JP7069031B2

JP7069031B2 - 増殖性疾病の組み合せ療法

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Publication number: JP7069031B2
Application number: JP2018548437A
Authority: JP
Inventors: ヨハンセン、ベリト; フェウエハーム、アストリド－ジュルムストロ
Original assignee: アヴェクシンエーエス
Priority date: 2016-03-14
Filing date: 2017-03-14
Publication date: 2022-05-17
Anticipated expiration: 2037-03-14
Also published as: JP2019508460A; GB201604318D0; EP3429582B1; KR102382771B1; CN109152766A; WO2017157951A1; US11439625B2; AU2017235346A1; EP3429582A1; US20190076407A1; AU2017235346B2; CA3017552A1; KR20180120765A

Description

本発明は、特定のチアゾール誘導体と、特定のプロテインキナーゼ阻害剤、特にホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスフェート３－キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ）、より詳細にはＰＩ３Ｋと哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）の二重阻害剤と、を組み合わせて含む医薬組成物または組み合せ製品に関する。本発明はまた、癌（例えば乳癌）などの増殖状態の治療または予防のための、本発明の医薬組成物または組み合せ製品の使用に関する。本発明はまた、患者への本発明の医薬組成物または組み合せ製品の投与を含む、患者における増殖状態の治療または予防方法に関する。

［背景］
全乳癌の～１５％を占める基底細胞様乳癌（ＢＬＢＣ）は、予後不良と関連する進行性の乳癌分子サブタイプである。ＢＬＢＣの殆どがトリプルネガティブ乳癌（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびヒト上皮成長因子受容体２の発現を欠く）であり、現在利用可能な標的療法に対して不応答性である。従って、治療のための新たな分子標的が求められている。

本発明者らは、一般的な増殖状態、特に乳癌を標的とした新たな組み合せ療法を発明した。

本発明は、特定のチアゾール化合物と特定のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤との組み合せに基づく。本発明者らは、驚くべき事に、これら２つの化合物の組み合せが、相乗的に作用する組み合せ療法に至ることを見出した。特に、この組み合せが、乳癌細胞の生存率を相乗的に低下させることが示されている。

［図面の説明］
図１は、化合物１または化合物２とＢＥＺ２３５とを用いた組み合せ治療が、各阻害剤を単独で用いた場合と比較して、乳癌細胞の生存率に対して相乗効果を発揮することを示す。８つのウェルで実施された４実験の平均値および標準偏差を示す。

［発明の概要］
従って、本発明は、一態様において、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、下記式（Ｘ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物を提供する。

式中、ＸはＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキルおよび－（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂であり；
Ｒ¹¹は、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
各Ｒ₅は、－ＯＣ_1-10アルキル、－ＳＣ_1-10アルキル、－Ｃ_1-12アルキルまたはＯＡｒ²であり；
ここで、Ａｒ²はフェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されており；
各ｐは０～３であり；且つ、
各ｚは１～２である；

式中、Ｒ₁はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ₃は、メチルなどの低級アルキルであり；且つ、
Ｒ₄は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。

本発明は、他の態様において、下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、下記式（Ｘ）の化合物もしくはその互変異性体もしくは医薬的に許容される塩またはその水和物もしくは溶媒和物と、を含む、同時、逐次または個別使用の組み合せ製品を提供する。

式中、ＸはＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキルおよび－（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂であり；
Ｒ¹¹は、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
各Ｒ₅は、－ＯＣ_1-10アルキル、－ＳＣ_1-10アルキル、－Ｃ_1-12アルキルまたはＯＡｒ²であり；
ここで、Ａｒ²はフェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されており；
各ｐは０～３であり；且つ
各ｚは１～２である；

本発明は、他の態様において、同時、逐次または個別使用される医薬キット組成物を提供する。前記医薬キット組成物は、本明細書に定義した化合物（Ｉ）および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、本明細書に定義した化合物（Ｘ）および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物と、を含む。

特に、本発明は、前記式（Ｉ）の化合物が、

またはその塩であり、前記式（Ｘ）の化合物が、

またはその塩である、先に定義した医薬組成物、組み合せ製品またはキットに関する。

本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療または予防に用いられる、先に定義した医薬組成物または組み合せ製品を提供する。

本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。前記方法は、前記患者、好ましくは人間に対して先に定義した医薬組成物または組み合せ製品を有効量投与することを含む。

本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。前記方法は、前記患者、好ましくは人間に対して式（Ｉ）の化合物を有効量投与し、同時に、別々にまたは逐次的に前記患者に対して先に定義した式（Ｘ）の化合物を投与することを含む。逐次投与において、どちらの化合物を先に投与しても構わない。

本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防を、それを必要とする患者に行う方法を提供する。前記方法は、
（ｉ）先に定義した式（Ｉ）の化合物または式（Ｘ）の化合物のいずれかの投与を受けた患者をそれぞれ識別し、
（ｉｉ）前記患者に対して先に定義した式（Ｘ）の化合物または式（Ｉ）の化合物のいずれかを有効量投与することにより、前記患者に、式（Ｉ）の化合物および式（Ｘ）の化合物の両方を投与することを含む。

本発明は、他の態様において、癌、特に乳癌などの増殖性疾患の治療、例えば症状の軽減、または予防のための薬剤の製造における、先に定義した医薬組成物または組み合せ製品の使用を提供する。

本発明は、他の態様において、先に定義した組成物を調製するプロセスを提供する。前記プロセスは、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを少なくとも１つの医薬的賦形剤の存在下、混合することを含む。

［定義］
本明細書において用いられる用語「低級アルキル」は、炭素数１～６のアルキル基、好ましくは炭素数１～４のアルキル基、特に炭素数１～３のアルキル基である。これらのアルキル基は直鎖状または分岐状であってもよく、好ましくは直鎖状である。

本発明は、化合物（Ｉ）と化合物（Ｘ）とを混合して単一組成物とした医薬組成物、および、別々の組成物に提供された各活性化合物を同時に、別々にまたは逐次的に投与するよう設計された組み合せ製品（例えばキット）に関する。本明細書に定義した増殖性疾患の治療または予防方法は、いずれも各活性成分の同時、個別もしくは逐次投与、または本発明の組成物の投与を含む。

本発明の「組み合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、一投薬単位形態の固定された組み合せ、または、式（Ｉ）の化合物とその組み合せパートナーである式（Ｘ）（「組み合せパートナー」もしくは「治療薬」ともいう）が、同時に別々に投与されるかもしくは時間間隔内に別々に投与される組み合せ投与、特にこれらの時間間隔により組み合せパートナーが協力的で好ましい相乗効果を発揮する組み合せ投与のためのパーツキットを指す。

本明細書において用いられる「組み合せ製品」とは、２つ以上の活性成分を混ぜ合わせるかまたは組み合わせることで生じる医薬的用途に適した製品を意味し、各活性成分の固定された組み合せおよび非固定の組み合せの両方を含む。用語「固定された組み合せ」または「固定用量」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物とその組み合せパートナーである式（Ｘ）の両方が、単一体または単一投薬の形で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定の組み合せ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物とその組み合せパートナーである式（Ｘ）の両方が、別個のものとして同時に、並行してまたは特定の時間制限なく逐次的に患者に投与され、そのように投与することで、これら２つの化合物が、それを必要とする温血動物の体内で治療上有効なレベルとなることを意味する。

本発明の好ましい化合物に関する以下の全ての記述は、本発明のこれらの態様の両方に同等に適用される。

［詳細な説明］
本発明は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との組み合せ療法に関する。驚くべき事に、この組み合せ療法は相乗作用をもたらすことを見出した。我々の結果は乳癌細胞の生存率が低下することを実証しており、本発明の組成物または組み合せ製品は、個々の化合物の個別使用から予想し得るよりも大きな低下を提供する。すなわち、これらの化合物の組み合せは、個々の要素の合計よりも大きな全体効果を生む。

［増殖性疾患］
本発明は、増殖性疾患に対する新たな組み合せ療法に関する。好ましくは、本発明の組成物は、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、***、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣もしくは甲状腺の良性もしくは悪性腫瘍または癌、肉腫、神経膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、もしくは消化管癌から選ばれる増殖性疾病の治療に用いられる。

特に好ましくは、増殖性疾患は乳癌である。本発明の組成物または組み合せ製品は、特に転移性乳腺腺がんを標的とすることができる。

［本発明の組成物または組み合せ製品］
本発明は、式（Ｉ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との治療組み合せに基づく。式（Ｉ）の化合物は、下記式の化合物またはその塩である。

式中、ＸはＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂であり；
Ｒ¹¹は、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
各Ｒ₅は、－ＯＣ_1-10アルキル、－ＳＣ_1-10アルキル、－Ｃ_1-12アルキルまたはＯＡｒ²であり；
ここで、Ａｒ²はフェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されており；
各ｐは０～３であり；且つ
各ｚは１～２である。

ＸがＯであるのが好ましい。

Ｒ₆が－ＣＯＯＣ_1-6アルキルまたは－ＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、例えば－ＣＯＯＣ_1-2アルキルまたは－ＣＯＮＨＣ_1-2アルキル、であるのが好ましい。

Ｒ¹¹がＨまたはメチル、好ましくはＨであるのが好ましい。

ｚが１であるのが好ましい。ｐが０であるのが好ましい。

Ｒ₅基が環上のパラ位にあるのが好ましい。

Ｒ₅が－ＯＣ_4-10アルキル、－ＳＣ_4-10アルキル、－Ｃ_4-10アルキルまたはＯＡｒ²であり；ここで、Ａｒ²はフェニルであり、任意に１つのハロで置換されているのが好ましい。ハロはハロゲンを意味し、好ましくはＣｌまたはＦ、特にＦである。

より好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物が、（ＩＩ）またはその塩である。

式中、ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ₆は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、－（ＣＨ₂）_pＣＯＮ（Ｃ_1-6アルキル）₂であり；
Ｒ¹¹は、ＨまたはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ₅は、－ＯＣ_1-10アルキル、－ＳＣ_1-10アルキル、－Ｃ_1-12アルキルまたはＯＡｒ²であり；
ここで、Ａｒ²はフェニルであり、任意に１つ以上のハロで置換されており；且つ、
各ｐは０～３である。

本発明のより好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩である。

Ｒ₆は、－（ＣＨ₂）_pＣＯＯＣ_1-6アルキルまたは－（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹¹は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ₅は、－ＯＣ_1-10アルキル、－ＳＣ_1-10アルキル、－Ｃ_1-12アルキルまたはＯＡｒ²であり；
ここで、Ａｒ²はフェニルであり、任意に１つのハロで置換されており；且つ
各ｐは０～３である。

本発明のより好ましい化合物は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩である。

Ｒ₆は、－ＣＯＯＣ_1-6アルキルまたは－ＣＯＮＨＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹¹は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ₅は、－ＯＣ_1-10アルキル、－ＳＣ_1-10アルキル、－Ｃ_1-12アルキルまたはＯＡｒ²であり；
ここで、Ａｒ²はフェニルであり、任意に１つのハロで置換されている。

好ましい化合物は、

またはそれらの塩である。

特に好ましい化合物は、

またはその塩である。

本発明の組成物または製品の第２の成分は、先に定義した式（Ｘ）の化合物である。式（Ｘ）の化合物において、Ｒ₁がフェニルであり、前記フェニルが、シアノで置換された低級アルキルで置換されていることが好ましい。

Ｒ₃がメチルであることが好ましい。Ｒ₄が非置換キノリニルであることが好ましい。キノリン基Ｒ₄が、Ｎ含有環を介して、特に３位を介して結合することが好ましい。

式（Ｘ）の化合物は、好ましくは式（ＸＩ）またはその塩である。

式中、Ｒ₁はフェニルであり、前記フェニルは非置換低級アルキルまたはシアノで置換された低級アルキルで置換されており；
Ｒ₃は、メチルであり；且つ、
Ｒ₄は、非置換キノリニルまたはハロゲンで置換されたキノリニルである。

化合物（Ｘ）が、２－メチル－［４－（３－メチル－２－オキソ－８－キノリン－３－イル－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル）－フェニル－プロピオニトリルまたはその塩（例えば、そのトルエンスルホン酸塩）、すなわち、下記式の化合物またはその塩（例えば、そのトルエンスルホン酸塩）であることが特に好ましい。

この化合物は、ＢＥＺ２３５と称される。

従って、最も好ましい実施形態において、本発明は、下記式の化合物１または化合物２と、ＢＥＺ２３５とを含む組成物または組み合せ製品に関する。あるいは、本発明の別の組み合せ製品は、ＢＥＺ２３５、化合物１および化合物２である。

可能な場合、本発明の化合物は、塩、水和物または溶媒和物の形態、特に塩の形態で投与することができる。

典型的には、医薬的に許容される塩は、所望の酸を使用することにより容易に調製し得る。この塩は、溶液から析出させ、ろ過により集めてもよいし、溶媒の蒸発により回収してもよい。例えば、塩酸などの酸の水溶液を、式（Ｘ）の化合物の水性懸濁液に添加し、そして、得られた混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）させることにより、固形物として酸付加塩を得てもよい。あるいは、式（Ｘ）の化合物を、適切な溶媒、例えば、イソプロパノールなどのアルコールに溶解してもよく、酸は、同じ溶媒または別の適切な溶媒中に添加してもよい。その後、得られた酸付加塩を直接析出させるか、またはジイソプロピルエーテルもしくはヘキサンなどの極性のより低い溶媒を添加することにより析出させ、ろ過により単離してもよい。

適切な付加塩は、無毒性の塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはｐ－トルエンスルホン酸塩）、およびイセチオン酸塩が挙げられる。代表的な例としては、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩が挙げられ、例としては、ビストリフルオロ酢酸塩またはトリストリフルオロ酢酸塩、およびモノギ酸塩またはジギ酸塩、特に、トリストリフルオロ酢酸塩またはビストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、公知の化学合成経路を用いて製造してもよい。合成方法は、ＷＯ２０１４／１１８１９５およびＷＯ２０１１／０３９５６３並びにそこに引用された参考文献に概説されている。

式（Ｘ）の化合物を調製するための合成方法は、例えば、ＥＰ－Ａ－１８８８５７８に記載されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤および二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤の活性を分析するための他の方法も記載されている。例えば、ＷＯ２０１５／０４９３９、ＵＳ特許公開公報２０１４／００６６４７４、Ｂｒａｎａら（２０１２）ＢＭＣＭｅｄ．１０：１６１を参照されたい。

本発明の組成物または組み合せ製品における式（Ｉ）の化合物の式（Ｘ）の化合物に対する重量比は、使用目的、対象者の年齢および全体的な健康状態、並びに当業者に公知の他のパラメータによって導かれるであろう。例えば、ある用途に適した特定の重量比は、１０～９０重量％：９０～１０重量％、例えば３０～７０重量％：７０～３０重量％であり得る。

より好ましくは、各化合物の量はモル換算で決定され、それぞれの比は５：１～１：５モル、例えば２：１～１：２モルである。多くの場合、化合物は、ある用途において等モル量が用いられる。組成物における本発明の化合物の量は、多くの場合、必要な投薬量に応じて医師により決定される。

本発明の組成物または組み合せ製品は、主として、癌などの増殖性疾患の治療用または予防用に提案される。

治療することまたは治療とは、下記の少なくとも１つを意味する。
（ｉ）疾病を阻害すること、つまり、疾病の発症、またはその再発、またはその臨床症状もしくは亜臨床症状の少なくとも１つを停止、軽減、または遅延させること；あるいは
（ｉｉ）疾病の臨床症状または亜臨床症状の１つ以上を緩和または減衰させること。

予防とは、（ｉ）哺乳類において発症した疾病の臨床症状の出現を予防するか遅延させることを意味する。

治療対象者にとってのメリットは、統計的に有意なものであるか、または患者もしくは医師にとって少なくとも認知可能であるものかのいずれかである。一般に、当業者であれば「治療」を行うタイミングを認識することができる。本発明の組成物または組み合せ製品は、治療上、すなわち、予防にではなくむしろ顕在化した状態の治療に使用することが特に好ましい。本発明の組成物または組み合せ製品は、予防にではなく治療に使用する場合、より効果的であり得る。

本発明の組成物または組み合せ製品は、任意の動物被験体、特に哺乳類、より具体的にはヒトまたは疾病モデルとしての役割を果たす動物（例えば、マウス、サルなど）に使用できる。

疾病を治療するためには、患者に有効量の活性組成物または組み合せ製品を投与する必要がある。「治療有効量」とは、状態、疾患、または症状を治療するために動物に投与する場合、当該治療を行うのに十分な組成物または組み合せ製品の量を意味する。「治療有効量」は、組成物または組み合せ製品、疾病およびその重症度、ならびに治療対象者の年齢、体重、健康状態および応答性によって異なり、最終的には主治医の判断に委ねられる。

本発明に従って癌を治療するためには、本発明の組成物または組み合せ製品を一定の間隔で再投与しなければならない場合もある。適切な投薬計画は、医師に処方してもらうことができる。

本発明の組成物または組み合せ製品は、通常、活性成分と、意図する投与経路および標準的な薬務に関連して選択された１以上の医薬的に許容される担体とを混合して含む。

用語「担体」とは、希釈剤、賦形剤および／またはビヒクルを指し、活性化合物はこれらと共に投与される。本発明の医薬組成物は、２つ以上の担体の混合物を含んでいてもよい。当該医薬担体は、当技術分野において周知である。医薬組成物はまた、任意の適切な結合剤（類）、潤滑剤（類）、懸濁化剤（類）、コーティング剤（類）および／または可溶化剤（類）などを含んでいてもよい。この組成物はまた、他の活性成分、例えば、癌治療用の他の薬剤を含んでいてもよい。

本発明に従って使用する医薬組成物または組み合せ製品は、経口、非経口、経皮、舌下、局所、インプラント、経鼻、または腸内投与（あるいは他の粘膜投与）される懸濁剤、カプセル剤または錠剤の形態であってもよく、これらは、１種以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を用いて、従来の方法で製剤化してもよいと理解されるであろう。本発明の組成物はまた、ナノ粒子製剤として製剤化することも可能である。

しかしながら、癌治療において、本発明の組成物または組み合せ製品は、経口投与または非経口もしくは静脈内投与（例えば注射）するのが好ましい。従って、組成物または組み合せ製品は、錠剤の形態であっても注射用液剤の形態であってもよい。

本発明の医薬組成物または組み合せ製品は、活性物質を体積当たり０．０１～９９重量％含んでいてもよい。治療用量は、一般に、約１０～２０００ｍｇ／日、好ましくは約３０～１５００ｍｇ／日である。採用可能な他の範囲としては、例えば、５０～５００ｍｇ／日、５０～３００ｍｇ／日、１００～２００ｍｇ／日が挙げられる。

投与は、１日１回、１日２回、またはそれ以上の頻度で行われてもよく、また、疾病または疾患の維持期においては減らしてもよく、例えば、毎日または１日２回ではなく、２日または３日に１回でもよい。用量および投与頻度は、当業者には公知の急性期の臨床徴候が、少なくとも１つ、より好ましくは２つ以上減少または消失し、寛解期の持続を裏付ける臨床徴候によって決められる。

本明細書に記載の組み合せ製品を、１つ以上の抗増殖性化合物、特に多くの抗癌治療においてその使用が公知の抗増殖性化合物に曝された、曝されているまたはこれから曝される対象者に投与することも本発明の範囲内である。非限定的な実施例としては、ＷＯ２００６／１２２８０６およびそこに引用された参考文献に開示されているようなアロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。本発明の組み合せ製品を１つ以上の上述の抗癌治療と組み合わせるか否かの選択は、治療する特定の癌タイプ、対象者の年齢や健康状態といった当業者に公知の公認パラメータによって導かれるであろう。

下記の非限定的な実施例および図を参照しながら、本発明について以下さらに説明する。

［実施例］
以下の化合物を実験に使用した。

［方法］
［細胞培養］
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株は、ＡＴＣＣから入手した。この細胞株は、転移性乳腺腺がん患者の胸水から確立されたものである。これらの細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、０．３ｍｇ／ｍＬのＬ－グルタミンおよび０．１ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンが補充されたＲＰＭＩ培地において、３７℃、５％二酸化炭素雰囲気下、維持した。トリプシン－ＥＤＴＡを用いた二次培養を３～４日毎に行った。増殖性細胞の活動性を確保するため、継代比率（ｓｐｌｉｔｒａｔｉｏ）を１：３～１：６とした。

［レザズリン生存率分析］
完全に補充された培地において、９６ウェルプレートに７０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種した。２４時間の培養後、細胞が～６０％コンフルエントの時に培地を無血清培地と交換することで、細胞を同期化させ、治療に対する細胞の感受性を増加させた。１６時間の血清飢餓後、培地を、化合物１および化合物２（Ａｖｅｘｘｉｎ社、ノルウェー）を含むかもしくは含まない新鮮な無血清培地、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌ社、ＵＳ）を含むかもしくは含まない新鮮な無血清培地、または溶媒（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社、ＵＳ）を含む新鮮な無血清培地と交換した。これらの細胞を顕微鏡で観察し、製造業者（ＲｎＤＳｙｓｔｅｍｓ社、ＵＫ）のマニュアルに従ってレザズリン添加前の予想される形態変化とストレスサインを評価した。レザズリンを２時間かけて代謝させた後（３７℃、５％二酸化炭素雰囲気下）、蛍光を励起波長５４４ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍで読み取った（ＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙＨＴ）。

［結果］
ｃＰＬＡ２α阻害剤とＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤（ＢＥＺ２３５）とを用いた組み合せ治療によって、各阻害剤を単独で用いた場合と比較して、乳癌細胞の生存率に対する相乗効果が示される。各阻害剤の単独の効果を測定するため、初期実験を行った。全ての阻害剤が、２５～１００μＭの用量で細胞に対して毒性があった。一方で、１～５μＭの用量では、細胞毒性の細胞ストレスサインは殆どまたは全く見られなかった（結果図示せず）。これに基づき、阻害剤をそれぞれ毒性以下の用量（ｓｕｂ－ｔｏｘｉｃｄｏｓｅｓ）で組み合わせた組み合せ治療実験を設計した。２４時間の治療後、５μＭの各阻害剤は、単独で生存率を１０～２０％程度低下させた。化合物２とその誘導体である化合物１は、相乗効果が顕著であった。顕微鏡法によって確認された相乗効果の細胞生存率に対するこの観察傾向は、組み合せ治療の癌細胞の生存率と増殖性に対する潜在的で有益な効果を示している（図１）。統計は、＊ｐ＜０．０５対ｃｔｒｌ、＊＊ｐ＜０．００５対Ｃｔｒｌである。

Claims

（Ａ）下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、
（Ｂ）下記式（Ｘ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、を含む増殖性疾患の治療または予防に用いられる組み合せ製品であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、

であり、前記式（Ｘ）の化合物が、

である組み合せ製品。
（Ａ）下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、
（Ｂ）下記式（Ｘ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、を含む増殖性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、

であり、前記式（Ｘ）の化合物が、

である医薬組成物。
同時に、逐次的にまたは別々に使用される、キットを含む増殖性疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、
前記キットは、
下記式（Ｉ）の化合物またはその塩と、医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第１の組成物と、
下記式（Ｘ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む第２の組成物を含み、
前記式（Ｉ）の化合物が、

であり、前記式（Ｘ）の化合物が、

である医薬組成物。
前記増殖性疾患が、癌である請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物または組み合せ製品。
前記癌が、乳癌である請求項４に記載の医薬組成物または組み合せ製品。
増殖性疾患の治療または予防の方法において用いられる、
請求項１～３のいずれか一項に記載の、医薬組成物または組み合せ製品であって、
前記方法が、患者に式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効量投与し、同時に、別々にまたは逐次的に前記患者に化合物（Ｘ）またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、
医薬組成物または組合せ製品。
癌治療用の１つ以上の抗増殖性化合物と組み合わせた、請求項４または５に記載の医薬組成物または組み合せ製品。
前記抗増殖性化合物が、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ阻害剤、微小管活性化合物、アルキル化化合物、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤からなる群から選ばれる、請求項７に記載の医薬組成物または組み合せ製品。