JP7065880B2 - アルツハイマー病のイダロピルジン系組合せ療法 - Google Patents
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Description
-イダロピルジン、又は任意の化学純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグ、
-バクロフェン、又は任意の化学純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグ、及び
-アカンプロセート、又は任意の化学純度の、薬学的に許容されるその塩、水和物、誘導体、異性体、ラセミ体、若しくはプロドラッグ、を含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物又は組合せにある。
「AD関連障害」という用語は、Aベータオリゴマー毒性及び/又は認知障害に関連する障害を指し、特に、アルツハイマー型老年性認知症(SDAT)、前頭側頭型認知症(frontotemporal dementia、FTD)、血管性認知症、軽度認知障害(MCI)、及び加齢性記憶障害(AAMI)を含む。
また、イダロピルジンはLUAE58054としても既知である。
本発明の好ましい組合せは、組み合わせて、個別に、連続して、又は追って投与される、イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセートとを含む。
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及び/又はアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及びアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、を含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物それ自体の1つに関する。
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及び/又はアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェン及びアカンプロセートが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、
-イダロピルジンが準最適用量で提供されるとともにバクロフェンとアカンプロセートとの組合せが準最適用量で提供されるイダロピルジンとバクロフェンとアカンプロセート、を含む、実質的にそれらからなる、又はそれらからなる組成物の1つに関する。
経口使用のための製剤は、薬学的に許容される非毒性の賦形剤との混合物中に本発明の組成物を含む錠剤を含む。これらの賦形剤は、例として、不活性希釈剤又は充填剤(例えばショ糖、微結晶性セルロース、バレイショデンプンを包むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム)、顆粒剤及び崩壊剤(例えば微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、バレイショデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、又はアルギン酸)、結合剤(例えばアカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール)、並びに潤滑剤、滑剤、及び粘着防止剤(例えばステアリン酸、シリカ、又はタルク)であるとよい。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適する散剤、分散性散剤、又は顆粒剤は、経口投与に適した投与剤形である。懸濁液としての製剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び1種以上の保存剤との混合物において活性成分を提供する。適切な懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
また、医薬組成物は、薬学的に許容される従来の非毒性の担体及びアジュバントを含む、投与剤形、製剤で、又は適切な送達装置若しくはインプラントを介して、注射、点滴、又はインプラント(静脈内、筋肉内、皮下など)によって非経口投与することができる。このような組成物の製剤及び調製は医薬品製剤における当業者には周知である。
好ましさや便利さには欠けるが、他の投与経路やそのための他の製剤が考慮され得る。これに関して、直腸用途では、組成物に適する投与剤形は、坐剤(乳剤又は懸濁剤型)、及び直腸用ゼラチンカプセル剤(液剤又は懸濁剤)を含む。典型的な坐剤製剤では、活性化合物は、カカオバター、エステル化脂肪酸、グリセリンゼラチンなどの薬学的に許容される適切な坐剤基剤、及びポリエチレングリコールなど種々の水溶性又は分散性基剤と組み合わせられる。種々の添加剤、増強剤、又は界面活性剤を組み込むことができる。
本発明の組合せ療法のいずれの化合物も、徐放性製剤として使用されるか、及び/又は、組織分布若しくは生物学的利用能を改変する薬剤と共に製剤化されることができる。より具体的には、本発明の療法の1つ以上の化合物は、適用可能な場合に、経口又は非経口又は髄腔内投与用に、薬剤溶出ポリマー又は生体分子又はミセル又はリポソーム形成脂質又は水中油型エマルジョン、又はPEG化若しくは固体ナノ粒子若しくはマイクロ粒子で製剤化されて、組織分布若しくは生物学的利用能を改変する。そのような製剤化薬剤の具体的な例は、PGA、PLGA、シクロデキストリン、アルブミン又はタンパク質担体、ナノ及びマイクロ粒子、リポソーム、乳剤、並びにPEGを含む。
本発明の組合せ療法では、化合物は医薬組成物において種々の方法で会合することができる。化合物は個別の成分として共に混合することができる。化合物は個別に製剤化することができる。また、化合物は、リンカーあり又はなしで、共有的又は非共有的に結合することができる。特定の実施形態において、少なくとも2つの化合物が、好ましくは切断可能又は不可能なリンカーを介して結合される。
組合せの薬剤/化合物は、同一若しくは異なる医薬製剤のいずれかで共に、連続して、又は追って投与することができるということが理解される。連続して又は追って投与する場合、第2の(又は追加の)活性成分の投与における遅延時間は、活性成分の組合せにおける有効な作用の恩恵を失わないようにする必要がある。本記載の組合せにとって最小限の要件は、組合せでは、活性成分の組合せにおける有効な作用の恩恵のある組合せでの使用を意図する必要があるということである。意図される組合せでの使用は、本発明の組合せの使用を補助する使いやすさ、提供性、適合性及び/又は他の手段によって推察することができる。
- 0.0005mg~100mg/day、好ましくは50mg/day未満、好ましくは40mg/day未満、好ましくは10mg/day未満、好ましくは1mg/day未満、好ましくは0.8mg/day未満、好ましくは0.75mg/day未満、より好ましくは0.6mg/day未満、さらにより好ましくは0.5mg/day未満、好ましくは0.3mg/day未満、好ましくは0.2mg/day未満、好ましくは0.1mg/day未満、より好ましくは0.05mg/day未満、さらにより好ましくは0.001mg/day未満のアカンプロセート(このような投与量は経口投与に特に適する)、
- 0.005mg~100mg/day、好ましくは50mg/day未満、好ましくは30mg/day未満、好ましくは20mg/day未満、好ましくは15mg/day未満、より好ましくは10mg/day未満、さらにより好ましくは7mg/day未満、好ましくは5mg/day未満、好ましくは4mg/day未満、好ましくは3mg/day未満、好ましくは2mg/day未満、好ましくは1mg/day未満、より好ましくは0.1mg/day未満、さらにより好ましくは0.01mg/day未満のバクロフェン(このような投与量は経口投与に特に適する)、
- 0.05mg~100mg/day、好ましくは70mg/day未満、より好ましくは50mg/day未満、さらにより好ましくは40mg/day未満、好ましくは30mg/day未満、好ましくは20mg/day未満、好ましくは15mg/day未満、好ましくは10mg/day未満、好ましくは5mg/day未満、より好ましくは1mg/day未満、さらにより好ましくは0.1mg/day未満のイダロピルジン(このような投与量は経口投与に特に適する)、である。
- 0.0005mg~100mg、好ましくは50mg未満、好ましくは40mg未満、好ましくは10mg未満、好ましくは1mg未満、好ましくは0.8mg未満、好ましくは0.75mg未満、より好ましくは0.6mg未満、さらにより好ましくは0.5mg未満、好ましくは0.3mg未満、好ましくは0.2mg未満、好ましくは0.1mg未満、より好ましくは0.05mg未満、さらにより好ましくは0.001mg未満のアカンプロセート(このような投与量は経口投与に特に適する)、
- 0.005mg~100mg、好ましくは50mg未満、好ましくは30mg未満、好ましくは20mg未満、好ましくは15mg未満、より好ましくは10mg未満、さらにより好ましくは7mg未満、好ましくは5mg未満、好ましくは4mg未満、好ましくは3mg未満、好ましくは2mg未満、好ましくは1mg未満、より好ましくは0.1mg未満、さらにより好ましくは0.01mg未満のバクロフェン(このような投与量は経口投与に特に適する)、
- 0.05mg~100mg、好ましくは70mg未満、より好ましくは50mg未満、さらにより好ましくは40mg未満、好ましくは30mg未満、好ましくは20mg未満、好ましくは15mg未満、好ましくは10mg未満、好ましくは5mg未満、より好ましくは1mg未満、さらにより好ましくは0.1mg未満のイダロピルジン(このような投与量は経口投与に特に適する)を、含むように製剤化することができる。
- ヒト対象に対して0.00001μg/kg~2mg/kg、好ましくはヒト対象に対して1mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.5mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.1mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.05mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.01mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.007mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.006mg/kg未満、より好ましくはヒト対象に対して0.005mg/kg未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して0.003mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.0025mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.002mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.001mg/kg未満、より好ましくはヒト対象に対して0.001mg/kg未満の量のアカンプロセート(このような投与量は経口投与に特に適する)、
- ヒト対象に対して0.0001mg/kg~2mg/kg、好ましくはヒト対象に対して1mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.8mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.6mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.4mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.2mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.1mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.09mg/kg未満、より好ましくはヒト対象に対して0.05mg/kg未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して0.04mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.035mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.02mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.015mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.01mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.001mg/kg未満の量のバクロフェン(このような投与量は経口投与に特に適する)、
- ヒト対象に対して0.001mg/kg~1mg/kg、好ましくはヒト対象に対して0.8mg/kg未満、より好ましくはヒト対象に対して0.5mg/kg未満、さらにより好ましくはヒト対象に対して0.4mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.35mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.3mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.2mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.1mg/kg未満、好ましくはヒト対象に対して0.01mg/kg未満の量のイダロピルジン(このような投与量は経口投与に特に適する)を、含むように製剤化することができる。
ペプチドアミロイド-β25-35(Aβ25-35)は、全長アミロイドペプチドの疎水性部分である。げっ歯動物の脳室にこのペプチドを注射することで、認知障害をもたらす進行性の神経変性プロセスを誘発することが知られている。このモデルは、認知障害症状に関与する疾患に一般的に使用される(参考文献49~53)。この実施例の結果において、準最適用量のイダロピルジンと、バクロフェンと、アカンプロセートとの組合せが、有毒なペプチドの注射による神経変性プロセスから処置動物を防御することに有効であるだけでなく、相乗効果を有することを示した。
オスのスイスマウスに0日目~10日目まで
- 対照物(1群及び2群)、
- それぞれ0.480mg/kg、0.032mg/kg、及び4.5mg/kgのバクロフェンとアカンプロセートとイダロピルジン(6群)を投与した。
図1A、図2A及び図2Cの実験
- アカンプロセート 0.032mg/kg(3群)
- バクロフェン 0.480mg/kg(4群)
- イダロピルジン 4.5mg/kg(5群)
図1B、図2B及び図2Dの実験
- それぞれ0.480mg/kg及び0.032mg/kgのバクロフェンとアカンプロセート(3群)
- それぞれ0.032mg/kg及び4.5mg/kgのアカンプロセートとイダロピルジン(4群)
- それぞれ0.480mg/kg及び4.5mg/kgのバクロフェンとイダロピルジン(5群)
空間作業記憶の指標であるY迷路における自発的交替能力について、動物を試験した。Y迷路は灰色のポリ塩化ビニル製である。各アーム部は、長さ40cm、高さ13cm、底部幅3cm、上部幅10cmであり、等しい角度で連結する。各マウスは1つのアーム部の端部に配置され、8分のセッション時に迷路を自由に動き回ることができた。同一のアーム部に戻る可能性を含む一連のアーム部進入を目視で確認した。交替は3つのアーム部すべてに連続的に進入する場合と定めた。従って、最大の交替回数はアーム部への総進入回数引く2であり、交替率は(実際の交替数/最大の交替数)×100で算出された。パラメータは交替率(記憶指標)及びアーム部への総進入回数(探査指標)を含むものであった(参考文献49~53)。
文脈長期記憶の指標である受動的回避能力について、すべての動物を試験した。装置は2つの区画(15cm×20cm×高さ15cm)の箱であり、1区画は白色ポリ塩化ビニルの壁で明るく、もう1区画は黒色ポリ塩化ビニルの壁で暗くなっており、格子状の床を有するものであった。各区画はギロチン戸で隔てられた。装置の40cm上に配置された60Wの照明が実験時に白色の区画を照らした。格子状の床には、ショック発生スクランブラ(shock generator scrambler)(MedAssociates、米国)を使用して、無作為のフットショック(3秒間の0.3mA)が行われた。訓練セッション時、最初にギロチン戸を閉じておいた。各マウスを白色の区画に配置した。5秒後に戸を上昇させた。マウスが暗い区画に入り四肢を格子状の床に着けたとき、戸を閉じ、フットショックを3秒間行った。ステップスルー待ち時間、つまり暗い区画に入るのにかかる待ち時間、及び発声回数を記録した。記憶テストを訓練の24時間後に行った。各マウスを再び白色の区画に配置した。5秒後に戸を上昇させた。ステップスルー待ち時間(STL)を300秒上限で記録した。実験の終わりに、動物を暗い区画に配置し(自身で行かない場合)、白色の区画に戻る時間を脱出待ち時間(EL)として測定する(参考文献49~53)。
すべての値を平均値±標準誤差として表した。一元配置分散分析(F値)、その後にダネット事後多重比較検定を用いて、統計分析を種々の条件において行った。上限時間を設定したので、受動的回避待ち時間はガウス分布に従うものではなかった。したがって、これらは、ノンパラメトリック法のクラスカル-ウォリスH検定(順位の一元配置分散分析)を使用して分析され、その後にダン多重比較検定を行った。p<0.05を統計的に有意であるとした。
反応相加分析(Response Additivity analysis)及びブリス独立性モデルである薬剤組合せ分析の2つの手法を使用して相乗性を評価した。
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Claims (7)
- アルツハイマー病(AD)又はAD関連障害の処置に使用するための、イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセート、又はそれらの塩を含み、イダロピルジンが0.05mg/day以上20mg/day未満の用量で提供される、化合物の組合せ。
- バクロフェン又はその塩は0.005mg/day以上7mg/day未満の用量で提供される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
- アカンプロセート、又はその塩は0.0005mg/day以上0.6mg/day未満の用量で提供される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
- バクロフェン、又はその塩は、0.005mg/day以上7mg/day未満の用量で提供され、アカンプロセート、又はその塩は0.0005mg/day以上0.6mg/day未満の用量で提供される、請求項1に記載の使用のための組合せ。
- 前記化合物は個別に、共に、又は連続して投与されるように製剤化される、請求項1~4のいずれか1項に記載の使用のための組合せ。
- 前記化合物は、繰り返し投与されるように、共に製剤化される、請求項1~5のいずれか1項に記載の使用のための組合せ。
- アルツハイマー病(AD)又はAD関連障害の処置に使用するための医薬組成物であって、
イダロピルジン、バクロフェン、及びアカンプロセート、又はそれらの塩を含み、イダロピルジンが0.05mg/day以上20mg/day未満の用量で提供される、医薬組成物。
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