イソキノリル、キノリル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチエニルからなる群から選択される、請求項3または4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 式(III’):
各R6は、同一または異なり、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびRb(Rbはヘテロシクリルアルキルであって、ヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルは、任意に、1つまたは複数のアルキルにより置換される)からなる群から選択され;
sは、0、1、2、3、または4であり;
環A、R1、R3、およびnは、請求項1で定義されたとおりである。]
の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1~5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。 - 環Aが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1~6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 環Aが、フェニルまたはフリルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 治療有効量の請求項1~11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、請求項15に記載の医薬組成物の、A2a受容体阻害薬の製造における使用。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、または、請求項15に記載の医薬組成物の、A2a受容体阻害によって改善される病気または疾患の治療薬の製造における使用。
- A2a受容体阻害によって改善される病気または疾患が、腫瘍、うつ病、認知機能障害、神経変性障害、注意関連障害、錐体外路症候群、異常運動障害、肝硬変、肝線維症、脂肪肝、皮膚線維症、睡眠障害、脳卒中、脳損傷、神経炎症、および嗜癖行動、からなる群から選択される、請求項17に記載の使用。
- A 2a 受容体阻害によって改善される病気または疾患が、腫瘍である、請求項18に記載の使用。
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