JP7106462B2 - N-(ヘテロアリール)-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2-アミンの合成 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年7月1日付で出願された米国仮特許出願第62/357,797号の利益を主張する。この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
R1は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
R2及びR3は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから独立して選択され、
R4は、水素、シリル、ハロアルキル、-C(O)アルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2ハロアルキル、-S(O)2アリール、及び-S(O)2アリールアルキルから選択され、
R5は、水素、ハロゲン、-N(アルキル)(アルコキシ)、-NCH3OMe、アルコキシ、アリールオキシ、-OCH2アリール、-OC(O)アルキル、-OC(O)アリール、及び-OC(O)アリールアルキルから選択される)。
(i)ラクタムアミンによって式Vの化合物を求核攻撃して、アルキル2-(アルキルチオ)-4-(ラクタム)ピリミジン-5-カルボキシレートを得る工程と、
(iii)アルキル2-(アルキルチオ)-4-(ラクタム)ピリミジン-5-カルボキシレートを環化して、5’-ヒドロキシ-2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る工程と、
(iv)5’-ヒドロキシ-2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのヒドロキシ基を脱離基へと変換する工程と、
(v)(iv)で生成された化合物を脱水して、2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る工程と、
(vi)2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを任意に脱保護する工程と、そしてその後、
(vii)2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのメルカプト基を任意に酸化する工程と、
を含む。
(i)式Iの化合物によって式Vの化合物を求核攻撃して、式IIの化合物を得る工程と、
(ii)式IIの化合物を任意に保護する工程と、
(iii)式IIの化合物を環化して、式III(式中、R4はHである)の化合物を得る工程と、
(iv)後の脱水を促進する水素以外の基で水素R4を置換する工程と、
(v)式IIIの化合物を脱水して、式IVの化合物を得る工程と、
(vi)式IVの化合物を任意に脱保護する工程と、そしてその後、
(vii)式IVのメルカプト基を任意にスルホンへと酸化する工程と、
を含む。
(i)式IIの化合物を環化して、式III(式中、R4はHである)の化合物を得る工程と、
(ii)後の脱水を促進する水素以外の基で水素R4を置換する工程と、
(iii)式IIIの化合物を脱水して、式IVの化合物を得る工程と、
(iv)式IVの化合物を任意に脱保護する工程と、
(v)式IVのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
(i)式IIIの化合物を脱水して、式IVの化合物を得る工程と、
(ii)式IVの化合物を任意に脱保護する工程と、そしてその後、
(iii)式IVのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
(i)ラクタムアミンによって式VIの化合物を求核攻撃して、アルキル2-(アルキルチオ)-4-(ラクタム)ピリミジン-5-カルボキシレートを得る工程と、
(iii)アルキル2-(アルキルチオ)-4-(ラクタム)ピリミジン-5-カルボキシレートを環化して、2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る工程と、
(iv)2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを任意に脱保護する工程と、そしてその後、
(v)2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンのメルカプト基を任意に酸化する工程と、
を含む。
(i)式Iの化合物によって式VIの化合物を求核攻撃して式IIの化合物を得る工程と、
(ii)式IIの化合物を任意に保護する工程と、
(iii)式IIの化合物を環化して、式IVの化合物を得る工程と、
(iv)式IVの化合物を任意に脱保護する工程と、
(v)式IVのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
(i)式Iの化合物によって式Vの化合物を求核攻撃して、式IIの化合物を得る工程と、
(ii)式IIの化合物を任意に保護する工程と、
(iii)式IIの化合物を環化して、式III(式中、R4はHである)の化合物を得る工程と、
(iv)後の脱水を促進する水素以外の基で水素R4を任意に置換する工程と、そしてその後、
(v)式IIIのメルカプト基をスルホンへと任意に酸化する工程と、
を含む。
(i)式Iの化合物によって式Vの化合物を求核攻撃する工程と、そしてその後、
(ii)式IIの化合物を単離する工程と、
を含む。
(i)式Iの化合物によって式VIの化合物を求核攻撃する工程と、そしてその後、
(ii)式IIの化合物を単離する工程と、
を含む。
(i)アルキル2-オキソアセテートを用いて、式VIIのアミンを還元的にアミノ化し、式VIIIの化合物を得る工程と、
(ii)式VIIIの化合物を任意に脱保護する工程と、
(iii)塩基を任意に付加する工程と、そしてその後、
(iv)式Iの化合物を単離する工程と、
を含む。
(i)TMSCNの存在下で、アルキルグリシネートとシクロヘキサノンとを縮合して、式IXの化合物を得る工程と、
(ii)シアノ化合物のアミンへの還元に続いて、後の分子内環化を行う工程と、そしてその後、
(iii)式Iの化合物を単離する工程と、
を含む。
Zは、-(CH2)x-(ここで、xは1、2、3又は4である)、又は-O-(CH2)z-(ここで、zは2、3又は4である)であり、
R2は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル及びアリールアルキルから独立して選択され、
R6は、それぞれ独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり、ここで、上記のアルキル基、シクロアルキル基及びハロアルキル基はそれぞれ、任意に鎖中の炭素に代えてO又はNのヘテロ原子を含み、近接する環原子又は同じ環原子上の2つのR6は、任意に付着されている環原子(複数の場合もある)と共に3員環~8員環を形成し、
yは、0、1、2、3又は4であり、
R12は、
YはNH、O、S又はNR14であり、
X1、X2、X3、X4及びX5は独立してN又はCR13であり、ここで、X1、X2、X3、X4及びX5の少なくとも1つはCR13であり、
R13は、それぞれ独立して、R11及びR7から選択され、ここで、1つのR13はR7であり、
R14は、-C(O)H、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R7は、-(アルキレン)m-ヘテロシクロ、-(アルキレン)m-ヘテロアリール、-(アルキレン)m-NR8R9、-(アルキレン)m-C(O)-NR8R9;-(アルキレン)m-C(O)-O-アルキル;-(アルキレン)m-O-R10、-(アルキレン)m-S(O)n-R10、又は-(アルキレン)m-S(O)n-NR8R9であり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、ここで、同じ又は近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、ここで、mは0又は1であり、nは0、1又は2であり、
R8及びR9は、それぞれ独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、価数に応じて1以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は、
R8及びR9は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて1以上のRx基で任意に独立して置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R10及びR10*は、それぞれ、
(i)水素、又は、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、
Rxは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、-(アルキレン)m-OR10、-(アルキレン)m-O-アルキレン-OR10、-(アルキレン)m-S(O)n-R10、-(アルキレン)m-NR8R9、-(アルキレン)m-CN、-(アルキレン)m-C(O)-R10、-(アルキレン)m-C(S)-R10、-(アルキレン)m-C(O)-OR10、-(アルキレン)m-O-C(O)-R10、-(アルキレン)m-C(S)-OR10、-(アルキレン)m-C(O)-(アルキレン)m-NR8R9、-(アルキレン)m-C(S)-NR8R9、-(アルキレン)m-N(R8)-C(O)-NR8R9、-(アルキレン)m-N(R8)-C(S)-NR8R9、-(アルキレン)m-N(R8)-C(O)-R10、-(アルキレン)m-N(R8)-C(S)-R10、-(アルキレン)m-O-C(O)-NR8R9、-(アルキレン)m-O-C(S)-NR8R9、-(アルキレン)m-SO2-NR8R9、-(アルキレン)m-N(R8)-SO2-R10、-(アルキレン)m-N(R8)-SO2-NR8R9、-(アルキレン)m-N(R8)-C(O)-OR10)-(アルキレン)m-N(R8)-C(S)-OR10、又は-(アルキレン)m-N(R8)-SO2-R10であり、
ここで、上記のアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基は、独立して、1以上の-(アルキレン)m-CN、-(アルキレン)m-OR10*、-(アルキレン)m-S(O)n-R10*、-(アルキレン)m-NR8*R9*、-(アルキレン)m-C(O)-R10*、-(アルキレン)m-C(=S)R10*、-(アルキレン)m-C(=O)OR10*、-(アルキレン)m-OC(=O)R10*、-(アルキレン)m-C(S)-OR10*、-(アルキレン)m-C(O)-NR8*R9*、-(アルキレン)m-C(S)-NR8*R9*、-(アルキレン)m-N(R8*)-C(O)-NR8*R9*、-(アルキレン)m-N(R8*)-C(S)-NR8*R9*、-(アルキレン)m-N(R8*)-C(O)-R10*、-(アルキレン)m-N(R8*)-C(S)-R10*、-(アルキレン)m-O-C(O)-NR8*R9*、-(アルキレン)m-O-C(S)-NR8*R9*、-(アルキレン)m-SO2-NR8*R9*、-(アルキレン)m-N(R8*)-SO2-R10*、-(アルキレン)m-N(R8*)-SO2-NR8*R9*、-(アルキレン)m-N(R8*)-C(O)-OR10*、-(アルキレン)m-N(R8*)-C(S)-OR10*、又は-(アルキレン)m-N(R8*)-SO2-R10*で更に置換されてもよく、
nは、0、1又は2であり、
mは、0又は1であり、
R8*及びR9*は、それぞれ独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、又は、
R8*及びR9*は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて1以上のRx基で任意に独立して置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく、
R11は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから選択される)。
Zは、-(CH2)x-(ここで、xは1、2、3又は4である)、又は-O-(CH2)z-(zは2、3又は4である)であり、
R2は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから独立して選択され、
R6は、それぞれ独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、ここで、上記のアルキル基、シクロアルキル基及びハロアルキル基はそれぞれ、任意に、鎖中の炭素に代えてO又はNのヘテロ原子を含み、近接する環原子又は同じ環原子上の2つのR6は、付着されている環原子(複数の場合もある)と共に、任意に3員環~8員環を形成し、
yは、0、1、2、3又は4であり、
R12は、
Yは、NH、O、S又はNR14であり、
X1、X2、X3及びX4は、独立してN又はCR13であり、ここで、X1、X2、X3及びX4の少なくとも1つはCR13であり、
R13は、それぞれ独立して、R11及びR7から選択され、ここで、1つのR13はR7であり、
R14は、-C(O)H、-C(O)アルキル、-C(S)アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから選択され、
R7は、-(アルキレン)m-ヘテロシクロ、-(アルキレン)m-ヘテロアリール、-(アルキレン)m-NR8R9、-(アルキレン)m-C(O)-NR8R9;-(アルキレン)m-C(O)-O-アルキル;-(アルキレン)m-O-R10、-(アルキレン)m-S(O)n-R10、又は-(アルキレン)m-S(O)n-NR8R9であり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、ここで、同じ又は近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R8及びR9は、それぞれ独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、同じ若しくは近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は、
R8及びR9は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて1以上のRx基で任意に独立して置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R10は、
(i)水素、又は、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、
Rxは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
nは0、1、又は2であり、
mは0又は1であり、
R11は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルから選択される)。
(i)アルキル4-ハロ-2-(アルキルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレートから開始して、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを合成する方法;
(ii)4-ハロ-2-(アルキルチオ)ピリミジン-5-カルバルデヒドから開始して、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを合成する方法;
(iii)2’-(アルキルスルホニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンから2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを合成する方法;
(iv)2’-(アルキルスルフィニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンから2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを合成する方法;
(v)式Iの化合物によるハロピリミジンの求核攻撃、得られる化合物の環化、ヒドロキシ基の脱離基への変換、得られる化合物の脱水、及びスルホキシド又はスルホンへの任意の酸化を含む、式IVの化合物を合成する方法;
(vi)式Iの化合物によるハロピリミジンの求核攻撃、及び得られる化合物の環化を含む、式IIIの化合物を合成する方法;
(vii)式Iの化合物によるハロピリミジンの求核攻撃を含む、式IIの化合物を合成する方法;
(viii)式Iの化合物を合成する方法;並びに、
(ix)式IIの化合物。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドで置換された縮合ピリミジンをヘテロアリールアミンとカップリングさせて中心二置換アミンを形成することによって、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが有利に作製されることが発見された。クロロ置換縮合ピリミジンに代えて、アルキルスルホン又はアルキルスルホキシドで置換された縮合ピリミジンを使用することは、カップリングされたジアミン生成物の収率を増加させ、必要な温度を減少し、結果としてより少ない副生成物、すなわち不純物をもたらす。
工程1では、塩基の存在下で、ヘテロアリールアミンを2’-(アルキルスルホニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジン又は2’-(アルキルスルフィニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンと反応させて、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る。ヘテロアリールアミンを好適な溶媒、典型的には、両方の反応物が溶解される中性有機溶媒中で適切な塩基と混合する。次いで、2’-(アルキルスルホニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジン又は2’-(アルキルスルフィニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを1回以上添加する。所望の結果を達成する2つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、例えば、スルホン又はスルホキシド約1.0当量に対してヘテロアリールアミン約3当量の過剰なヘテロアリールアミンが有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。室温より低い温度で上記反応を行うことができることがわかっている。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る。非限定的な実例となる一実施形態では、ヘテロアリールアミンは5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミンであり、2’-(アルキルスルホニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは2’-(メチルスルホニル)-7’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロヘキサン-1,9’-ピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’-オンであり、塩基はLiHMDSであり、溶媒はTHFであり、温度は約5℃であり、時間は約1時間である。
工程2では、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを酸と反応させて、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジン塩を得る。2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを、好適な溶媒、典型的には両方の反応物が溶解する中性有機溶媒中で適切な酸と混合する。一実施形態では、溶媒は酸である。第1の溶媒及び酸に加えて、逆溶媒を使用することができる。所望の結果を達成する2つの反応物の任意のモル比を使用することができる。典型的には、過剰な酸が有用である。反応を起こさせることが可能であれば、どのような温度で上記反応を行ってもよい。室温で反応を行うことが可能であることがわかっている。所望の収率をもたらすのに十分な時間反応させ、その後、濾過、結晶化、及びカラムクロマトグラフィーを含む、任意の好適な手段によってバッチを精製して、2’-(ヘテロアリール)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジン塩を得る。
2’-(アルキルスルホニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、また同様にスルホキシド及びスルフィドの類縁体は、アルキル4-ハロ-2-(アルキルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレートから7工程又はそれよりも少ない工程で作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、2’-(アルキルスルホニル)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンはスピロ環、例えば2’-(メチルスルホニル)-7’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロヘキサン-1,9’-ピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’-オンである。
2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、また同様にそれらのスルホキシド及びスルフィドの類縁体は、4-ハロ-2-(アルキルチオ)ピリミジン-5-カルバルデヒドから5工程又はそれよりも少ない工程で作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、2’-(アルキルチオ)-ラクタム-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、スピロ環、例えば2’-(メチルスルホニル)-7’,8’-ジヒドロ-6’H-スピロ[シクロヘキサン-1,9’-ピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’-オンである。
シクロヘキサノンから1,4-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、1,4-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンは、最初は保護されておらず、後の合成工程の間に任意に保護される。
1,4-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンは、任意に保護され得る、アルキル2-オキソアセテート及び1-(アミノメチル)シクロヘキサン-1-アミンから作製され得ることが発見された。非限定的な一実施形態では、1,4-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンは、保護された、例えば、tert-ブチル3-オキソ-1,4-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシレートである。
追加の実施形態では、シアノ中間体を利用してシクロヘキサノンから1,4-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オンを作製することができる。
非限定的な一実施形態では、本明細書に記載される作製の方法で使用される多くの化合物は新たなものである。これらの幾つかを以下に記載する。
ACN アセトニトリル
AUC 曲線下面積
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Boc2O ジ-tert-ブチルジカーボネート
CBZ カルボキシベンジル
DABCO 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DBU 1,8ジアザビシクロウンデカ-7-エン
DCM、CH2Cl2 ジクロロメタン
DIEA、DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA、DMAc N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
h、hr 時間
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
K2CO3 炭酸カリウム
mCPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸
MTBE メチルターシャリーブチルエーテル
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pt 白金
RT 室温
TEA トリメチルアミン
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
出発材料、中間体及び最終生成物の構造を、NMR分光法及び質量分析を含む標準的な分析技術によって確認した。特に明記されない限り、試薬及び溶媒を商業的な供給者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルを、DMSO-d6中、500MHzのBrukerのAVANCE 500により得た。HPLC分析を、下記のHPLC法を使用して、WatersのHPLCにより行った。
カラム:Atlantis T3(150×4.6、3μm)
カラム温度:40℃
流速:1ml/分
検出:275nmのUV
分析時間:36分
移動相A:水(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)
移動相B:アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含む)
試料作製:
湿潤固体又は乾燥固体(約1mgの活性化合物)であるIPC試料をアセトニトリル/水(1/1)に溶解させ、完全な溶解を達成する。
1.スキーム2-2の第1の工程の間の不純物の形成は避けられず、結果として35%未満の収率をもたらした。
2.中間体14を単離するため、カラム精製が必要であった。
3.アルデヒド出発材料は商業的に入手可能でなく、対応するエステルからの2つの合成工程を必要とした。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレット、及び環流冷却器を備える500mL容の三口フラスコに、エチル4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート3(49.2g、0.21mol、1.00当量)、スピロラクタム4(39.2g、0.23mol、1.10当量)、DIPEA(54.7g、0.42mol、2.00当量)、及びDMAc(147.6mL、3容量)を入れた。バッチを90℃~95℃に加熱し、60時間後、IPCにより、エチル4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボキシレート約14%(AUC)が残存することを確認した。バッチを室温に冷却し、沈殿物の形成を観察した。その懸濁液をMTBE(100mL、2容量)及び水(442mL、9容量)で希釈し、室温で2時間撹拌した。生成物を真空濾過によって単離し、MTBE(49mL、1容量)で洗浄した。固体ケーキを1時間調整し(conditioned)、40℃にて16時間真空下で乾燥させて、AUC99%超の純度で灰白色固体として化合物5を得た(41.0g、収率53%)。1H NMR(CDCl3):δ8.76(d,J=2.0Hz,1H)、6.51~6.29(br,1H)、4.33(q,J=7.0Hz,2H)、3.78(s,2H)、3.58(s,2H)、2.92(s,2H)、2.53(s,3H)、1.63~1.37(m,12H)。LCMS(ESI,m/z=365.3[M+H])。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレットを備える500mL容の三口フラスコに、5(41.0g、0.11mol、1.00当量)、Boc無水物(36.8g、0.17mol、1.50当量)、DMAP(1.37g、0.01mol、0.10当量)、及びジクロロメタン(287mL、7容量)を入れた。バッチを室温で3時間撹拌した。IPCにより、出発材料が残存していないことを確認した(AUC)。バッチを減圧下で残留物中に濃縮し、次の工程(定量的収率はこの工程に対して仮定される)に利用した。アリコート(200mg)をカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル0%→100%)によって精製し、化合物6を得た。1H NMR(CDCl3):δ8.64(s,1H)、4.31(q,J=7.0Hz,2H)、4.07(s,2H)、3.83(S,2H)、3.15(m,2H)、2.56(s,3H)、172(m,3H)、1.59(m,15H)、1.42(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z=465.2[M+H])。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレットを備える500mL容の三口フラスコに、化合物6(先の工程からの残留物、定量的収率が仮定される、52.2g、0.11mol、1.00当量)、及びTHF(261mL、5容量)を入れた。バッチを0℃に冷却し、内部温度を0℃~10℃の範囲に維持しながら、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウン-デカ-7-エン(17.1g、0.11mmol、1.00当量)を添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り除き、反応混合物を室温まで温め、2時間後にIPCにより出発材料が残存しないことを確認した。バッチを生成物(1.0g)でシードし、0℃まで冷却した。スラリーを0℃で2時間撹拌した。生成物を真空濾過によって単離し、冷たい(0℃)THF(50mL、1容量)で洗浄した。固体ケーキを1時間調整し、40℃にて真空下で16時間乾燥させて、AUC99%超の純度で淡橙色の固体として7(47g、定量的収率)を得た。時間を延長して(約1日)バッチを空気に曝露すると、生成物の色は黄色に変わった。プロトンNMRに従って、相当量のDBUで物質を単離した。しかしながら、それは次の工程と干渉しなかった。1H NMR(CDCl3):δ8.71(s,1H)、4.03(s,2H)、2.57(s,3H)、1.85(m,10H)、1.51(s,9H)。LCMS(ESI,m/z=419.2[M+H])。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレットを備える500mL容の三口フラスコに、7(40.8g、0.10mol、1.00当量)、トリエチルアミン(31.5g、0.31mol、3.20当量)、及びジクロロメタン(408mL、10容量)を入れた。バッチをN2で15分間パージし、0℃に冷却した。内部温度を0℃~10℃の範囲に維持しながら、トリフル酸無水物(44.0g、0.16mol、1.60当量)を添加した。バッチを0℃で撹拌し、3時間後、IPCにより約7.0%(AUC)の7が残存することを確認した(生成物が分析の間に加水分解されて出発材料に戻ったと推測された)。一旦反応が完了したことが認められたら、バッチを1Lの分液漏斗に移し、50%飽和重炭酸ナトリウム(200mL、5容量)(飽和重炭酸ナトリウム(100mL)と水(100mL)とを混合することにより作製した)で洗浄した。水層を分離し、DCM(40mLで2回、1容量)で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で残留物中に濃縮し、次の工程に利用した。LCMS(ESI,m/z=551.6[M+H])。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレットを備える500mL容の三口フラスコに、化合物8(先の工程からの残留物、定量的収率が仮定される、53.7g、0.10mol、1.00当量)、及びTHF(110mL、2容量)を入れた。溶媒を真空蒸留下で除去し、この手順を2回繰り返した。フラスコにトリエチルシラン(22.7g、0.20mol、2.00当量)、及びDMF(268mL、5容量)を入れた。バッチを5サイクルの排気によって脱気した後、窒素でバックフィルを行った。上記フラスコに、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.3g、0.01mol、0.1当量)を入れた。バッチを45℃~50℃に加熱し、14時間後、IPCにより出発材料が残存していないことを確認した。バッチを温かいうちに500mL容の分液漏斗に移した。反応物を水(5容量)と酢酸エチル(5容量)の間で分割した。水層を酢酸エチル(3容量で3回)で抽出した。有機層を合わせて、2容量まで濃縮した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル(1容量で2回)で洗浄した。固体ケーキを1時間調整し、40℃にて真空下で16時間乾燥させて、AUC約98%の純度で黄色固体として9(27.5g、収率70%)を得た。プロトンNMRは、幾つかのトリフェニルホスフィン酸化物が存在することを示した。1H NMR(DMSO-d6):δ9.01(s,1H)、7.40(s,1H)、4.30(s,2H)、2.58(m,2H)、2.58(s,3H)、1.81(m,5H)、1.51(s,9H)。LCMS(ESI,m/z=403.4[M+H])。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレットを備える500mL容の三口フラスコに、9(12.8g、31.8mmol、1.00当量)、及びジクロロメタン(64mL、5容量)を入れた。トリフルオロ酢酸(18.2g、159mmol、5.00当量)を、20分間に亘って添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。IPCにより、反応が完了したことを確認した。バッチを500mL容の分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム(200mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(3容量で3回)で抽出した。有機層を合わせて、1容量まで濃縮した。沈澱物を濾過し、1時間調整し、40℃にて16時間、真空下で乾燥させて、AUC99.1%の純度で灰白色固体として9(6.72g、収率70%)を得た。1H NMR(DMSO-d6):δ8.95(s,1H)、8.32(s,1H)、7.15(s,1H)、3.68(d,J=1.0Hz,2H)、2.86(m,2H)、2.57(s,3H)、1.92(m,2H)、1.73(m,3H)、1.39(m,3H)。LCMS,ESI,m/z=303.2[M+H])。
マグネチックスターラーバー、熱電対、N2インレットを備える50mL容の三口フラスコに、14(680mg、1.62mmol、1.00当量)、及びTHF(6.8mL、10容量)を入れた。THF中のカリウムtert-ブトキシド(3.2mL、3.24mmol、2.00当量)の1M溶液を10分間に亘って添加し、その溶液を室温で2時間撹拌した。IPCにより、反応が完了したことを確認した。バッチをジオキサン中の4Nの塩化水素溶液(2.4mL、9.72mmol、6.00当量)で酸性化し、更に1時間撹拌した。バッチを500mL容の分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(20容量で3回)で抽出した。有機層を合わせて、3容量まで濃縮し、生成物を沈澱させた。沈殿物を濾過し、1時間調整し、40℃で16時間、真空下で乾燥させて、灰白色固体として9(489mg、定量的収率)を得た。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレットを備える500mL容の三口フラスコに、10(9.00g、29.8mmol、1.00当量)、及びアセトニトリル(180mL、20容量)を入れた。水(180mL、20容量)中のオキソン(商標)(45.9g、0.15mol、5.00当量)の溶液を20分間に亘ってバッチに添加した。バッチを2時間撹拌し、IPCにより反応が完了したことを確認した。バッチを当初の容量の1/2まで濃縮し、ジクロロメタンDCM(10容量で4回)で抽出した。有機層を合わせ、ポリッシュ濾過(polish filtered)し、DCM約10容量まで濃縮した。生成物をヘプタン(約30容量)の添加によって徐々に晶出させた。混合物を0℃に冷却し、生成物を濾過し、40℃にて16時間、真空下で乾燥させて、AUC99%超の純度で灰白色固体として11(9.45g、収率95%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ9.24(s,1H)、7.78(s,1H)、7.46(s,1H)、3.89(d,J=2.0Hz,2H)、3.43(s,3H)、2.98(m,2H)、2.10(m,2H)、1.86(m,3H)、1.50(m,3H)。LCMS(ESI,m/z=335.2[M+H])。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレット、及び環流冷却器を備える250mL容の一口フラスコに、4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルバルデヒド(2.00g、10.6mmol、1.00当量)、スピロラクタム4(1.96g、11.7mmol、1.10当量)、DIPEA(2.74g、21.2mmol、2.00当量)、及びtert-ブタノール(20mL、10容量)を入れた。バッチを80℃~85℃に加熱し、24時間後、IPCによりアルデヒド12が残存しないことを確認した。バッチを室温まで冷却し、残留物中に濃縮し、それをシリカゲルカラムにロードした。酢酸エチル/ヘプタン(0%→100%)で生成物を溶出した。生成物を含有する画分を取り出し、濃縮して、灰白色の固体として13(0.98g、収率29%)を得た。
機械的オーバーヘッドスターラー、熱電対、N2インレットを備える500mL容の三口フラスコに、13(0.98g、3.00mmol、1.00当量)、Boc無水物(4.90g、21.5mmol、7.00当量)、DMAP(36mg、0.30mmol、0.10当量)、及びジクロロメタン(7mL、7容量)を入れた。バッチを、室温で3時間撹拌した。IPCにより出発材料が残存しないことを確認した。バッチを室温まで冷却し、残留物中に濃縮し、それをシリカゲルカラムにロードした。生成物を酢酸エチル/ヘプタン(0%→100%)で溶出した。生成物を含有する画分を取り出し、濃縮して、灰白色固体として14(0.98g、収率29%)を得た。
DCM(10L)の中のメチルグリシネート(500g、3.98mol、1当量)の懸濁液に窒素雰囲気下、室温でTEAを滴加し、続いて、15分間に亘ってシクロヘキサノン(781g、7.96mol、2当量)を滴加した。内部反応温度を35℃未満に維持しながら、得られた混合物に1時間に亘ってTMSCN(591g、5.97mol、1.5当量)を滴加した。室温で2時間撹拌すると、懸濁液は透明な溶液になった。反応の進行をH-NMRによってモニターした。
MeOH(100mL)中の15(10g、43mmol)の溶液に、メタノール性塩酸溶液(2.44mol/L、35.3mL、2当量)及びPtO2(0.5g、5重量%)を添加した。反応懸濁液を40℃で6時間、水素気泡により撹拌した。H-NMR分析は、15の消費を示した。その反応混合物に、K2CO3(15g、108mmol、2.5当量)を添加し、その混合物を3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留する油をDCM(100mL)で希釈し、得られた懸濁液を3時間撹拌した。濾過の後、濾液を濃縮して油として粗製物16(6.6g)を得た。粗製物16を室温で2時間に亘ってEtOAc/ヘキサン(1:1、18mL)で希釈した。濾過の後、16(4g)を単離した。得られた16をDCM(16.7mL)に溶解し、ヘキサン(100mL)を滴加して生成物を沈澱させた。更に1時間の撹拌の後、2.8gの純粋な16を白色固体として単離した。収率は39%であった。HPLC純度は98.3%であった。MS(ESI):169.2(MH+);1H-NMR(300MHz,D2O)3.23(s,3H)、3.07(s,3H)、1.37~1.49(m,10H)。
5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(803.1g;スルホン11に基づいて3.0当量)を22L容のフラスコに入れた。フラスコをN2でブランケットし、無水THF(12.4kg)を添加した。得られた黒紫色の溶液を氷浴で5℃未満に冷却した。1MのLiHMDS(4.7L;スルホン11に基づいて1.2当量)を10℃未満の温度を維持するため、添加漏斗によって等しく3回に分けて添加した。添加の完了に際して、反応混合物を16℃に温めた。スルホン11(455.1g;1.00当量)を5回に分けて添加した。IPC試料のHPLC解析が、残存するスルホン11が3%未満であることを示すまで、反応を進行した。反応をクエンチするため、水を含む100L容のフラスコに22L容のフラスコの内容物を移した。30℃未満で30分間撹拌した後、粗生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥して19(387g、純度99.1%、収率63.7%)を得た。
5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(1976.2g;スルホン11に基づいて3.0当量)を50L容のフラスコに入れた。フラスコをN2でブランケットし、無水THF(10.7kg)を添加した。得られた黒紫色の溶液を氷浴で5℃未満まで冷却した。1MのLiHMDS(9.6kg;スルホンに基づいて3.6当量)を、10℃未満の温度を維持する速度で添加漏斗によって添加した。添加の完了に際して、氷浴を取り除くことで反応混合物を120分間かけて16℃に温めた。スルホン(1000g;1.00mol)を5回に分けて添加した。IPC試料のHPLC解析が、残存するスルホン11が1%未満であることを示すまで、反応を進行した。反応の完了後、塩化アンモニウムを反応混合物に添加した。混合物を少なくとも30分間32℃未満で撹拌し、濾過によって固体を収集して20(900g、純度99.1%、収率64.2%)を得た。
パラジウムがスキーム2-1の工程5で使用されたため、その後の合成工程に存在する残留Pdのレベルを特定した。下記表2及び図3は、単離された固体におけるパラジウムレベルを示す。
Claims (30)
- 下記式(X):
Zは、-(CH2)x-(ここで、xは1、2、3又は4である)、又は-O-(CH2)z-(ここで、zは2、3又は4である)であり、
R2は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択され、
各R6は、それぞれ独立して、アリール、アルキル、シクロアルキル、又はハロアルキルであり、ここで、前記のアルキル基、シクロアルキル基、及びハロアルキル基は、それぞれ、任意に鎖中の炭素に代えてO又はNのヘテロ原子を含み、近接する環原子又は同じ環原子上の2つのR6は、任意に付着されている環原子(複数の場合もある)と共に3員環~8員環を形成し、
yは、0、1、2、3、又は4であり、
R12は、
R7は、-(アルキレン)m-ヘテロシクロ、-(アルキレン)m-ヘテロアリール、-(アルキレン)m-NR8R9、-(アルキレン)m-C(O)-NR8R9;-(アルキレン)m-C(O)-O-アルキル;-(アルキレン)m-O-R10、-(アルキレン)m-S(O)n-R10、又は-(アルキレン)m-S(O)n-NR8R9であり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、ここで、同じ又は近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R8及びR9は、各出現において、それぞれ独立して、
(i)水素、若しくは、
(ii)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、価数に応じて1以上のRx基で任意に独立して置換されてもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、又は、
R8及びR9は、付着されている窒素原子と共に組み合わされて、価数に応じて1以上のRx基で任意に独立して置換されたヘテロシクロ環を形成してもよく、ここで、同じ若しくは近接する原子に結合された2つのRx基は、任意に組み合わされて環を形成してもよく、
R10は、
(i)水素、又は、
(ii)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキルであり、それらのいずれかは、任意に独立して、価数に応じて1以上のRx基で置換されてもよく、
Rxは、各出現において、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
nは、0、1、又は2であり、
mは、0又は1である。)
で表される化合物を製造する方法であって、
下記式(IV):
O===S===OはO=S=O又はS=Oを表し、
R1は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択される。)
で表される化合物を、下記式:
R12-NH2
(式中、R12は前記と同じである。)
で表されるヘテロアリールアミンと反応させることを含み、
ここで、ヘテロアリールアミン対式(IV)で表される化合物の比が少なくとも2対1であり、温度は18℃以下に維持され、前記式(X)で表される化合物を得る前記反応の収率が50%超である、方法。 - 前記式(IV)で表される化合物が少なくとも30分間に亘って添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記式(IV)で表される化合物が少量ずつ添加される、請求項1に記載の方法。
- 前記酸化剤が、過硫酸カリウム、過酸化水素、mCPBA、次亜塩素酸ナトリウム、及び亜塩素酸ナトリウムから選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記酸化剤が過硫酸カリウムである、請求項5に記載の方法。
- 前記溶媒又は溶媒の混合物が、DMAc、DCM、THF、DMF、TFA、ACN、DMAP、水、酢酸、アセトン、ジオキサン、ベンゼン、1-ブタノール、2-ブタノール、tert-ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ダイグライム、DME、DMSO、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ヘプタン、HMPA、メタノール、MTBE、NMP、ペンタン、ピリジン、トルエン、塩酸、及びトリエチルアミンから選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記溶媒又は溶媒の混合物が、ACN、水及びジオキサンから選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記溶媒の混合物が水及びACNである、請求項8に記載の方法。
- 好適な試薬により、下記式(IIIA):
R1は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択され、
R4は、水素、シリル、ハロアルキル、-C(O)アルキル、-S(O)2アルキル、-S(O)2ハロアルキル、-S(O)2アリール、及び-S(O)2アリールアルキルから選択される。)
で表される化合物から脱離基を除去することによって、前記式(IVA)で表される化合物を作製することを更に含む、請求項4に記載の方法。 - 前記好適な試薬がパラジウム触媒である、請求項10に記載の方法。
- 前記脱離基がトシレート(-OTs)である、請求項10に記載の方法。
- 前記脱離基がトリフレート(-OTf)である、請求項10に記載の方法。
- 前記好適な試薬がトリアルキルシランである、請求項10に記載の方法。
- 前記トリアルキルシランがトリエチルシランである、請求項14に記載の方法。
- 前記脱離基がトシレート(-OTs)である、請求項16に記載の方法。
- 前記脱離基がトリフレート(-OTf)である、請求項16に記載の方法。
- 前記好適な試薬が、トリフリン酸無水物、Tf-Cl、トシル無水物、又はTs-Clである、請求項16に記載の方法。
- 分子内環化によって、下記式(II):
R1は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
R2は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、ハロゲン、-N(アルキル)(アルコキシ)、-NCH3OMe、アルコキシ、アリールオキシ、-OCH2アリール、-OC(O)アルキル、-OC(O)アリール、及び-OC(O)アリールアルキルから選択される。)
で表される化合物から前記式(IIIB)で表される化合物を作製することを更に含む、請求項16に記載の方法。 - 下記式:
R2は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択され、
R3は、水素、カルバメート、アリール、アルキル、アリル、及びアリールアルキルから選択される。)
で表されるラクタムアミンの求核攻撃によって、下記式:
Haloはハロ基を表し、
R1は、アルキル、アリール、ハロアルキル、及びアリールアルキルから選択され、
R5は、水素、ハロゲン、-N(アルキル)(アルコキシ)、-NCH3OMe、アルコキシ、アリールオキシ、-OCH2アリール、-OC(O)アルキル、-OC(O)アリール、及び-OC(O)アリールアルキルから選択される。)
で表される化合物から前記式(II)で表される化合物を作製することを更に含む、請求項20に記載の方法。 - R2が水素である、請求項1に記載の方法。
- 温度が16℃以下に維持される、請求項1に記載の方法。
- 温度が14℃以下に維持される、請求項1に記載の方法。
- 温度が12℃以下に維持される、請求項1に記載の方法。
- 温度が10℃以下に維持される、請求項1に記載の方法。
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