JP7101683B2 - 化合物及び住血吸虫症の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1が、最大5個のF原子で所望により置換されたC1-C4アルキル、1個のメチル基で所望により置換されたC3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルメチルであり、
R2が、H、F、Cl、またはOMeであり、
R3が、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、またはOCH2OPO(OH)OHであり、
R4が、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、またはOCH2OPO(OH)OHであり、
但し、R3及びR4が両方ともHであってはならないか、または
R3及びR4が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
R6が、H、F、Cl、またはOMeであり、
Xが、NまたはC-R7であり、
R7(存在する場合)が、HまたはFであり、
R8が、SF5、Br、最大7個のF原子で所望により置換されたC1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、OCH2C≡CH、または最大7個のF原子で所望により置換されたOC1-C3アルキルであり、
R9が、Hであり、
R10が、H、F、またはMeである、化合物を提供する。
以下の定義は、別段特定の例において制限されない限り、本明細書全体を通して使用される用語に対して適用される。
R1が、最大5個のF原子で所望により置換されたC1-C4アルキル、1個のメチル基で所望により置換されたC3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルメチルであり、
R2が、H、F、Cl、またはOMeであり、
R3が、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、またはOCH2OPO(OH)OHであり、
R4が、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、またはOCH2OPO(OH)OHであり、
但し、R3及びR4が両方ともHであってはならないか、または
R3及びR4が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
R6が、H、F、Cl、またはOMeであり、
R7が、HまたはFであり、
R8が、SF5または3~7個のF原子で置換されたC1-C3アルキルであり、
R9が、Hであり、
R10が、H、F、またはMeである、化合物も提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、上記に定義される式(1a)のものである。
R1は、最大5個のF原子で所望により置換されたC1-C4アルキル、1個のメチル基で所望により置換されたC3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルメチルからなる群から選択される。
R2は、H、F、Cl、及びOMeからなる群から選択される。
R3は、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、及びOCH2OPO(OH)OHからなる群から選択される。
R4は、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、及びOCH2OPO(OH)OHからなる群から選択される。
R9が、Hであり、
R10が、H、F、及びMeからなる群から選択される。
R5は、H、F、Cl、及びOMeからなる群から選択される。
R6は、H、F、Cl、及びOMeからなる群から選択される。
Xは、NまたはC-R7であり、式中、R7は、H及びFからなる群から選択される。
R8は、SF5、Br、最大7個のF原子で所望により置換されたC1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、OCH2C≡CH、または最大7個のF原子で所望により置換されたOC1-C3アルキルからなる群から選択される。
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、R7、R8、R9、及びR10の様々な実施形態が、上記のB1~B10に考察されている。これらの「置換基」の実施形態は、上記のB0に考察される「コア構造」の実施形態のいずれかと合わさって、式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)、及び(1d)の化合物の更なる実施形態を形成してもよい。上記に考察される「置換基」の実施形態と「コア構造」の実施形態とを組み合わせることによって形成される、式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)、及び(1d)の化合物の全ての実施形態は、本発明の範囲内であり、式(1a)、(1a’)、(1b)、(1b’)、(1c)、及び(1d)の化合物のいくつかの更に好ましい実施形態が、以下に提供される。
式中、
R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1個のメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、CHF2、CF3、またはCH2CF3であり、
R2が、H、F、もしくはOMeであるか、またはR2が、H、F、もしくはClであり、
R3が、H、OH、OMe、またはOPO(OH)OHであり、
R4が、H、OH、OMe、またはOPO(OH)OHであり、
但し、R3及びR4が両方ともHであってはならないか、
またはR3及びR4が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
R6が、HまたはFであり、
Xが、NまたはC-R7であり、式中、R7が、HもしくはFであるか、またはXが、C-R7であり、式中、R7が、HもしくはFであり、
R8が、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CH3)2、OCF3、OCH(CH3)2、シクロプロピル、シコル(cycol)ブチル、もしくはSF5であるか、またはR8が、CF3、CF2CF3、もしくはSF5であり、
R9が、Hであり、
R10が、Hである、化合物を提供する。
式中、
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、もしくはCH2CF3であるか、またはR1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、もしくはCH2CF3であり、
R2が、Fであり、
R3が、Hであり、
R4が、OHであるか、
またはR3及びR4が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成し、
R6が、HまたはFであり、
Xが、C-R7であり、式中、R7が、HまたはFであり、
R8が、CF3、CF2CF3、CH(CH3)2、もしくはSF5であるか、またはR8が、CF3、CF2CF3、もしくはSF5であり、
R9が、Hであり、
R10が、Hである、化合物を提供する。
式中、
R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、またはCH2CF3であり、
R2~R6が、以下の構造、
R7及びR8が、以下の構造を提供するように選択されるか、
実施例1:2-メトキシ-5-[2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例2:4-フルオロ-5-{6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1H-インダゾール
実施例3:3-フルオロ-4-[2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノキシホスホン酸
実施例4:4-[2-メチル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例5:2-メトキシ-4-(2-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)
実施例6:3-フルオロ-4-[2-メチル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例7:2-メトキシ-5-[2-エチル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例8:3-フルオロ-4-[2-エチル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例9:3-フルオロ-4-[2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例10:3-フルオロ-4-[2-メチル-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例11:3-フルオロ-4-[2-ジフルオロメチル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例12:3-フルオロ-4-[2-トリフルオロメチル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例13:2-メトキシ-5-[2-シクロプロピル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例14:3-フルオロ-4-[2-シクロプロピル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例15:3,5-ジフルオロ-4-[2-メチル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例16:3,5-ジフルオロ-4-[2-メチル-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例17:3,5-ジフルオロ-4-[2-(プロパン-2-イル)-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例18:2-メトキシ-5-[2-(プロパン-1-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例19:3,5-ジフルオロ-4-[2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール実施例20:4-(2-イソプロピル-6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-3-メトキシフェノール
実施例21:4-フルオロ-5-{2-プロパン-2-イル-6-[3-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1H-インダゾール
実施例22:7-メトキシ-5-{2-(プロパン-2-イル)-6-[3-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1H-インダゾール実施例23:2-メトキシ-5-(2-メチル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)フェノール
実施例24:3,5-ジフルオロ-4-(2-イソプロピル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)フェノール
実施例25:5-(2-イソプロピル-5-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシフェノール
実施例26:2-メトキシ-5-[2-(シクロプロピルメチル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例27:2-メトキシ-5-[2-(プロパン-2-イル)-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例28:2-メトキシ-5-[2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノキシホスホン酸
実施例29:4-フルオロ-5-{2-トリフルオロメチル-6-[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1H-インダゾール
実施例30:2-メトキシ-5-[2-(トリフルオロメチル)-6-[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例31:3,5-ジフルオロ-4-[2-メチル-6-[3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例32:4-フルオロ-5-{2-シクロプロピル-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1H-インダゾール
実施例33:3,5-ジフルオロ-4-[2-(1-メチル-シクロプロパ-1-イル)-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例34:4-(2-シクロプロピル-6-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-3,5-ジフルオロフェノール
実施例35:4-(2-シクロブチル-6-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-3,5-ジフルオロフェノール
実施例36:3,5-ジフルオロ-4-[2-エチル-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例37:4-フルオロ-5-{2-エチル-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1H-インダゾール
実施例38:3,5-ジフルオロ-4-(6-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)フェノール
実施例39:3,5-ジフルオロ-4-[2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例40:3,5-ジフルオロ-4-{6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}フェノキシホスホン酸
実施例41:3,5-ジフルオロ-4-{6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}フェノキシホスホン酸
実施例42:3,5-ジフルオロ-4-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)フェノール実施例43:2-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例44:4-[2-シクロプロピル-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェノール
実施例45:4-{2-エチル-6-[4-フルオロ-3-(1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェノール
実施例46:2-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファネイル(sulfaneyl))フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例47:3,5-ジフルオロ-4-(5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-イソプロピルピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)フェノール
実施例48:4-(2-エチル-5-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル)-3,5-ジフルオロフェノール実施例49:3,5-ジフルオロ-4-[2-メチル-6-[3-(ペンタフルオロエチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール
実施例50:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例51:2-イソプロピル-3-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例52:4-[2-エチル-6-(3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェノール
実施例53:3,5-ジフルオロ-4-[6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-フェノール
実施例54:5-{2-シクロプロピル-6-[4-フルオロ-3-(1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-4-フルオロ-1H-インダゾール
実施例55:4-フルオロ-5-[5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-1H-インダゾール
実施例56:4-[2-シクロプロピル-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェノール
実施例57:2-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例58:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-5-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-2-イソプロピル-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン
実施例59:2-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-5-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン
実施例60:4-[2-シクロプロピル-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェノール
実施例61:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-5-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-2-イソプロピル-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン
実施例62:リン酸モノ-{4-[2-シクロプロピル-6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェニル}エステル
実施例63:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例64:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例65:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例66:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-イソプロピル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例67:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例68:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-2-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例69:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-[4-フルオロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-フェニル]-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例70:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-トリフルオロメチル-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン実施例71:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例72:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例73:6-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例74:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-フェニル)-2-イソプロピル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例75:2-エチル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例76:2-シクロブチル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例77:2-シクロブチル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例78:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-プロパ-2-イニルオキシ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例79:2-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例80:4-[2-シクロプロピル-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-フェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]-3,5-ジフルオロ-フェノール
実施例81:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-イソプロポキシ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例82:6-(3-シクロブチル-4-フルオロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例83:3-(4-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-イソプロピル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例84:6-(3-シクロプロピル-4-フルオロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例85:6-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例86:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(3-イソプロポキシ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例87:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(2-イソプロピル-ピリジン-4-イル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例88:3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-トリフルオロメチル-6-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
実施例89:3,5-ジフルオロ-4-[2-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-8-イソプロピル-プリン-9-イル]-フェノール
実施例90:3-フルオロ-4-[8-(プロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-プリン-9-イル]フェノール
薬学的用途のために意図される本発明の化合物は、単独で投与されても、1つ以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、または1つ以上の他の薬物と組み合わせて(またはそれらの任意の組み合わせとして)投与されてもよい。一般に、それらは1つ以上の薬学的に許容される賦形剤に付随した製剤として投与されるだろう。したがって、本発明はまた、(i)治療有効量の、上記に定義される式(1a)、(1b)、(1c)、もしくは(1d)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、(ii)薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物も対象とする。
本発明はまた、治療法において使用するための、特に住血吸虫症の治療のための、上記に定義される式(1a)、(1b)、(1c)、及び(1d)の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物も対象とする。
本発明の化合物の合成に使用される方法を、以下の図式によって図示する。これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、商業的供給業者から入手可能であるか、または当業者にとって明白な方法によって調製することができる。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1~R6及びXは、本発明に従って定義され、R8は、CF3、CF2CF3、またはCH(CH3)2である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な3-クロロまたは3-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを伴う。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1~R6及びXは、本発明に従って定義され、R8は、CF3またはCF2CF3である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な3-ブロモ-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを伴う。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1~R6及びXは、本発明に従って定義され、R8は、CF2CF3またはSF5である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、適切なアリールボロン酸またはアリールピナコールボランと反応させることを伴う。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1~R6及びXは、本発明に従って定義され、R8は、CF3、CF2CF3、CH(CH3)2、CH2CF3、OCF3、OCH(CH3)2、OCH2C≡CH、cPr、cBu、またはSF5である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な3-ブロモまたは3-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、適切なTHP保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。THP基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のTFAまたはHClによって除去され得る。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1~R6及びXは、本発明に従って定義され、R8は、CF3またはCF2CF3である。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な3-ブロモ-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジンを、適切なTHP保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。THP基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のTFAまたはHClによって除去され得る。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1~R8及びXは、本発明に従って定義される。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な3-ブロモ-ピラゾロ[1,5-c]ピリジンを、適切なTHP保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。THP基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のTFAまたはHClによって除去され得る。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1~R8及びXは、本発明に従って定義される。このプロセスは、鈴木条件下、パラジウム触媒の存在下で、適切な3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピラジンを、適切なTHP保護インダゾールピナコールボランと反応させることを伴う。THP基は、酸性条件下で、例えば、アルコール性溶媒中のTFAまたはHClによって除去され得る。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1、R2、及びR5~R8ならびにXは、本発明に従って定義され、R3またはR4は、OPO(OH)OHである。このプロセスは、適切なヒドロキシフェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジンを、ピリジン中、オキシ塩化リンと反応させ、その後粗生成物をアセトン/水で処理することを伴う。
本発明はまた、住血吸虫成長阻害剤を調製するためのプロセスも提供し、式中、R1、R2、R6、R8、及びXは、本発明に従って定義される。このプロセスは、適切なクロロピリミジン及びアリールボロン酸をカップリングさせて中間体を得、これをラネーNiで還元することを伴う。結果として得られるジアミンをアルキルアルデヒドと反応させて中間体を得、これをプリン誘導体に芳香環化し、最後に酸性条件下で脱保護する。
一般的な実験詳細
LC-MS
塩基性条件下での精製を必要とする化合物を、YMC Actus Triart C18 5μm(20×250mm)カラムまたはGemini NX 5μm C18(100×30mm)カラムを備えたLC-MSシステムで、20mMの重炭酸アンモニウムを含有する水中のアセトニトリルの勾配溶出(30分間にわたって10~45%、その後2分間にわたって95%のアセトニトリル)を使用して精製した。
方法A:ギ酸/酢酸アンモニウム(3分間の実行時間のUPLC)(3分間)
カラム-Restek Ultra AQ C18(30×2.1mm、3u)、(移動相:98%の[水中0.05%の修飾因子]及び2%の[CH3CN]を0.75分間保持し、その後1.0分以内に90%の[水中0.05%の修飾因子]及び10%の[CH3CN]にし、更に2.0分以内に2%の[水中0.05%の修飾因子]及び98%の[CH3CN]にし、この移動相組成を最大2.25分間保持し、最後に3.0分以内に初期条件に戻した)。流量=1.5ml/分
カラム-Zorbax C18(50×4.6mm、5u、130A)、(移動相:1.5分以内に90%の[水中10mMのNH4OAc]及び10%の[CH3CN]から70%の[水中10mMのNH4OAc]及び30%の[CH3CN]にし、更に3.0分以内に10%の[水中10mMのNH4OAc]及び90%の[CH3CN]にし、この移動相組成を最大4.0分間保持し、最後に5.0分以内に初期条件に戻した)。流量=1.2ml/分。
別段明記されない限り室温で、1H NMR及び13Cスペクトルをそれぞれ400MHz及び101MHzの機器で記録し、残渣溶媒シグナルに対して参照した。データを以下のように提示する:化学シフトはppm、統合、多重度(br=幅広線、app=見かけ、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、p=五重線、m=多重線)、及びカップリング定数はHz。
中間体及び例示的な化合物を作製するための出発材料の全てを、商業的供給源から、または以下の化合物を除いて文献の方法を使用して得た。
4-フルオロ-1-(オキサン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
5-ブロモ-4-フルオロ-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール(800mg、2.7mmol)の撹拌ジオキサン溶液(20mL)に、封管内でビス(ピナコラト)ジボロン(1.36g、5.3mmol)及び酢酸カリウム(787mg、8.0mmol)を添加し、結果として得られる混合物を撹拌し、アルゴンガスを使用することによって5分間脱気した。その後、Pd(dppf)Cl2.DCM(218mg、0.27mmol)を添加し、結果として得られる混合物を110℃で6時間還流した。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を水中に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ヘキサン中0~10%のEtOAcで溶出したシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、標題の化合物を黄色油として得た(900mg、97%)。UPLC 室温 1.9分間 MH+347。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H)、7.67(dd,1H)、7.31(d,1H)、5.69(dd,1H)、4.01(d,1H)、3.73(t,1H)、2.53(m,1H)、2.12(m,1H)、2.05(m,1H)、1.75(m,2H)、1.68(m,1H)、1.40(s,12H)。
2-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン)
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ペンタフルオロエチル-ベンゼン(1g、3.4mmol)の撹拌1,4-ジオキサン溶液(25ml)に、ビスピナコラトジボラン(1.7g、6.8mmol)を添加し、その後酢酸カリウム(1g、10.2mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱酸素化し、その後反応混合物に、ジクロロメタン(0.28g、0.34mmol)と錯化した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)を添加し、反応混合物を窒素下、90℃で16時間撹拌させた。(TLCによって監視して)出発材料の完全な消費後、セライト床を通して反応混合物を濾過して触媒を除去し、母液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、生成物を得、これを更に精製することなく使用した。
4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
ステップ1
4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミン
3-フルオロ-2-メチルアニリン(15.0g、120mmol)の撹拌ACN溶液(300.0mL)に、N-ブロモサクシニミド(23g、132mmol)を10℃で少量ずつ添加した。反応混合物を環境温度で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。反応混合物を10℃の飽和Na2S2O3(100.0mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、褐色固体としての標題の化合物(15g、61%)の所望の粗分を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤: ヘキサン中15%の酢酸エチル)によって精製した。LCMS 室温 3.27分間 MH+204。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(t,J=8.2,1H)、6.40(d,J=8.52,1H)、1.98(s,3H)。
4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミン
4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチル-フェニルアミン(15.0g、73.5mmol)の撹拌酢酸溶液(200mL)に、亜硝酸ナトリウム(10g、147mmol)を10℃で少量ずつ添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。完了時、pHが約7~8になるまで、激しく撹拌しながら水性NaOH(50%)を反応混合物に-10℃で滴下した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをシリカゲル(ヘキサン中0~40%のEtOAc)上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を白色固体として得た(10g、63%)。LCMS 室温 3.03分間 MH+214。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.44(brs,1H)、8.14(s,1H)、7.49-7.45(m,1H)、7.19(d,J=8.76,1H)。
5-ブロモ-4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール
5-ブロモ-4-フルオロ-1H-インダゾール(10.0g、46mmol)の撹拌ジクロロメタン溶液(300.0mL)に、3,4-ジヒドロピラン(11.7g、139mmol)を添加し、その後PTSA(800mg、4.6mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、環境温度で12時間撹拌した。完了後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで連続的に洗浄し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤:ヘキサン中5%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た(8g、57%)。
LCMS 室温 3.83分間 MH+299。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H)、7.46-7.43(m,1H)、7.28(d,J=8.84,1H)、5.69-5.67(m,1H)、3.99-3.86(m,1H)、3.74-3.70(m,1H)、2.53-2.45(m,1H)、2.13-2.09(m,2H)、1.86-1.71(m,4H)。
4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
5-ブロモ-4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(8g、26.7mmol)の撹拌1,4-ジオキサン溶液(200ml)に、ビスピナコラトジボラン(13.6g、53.5mmol)を添加し、その後酢酸カリウム(7.8g、80.3mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで脱酸素化し、その後反応混合物に、ジクロロメタン(2.2g、2.67mmol)と錯化した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)を添加し、反応混合物を窒素下、90℃で16時間撹拌させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、セライト床で濾過した。その後、濾液を水及びブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤: ヘキサン中5%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を白色固体として得た(6g、64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H)、7.68-7.65(m,1H)、7.31(d,J=8.56,1H)、5.70-5.67(m,1H)、4.02-3.99(m,1H)、3.76-3.70(m,1H)、2.54-2.52(m,1H)、2.16-2.03(m,2H)、1.77-1.65(m,4H)、1.36(s,12H)。
中間体1
3-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン
ステップ1
6-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
2-アミノ-5-ブロモピラジン(10g、57mmol)及び1-ブロモ-3-メチル-ブタン-2-オン(20mL)をアセトニトリル(50mL)中に溶解させ、封管内、100℃で3日間加熱した。重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止させ、濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色液体を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤;DCM中50%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を褐色半固体として得た(3.5g、25%)。UPLC 室温 2.7分間 MH+242。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H)、8.18(s,1H)、7.45(s,1H)、3.15(h,1H)、1.36(d,6H)。
2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン
6-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(2.0g、8.3mmol)と
3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(1.9g、10mmol)との混合物をジオキサン:H2O(3:1、20mL)中に溶解させ、K3PO4(5.3g、25mmol)で処理した。混合物を20~30分間脱気し、Pd-dppf-DCM錯体(2.0g、2.5mmol)で処理し、90℃で16時間加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤:DCM中10%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を得た(2.3g、90%)。UPLC 室温 3.4分間 MH+306。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H)、8.43(s,1H)、8.19(s,1H)、8.10(d,1H)、7.65(d,1H)、7.59(t,1H)、7.54(s,1H)、3.21(h,1H)、1.40(d,6H)。
3-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン
2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン(2.3g、7.5mmol)をDCE(25mL)中に溶解させ、N-ブロモサクシニミド(1.6g、9.1mmol)で処理し、混合物を85~90℃で8時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗分をCombiflashクロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物を褐色固体として得た(1.5g、52%)。UPLC 室温 4.0分間 MH+386。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H)、8.38(s,1H)、8.25(s,1H)、8.15(d,1H)、7.68(d,1H)、7.62(t,1H)、3.30(h,1H)、1.40(d,6H)。
3-クロロ-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
ステップ1:
6-ブロモ-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
2-アミノ-5-ブロモ-ピラジン(2g、11.5mmol)の撹拌イソプロパノール溶液(60ml)に、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン(3g、3mmol)を添加し、混合物を90℃で72時間撹拌させた。(TLC及びLCMSの両方によって監視して)出発材料の完全な消費後、溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸溶液で塩基性化した酢酸エチルで残渣を希釈し、セライト床で濾過した。水性部分を破棄し、有機部分を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤:DCM中20%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を褐色固体として得た(1g、32.7%)。LCMS 室温 2.87分間 MH+266。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H)8.99(s,1H)、8.64(s,1H)。
6-ブロモ-3-クロロ-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
6-ブロモ-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(1g、3.75mmol)の撹拌乾燥DMF溶液(25ml)に、N-クロロサクシニミド(753mg、5.63mmol)を添加し、反応混合物を90℃で24時間撹拌させた。(TLC及びLCMSの両方によって監視して)出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤:DCM中10%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を明褐色固体として得た(900mg、79.7%)。
LCMS 室温 3.16分間 MH+301。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H)8.94(s,1H)。
3-クロロ-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
6-ブロモ-3-クロロ-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(800mg、2.67mmol)と2-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン)(1g、2.93mmol)との混合物を1,4-ジオキサン:H2O(4:1、15mL)中に溶解させ、K3PO4(1.7g、8mmol)で処理した。混合物を20~30分間脱気し、ジクロロメタン(217mg、0.27mmol)と錯化したビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)で処理し、90℃で16時間加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤: DCM中10%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を得た(700mg、60.5%)。LCMS 室温 4分間 MH+434。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H)、9.26(s,1H)、8.63(br.s,1H)、8.53(d,J=5.08Hz,1H)、7.75-7.70(m,1H)。
適切なハロ-ケトン及びボロン酸またはボロネートから、中間体1または37に類似した方法を使用して調製した。
以下の方法を使用して、適切な3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピラジンから調製した。
4-{6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェノール
ステップ1
6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン
2-アミノ-5-ブロモピラジン(10g、57mmol)及び1-ブロモ-2,2-ジメトキシ-プロパン(15g)をIPA(30mL)中に溶解させ、封管内、100℃で3日間加熱した。重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止させ、濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色固体を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
6-ブロモ-3-ヨード-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン(3g、14.15mmol)のよく撹拌した乾燥DMF溶液(15ml)に、N-ヨードサクシニミド(3.82g、16.98mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、80℃で12時間撹拌させた。(LCMSによって監視して)出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤;ヘキサン中20%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を黄色様固体として得た[1.5g、31%(2ステップ後)]。LCMS 室温 2.89分間 MH+338。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H)、8.49(s,1H)、2.44(s,3H)。
4-{6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェノール
6-ブロモ-3-ヨード-2-メチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(120mg、0.355mmol)と2,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニルボロン酸(61.8mg、0.355mmol)との混合物をTHF:H2O(3:1、4mL)中に溶解させ、KF(62mg、1.065mmol)で処理した。混合物を20~30分間脱気し、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.036mmol)で処理し、マイクロ波照射(200ワット)下、120℃で1時間加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これを更に精製することなく実施例31の調製に使用した。
3-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン
ステップ1
[4-ブロモ-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール
エチル4-ブロモ-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(400mg、1.5mmol)の撹拌THF溶液(4mL)に、2.5MのLAH(水素化アルミニウムリチウム)のTHF溶液(THF中2.5M、87μL、2.3mmol)を0℃で添加し、3時間撹拌した。その後、Na2SO4の飽和溶液によって反応を停止させ、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を得た(290mg、86%)。UPLC 室温 3.1分間 MH+261。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H)、4.95(br.s,1H)、4.37(s,2H)、2.94(m,1H)、1.21(d,6H)。
4-ブロモ-5-(ブロモメチル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール
氷冷[4-ブロモ-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール(280mg、1.28mmol)にSOBr2(7mL)を添加し、混合物を40℃で2時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、残渣をヘキサンで粉砕して、標題の化合物を薄黄色の固形HBr塩として得た(300mg、83%)。UPLC 室温 2.5分間 MH+283。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.53(s,2H)、2.98(m,1H)、1.22(d,6H)。
3-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)-5-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン
-10℃の4-ブロモ-5-(ブロモメチル)-3-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール(100mg、0.36mmol)のDCM溶液(2mL)に1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1-トシルメチルイソシアニド(120mg、0.36mmol)及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(16mg、0.07mmol)を添加し、その後30%のNaOH(2mL)の水溶液に滴加した。結果として得られる反応混合物を-10℃で3時間維持した。混合物をDCM中に抽出し、有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン中3%のEtOAcを使用するシリカゲルカラム上で粗分をクロマトグラフして、標題の化合物を無色固体として得た(30mg、22%)。UPLC 室温 2.7分間 MH+384。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H)、8.57(s,1H)、8.54(d,1H)、8.27(s,1H)、7.82(d,1H)、7.75(t,1H)、3.25(h,1H)、1.36(d,6H)。
適切なピラゾール誘導体及びトシルイソシアニドから調製した。1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-1-トシルメチルイソシアニドを、(4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)メチルイソシアニド及びフッ化トシルから調製した。1-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチルフェニル)-1-トシルメチルイソシアニドを、(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチルフェニル)メチルイソシアニド及びフッ化トシルからから調製した。
2-[(アミノオキシ)スルホニル]-1,3,5-トリメチルベンゼン
TFA(160ml)をtert-ブチル[(メシチルスルホニル)オキシ]カルバメート1(40g、126.98mmol)に0℃で滴加し、反応混合物をこの温度で1時間撹拌させた。反応混合物を氷水中に緩徐に注いだ。形成された沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄して微量のTFAを除去して、2-[(アミノオキシ)スルホニル]-1,3,5-トリメチルベンゼンを得た。固体をDCM(200mL)中に溶解させ、溶液を更に分析することなく次のステップで即座に使用した。
tert-ブチルN-(1-アミノ{4}-ピリジン-4-イル)カルバメート。2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホン酸
エチル4-メチル-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]ペンタ-2-エノエート
エチルイソブチリルアセテート(5g、31mmol)を丸底フラスコに添加し、トルエン(150ml)中に溶解させた。溶液を氷浴で5~10℃(内部温度)まで冷却し、その後LiOH(50mL、240mmol)の飽和水溶液を一度に添加した。結果として得られる二相性混合物を5~10℃で約5分間激しく撹拌し、その後5~15℃の内部温度を維持するような速度で、トリフリン酸無水物(13ml、79mmol)を滴下した。(TLCによって判断して)反応の完了(典型的には10分未満)時、二相性溶液を水で希釈し、層を分離させた。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を無色液体として得た(6.2g、67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6.09(1H,s)、4.19-4.13(2H,m)、2.57-2.53(1H,m)、1.24-1.14(9H,m)
エチル-4-メチルペンタ-2-イノエート
エチルエチル4-メチル-2-[(トリフルオロメタン)スルホニルオキシ]ペンタ-2-エノエート(6.1g、21mmol)の撹拌乾燥THF溶液(40ml)に、トリエチルアミン(4ml、29mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、80℃で16時間撹拌させた。その後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を黄色油として得た(2.5g、84.2%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)4.16-4.10(1H,m)、3.09-3.06(2H,m)、d1.24-1.14(9H,m)。
エチル-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
tert-ブチルN-(1-アミノ{4}-ピリジン-4-イルカルバメート2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホン酸(4.5g、11mmol)の撹拌乾燥DMF溶液(12ml)に、エチル-4-メチルペンタ-2-イノエート(1.5g、11mmol)を添加し、その後炭酸カリウム(3g、22mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、室温で16時間撹拌させた。(LCMSによって監視して)出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤;ヘキサン中20%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を褐色固体として得た(1.6g、44%)。LCMS 室温 4.20分間 MH+348。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H).8.61(d,1H,J=7.44Hz)、8.29(s,1H)、7.08(d,1H,J=7.44Hz)4.28-4.24(m,2H)、3.68-3.65(m,1H)、1.38-1.15(m,18H)。
エチル-5-アミノ-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
エチル-5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(1.7g、4.8mmol)の撹拌乾燥DCM溶液(12ml)に、トリフルオロ酢酸(3.6ml)を0℃で添加し、反応混合物を窒素下、室温で1時間撹拌させた。(LCMSによって監視して)出発材料の完全な消費後、揮発物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤;ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た(0.9g、75%)。LCMS 室温 3.34分間 MH+248。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,1H,J=7.32Hz)、6.90(s,1H)、6.41(d,1H,J=7.44Hz)、6.18(brs,2H)、4.23-4.18(m,2H)、3.63-3.56(m,1H)、1.32-1.18(m,9H)。
エチル-5-ヨード-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
0℃のエチル-5-アミノ-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(800mg、3.23mmol)の撹拌乾燥アセトニトリル溶液(20ml)に、亜硝酸tert-ブチル(0.8ml、6.47mmol)を添加し、その後ヨウ化カリウム(1.1g、6.47mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、70℃で16時間撹拌させた。(LCMSによって監視して)出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤;ヘキサン中10%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を白色固体として得た(550mg、47.41%)。LCMS 室温 2.78分間 MH+359(非極性方法)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.8.59(d,1H,J=7.28Hz)、8.39(s,1H)、7.33(d,1H,J=5.08Hz)4.31-4.30(m,2H)、3.72-3.69(m,1H)、1.35-1.29(m,9H)。
エチル-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート
エチル-5-ヨード-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(0.25g、0.69mmol)及び4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.21g、1.03mmol)をジオキサン/水(4:1、5mL)中に溶解させ、K3PO4(0.44g、2.07mmol)で処理した。溶液を20~30分間脱気してから、PdCl2(dppf).DCM触媒(57mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を90℃まで16時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中10%の酢酸エチルでの溶出による)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を得た(240mg、85%)。UPLC 室温 1.94分間 MH+395(3分間の実行)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J=7.36Hz,1H)、8.26(s,1H)8.20-8.19(m,1H)、8.13(d,J=6.64Hz,1H)、7.70(t,J=10.16Hz,1H)、7.52(dd,J=7.2Hz,1.02Hz,1H)、4.36-4.30(m,2H)、3.77-3.74(m,1H)、1.38-1.32(m,9H)。
5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
エチル-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート(0.25g、0.63mmol)を濃縮HCl(60ml)中に取り込ませ、反応集塊物を加熱して、16時間還流した。(LCMSによって監視して)出発材料の完全な消費後、反応混合物を0℃まで冷却し、それに2NのNaOHをpH8になるまで滴下した。その後、それを酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤;ヘキサン中10%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を白色固体として得た(90mg、44%)。UPLC 室温 1.87分間(3分間の実行)MH+323。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.8.66(d,J=7.04Hz,1H)、8.16-8.10(m,2H)8.01(s,1H)、7.65(t,J=9.64Hz,1H)、7.21(d,J=7.08Hz,1H)6.49(s,1H)、3.12-3.09(m,1H)、1.34-1.30(m,6H)。
3-ブロモ-5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
0℃の5-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(86mg、0.26mmol)の撹拌乾燥アセトニトリル溶液(5ml)に、N-ブロモサクシニミド(57mg、0.32mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、70℃で1時間撹拌させた。(LCMSによって監視して)出発材料の完全な消費後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、89mgの標題の化合物を褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。
9-[4-(ベンジルオキシ)-2,6-ジフルオロフェニル]-8-(プロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-プリン
を、以下のスキームに従って、2,4,6-トリフルオロニトロベンゼンから開始して、実施例89ステップ6の生成物に類似した経路によって調製した。
実施例1
3-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン(1.5g、3.9mmol)及び2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(1.46g、5.9mmol)を、ジオキサン/水(4:1、30mL)中に溶解させ、K3PO4(2.48g、11.7mmol)で処理した。溶液を20~30分間脱気してから、Pd-118触媒(0.25g、0.39mmol)を添加した。反応混合物を90℃まで16時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、DCM中20%の酢酸エチルでの溶出による)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。生成物をメタノールから結晶化させて、標題の化合物を得た(600mg、36%)。UPLC 室温 1.9分間 MH+428。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H)、9.15(s,1H)、8.66(s,1H)、8.36(s,1H)、8.27(d,1H)、7.75(d,1H)、7.70(d,1H)、7.16(d,1H)、7.03(d,1H)、6.96(s,1H)、3.87(s,3H)、3.17(h,1H)、1.28(d,6H)。
対応する3-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジンから、類似した条件を使用して調製した
ステップ1
3-ブロモ-2-(プロパン-2-イル)-6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン(500mg、1.24mmol)及び4-フルオロ-1-(オキサン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(861mg、2.49mmol)を、ジオキサン/水(4:1、15mL)中に溶解させ、K3PO4(791mg、3.73mmol)で処理した。溶液をアルゴンで5分間脱気してから、テトラキス(トリフェニルホスフィンパラジウム(0)触媒(143mg、0.12mmol)を添加した。反応容器を密封し、混合物を100℃まで3時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、セライト床で濾過して、固体を除去し、その後酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、DCM中20%の酢酸エチルでの溶出による)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させ、その後エーテル及びペンタンで粉砕して、標題の化合物4-フルオロ-5-{6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾールを得た(600mg、89%)。UPLC 室温 4.27分間 MH+542。
4-フルオロ-5-{6-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール(600mg、1.1mmol)を30%のTFAのDCM溶液(4mL)中に溶解させ、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その後粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相prep-HPLCによって精製して、標題の化合物を得た(125mg、25%)。UPLC 室温 3.5分間 MH+458。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.85(s,1H)、9.20(s,1H)、8.76(s,1H)、8.41(d,2H)、8.35(s,1H)、7.61(t,1H)、7.54(t,1H)、7.50(t,1H)、3.05(h,1H)、1.27(dd 6H)。
3-フルオロ-4-[2-(プロパン-2-イル)-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]フェノール(実施例9,600mg、1.45mmol)のDCM溶液(10mL)を0℃まで冷却し、ピリジン(4mL)で処理し、その後オキシ塩化リン(4mL)のDCM溶液(10mL)を滴下した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。ピリジン及びPOCl3の2つの更なる充填物を0℃で添加して、反応を完了するように3日間にわたって促進した。(1:1)アセトン:水(100ml)を滴下することによって、反応を停止させた。その後、揮発性溶媒を減圧下で除去した。結果として得られる油をDMF中に溶解させ、逆相prep-HPLCによって精製して、標題の化合物を得た(104mg、15%)。
UPLC 室温 2.6分間 MH+496。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H)、8.61(s,1H)、8.39(s,1H)、8.30(d,1H)、7.72(d,1H)、7.67(t,1H)、7.44(t,1H)、7.32(d,1H)、7.16(d,1H)、3.17(h,1H)、1.25(d,6H)。
4-{6-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル}-3,5-ジフルオロフェノール(40mg、0.118mmol)と3-(ペンタフルオロスルファニル)ベンゼンボロン酸、ピナコールエステル(58mg、0.176mmol)との混合物をジオキサン/水(4:1、5mL)中に溶解させ、K3PO4(49.8mg、0.235mmol)で処理した。溶液を20~30分間脱気してから、ジクロロメタン(19mg、0.024mmol)と錯化した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)を添加した。反応混合物を90℃まで16時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、その後粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相prep-HPLCによって精製して、標題の化合物を得た(4mg、7%)。
UPLC 室温 3.02分間 MH+464。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H)、9.20(s,1H)、8.33(s,1H)、7.98(m,2H)、7.77(d,1H)、7.56(t,1H)、6.68(d,1H)、6.41(m,1H)、2.47。(s,3H)
6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-3-[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3-クロロ-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(620mg、1.43mmol)と4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(1g、2.9mmol)との混合物を1,4-ジオキサン:H2O(4:1、15mL)中に溶解させ、K3PO4(0.91g、4.3mmol)で処理した。混合物を20~30分間脱気し、パラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(331mg、0.28mmol)で処理し、90℃で16時間にわたって加熱した。完了後、水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤:DCM中10%の酢酸エチル)によって精製して、標題の化合物を得た(480mg、54.3%)。LCMS 室温 4.33分間 MH+618。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H)、8.92-8.86(m,1H)、8.44-8.41(m,3H)、7.87-7.84(m,1H)、7.66-7.59(m,2H)、6.02(d,J=8.84Hz,1H)、3.96-3.80(m,1H)、2.08-1.62(m,5H)。
3-(4-フルオロ-1H-インダゾール-5-イル)-6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン
6-(4-フルオロ-3-ペンタフルオロエチル-フェニル)-3-[4-フルオロ-1-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-2-トリフルオロメチル-イミダゾ[1,2-a]ピラジン(480mg、0.78mmol)の撹拌溶液に、DCM中20mlの30%のTFAを0℃で添加し、反応混合物を窒素下、室温で1時間撹拌させた。(TLC及びLCMSの両方によって監視して)出発材料の完全な消費後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗分を得、これを逆相prep-HPLCによって精製して、150mgの標題の化合物を得た(150mg、36.2%)。UPLC 室温 1.96分間(3分間の実行)MH+534。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H)、9.47(s,1H)8.44-8.38(m,3H)、7.64-7.53(m,3H)。
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(2)
3-フルオロ-4-ニトロ-フェノール(3.8g、24.2mmol)の撹拌DMF溶液(30mL)に、水素化ナトリウム(1.74g、72.6mmol)をアルゴン下、0℃で少量ずつ添加し、反応集塊物を同じ温度で30分間撹拌した後、臭化ベンジル(3.18ml、26.6mmol)を反応集塊物に0℃で滴下し、反応混合物を室温で更に4時間撹拌させた。出発材料の完全な消費後、反応混合物を砕氷中に注いで、固体を沈殿させ、これを濾過によって回収して、5.5g(91%)の標題の化合物を黄色固体として得た。LCMS 室温 3.52分間 MH-245。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.97(m,1H)、7.46-7.32(m,5H)、6.82-6.78(m,1H)、6.64-6.56(m,1H)、5.19-5.08(m,2H)。
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニルアミン(3)
エタノール(150mL)及び水(30mL)中の4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(2)(5.5g、22.26mmol)の撹拌溶液に、鉄粉末(4.98g、89.07mmol)を添加し、その後塩化アンモニウム(9.44g、178.2mmol)を添加し、反応混合物を70℃で4時間撹拌させた。出発材料の完全な消費後、反応集塊物を、セライト床を通して濾過し、母液を蒸発させ、その後粗反応集塊物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、溶出剤:ヘキサン中30%の酢酸エチル)によって精製して、1.4g(28.9%)の標題の化合物を褐色液体として得た。LCMS 室温 3.32分間 MH+218。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H)、6.72-6.-6.59(m,3H)、5.03(s,2H)、3.43(br.s,2H)。
N-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン(4)
4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニルアミン(3)(1.4g、6.45mmol)の撹拌THF溶液(25mL)に、2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(1.5g、7.74mmol)をアルゴン下、0℃で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌させた。出発材料の完全な消費後、反応集塊物を砕氷中に注いで、沈殿物を得、これを濾過によって回収して、2.4g(99.2%)の標題の化合物を赤色固体として得た。LCMS 室温 3.65分間 MH+375。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(brs,1H)、9.16(s,1H)、7.93-7.89(m,1H)、7.43-7.34(m,6H)、6.85-6.-6.82(m,2H)、5.07(s,2H)。
N-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-ニトロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-アミン(5)
N-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン(4)(2.4g、6.41mmol)及び3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(1.81g、9.62mmol)を、ジオキサン/水(4:1、40mL)中に溶解させ、Cs2CO3(4.17g、12.83mmol)で処理した。溶液を20~30分間脱気してから、PdCl2(dppf).DCM触媒(524mg、0.64mmol)を添加した。反応混合物を90℃まで16時間にわたって加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100~200メッシュのシリカゲル、ヘキサン中20%の酢酸エチルでの溶出による)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、標題の化合物を橙色固体として得た(2.5g、80.4%)。LCMS 室温 4.3分間 MH+483
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H)、9.4(s,1H)、8.64(s,1H)、8.52-8.51(m,1H)7.89-7.57(m,3H)、7.47-7.37(m,5H)、6.9-6.71(m,3H)、5.11(s,2H)。
4-N-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4,5-ジアミン(6)
4N-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-ニトロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-アミン(5)(220mg、0.455mmol)の撹拌THF溶液(10mL)に、ラネーニッケル(100mg)を添加した。反応容器に水素を充填し、反応混合物を1気圧の水素圧で1時間撹拌させた。(TLCによって監視して)出発材料の完全な消費後、反応集塊物を、セライト床を通して濾過し、母液を蒸発させて、200mg(96.8%)の標題の化合物を粗分として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。LCMS 室温 3.75分間 MH+353。
9-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-8-(プロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-プリン
4-N-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4,5-ジアミン(6)(200mg、0.441mmol)の撹拌酢酸溶液(20mL)に、イソブチルアルデヒド(44μL、0.485mmol)を添加し、その後酢酸銅(80mg、0.441mmol)を添加し、反応混合物を窒素下、100℃で2時間撹拌させた。(TLCによって監視して)出発材料の完全な消費後、反応混合物をDCMで希釈し、重炭酸ナトリウム及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題の粗化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。LCMS 室温 4.50分間 MH+507。
3-フルオロ-4-[8-(プロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-プリン-9-イル]フェノール
9-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-8-(プロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-プリン(7)(150mg、0.29mmol)の撹拌1,2-ジクロロエタン溶液(7mL)に、トリフルオロ酢酸(4.5mL)を添加し、反応混合物を90℃で16時間撹拌させた。(TLC及びLCMSの両方によって監視して)出発材料の完全な消費後、揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗分を得、これを逆相prep-HPLCによって精製して、50mgの標題の化合物(40.5%)を灰白色固体として得た。UPLC 室温 3.23分間 MH+417。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H)、9.21(s,1H)8.58-8.54(m,2H)、7.85-7.57(m,3H)、6.96-6.87(m,2H)、3.04-3.01(m,1H)、
1.31-1.22(m,6H)。
成虫または幼若虫を使用する慣例的な生物学的アッセイ、ならびにMRC-5細胞を使用する細胞毒性アッセイが、Mansour,N.R.,et al.(2016).“High Throughput Screening Identifies Novel Lead Compounds with Activity against Larval,Juvenile and Schistosoma mansoni PLoS Negl Trop Dis10(4):e0004659に以前に開示されている。HepG2細胞株を使用する細胞毒性アッセイを、Molecular Diversity(2015)19,251-261に記載されるように実行した。
(a)S.mansoniの成虫
(b)S.mansoniの幼若虫
(c)S.haemotobiumの成虫
(d)ヒトMRC-5細胞株に対する細胞毒性
(e)ヒトHepG2細胞株に対する細胞毒性
マウスの感染及び住血吸虫の回収
マウスの皮下感染及びその後の住血吸虫の回収のための方法は、感染は150匹のcercariaeで行い、灌流培地がクエン酸食塩水(0.9%の塩化ナトリウム、1.5%のクエン酸三ナトリウム)であったことを除いて、Mansourら(2016)に記載されたものであった。灌流を処理の8日後(成虫感染)または15日後(幼若虫感染)に実行した。灌流液を30mLの汎用管内に回収した。灌流液を10分間沈降させ、上清のほとんどを除去し、10mLの灌流培地で上記のように一度洗浄することによって、RBC(赤血球)を除去した。一滴の希釈サポニン水溶液を添加して、いかなる残りのRBCも溶解させ、住血吸虫の懸濁液を格子標識が付いた小さなペトリ皿内に注いだ。管をペトリ皿内に濯ぎ出し、あらゆる残りの住血吸虫について検査した。解剖顕微鏡を使用して住血吸虫を計数した。灌流後に除去したマウスの肝臓を2枚の厚いガラスプレート間で押し潰し、目視検査し、あらゆる残りの住血吸虫を上記の計数したものに加えた。
幼若虫に対する有効性の試験では、感染の25日後に治療を行い、成虫に対する有効性の試験では、感染の42日後に治療を行った。7%のTween-80/3%のエタノール/再蒸留水中に薬物を懸濁させ、かつボルテックスし、超音波処理水浴を使用することによって薬物分散を促進した(製剤F1)。あるいは、まず薬物をDMSO中に溶解または懸濁させ、その後DMSO溶液/懸濁液を水溶液に添加することによって、0.5%のTween-80を有する50mMのNa2HPO4を含有する10%のDMSO、90%の再蒸留水中に薬物を懸濁させた(製剤F2)。更なる一連の条件において、薬物をまずDMSO中に溶解させ、その後トウモロコシ油で希釈して、5%のDMSO+薬物溶液/懸濁液(製剤F3)を得た。
成虫及び幼若虫に感染したインビボマウスモデルの結果
Claims (21)
- 式(1a)、(1b)、(1c)、もしくは(1d)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物であって、
R1が、最大5個のF原子で所望により置換されたC1-C4アルキル、1個のメチル基で所望により置換されたC3-C6シクロアルキル、またはC4-C7シクロアルキルメチルであり、
R2が、H、F、Cl、またはOMeであり、
R3が、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、またはOCH2OPO(OH)OHであり、
R4が、H、OH、OMe、OPO(OH)OH、またはOCH2OPO(OH)OHであり、
但し、R3及びR4が両方ともHであってはならないか、またはR3及びR4が、それらが結合するフェニル環と一緒に合わさって、以下に示されるインダゾール基を形成することを条件とし、
R6が、H、F、Cl、またはOMeであり、
Xが、NまたはC-R7であり、式中、R7が、HまたはFであり、R8が、SF5、Br、最大7個のF原子で所望により置換されたC1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、OCH2C≡CH、または最大7個のF原子で所望により置換されたOC1-C3アルキルであり、
R9が、Hであり、
R10が、H、F、またはMeである、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。 - R1が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、1個のメチル基で所望により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、CHF2、CF3、またはCH2CF3である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、CF3、またはCH2CF3である、請求項2に記載の化合物。
- R2が、H、F、またはClである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、FまたはClである、請求項4に記載の化合物。
- R3が、H、OH、OMe、またはOPO(OH)OHである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項6に記載の化合物。
- R4が、H、OH、OMe、またはOPO(OH)OHである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、OHである、請求項8に記載の化合物。
- R5が、HまたはOMeである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項11に記載の化合物。
- R6が、HまたはFである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、C-R7であり、式中、R7が、HまたはFである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。
- R8が、CF3、CF2CF3、CH2CF3、CH(CH3)2、OCF3、OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、またはSF5である、請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物。
- 治療法において使用するための、請求項1~17のいずれか1項に定義される式(1a)、(1b)、(1c)、もしくは(1d)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
- 住血吸虫症の治療において使用するための、請求項1~17のいずれか1項に定義される式(1a)、(1b)、(1c)、もしくは(1d)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物。
- 住血吸虫症の治療のための医薬品を製造するための、請求項1~17のいずれか1項に定義される式(1a)、(1b)、(1c)、もしくは(1d)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物の使用。
- (i)治療有効量の、請求項1~17のいずれか1項に定義される式(1a)、(1b)、(1c)、もしくは(1d)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物と、(ii)薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
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