JP7080480B2

JP7080480B2 - 非侵襲血中糖計測計

Info

Publication number: JP7080480B2
Application number: JP2018135768A
Authority: JP
Inventors: 二朗有馬; 武小坂
Original assignee: 有限会社ティ・エス・イー
Priority date: 2018-07-19
Filing date: 2018-07-19
Publication date: 2022-06-06
Anticipated expiration: 2038-07-19
Also published as: JP2020010880A

Description

光を生体に当て生体内部を計測する応用生体光計測分野。

従来の光を利用した非侵襲血糖計のアイデアは糖分子の吸光度に注目したものであり、典型的な例は図1のように指に入射光I0を照射し、透過光Itを計測するものである。
すると（１）が成り立つ。

意図するところは Itを計測し（１）からαを算出するものである。
ところが実用的には全て失敗している。理由はαｄが大きすぎ或はItの信号レベルが小さすぎ現在の検出器ではα検知に至らないということである。
図2は従来例である。手指・耳朶の透過を狙ったものである。出典は下記の非特許文献である。
これも失敗例である。
そこで従来の透過例を鑑みて出来るだけｄを小さくする目的で図3のようなアイデアが考案されている。
図3のように入射光I０を指の肉厚面に接するが如く斜入射する。透過光Itは指の肉厚面に接するが如く斜め拡散出射する。これはｄの出来るだけ小さいことを狙って指の表皮に斜入射、斜拡散出射の構成になっている。
この場合拡散反射光（＝透過光＝皮膚に入り再び皮膚から外の空気域に出る光）を計測している。この場合の最近出願公開されている例を下記の特許文献に示す。
その図４のなかで読み取れるように斜光線入射の工夫がされているが実用的には失敗している。

M．Noda et al．：Diabetologia,35(suppl),pA204(1994)
近赤外センシング技術（株）サイエンスフォーラム

従来の光を使った非侵襲血糖計は皮膚内に入った透過光が再び空気域に出ていく透過光或は拡散反射光には注目していた。それは（１）式によって表されるα・ｄが大きく結果Itの信号レベルが小さく測定精度に問題があった。
それに対して本発明は本発明は、皮膚内に入った透過光が再び空気域に出ていく透過光
或は拡散反射光には注目していなく、空気域と媒体（皮膚）の境界面における反射率変化と人体の間質液の糖濃度に注目する。
本発明は人体の間質液の糖濃度と血中の糖濃度が近似していることを利用して皮膚表面の反射率の変化から皮膚内の間質液の糖濃度を計測して血中の糖濃度を算定する非侵襲血糖測定装置である。

人体の皮膚表面に光が入射し反射し反射率測定の様子は例えば図６に示す。指に必要な光が入射し、正反射角で光を受光素子Dで受け電気信号により人体の間質液の糖濃度を反映した複素数屈折率の境界面の反射率測定を行い血中糖濃度を非侵襲でMで表示する。
次に反射率測定が糖濃度にいかに関係するか説明する。
人体の間質液の糖濃度は血中糖濃度と近似しており、間質液の糖濃度が反射率測定で求め得ることを示す。
透過率計測ではないことがポイントである。
図５は air空気とa-b面で接している複素数屈折率Nの人体の間質液媒体を模式的に示したものである。
図５のように入射角：Ψ0、反射角：Ψ0。反射率は次式で表される。
例えばインターネットHP
home.sato-gallery.com/hikaribussei/chap3.html
より

ここで
N＝n＋iK
N：複素屈折率
n：実部屈折率
K：K消衰係数：α＝４πK/λ：波長依存の吸収係数：濃度に比例
このKが求めたい血中糖濃度である。
Rp：入射光線、反射光線に紙面上垂直（図5の紙面上）の電界強度の反射率、
Rs：入射光線、反射光線に紙面垂直（図5の紙面垂直）の電界強度の反射率
定性的に（3.11）を理解するために
Ψ0＝０
垂直入射、垂直反射の場合をかんがえる。
すると(3.11) は

Rp＝Rsとなり、Rと置き直すと

K消衰係数：α＝４πｋ/λ：波長依存の吸収係数：濃度に比例：間質液糖度に比例：血中糖度に比例

（２）は Rの計測からnをパラメーターにして Kが分かることをしめしている。nは人種、性別、年齢、職種、食物などによって変わることもあり得る。
そこで実用上は血中糖濃度の計測範囲を前もって網羅する必要があり、実用上問題ない条件に従った生体区分によるRとKの対応表を用意し、計測したRから Kを求めることができる。
或は表ではなく RとKの関係を属性に従って関数近似でも問題ない。
事前の計測で採血方式により血糖値とKの関係が値付けされる。
次に nの値によらず RとKの関係が成り立つことを示す。

（７）の示唆するところはR0を前もって計測し（２）複素数Nの実数部nによらず計測時にはRから血中糖濃度Kを求めることができることをしめしている。
R0の意味するところは血中糖度（吸収係数）の波長依存性がゼロの場合の実数部屈折率に対応する反射率であり、糖分子を含めた他分子の総合実数部屈折率に対応する。吸収波長域Kが糖分子のみとすると吸収域近傍のR０は吸収域の総合実数屈折に対応している。ここではnの波長に対する変化はKより小さいことを応用している。また（２）からnを消去する方法は波長をパラメーターにしてRとKの独立式を実験的に複数求めることで得られる。血中糖の吸光係数（消衰係数）の波長依存性は8.5μ～10.0μ（FrontiersMed.Bio.Engng,Vol.9,No.２,pp.137－153（1999）と示されている。これによりRの計測には8.5μ～10.0μの波長を R0の計測には8.5μ未満か10.0μより長い波長を用いる。重要なことはＲ0が分かればＲから総合実数屈折率を消去したＫを求め得るということである。（５）によるＲ0とnの関係は厳密には人種、性別、年齢、食物などによって変わることもあり得る。そこで実用上は血中糖濃度の計測範囲を前もって網羅する必要があり、実用上問題ないnの生体区分によるRとKの対応表を用意し、計測したRから Kを求めることもできる。或は表ではなくRとKの関係を関数近似しでも問題ない。事前の計測で採血方式により血糖値とKの関係が値付けされる。

以上が基本的な本発明の理論骨子である。
しかし実際にはRは RsとRsとは厳密には異なるRpの混在であり境界面の微細構造も反射率に影響を与えるので反射率Ｒと血中糖度（Ｋ比例）の対応データは必要十分な実験による実用上問題ない領域（年齢分布、人種分布、男女差、食物などを考慮した）、のＲ、Ｒ0 、Ｋデータ或はR、n、Kデータでないといけない。
さらに被測定表面に等価的に透過フィルターに相当する、例えば汚れとかがカバーされている場合を考慮する。このフィルターの透過因子をXとする。入射と反射の2重に因子がかかる。
すると（２）、（５）は

R’はXを踏まえた吸収波長域の反射であり、R0’は吸収波長域外の反射率である。
（９）からXも性別、年齢、職種、人種、食物などによる区分けして使用することも可能であり、予め測定して生体のR’、X、n、K区分表をつくり R‘からK値を対応表により求めることも可能である。
（９）（１０）は未知数X、nの２個であり、独立式が２個であり（Kの値は独立に選ぶことができ２個以上の独立式が得られる）、X、nを求めることができる。
Xが求まれば（９）（１０）からR,R0がもとまり（２）、（５）の展開が可能である。
この場合の生体区分にはXのデータを加味した生体区分表からR0’、R’からKを求めることも可能である。また光入射角はゼロが理想であるが３５度未満の入射角であれば実用に供すると考える。

本発明例として（２）或は（９）を応用した血中糖の吸収波長8.5μ～10.0μのいずれかの波長を用いて反射率を計測しCO2ガスレーザーを使用し光入射角ゼロ近傍の35度未満
の入射角を持つ生体区分表をもつ血中糖濃度を計測する非侵襲血糖計である。

本発明の別例として（５）或は（10）を応用した血中糖の吸収波長8.5μ～10.0μのいずれかの波長を用いて反射率を計測し、血中糖の吸収無しの波長として8.5μに近い8.5μより短波長の波長を用いるか 10.0μより長波長を用いてCO2ガスレーザーを使用し光入射角ゼロ近傍の３５度未満の入射角を持つ血中糖濃度を計測する非侵襲血糖計である。図６は本発明の別例の主要な構成ブロック図である。LはCO2ガスレーザー光源であり、波長9.2～10.8μmの複数輝線状の光束径が数ｍｍ程度の発振周波数１ＫＨＺ～100ＫＨＺで射出される。出射光のレベルはＭｓの分岐ミラーにより受光素子Ｍｒにより監視する。LはCO2レーザー光源に限定するものではない。別途光パラメトリック発振器であってもよい。FはLから必要な波長を取り出す装置である。血中糖の吸光係数（消衰係数）の波長依存性は8.5μ～10.0μ（Frontiers
Med.Biol.Engng,Vol.9,No.2,pp.137－153（1999））と示されている。必要な波長は例えば、図7に示すように 9.6μ、10.2μ、bl遮光の３種を選ぶ。rtb回転板に光通過窓をもたせ9.6μの回折フィルター、10.2μの回折フィルター、遮光の各選択が巡回する構成にする。rtb回転のサイクルは受光素子のレスポンにあわせる。熱電対の場合は概１Ｈｚにする。これらの回折フィルターは光量レベルの調整もＮＤフィルターなどで行う。これら回折フィルターは干渉フィルターであってもよい。あるいは回転板は横スライドの往復機構を持つ手段であってもよい。
あるいは電磁気か音響による回折格子の定数を変化さす不動型の光学フィルターであってもよい。或は9.6μと遮光の２種であってもよい。図７のLaserはレーザー光である。図６のM１、M2、M３は光路を変更するためのミラーで１枚～複数枚使う。ＦＸは被測定物、例えば図8に示の固定装置であり測定時間内固定される。例えば親指の第一関節から指先までの肉厚表皮を使う場合、図8に示すように入射光穴に抑え板で第一関節から指先が動かないように固定する。抑え板はバネ性の金属で方側は固定されており親指を挿入して他の側に例えば図のように回転ネジで圧迫固定する。親指を固定し易くするため固定板に指肉厚の堀の形状を設け、略中央に入射光穴をあける。この抑え板はくりかえし使用が可能なテープで少なくとも片側で例えばマジック固定であってもよい。あるいは洗濯バサミ状の指抑えであってもよい。またこの固定装置は反射光Ｉｒが最大になるように自動的或は手動により機構が３次元的に動かし得る。メカニズムは図示していないが組み立てロボットなどの公知手段を使う。自動化のメカニズムの原理は例えば図9にしめす。少なくともnn法線方向に動くstm直進手段（第一手段）と入射点を中心に紙面垂直の回転軸（rt1回転１）を有する手段（第二手段）と入射点を中心に紙面上の法線直角の回転軸（rt2回転２）を有する手段（第三手段）をもち、これら手段を用いて自動あるいは手動で最適位置にfxb固定治具とD受光素子を固定する。最適化の方法は例えば一手段の微小変動でIr反射光の増減をみながら局部最大値をもとめ、次に第二手段の微小変動でIrの増減をみながら局部最大値をもとめ、次に第三手段の微小変動でIrの増減をみながら局部最大値をもとめて位置を固定する。これらを自動あるいは手動でおこなう。pbは圧着板である。Ｄは受光素子である。入射角と反射角が出来るだけ０度になるようにしかつ受光量を多くする。そのために受光素子の縁近くを入射光が通り、受光部と被測定部を近接さす。受光素子は9.2μ～10.8μに感度があり、高感度のものほどよい。強制冷却型素子でもいいしあるいは常温タイプの熱電対でもよい。Ｍは必要な表示を例えば血糖濃度時刻時間などを算出表示するもので、又予め必要な生体区分ごとのRとKの対応表とか測定ごとの記憶とか、測定ごとの出力などをする装置である。
9.6μ波長については
Ir＝反射率R×I9・・・・・（１１）
I9入射光はＭｒで計測し、IｒはＤで測定する。
（１１）によりＲが計測される。遮光については遮光によりノイズレベルを測定する。
夫々の計測値からノイズレベルを引いた値をIr、I9とする。
10.2μについては糖吸収外の近傍波長である。

K＝0
Iｒ0 ＝R0×I0 ・・・・・（１２）
I0はＭｒで計測し、Iｒ0はＤで測定する。
（１２）によりＲ０が計測される。

この場合も遮光時のノイズレベルを計測する。
このノイズ値を夫々の入射値、反射値から引く。
その値がIｒ0、I0であり（１２）からＲ0を求める。
更に（3.11）は人体の血中糖度だけに適用され得るものではなく、同様の応用は植物の果物などの生体糖度計測にも適用できる。
被計測体を植物の生体に変えればよい。
本発明は具体例として糖分子に注目したものであるが、非糖分子であっても（3.11）で示唆される分子が吸収波長をもち液中に混在する場合の分子量計測にも適用され得る。

透過光の血中糖度計測の代わり境界面の反射率を計測して非侵襲血中糖度計測をする。

透過率計測の概念図近赤外光を利用する従来例表皮の透過光を利用する概念図斜入射光を利用する従来例境界面の反射率の説明図本発明の主ブロック図本発明の選択波長の説明図本発明の指固定説明図本発明の指固定の調整説明図

図６に示す必要な手段から成る。

I0:入射光、It：透過光、air：空気、N：複素数屈折率、n：実部屈折率
K：虚数部屈折率＝消耗係数（∝血中糖濃度）、Mｓ：分岐ミラー
L：レーザー光源、F：フィルター、Mr：受光部、M1：ミラー
M2：ミラー、M3：ミラー、Fx：固定装置、D：受光部、M：表示演算装置
Laser：レーザー光、rtb：回転板、bl：遮光板、9.6μ：9.6μレーザー
10.2μ：10.2μレーザー、rt：回転、rta：回転軸、stm：直進移動、
fxb：固定板、rt1：回転１、rt2：回転２、pb：圧着板、D：受光部、
I9：入射光、nn：法線、Ir：反射光

Claims

光の入射角にほぼ対応する正反射角で計測する、測定部位として人体の表皮膚内部に間質液が存在する部位の皮膚面の反射率を計測する計測部と、
式１のRpと式２のRsが等しくなると仮定した式３から実部屈折率nを消去した計算式に基づいて、前記計測部により計測された反射率と、血中の糖濃度の波長依存性がゼロの場合の実部屈折率に対応する反射率とから、消衰係数Kに対応する血中の糖濃度を算出する演算算出部を備えた非侵襲血糖計。

n：実部屈折率（N＝n＋iK、Nは複素屈折率）
K：消衰係数
Rp：入射光線、反射光線に紙面上垂直の電界強度の反射率
Rs：入射光線、反射光線に紙面垂直の電界強度の反射率
反射率の計測にCO2ガスレーザーを使用し、入射角35度未満で使用される請求項１に記載の非侵襲血糖計。
反射率の計測に血中糖の吸収波長8.5μ～10.0μのいずれかの波長を用いて反射率を計測する請求項２に記載の非侵襲血糖計。
血中糖の吸収波長8.5μ～10.0μのいずれかの波長を用いて反射率を計測し、血中糖の吸収無しの波長として8.5μに近い8.5μより短波長の波長を使うか10.0μに近い10.0μより長波長を使用するCO2ガスレーザーを使用する請求項３に記載の非侵襲血糖計。
被計測部位を固定板に圧着板などで固定する手段を有する請求項３に記載の非侵襲血糖計。
被計測部位を固定板に圧着板などで固定する手段を有する請求項４に記載の非侵襲血糖計。
被計測部位と入射光と反射光と受光素子の関係を正反射光が受光素子で受けられるように調整機能を有する請求項６に記載の非侵襲血糖計。
血中糖の吸収波長9.3μ、9.4μ、9.5μ或は9.6μいずれかの波長を用いて反射率を計測し、夫々の回折フィルターと遮光板を回転板に取り付けた請求項７に記載の非侵襲血糖計。
血中糖の吸収無しの波長として10.2μを用いる手段として、夫々の回折フィルターと遮光板を回転板に取り付けた請求項８に記載の非侵襲血糖計。
予め血中糖の吸収波長による反射率と糖濃度の対応表を対象生体区分により作り、反射率から血糖値を算出する請求項９に記載の非侵襲血糖計。
予め血中糖の吸収波長による反射率と糖濃度の対応表を対象生体区分により作り、反射率から血糖値を算出する請求項７に記載の非侵襲血糖計。
予め血中糖の吸収波長による反射率と糖濃度の対応表を対象生体区分により作り、反射率から血糖値を算出する請求項８に記載の非侵襲血糖計。
被計測部位と入射光と反射光と受光素子の関係を正反射光が受光素子で受けられるように調整機能を有する請求項４に記載の非侵襲血糖計。
血中糖の吸収波長9.3μ、9.4μ、9.5μ或は9.6μいずれかの波長を用いて反射率を計測し、夫々の回折フィルターと遮光板を回転板に取り付けた請求項１３に記載の非侵襲血糖計。
予め血中糖の吸収波長による反射率と糖濃度の対応表を対象生体区分により作り、反射率から血糖値を算出する請求項１４に記載の非侵襲血糖計。
光の入射角にほぼ対応する正反射角で計測する、測定部位として人体を除いた生体の表皮膚内部に間質液が存在する部位の皮膚面の反射率を計測する計測部と、
式１のRpと式２のRsが等しくなると仮定した式３から実部屈折率nを消去した計算式に基づいて、前記計測部により計測された反射率と、血中の糖濃度の波長依存性がゼロの場合の実部屈折率に対応する反射率とから、消衰係数Kに対応する生体中の糖濃度を算出する演算算出部を備えた非侵襲糖度計。

n：実部屈折率（N＝n＋iK、Nは複素屈折率）
K：消衰係数
Rp：入射光線、反射光線に紙面上垂直の電界強度の反射率
Rs：入射光線、反射光線に紙面垂直の電界強度の反射率
反射率の計測にCO2ガスレーザーを使用し、入射角35度未満で使用される請求項１６に記載の非侵襲糖度計。
糖の吸収波長8.5μ～10.0μのいずれかの波長を用いて反射率を計測し、糖の吸収無しの波長として8.5μに近い8.5μより短波長の波長を使うか10.0μに近い10.0μより長波長を使用する請求項１７に記載の非侵襲糖度計。