KR101054093B1

KR101054093B1 - Ｌ-ｔｈｐ를 유효성분으로 포함하는 약물남용 치료제

Info

Publication number: KR101054093B1
Application number: KR1020080122989A
Authority: KR
Inventors: 윤재석; 정은용; 조혜영; 최기환; 김혜수; 민홍기; 조명행
Original assignee: 대한민국
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2008-12-05
Publication date: 2011-08-09
Also published as: KR20100064512A

Abstract

본 발명은 L-테트라하이드로팔마틴(L-tetrahydropalmatine, L-THP)을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물남용 치료제에 관한 것이다. 본 발명의 L-THP를 유효성분으로 하는 약물남용 치료제는 마약성 진통제 또는 마약의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 유의적으로 억제할 수 있으므로, 약물남용의 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

약물남용, 약물의존성, L-테트라하이드로팔마틴(L-THP)

Description

Ｌ-ＴＨＰ를 유효성분으로 포함하는 약물남용 치료제{Therapeutic Agent for Drug Abuse and Addiction Comprising L-THP as Active Ingredient}

본 발명은 L-THP를 유효성분으로 포함하는 약물남용 치료제에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 L-테트라하이드로팔마틴(L-tetrahydropalmatine, L-THP)을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물남용 치료제에 관한 것이다.

정신적인 쾌락을 얻기 위하여, 알콜과 같은 합법적이지만 치료를 목적으로 하지 않는 물질(the licit but non-therapeutic substance)을 사용자 혹은 그 외 사람에게 해를 입히거나 위험을 끼치는 정도로 사용하거나 또는 마약류와 같은 모든 불법물질들을 사용하는 증상을 나타내는 약물남용(drug abuse)은 일반인들에게는 약물중독으로 알려져 있으며, 정식 진단용어로는 "물질사용 장애(substance use disorder)"라고 정의된다.

대부분의 약물남용자들은 계속적인 약물의 사용으로 점차적으로 내성이 생겨 서 동등한 약물효과를 얻기 위해 약물의 양을 증가시키게 된다. 이들 약물남용자들의 공통적인 병리학적 증세로는 피로, 정서적 불안정, 반-혼수 상태, 구토 등을 들 수 있고, 전기 증세가 심화되면 반사회적, 반윤리적인 행동을 취하게 되어, 결과적으로는 사회적인 문제를 발생시키기 때문에, 약물남용자를 치료하기 위한 노력이 계속되고 있다. 특히, 마약류로 분류되는 약물 중에서, 세로토닌, 모르핀 등과 같은 일부 약물들은 마약성 진통제로서 의학적으로 사용되기도 하지만, 대부분의 약물은 불법물질로서 알콜과 같은 합법적 물질보다도 현저하게 심각한 병리학적 증상을 나타내며, 의학적으로 사용되는 마약성 진통제라 하더라도 증상의 정도가 약할 뿐, 병리학적 증상을 전혀 나타내지 않는 것은 아니고, 오히려 환자에게 장기간 투여할 경우에는 더욱 심각한 병리학적 증상을 나타낼 수도 있기 때문에, 마약류 약물의 사용을 방지하거나 또는 마약류 약물의 약물남용자를 치료하기 위한 노력이 범 국가적인 차원에서 수행되고 있다. 그러나, 마약류 약물의 의존성 형성기전이 복잡하고, 환경, 유전, 인종, 투약 행태, 약물 종류 등의 다양한 요인이 관여하기 때문에, 대다수의 약물남용자들이 완전히 치료되지 않고 있는 실정이다.

이러한 약물남용을 치료하기 위해서는, 금단증상의 완화 및 재투약의 억제가 필수적인데, 금단증상은 별다른 특효약이 없고 대증요법을 실시하는 형편이고, 재투약을 완화시키는 치료의 측면에선 약물남용의 생리적인 기능의 이해가 중요하다.

한편, 마약류의 지속적인 투여로 뇌 보상계(brain reward system: 특히 도파민 신경계)의 활성화가 일어나고, 약물의 중단으로 갑작스런 도파민 신경계 자극물질의 부재로 인한 중추신경계 도파민 신경계의 억제가 일어난다. 이러한 이중성을 나타내기에 기존의 약물남용치료 시에 도파민 신경계 효능약이나 길항약이 약물치료에 이용되었으나, 도파민 수용체 효능약들은 단약 후 기면증이나, 불쾌감 등을 완화시키나, 하나의 조건자극(약물을 투약할 때와 비슷한 시간, 장소, 스트레스 등에 노출되면 중독자들은 약물의 섭취욕구가 증대된다)과 같은 작용이 있어서 약물투여의 재발을 일으키는 위험이 있고, 그 치료약 자체가 약물남용의 위험을 가지고 있다. 반면, 도파민 수용체 길항약들은 조건자극에 대한 반응과 약물남용 자체의 보상(rewarding) 성질을 줄이나, 감정의 무딤, 불쾌감, 파킨슨씨병이나 만발성 운동이상증 등 전형적인 도파민 신경계 억제 증상들인 부작용을 나타내기 때문에, 이러한 단점을 극복할 수 치료제를 개발하려는 노력이 계속되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.

일반적으로, 종래에 개발된 도파민 신경계 효능약이나 길항약이 심각한 부작용을 유발시키기 때문에, 치료효과가 저하되더라도 부작용을 최소화할 수 있는 치료제에 대한 필요성에 따라, 천연물로부터 추출된 추출물 또는 이들을 혼합한 조성물에 대한 연구도 진행되고 있다. 예를 들어, 대한민국 특허공개 제 1988-1296호에는 계지, 생강, 대추, 작약, 시호, 반하, 복령, 황금, 인삼, 대황, 감초, 교태, 모려 및 용골을 혼합한 후, 열수추출 및 농축하여 제조한, 습관성 마약뿐만 아니라, 담배, 커피 등의 남용을 완화시킬 수 있는 조성물의 제조방법이 개시되어 있고, 대한민국 특허공개 제 1990-2793호에는 부자, 계피, 박하, 길초근, 감초, 후추, 작약, 백단, 백지, 현호색, 복령, 익모초, 현초 및 인삼을 혼합한 후, 이를 열수추출 및 농축하여 제조한, 부작용이 없는 약물남용 해독제가 개시되어 있으며, 대한민국 특허공개 제 1992-3986호에는 유황, 부자분말, 가리운모분말 및 백반분말의 혼합물을 장시간동안 고온으로 가열한 다음, 물에 침지 및 여과하여 여과액을 수득하고, 이를 건조시켜서 건조분말을 수득한 다음, 감초분말, 인삼분말 및 용례와 혼합하여 제조된 약물남용 치료제 및 그의 제조방법이 개시되어 있으며, 대한민국 특허 제 54246호에는 산자고, 산두근, 대극, 속수자, 천산갑, 당귀, 천궁, 지황 및 백작약의 분말혼합물의 에탄올 추출물, 인삼분말 및 산조인분말을 혼합하여 제조한 약물남용 해독제가 개시되어 있고, 대한민국 특허 제 313454호에는 강호리, 인삼, 현호색, 부자, 마, 으아리, 천마싹, 황기, 인동덩굴, 게루기, 흰삼주, 계피 및 박하의 혼합물로부터 수득한 마약, 알콜 및 담배에 대한 금단증세를 억제하는 조성물 및 그의 제조방법이 개시되어 있다. 이처럼 개발된 천연물로부터 추출된 추출물 또는 이들을 혼합한 조성물은 안전성이 우수하고, 인체에 치명적인 부작용을 나타내지는 않지만, 약물남용을 치료하는 효과는 극히 미약하기 때문에, 실질적인 약물남용의 치료에 이용되지 못하고 있는 실정이다.

만일, 인체에 안전하면서도, 일정수준으로 약물남용을 치료하는 효과를 나타내는 약물을 개발할 수 있다면, 약물남용의 치료에 있어서, 하나의 전기를 마련할 수 있을 것으로 예상되고 있으나, 아직까지는 별다른 성과가 없는 실정이다.

이에, 본 발명자들은 안전하면서도 효과적으로 약물남용 증상을 치료할 수 있는 약물을 개발하고자 예의 연구, 노력한 결과, 안전성이 입증된 천연물인 현호색(Corydalis ochotensis TURCZ.)에서 유래된 L-테트라하이드로팔마틴(L-tetrahydropalmatine, L-THP)이 약물남용으로 인하여 발생되는 다양한 병리증상의 발생을 억제할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.

결국, 본 발명의 주된 목적은 L-테트라하이드로팔마틴을 유효성분으로 포함하는 약물남용 치료제를 제공하는 것이다.

본 발명의 L-THP을 유효성분으로 하는 약물남용 치료제는 마약성 진통제 또는 마약의 투여에 의하여 형성되는 약물 의존성을 유의적으로 억제할 수 있으므로, 약물남용의 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

본 발명자들은 마약성 진통제에 대한 내성 및 의존성이 증가하여, 결과적으로는 약물남용이 발생하는 것을 방지하고, 이미 약물에 대한 내성 및 의존성이 형성되어 약물남용자로서 진단받은 환자들을 치료할 수 있는 약물을 개발하고자, 약물의 중독성을 일정부분 감소시킬 수 있다고 알려진 천연물인 복령, 치자, 홍삼, 현호색, 영지, 천마 등의 천연물을 대상으로 하여 효과적으로 약물남용 증상을 치 료할 수 있는 물질을 검색하였다.

그 결과, 한국, 일본, 헤이룽강 등지의 산악지역의 습지에서 자생하는 두해살이 식물로서, 열을 내리고, 독을 제거하며, 종기를 치료하고, 옹창(蒼), 열절(熱節), 무명종독(武名腫毒), 급성결막염 등을 치료한다고 알려진 현호색(Corydalis ochotensis TURCZ.) 추출물이 마약성 진통제의 일종인 세로토닌의 투여에 의하여 형성되는 머리흔들기 행동을 억제할 수 있음을 확인하였다. 그러나, 이때 사용된 현호색 추출물은 현호색을 열수추출하여 수득한 것이므로, 상기 현호색 추출물에는 많은 화합물이 포함되어 있을 것으로 예상되었는 바, 이러한 화합물 중에서 실제적으로 약물남용을 치료하는 유효한 성분이 무엇인지를 확인하고자 하였다.

이에, 현호색 추출물로부터 분리될 수 있는 팔리딘(pallidine), 키케마닌(kikemanine), L-테트라하이드로팔마틴(L-tetrahydropalmatine, L-THP), 프로토핀(protopin), 카파우리민(capaurimine), 시노아큐틴(sinoacutine), 이소볼딘(isoboldine), 코리달린(corydaline), 크립토핀(cryptopine), 스틸로핀(stylopine) 등의 성분으로부터, 약물남용에 의하여 형성되는 머리흔들기 행동을 효과적으로 저해할 수 있는 성분을 선별하고자 하였다. 그 결과, L-THP가 머리흔들기 행동 뿐만 아니라, 약물남용에 의하여 형성되는 기어오르기 행동, 자발운동 및 장소의존성을 유의적으로 저해할 수 있음을 확인하여, L-THP를 약물남용 치료제의 유효성분으로서 사용할 수 있음을 알 수 있었다.

L-tetrahydropalmatine, L-THP

한편, 본 발명의 약물남용 치료제의 유효성분으로 함유되는 L-THP는 약학적으로 허용가능한 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스), 붕해제(예, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 전분글리콜산나트륨), 희석제(예, 옥수수전분, 유당, 콩기름, 결정셀룰로오스, 만니톨), 활택제(예, 스테아린산 마그네슘, 탈크), 감미제(예, 백당, 과당, 솔비톨, 아스파탐), 안정제(카복시메틸셀룰로오스나트륨, 알파 또는 베타 싸이클로덱스트린, 구연산, 백납), 보존료(예, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산나트륨) 및 향료(예, 에틸바닐린, 마스킹후레바, 멘톨후라보노, 허브향)와 혼합하여, 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 등의 약학적 제제로 제조될 수 있다.

급성독성실험

본 발명의 약물남용 치료제의 유효성분인 L-THP는, 종래로부터 약재로서 사용되어 안전성이 입증된 현호색으로부터 유래된 것이므로, 별도의 급성독성실험은 수행하지 않았다.

유효량

본 발명의 약물남용 치료제의 유효성분인 L-THP의 투여량은 환자의 연령, 성별, 증상, 투여방법 또는 예방목적에 따라, 체중 kg당 각각 1일 10mg 내지 15mg 을 투여함이 바람직하고, 특이 증상을 나타내는 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 당업자가 투여량을 변화시킬 수도 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 약물남용 치료효과를 갖는 천연물의 선별

마약성 진통제의 일종으로서 약물남용 증상을 일으킬 수 있는 세로토닌(serotonin)을 마우스의 뇌측실로 주사할 경우, 세로토닌 신경계가 활성화되어, 머리흔들기 행동패턴을 나타내는 것으로 알려져 있으므로(참조: Malick JB, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 6:325-329, 1977), 세로토닌에 의한 머리흔들기 행동을 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 천연물을 검색하고자 하였다.

먼저, 약물의 중독성을 일정부분 감소시킬 수 있다고 알려진 천연물인 복령, 치자, 홍삼, 현호색, 영지 및 천마의 추출물을 각각 수득하였다. 구체적으로, 상기 각 천연물을 건조시킨 다음, 각각의 중량에 대하여 10배 중량의 증류수를 가하고 2시간 동안 가열 추출하고, 여과액을 수득하였으며, 이를 감압농축 및 동결건조시켜서 각각의 추출분말을 수득한 다음, 이를 생리식염수에 100㎍/㎕의 농도로 용해시켜 복강주사액을 수득하였다.

한편, 마우스에 세로토닌 수용체 효능약인 세로토닌을 60μg/10μl/마우스의 양으로 뇌측실에 주사한 다음, 상기 각 천연물의 추출물을 포함하는 복강주사액을 500mg/kg으로 각각 30마리의 마우스에 복강주사하고, 각 실험군의 마우스가 5분 간격으로 2분 동안 3회에 걸쳐 머리흔들기 행동을 나타내는 평균 횟수를 측정하여 세로토닌 신경계 활성화를 측정하였다. 이때, 음성 대조군으로는 세로토닌 대신에 생리식염수만을 투여한 마우스를 사용하고, 양성 대조군으로는 세로토닌만을 투여한 마우스를 사용하였다(참조: 표 1).

각 천연물 추출물에 의한 머리를 흔드는 행동의 억제효과

천연물 추출물	평균 횟수
양성 대조군 음성 대조군 복령 치자 홍삼 현호색 영지 천마	1.4 6.8 6.4 5.9 6.2 3.8 6.5 5.9

상기 표 1에서 보듯이, 세로토닌의 투여에 의하여 형성되는 머리를 흔드는 행동을 현호색 추출물에 의하여 상당부분 억제할 수 있음을 알 수 있었는 바, 현호색의 추출물에 세로토닌의 남용에 대한 치료효과를 나타내는 물질이 포함되어 있음을 예측할 수 있었다.

실시예 2: 현호색에 포함된 약물남용 치료효과를 갖는 유효성분의 선별

현호색에 포함된 다양한 성분 중에서 어떠한 물질이 이같은 약물남용에 의하여 발생되는 머리흔들기 행동을 효과적으로 억제할 수 있는지 확인하고자 하였다.

현호색에는 팔리딘(pallidine), 키케마닌(kikemanine), L-테트라하이드로팔마틴(L-tetrahydropalmatine, L-THP), 프로토핀(protopin), 카파우리민(capaurimine), 시노아큐틴(sinoacutine), 이소볼딘(isoboldine), 코리달린(corydaline), 크립토핀(cryptopine), 스틸로핀(stylopine) 등의 유효성분이 포함되어 있다고 알려져 있으므로(참조: Kodama et al., Xenobiotica, 6:377-89, 1976), 이들 성분 중에서 세로토닌에 의한 머리흔들기 행동을 억제하는 효과를 나타낼 수 있는 물질을 검색하고자 하였다.

생리식염수와 각각 1:1(v/v)로 혼합하여 희석시킨 팔리딘(Wako, Japan), 키케마닌(Wako, Japan), L-테트라하이드로팔마틴(Wako, Japan), 프로토핀(Wako, Japan), 카파우리민(Wako, Japan), 시노아큐틴(Wako, Japan), 이소볼딘(Wako, Japan), 코리달린(Wako, Japan), 크립토핀(Wako, Japan) 및 스틸로핀(Wako, Japan)을 마우스의 복강에 1㎖/kg의 양으로 투여하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 세로토닌 신경계 활성화를 측정하였다(참조: 표 2).

현호색 추출물에 포함된 성분의 머리를 흔드는 행동의 억제효과

화합물	평균 횟수
양성 대조군 음성 대조군 팔리딘 키케마닌 L-테트라하이드로팔마틴 프로토핀 카파우리민 시노아큐틴 이소볼딘 코리달린 크립토핀 스틸로핀	1.5 6.7 5.4 5.5 3.5 5.2 5.1 6.0 5.9 5.6 5.4 6.4

상기 표 2에서 보듯이, 현호색 추출물에 존재하는 다양한 화합물 중에서 L-THP를 투여한 경우에는 머리를 흔드는 행동의 횟수가 현저하게 감소되었으나, 이외의 다른 화합물을 투여한 경우에는 머리를 흔드는 행동의 횟수가 크게 감소되지 않음을 알 수 있었다. 따라서, 현호색 추출물에 존재하는 L-THP가 약물남용에 대한 치료효과를 나타낼 것으로 예측되었다.

실시예 3: 약물남용 증상에 대한 L-THP의 효과

전기 실시예 2의 결과로부터, L-THP가 약물남용에 따른 증상을 개선시킬 수 있음을 확인하였는 바, 다양한 약물남용 증상에 대하여 L-THP이 어떠한 영향을 나타내는지 확인하였다.

실시예 3-1: 머리흔들기 행동에 대한 효과

마우스에 세로토닌 수용체 효능약인 세로토닌을 60μg/10μl/마우스의 양으로 뇌측실에 주사한 다음, 현호색에 존재하는 화합물인 L-THP를 혼합용매(3% 메탄올, 8% 트윈 80)에 용해시켜서 0, 10 또는 15mg/kg의 투여량으로 각각 30마리의 마우스에 복강주사하고, 각 실험군의 마우스가 5분 간격으로 2분 동안 3 회에 걸쳐 머리흔들기 행동을 나타내는 평균 횟수를 측정하여 세로토닌 신경계 활성화를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 세로토닌 대신에 생리식염수를 투여한 마우스를 사용하였다(참조: 도 1). 도 1은 세로토닌에 의하여 유발된 머리흔들기 행동에 대한 L-THP의 효과를 나타내는 그래프로서, X축의 1은 대조군의 머리흔들기 횟수을 나타내고, 2는 세로토닌의 투여없이 L-THP만을 15mg/kg의 투여량으로 투여한 마우스의 머리흔들기 횟수를 나타내며, 3은 세로토닌을 투여하고 L-THP을 0mg/kg의 투여량으로 투여한 마우스의 머리흔들기 횟수를 나타내고, 4는 세로토닌을 투여하고 L-THP을 10mg/kg의 투여량으로 투여한 마우스의 머리흔들기 횟수를 나타내며, 5는 세로토닌을 투여하고 L-THP을 15mg/kg의 투여량으로 투여한 마우스의 머리흔들기 횟수를 나타낸다. 도 1에서 보듯이, L-THP의 투여량이 증가할수록 세로토닌에 의하여 유발된 머리흔들기 행동이 억제됨을 알 수 있었으므로, 상기 L-THP는 약물남용으로 인하여 발생되는 증상을 억제할 수 있을 것으로 기대되었다.

실시예 3-2: 기어오르기 행동에 대한 효과

마약성 진통제의 일종으로서 약물남용 증상을 일으킬 수 있는 아포모르핀(apomorphine)을 마우스의 피하로 주사할 경우, 도파민 신경계가 활성화되어, 기어오르기 행동패턴을 나타내는 것으로 알려져 있다(참조: Kim et al., Life Sci., 58:1397-402, 1996).

먼저, 현호색에 존재하는 화합물인 L-THP를 혼합용매(3% 메탄올, 8% 트윈 80)에 용해시켜서 0, 10 또는 15mg/kg의 투여량으로 각각 10마리의 마우스에 복강주사하고, 40분이 경과한 시점에서 상기 각 실험군의 마우스에 도파민 수용체 효능약인 아포모르핀을 2mg/kg/10μl/마우스의 양으로 피하에 주사한 다음, 각 실험군의 마우스가 10분 간격으로 5분 동안 기어오르기 행동을 나타내는 평균 횟수를 측정하여 도파민 신경계 활성화를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 아포모르핀 대신에 생리식염수를 투여한 마우스를 사용하였다(참고: 도 2). 도 2는 아포모르핀에 의하여 유발된 기어오르기 행동에 대한 L-THP의 효과를 나타내는 그래프로서, X축의 1은 대조군의 기어오르기 횟수을 나타내고, 2는 L-THP를 15mg/kg의 투여량으로 투여하고 아포모르핀을 투여하지 않은 마우스의 기어오르기 횟수를 나타내며, 3은 L-THP를 0mg/kg의 투여량으로 투여하고 아포모르핀을 투여한 마우스의 기어오르기 횟수를 나타내고, 4는 L-THP를 10mg/kg의 투여량으로 투여하고 아포모르핀을 투여한 마우스의 기어오르기 횟수를 나타내며, 5는 L-THP를 15mg/kg의 투여량으로 투여하고 아포모르핀을 투여한 마우스의 기어오르기 횟수를 나타낸다. 도 2에서 보듯이, 아포모르핀을 투여하기 전에 L-THP를 투여한 경우에도, L-THP의 투여량이 증가할수록 아포모르핀에 의하여 유발된 머리흔들기 행동이 억제됨을 알 수 있었으므로, 상기 L-THP는 약물남용으로 인하여 발생되는 증상을 예방할 수도 있을 것으로 기대되었다.

실시예 3-3: 자발운동에 대한 효과

4일 동안 1일 간격으로 10마리의 랫트에 생리식염수를 복강주사한 대조군과 동일한 조건으로 혼합용매(3% 메탄올, 8% 트윈 80)에 용해시킨 L-THP를 0, 10 또는 15mg/kg의 투여량으로 각각 10마리의 랫트에 경구투여하고 40분이 경과한 다음 1mg/kg의 메스암페타민(methamphetamine)을 복강주사 한 실험군을 설정하였다.

그런 다음, 당업계에 공지된 통상의 방법을 이용하여(참조: Protais P. et al., Psychopharmacology, 50:1-6, 1976), 각 대조군 및 각 실험군의 랫트가 60분 동안 이동한 거리(cm)를 측정하고 이를 자발운동량으로 간주하였다(참조: 도 3). 도 3은 메스암페타민에 의하여 유발된 자발운동에 대한 L-THP의 효과를 나타내는 그래프로서, X축의 1은 대조군의 자발운동량을 나타내고, 2는 L-THP를 15mg/kg의 투여량으로 투여하고, 메스암페타민을 투여하지 않은 랫트의 자발운동량을 나타내며, 3은 L-THP을 0mg/kg의 투여량으로 투여하고 메스암페타민을 투여한 랫트의 자발운동량을 나타내고, 4는 L-THP을 10mg/kg의 투여량으로 투여하고 메스암페타민을 투여한 랫트의 자발운동량을 나타내며, 5는 L-THP을 15mg/kg의 투여량으로 투여하고 메스암페타민을 투여한 랫트의 자발운동량을 나타낸다. 도 3에서 보듯이, 메스암페타민의 투여에 의하여 유발된 자발운동량은 L-THP의 사전 투여에 의하여 농도의존적으로 감소될 수 있음을 확인하였는 바, 이로부터 L-THP가 메스암페타민 유발 의존성 관련 행동(감작, sensitization)을 억제하는 것으로 사료된다.

실시예 3-4: 장소의존성에 대한 효과

먼저, 각 모서리의 길이가 1m인 정방형의 방이 연속적으로 3개 이어지고, 각 방 사이는 자동 길로틴 도어에 의하여 개폐될 수 있는 실험대를 설치하고, 상기 3개의 방 중에서 가운데 방의 내부를 회색으로 도색하고(회색 방), 상기 회색 방의 좌측방의 내부를 흰색으로 도색하며(흰 방), 상기 회색 방의 우측방의 내부를 검은색(검은 방)으로 도색하였다.

다음으로, 5마리의 랫트에 각 약물을 투여하고 흰 방에 30분간 적응시키고, 다른 5마리의 랫트에는 생리식염수를 투여한 후 검은 방에 30분간 적응시키고, 24시간이 경과한 시점에서 각 약물을 투여한 랫트와 생리식염수를 투여한 랫트를 서로 교대하여 각 방에 넣고 다시 30분간 적응시켰다. 이와 동일한 방법을 8일간 4회 반복하여 수행한 다음, 상기 각 랫트에 추가적으로 각 약물 또는 생리식염수를 투여하지 않고 회색방에 넣은 후, 자동 길로틴 도어를 개방시키고 15분간 각 방에서 머무는 시간을 측정하였다. 이때, 흰 방에서 머무는 시간은 (+)로 표시하고, 검은 방에서 머무는 시간은 (-)로 표시하였다. 아울러, 상기 약물로서 생리식염수만을 투여한 그룹을 대조군으로 하고, 상기 약물로서 메스암페타민의 투여없이 혼합용매(3% 메탄올, 8% 트윈 80)에 용해시킨 L-THP를 100mg/kg의 투여량으로 투여한 그룹을 실험군 1로 하며, 상기 약물로서 1mg/kg의 메스암페타민을 복강주사하고, 상기 L-THP를 투여하지 않은 그룹을 실험군 2로 하고, 상기 약물로서 1mg/kg의 메스암페타민을 복강주사하고, 40분후에 상기 L-THP를 10mg/kg의 투여량으로 투여한 그룹을 실험군 3으로 하며, 상기 약물로서 1mg/kg의 메스암페타민을 복강주사하고, 40분후에 상기 L-THP를 50mg/kg의 투여량으로 투여한 그룹을 실험군 4로 하고, 상기 약물로서 1mg/kg의 메스암페타민을 복강주사하고, 40분후에 상기 L-THP를 100mg/kg의 투여량으로 투여한 그룹을 실험군 5로 하였다(참조: 도 4). 도 4는 메스암페타민에 의하여 유발된 장소의존성에 대한 L-THP의 효과를 나타내는 그래프로서, X축의 1은 대조군의 장소의존성을 표시하는 시간을 나타내고, 2는 실험군 1의 장소의존성을 표시하는 시간을 나타내며, 3은 실험군 2의 장소의존성을 표시하는 시간을 나타내고, 4는 실험군 3의 장소의존성을 표시하는 시간을 나타내며, 5는 실험군 4의 장소의존성을 표시하는 시간을 나타내고, 6은 실험군 5의 장소의존성을 표시하는 시간을 나타내며, 그래프에서 검은색 부분은 각 실험군에서 생리식염수만을 투여한 그룹을 나타내고, 흰색 부분은 각 실험군에서 약물을 투여한 그룹을 나타낸다. 상기 도 4에서 보듯이, 대조군 또는 L-THP만을 투여한 실험군 1의 경우에는 검은 방에 대한 장소의존성을 나타내었으나, 메스암페타민을 투여한 실험군 3, 4, 5 및 6의 경우에는 흰 방에 대한 장소의존성을 나타내었다. 또한, 메스암페타민을 투여한 각 실험군 중에서도 L-THP의 투여량이 증가함에 따라 흰 방에 머무는 시간이 감소하는 경향을 나타냄을 알 수 있었다.

이처럼, 메스암페타민의 투여에 의하여 유발된 장소의존성은 L-THP의 투여에 의하여 농도의존적으로 감소될 수 있음을 확인하였는 바, 이로부터 L-THP가 메스암페타민에 의하여 유발되는 정신적 병리증상까지도 억제할 수 있음을 확인하였다.

도 1은 세로토닌(serotonin)에 의하여 유발된 머리흔들기 행동을 억제하는 L-THP의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 2는 아포모르핀(apomorphine)에 의하여 유발된 기어오르기 행동을 억제하는 L-THP의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 3은 메스암페타민(methamphetamine)에 의하여 유발된 자발운동을 억제하는 L-THP의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 4는 메스암페타민(methamphetamine)에 의하여 유발된 장소의존성을 억제하는 L-THP의 효과를 나타내는 그래프이다.

Claims

L-테트라하이드로팔마틴(L-tetrahydropalmatine, L-THP)을 유효성분으로 하고, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 세로토닌 또는 메스암페타민 남용 치료제.
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