JP7050003B2 - 制御された持続放出用のelp融合タンパク質 - Google Patents
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本出願は、2017年1月4日出願の米国仮特許出願第62/442,057号及び2016年5月6日出願の米国仮特許出願第62/332,803号の利益を主張し、各号の内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする:配列表のコンピューター読み取り可能フォーマットのコピー(ファイルネーム:PHAS_033_02WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2017年5月1日、ファイルサイズ287キロバイト)。
注射部位からの持続放出又は低速吸収は、対象の体温において、水素結合したマトリックス又はコアセルベートを形成する能力を有するアミノ酸配列により制御される。
いくつかの実施形態では、体温でマトリックスを形成する能力を有するアミノ酸配列は、4~10個のアミノ酸からなる反復単位を有するペプチドである。反復単位は、マトリックスの形成において1、2、又は3個の水素結合を形成し得る。特定の実施形態では、体温でマトリックスを形成する能力を有するアミノ酸配列は、絹、エラスチン、コラーゲン、ケラチン、若しくはその模倣体のアミノ酸配列、又は本明細書により参考として組み込まれる米国特許第6,355,776号で開示されるアミノ酸配列である。
(a)テトラペプチドVal-Pro-Gly-Gly、又はVPGG(配列番号1)、
(b)テトラペプチドIle-Pro-Gly-Gly、又はIPGG(配列番号2)、
(c)ペンタペプチドVal-Pro-Gly-X-Gly(配列番号3)、又はVPGXGであって、式中、Xは、プロリンを除く任意の天然又は非天然のアミノ酸残基であり、及びXは、ポリマー性又はオリゴマー性の反復において任意選択的に異なる前記ペンタペプチド、
(d)ペンタペプチドAla-Val-Gly-Val-Pro、又はAVGVP(配列番号4)、
(e)ペンタペプチドIle-Pro-Gly-X-Gly、又はIPGXG(配列番号5)であって、式中、Xは、任意の天然又は非天然のアミノ酸残基であり、及びXは、ポリマー性又はオリゴマー性の反復において任意選択的に異なる前記ペンタペプチド、
(e)ペンタペプチドIle-Pro-Gly-Val-Gly、又はIPGVG(配列番号6)、
(f)ペンタペプチドLeu-Pro-Gly-X-Gly、又はLPGXG(配列番号7)であって、式中、Xは、任意の天然又は非天然のアミノ酸残基であり、及びXは、ポリマー性又はオリゴマー性の反復において任意選択的に異なる前記ペンタペプチド、
(g)ペンタペプチドLeu-Pro-Gly-Val-Gly、又はLPGVG(配列番号8)、
(h)ヘキサペプチドVal-Ala-Pro-Gly-Val-Gly、又はVAPGVG(配列番号9)、
(i)オクタペプチドGly-Val-Gly-Val-Pro-Gly-Val-Gly、又はGVGVPGVG(配列番号10)、
(j)ノナペプチドVal-Pro-Gly-Phe-Gly-Val-Gly-Ala-Gly、又はVPGFGVGAG(配列番号11)、
(k)ノナペプチドVal-Pro-Gly-Val-Gly-Val-Pro-Gly-Gly、又はVPGVGVPGG(配列番号12)、及び
(l)ペンタペプチドXaa-Pro-Gly-Val-Gly、又はXPGVG(配列番号13)であって、式中、Xは任意の天然又は非天然のアミノ酸残基であり、及びXは、ポリマー性又はオリゴマー性の反復において任意選択的に異なるペンタペプチド
を含む、但しこれらに限定されない構造単位から形成され得る。
タンパク質活性薬剤
様々な実施形態では、活性薬剤は、それ自体、短い循環半減期、例えば、約30秒~約1時間等を有し得るタンパク質又はペプチドである。治療剤は、タンパク質活性薬剤と、対象の体温において水素結合したマトリックスを形成する能力を有するアミノ酸配列(例えば、ELP)の間の組換え融合タンパク質であり得る。任意の適するタンパク質活性薬剤は、本開示の治療剤で使用可能である。様々な実施形態では、タンパク質活性薬剤は、アクチビン受容体2A細胞外ドメイン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、α-2マクログロブリン、α-MSH/アファメラノチド、アミリン(プラムリンチド)、アンジオテンシン(1-7)、アネキシンA1、アペリン、アルギナーゼ、アスパラギナーゼ、ブラジキニンB2受容体拮抗薬、コンプスタチン、コバーシン、CTLA-4、C型ナトリウム利尿ペプチド、センデリチド(CD-NP)、エラフィン、エキセンジン-4、線維芽細胞増殖因子(FGF)-18/スプリフェルミン、FGF-19、FGF-21、ガラニン、果粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、グレリン、GLP-1/GIPデュアルアゴニスト、GLP-1/グルカゴンデュアルアゴニスト、GLP-1/GLP-2デュアルアゴニスト、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体拮抗薬、GLP-2、果粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、ヘプシジン、ヒト成長ホルモン(hGH)、hGH拮抗薬、イカチバント、インスリン様増殖因子(IGF)-1、インターロイキン1受容体拮抗薬(IL-1Ra)、インフェスチン-4、キスペプチン、L4Fペプチド、ラクリチン、副甲状腺ホルモン(PTH)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)、PYY、レラモレリン、レラキシン、ソマトスタチン、チオレドキシン、サイモシンβ4、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、尿酸オキシダーゼ、ウロジラチン、ウログアニリン、副甲状腺ホルモン断片(例えば、残基1~34)、完全長副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、コバーシン、キスペプチン、キスペプチン断片(例えば、アミノ酸残基1~10又はアミノ酸残基1~54)、アネキシンA1由来ペプチド(例えば、アミノ酸残基2~26)、その類似体、誘導体、模倣体、断片、組み合わせ、又は機能的変異体である。いくつかの実施形態では、本開示は、タンパク質活性薬剤、及び持続放出を提供するアミノ酸配列を含む治療剤を提供する。いくつかの実施形態では、持続放出を提供するアミノ酸配列は、エラスチン様ペプチド(ELP)である。
特定の実施形態では、タンパク質活性薬剤は、アペリン、その類似体、模倣体、誘導体、断片、又は機能的変異体である。ヒトアペリンは、アペリン受容体に対する内因性リガンド(APJクラスA Gタンパク質結合型受容体)である。アペリンは、ヒト心筋細胞、内皮細胞、及び血管平滑筋細胞を含むいくつかの細胞型で発現している。アペリン遺伝子は、ヒト、イヌ、ウシ、ラット、マウス、アカゲザル、及びゼブラフィッシュを含む様々な種において同定されており、また77個のアミノ酸からなるアペリンプレプロタンパク質をコードする。3つのエクソンを含む1726塩基対のゲノムDNAにわたり、アペリン遺伝子座は、種間で高度に保存されている。アペリンプレプロタンパク質のプロセシングでは、アペリンプレプロタンパク質の残基1~22に対応するシグナルペプチドが切り離されて、55個のアミノ酸であるアペリンプロタンパク質が生じ、これは、アペリン-12、アペリン-13、アペリン-16、アペリン-17、及びアペリン-36を含むいくつかの活性な分子形態に処理される。(Kawamata et al., 2001, Biochim Biophys Acta 1538:162-71)。そのような活性な分子形態は、全体としてアペリンと呼ばれ、そしてその長さ及び/又は修飾状態に基づき命名されている。完全長成熟ペプチドであるアペリン-36は、55個のアミノ酸からなる長いアペリンプロタンパク質に由来する36個のアミノ酸からなる長いペプチドであり(Tatemoto et al., 1998, Biochem. Biophys. Res. Comm. 251:471-476, 1998)、またプレプロタンパク質の残基42~77に対応する。アペリン-17及びアペリン-13は、アペリンのカルボキシ(C)末端に由来する。アペリン-17は、アペリンプロタンパク質の残基61~77に対応する。アペリン-13は、アペリンプロタンパク質の残基65~77に対応する。アペリンタンパク質は、アミノ酸誘導体又は修飾を含み得る。例えば、最も活性なアイソフォームは、アペリン-13のピログルタミン酸化された形態(pyr-アペリン13)である。
いくつかの実施形態では、タンパク質活性薬剤は、アルギナーゼ(EC3.5.3.1;L-アルギニンアミジノヒドロラーゼ)、そのアイソザイム、断片、又は機能的変異体である。アルギナーゼは、哺乳動物の肝臓における尿素形成の最終的な細胞基質反応である、L-アルギニンをオルニチンと尿素に変換する反応を触媒する、尿素サイクルにおいて重要な35kDaの酵素である。アルギナーゼは、3つの重要な機能、すなわち尿素の生成、オルニチンの生成、及び一酸化窒素シンターゼの基質であるアルギニンレベルの制御を担う(Jenkinson et al., 1996, Comp. Biochem. Physiol. 114B:107-132; Kanyo et al., 1996, Nature 383:554-557; Christianson, 1997, Prog. Biophys. Molec. Biol. 67:217-252)。尿素生成は、極めて可溶性の無毒性化合物の形態で窒素を***する、従って高アンモニアレベルという危険な結果の可能性を回避する機構を提供する。L-オルニチンは、ポリアミン、スペルミン、及びスペルミジン生合成のための前駆体であり、細胞の増殖及び分化において重要な役割を有する。最終的に、アルギナーゼは、組織内に存在するアルギニンのレベルを制御することにより、一酸化窒素の生成を調節する。
いくつかの実施形態では、タンパク質活性薬剤は、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、その模倣体、類似体、誘導体、断片、又は機能的変異体である。ナトリウム利尿ペプチドは、心血管ホメオスタシス、利尿作用、ナトリウム利尿、及び血管拡張において役割を演じている。ナトリウム利尿ペプチドファミリーは、3つの構造的に関連したペプチド、すなわち心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、及びC型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)から構成される。このような小さい、単鎖ペプチド(ANP、BNP、及びCNP)は、17-アミノ酸ループ構造を有し(Levin et al., N. Engl. J. Med., 339: 863-870 (1998)) and play important roles in multiple biological processes. ANP and BNP are produced primarily within the muscle cells of the heart, and have important roles in cardiovascular homeostasis (Science, 252: 120-123 (1991))。CNPは、中枢神経系、生殖器系、骨、及び血管の内皮細胞内を含め、より幅広く発現しており(Hypertension, 49: 419-426 (2007))、また例えば、骨増殖、血管拡張薬、及び変力物質の制御因子として作用し、そして心血管作用を有する。
本開示の特定の実施形態では、治療剤は、GLP-1受容体拮抗薬、例えばアミノ酸1~8を欠いているエキセンジン-4、その誘導体、類似体、模倣体、断片、又は機能的変異体等と融合した又はコンジュゲートしたELP成分を含む。
本開示の特定の実施形態では、治療剤は、GLP-2受容体作動薬、その誘導体、類似体、模倣体、断片、又は機能的変異体と融合した又はコンジュゲートしたELPを含む。いくつかの実施形態では、GLP-2受容体作動薬は、GLP-2である。
特定の実施形態では、活性薬剤は、ヘプシジン(aka LEAP-1(肝臓で発現している抗菌ペプチド))、その誘導体、類似体、模倣体、断片、又は機能的変異体である。ヘプシジンは、炎症又は血中鉄レベル上昇に応答して肝細胞により産生される8kDaペプチドホルモンである。
いくつかの実施形態では、タンパク質活性薬剤は、IGF-1、その誘導体、類似体、模倣体、断片、又は機能的変異体である。IGF-Iは、血漿及びその他の体液、並びに多くの細胞/組織中に存在する単鎖ペプチドであり、3個のジスルフィド結合を含む70個のアミノ酸を含み、また広範囲の細胞型の増殖を刺激し、そして成長ホルモンのいくつかの作用と関係している。
いくつかの実施形態では、タンパク質活性薬剤は、ウロジラチン、その誘導体、類似体、模倣体、断片、又は機能的変異体である。ウロジラチンは、ナトリウム利尿ペプチド受容体A(NPR-A)作動薬である、32個のアミノ酸からなるペプチドホルモンである。ウロジラチンは、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)の腎アイソフォームである。ウロジラチンは、腎臓内でのANPプロホルモンの差次的プロセシングにより形成され、その他のすべての組織とは対照的に、126個のアミノ酸からなるプロホルモンがアミノ酸98と99の間で開裂してANPとカリウム利尿ペプチドを形成するのではなく、該プロホルモンはアミノ酸95と96の間で開裂する。ANPプロホルモンが腎臓内で開裂すると、その結果、カリウム利尿ペプチドのC末端に由来する4個のアミノ酸(すなわち、トレオニン-アラニン-プロリン-アルギニン)が、ANPのN末端に連結する。従って、ウロジラチンは、N末端延長部の4個のアミノ酸(TAPR)の付加を除けば、28アミノ酸含有型ANPと同一の構造を有する32アミノ酸含有型ペプチドである。
いくつかの実施形態では、タンパク質活性薬剤は、サイモシンβ4、その誘導体、類似体、模倣体、断片、又は機能的変異体である。サイモシンとは、胸腺から初めて同定され、また今日では、その他の多くの組織中に存在することが公知であり、そして異なる多様な生理機能を有する生化学的及び機能的に異なるタンパク質のファミリーを指す。20を超えるβ-サイモシンのアイソフォームが異なる種で同定されており、またヒトでは、サイモシンβ4、サイモシンβ10、及びサイモシンβ15を含む3種のβ-サイモシンが同定されているが、そのすべてが有意なアミノ酸配列相同性を共有する。この相同性にもかかわらず、これらサイモシンβタンパク質のそれぞれは、異なる機能を有する異なる遺伝子産物である。
特定の実施形態では、タンパク質活性薬剤は、TRAIL(TNF関連アポトーシス誘導リガンド)、その誘導体、類似体、模倣体、断片、又は機能的変異体である。
線維芽細胞増殖因子21(FGF21)は、動物の脂質レベル、体重、及びグルコース代謝に対して有益な効果を生み出すFGFファミリーのメンバーである。FGF21を過剰発現する遺伝子導入マウスでは、グルコース及びトリグリセリドレベルの低下、及び食餌誘発性肥満に対する耐性が引き起こされることが明らかにされている(Kharitonenkov et al. (2005), J. Clin. Invest. 115; 1627-1635)。齧歯類及び霊長類に外因性FGF21を投与すると、血中グルコースレベルの正常化、トリグリセリド及びコレステロールレベルの低下、耐糖能の改善、及びインスリン感受性の改善を引き起こす(Kharitonenkov et al. (2007), Endocrinol. 48:774-781)。実験動物モデルを対象にFGF21を投与すると、エネルギー消費量、身体活動、及び代謝速度が増加することにより、体重及び体脂肪が低下することが明らかにされている(Long and Kharitonenkov (2011) Biochim. Biophys. Acta 1812:791-795)。
本開示は、本明細書に開示する治療剤、及び1つ若しくは複数の薬学的に許容される賦形剤及び/又は希釈剤を含む持続放出型の製剤を提供する。例えば、そのような賦形剤は、塩及び水素結合を安定化するように作用し得るその他の賦形剤を含む。当技術分野において公知の任意の適する賦形剤が利用可能である。代表的な賦形剤として、アミノ酸、例えばヒスチジン、グリシン、又はアルギニン等;グリセロール;糖、例えばスクロース等;界面活性剤、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80等;クエン酸;クエン酸ナトリウム;酸化防止剤;アルカリ土類金属の塩を含む塩、例えば、ナトリウム、カリウム、及びカルシウム等;カウンターイオン、例えば塩化物及びリン酸等;糖アルコール(例えば、マンニトール);防腐剤;糖アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトール);及び緩衝剤が挙げられるが、但しこれらに限定されない。代表的な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びリン酸カリウムが挙げられる。
CNP ELP構築物の調製
CNP配列の37個のアミノ酸からなるバージョンをエンコードするDNAを合成し、制限酵素BglI/EcoRIで消化し、次にプラスミドpPE0003にサブクローン化してプラスミドpPE0493を提供し、CNP配列をELP1-120配列のC末端に配置した。
CNP構築物の効力決定
実施例1に記載の精製されたCNP構築物の効力を、B型ナトリウム利尿受容体(NPRB)を発現する一次子宮線維芽細胞、及びcGMP蛍光アッセイキット(CatchPoint、Molecular Devices社、Sunnyvale、CA)を利用して実証した。受容体が活性化したとき、細胞内でcGMPの生成を引き起こす。この細胞を溶解し、そしてcGMPの量をcGMPの競合イムノアッセイ法により検出する。各サンプル中のcGMPは、抗cGMP抗体上の結合部位に対してホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)標識cGMPコンジュゲートと競合する。cGMPが存在しない場合、ほとんどのコンジュゲートは、抗体に結合する。cGMPの濃度を増加させると、結合したコンジュゲートの量は競合的に減少し、HRP活性測定値も減少する。
プロテアーゼ切断可能なCNP ELP構築物の調製
CNP配列の37個のアミノ酸からなるバージョン、及び5つの異なるプロテアーゼ切断部位のうちの1つを含有する5つの異なる遺伝子をそれぞれ合成した(表4)。
GLP-2 ELP構築物の調製
GLP-2配列をエンコードするDNAを、DPP-IV抵抗性を高めるためにA2G突然変異を組み込んで合成した。これを制限酵素XbaI及びBsrGIで消化し、次にXbaI及びAcc65Iで切断したプラスミドpPE0003にサブクローン化して、プラスミドpPE0503を提供した。この融合では、GLP-2配列がELP1-120配列のN末端に配置される。
GLP-2 ELP構築物のin vivoでの評価
表5に示すように、雄スプラーグドーリーラット(200~220g、n=12/群)に、PE0503又はGLP-2(A2G)ペプチドを、11日間投与期間において皮下注射した。
FGF21 ELP構築物の調製
FGF21遺伝子配列を合成し、制限酵素BglI/EcoRIで消化し、次にプラスミドpPE0003にサブクローン化してプラスミドpPE9183(配列番号131及び132)を提供し、FGF21配列をELP1-120配列のC末端に配置した。
本明細書で参照するすべての特許及び公開資料は、下記で開示する公開資料を含め、本明細書により参照としてその全体が組み込まれる。
出願時の特許請求の範囲は以下の通り。
[請求項1]
全身投与用の治療剤を含む持続放出型の医薬製剤であって、
前記治療剤が、タンパク質活性薬剤と、配列番号1~13の1つから選択される少なくとも60個のエラスチン様ペプチド(ELP)構造単位とを含み、
前記タンパク質活性薬剤が、アペリン、アルギナーゼ、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、グルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド(GLP)-2受容体作動薬、ヘプシジン、インスリン様増殖因子-1(IGF-1)、ウロジラチン、サイモシンβ4、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、FGF21、又はその断片若しくは誘導体からなる群から選択される、医薬製剤。
[請求項2]
投与後に、注射部位からの低速吸収を提供する、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項3]
可逆性マトリックスを形成するアミノ酸配列が存在しない活性薬剤のPKプロファイルと比較して、投与後に、平坦なPKプロファイルを提供する、請求項2に記載の医薬製剤。
[請求項4]
前記PKプロファイルにおいて、トラフに対するピーク(Cminに対するCmax)が小さく、Tmaxに達するのが遅い又は遅延している、請求項3に記載の医薬製剤。
[請求項5]
体温で形成された可逆性マトリックスが、タンパク質濃度が減少するに従って逆転する、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項6]
前記ELPが、配列番号3を含み、式中、XがVal、Gly、及びAlaから選択される、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項7]
式中、各Xが、V、G、及びAから選択され、並びに
V:G:Aの比が、
a)5:3:2、
b)7:2:0、
c)7:0:2、
d)6:0:3、
e)5:2:2、及び
f)10:0:0
からなる群から選択される、請求項6に記載の医薬製剤。
[請求項8]
前記ELPが、配列番号13を含み、式中、Xが、Val、Gly、及びAlaから選択される、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項9]
式中、各Xが、V、G、及びAから選択され、並びにV:G:Aの比が、約5:0:4であり得る、請求項8に記載の医薬製剤。
[請求項10]
前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる40~180個の反復単位を含み、式中、各Xが、V、G、及びAから選択され、並びにV:G:Aの比が、
a)5:3:2、
b)7:2:0、
c)7:0:2、
d)6:0:3、及び
e)5:2:2
からなる群から選択される、請求項6に記載の医薬製剤。
[請求項11]
Xが、約6:0:3の比でVal、Gly、及びAlaから選択される、請求項10に記載の医薬製剤。
[請求項12]
前記ELPが、XPGVG(配列番号13)からなる40~180個の反復単位を含み、式中、各Xが、V、G、及びAから選択され、並びにV:G:Aの比が、約5:0:4であり得る、請求項8に記載の医薬製剤。
[請求項13]
対象が、ヒトである、請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項14]
対象が、ヒト以外の哺乳動物である、請求項1から12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項15]
前記治療剤が、前記タンパク質活性薬剤とELPの間の組換え融合タンパク質である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項16]
前記タンパク質活性薬剤が、約30秒~約10時間、又は約30秒~約1時間の範囲の循環半減期を有する、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項17]
アペリン、アルギナーゼ、CNP、GLP-1受容体拮抗薬、GLP-2受容体作動薬、ヘプシジン、IGF-1、ウロジラチン、サイモシンβ4、及びTRAIL、FGF21、又はその断片若しくは誘導体のうちの少なくとも2つを含む共製剤である、請求項16に記載の医薬製剤。
[請求項18]
前記治療剤が、前記タンパク質活性薬剤とELPの間の化学的コンジュゲートである、請求項1から14、及び16から17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項19]
前記治療剤が、約0.5mg/mL~約200mg/mLの範囲で存在する、請求項1から18のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項20]
前記治療剤が、約30mg/mL~約150mg/mLの範囲で存在する、請求項19に記載の医薬製剤。
[請求項21]
前記治療剤が、約50mg/mL~約125mg/mL、又は約75mg/mL~約110mg/mLの範囲で存在する、請求項20に記載の医薬製剤。
[請求項22]
前記治療剤が、約100mg/mLの量で存在する、請求項21に記載の医薬製剤。
[請求項23]
前記治療剤が、保管条件において相転移したマトリックスを形成しない、請求項1から22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[請求項24]
前記保管条件が、約40℃未満、又は約37℃未満、約30℃未満、約27℃未満、約25℃未満、約0℃未満、約-15℃未満、又は約-60℃未満である、請求項23に記載の医薬組成物。
[請求項25]
前記保管条件において1ヶ月を超えて安定である、請求項24に記載の医薬製剤。
[請求項26]
a.約25℃、
b.約2℃、
c.約8℃、
d.約-15℃、及び
e.約-80℃
からなる群から選択される温度において約1ヶ月を超えて安定である、請求項25に記載の医薬製剤。
[請求項27]
塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート20、ポリソルベート80、リン酸ナトリウム、塩基性リン酸ナトリウム、ヒスチジン、及び二塩基性リン酸ナトリウムのうちの2つ以上を含む、請求項1から26のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項28]
リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びポリソルベート20を含む、請求項27に記載の医薬製剤。
[請求項29]
塩化ナトリウム及びヒスチジンを含む、請求項27に記載の医薬製剤。
[請求項30]
10mMのリン酸ナトリウム、110mMの塩化ナトリウム、及び0.1%のポリソルベート20を含む、請求項28に記載の医薬製剤。
[請求項31]
1週間当たり約1回、1週間当たり約2回、又は1ヶ月当たり1~8回投与するために事前用量化されたペン又はシリンジの形態で包装されている、請求項1から30のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項32]
治療剤を含む持続放出型の医薬製剤であって、
前記治療剤が、タンパク質活性薬剤、及びVPGXG(配列番号3)又はXPGVG(配列番号13)からなる60~180個の反復単位を含むELPアミノ酸配列を含み、式中、各Xが、V、G、及びAから選択され、及び前記ELPが、26℃~37℃の転移温度を示し、
前記タンパク質活性薬剤が、アペリン、アルギナーゼ、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、グルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド(GLP)-2受容体作動薬、ヘプシジン、インスリン様増殖因子-1(IGF-1)、ウロジラチン、サイモシンβ4、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、FGF21、又はその断片若しくは誘導体である、医薬製剤。
[請求項33]
投与後に、注射部位からの低速吸収を提供する、請求項32に記載の医薬製剤。
[請求項34]
前記アミノ酸配列が存在しない活性薬剤のPKプロファイルと比較して、投与後に、平坦なPKプロファイルを提供する、請求項33に記載の医薬製剤。
[請求項35]
前記PKプロファイルにおいて、トラフに対するピーク(Cminに対するCmax)が小さく、Tmaxに達するのが遅い又は遅延している、請求項33に記載の医薬製剤。
[請求項36]
体温で形成された可逆性マトリックスが、タンパク質濃度が減少するに従って逆転する、請求項32から35のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項37]
V、G、及びAが、
a)5:3:2、
b)7:2:0、
c)7:0:2、
d)6:0:3、
e)5:2:2、及び
f)5:0:4
からなる群から選択される比にある、請求項32から36のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項38]
前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含むELP単位を含み、式中、各XがVである、請求項32に記載の医薬製剤。
[請求項39]
前記治療剤が、前記タンパク質活性薬剤と前記アミノ酸配列の間の組換え融合タンパク質である、請求項32に記載の医薬製剤。
[請求項40]
前記タンパク質活性薬剤が、約30秒~約10時間、又は約30秒~約1時間の範囲の循環半減期を有する、請求項32に記載の医薬製剤。
[請求項41]
前記タンパク質活性薬剤が、アペリン、アルギナーゼ、CNP、GLP-1受容体拮抗薬、GLP-2受容体作動薬、ヘプシジン、IGF-1、ウロジラチン、サイモシンβ4、TRAIL、FGF21、又はその断片若しくは誘導体からなる群から選択される、請求項32に記載の医薬製剤。
[請求項42]
アペリン、アルギナーゼ、CNP、GLP-1受容体拮抗薬、GLP-2受容体作動薬、ヘプシジン、IGF-1、ウロジラチン、サイモシンβ4、TRAIL、FGF21、又はその断片若しくは誘導体のうちの少なくとも2つを含む共製剤である、請求項32に記載の医薬製剤。
[請求項43]
前記治療剤が、前記タンパク質活性薬剤と前記ELPアミノ酸配列の間の化学的コンジュゲートである、請求項32から38及び40から42のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項44]
前記治療剤が、約0.5mg/mL~約200mg/mLの範囲で存在する、請求項32から43のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項45]
前記治療剤が、約30mg/mL~約150mg/mLの範囲で存在する、請求項44に記載の医薬製剤。
[請求項46]
前記治療剤が、約50mg/mL~約125mg/mLの範囲、又は約75mg/mL~約110mg/mLの範囲で存在する、請求項45に記載の医薬製剤。
[請求項47]
前記治療剤が、約100mg/mLの範囲で存在する、請求項46に記載の医薬製剤。
[請求項48]
前記治療剤が、保管条件においてマトリックスを形成しない、請求項32から47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[請求項49]
前記保管条件が、約40℃未満、又は約37℃未満、又は約30℃未満、約27℃未満、又は約25℃未満、約0℃未満、約-15℃未満、又は約-60℃未満である、請求項48に記載の医薬組成物。
[請求項50]
塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート20、ポリソルベート80、リン酸ナトリウム、塩基性リン酸ナトリウム、ヒスチジン、及び二塩基性リン酸ナトリウムのうちの2つ又はそれ超を含む、請求項32から49のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項51]
リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びポリソルベート20を含む、請求項50に記載の医薬製剤。
[請求項52]
塩化ナトリウム及びヒスチジンを含む、請求項50に記載の医薬製剤。
[請求項53]
10mMのリン酸ナトリウム、110mMの塩化ナトリウム、及び0.1%のポリソルベート20を含む、請求項51に記載の医薬製剤。
[請求項54]
1週間当たり1回、1週間当たり2回、又は1ヶ月当たり1~8回投与するために事前用量化されたペン又はシリンジの形態で包装されている、請求項32から53のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項55]
請求項1から54のいずれか1項に記載の製剤を、必要としている対象に投与することを含む、治療剤の持続放出型投薬計画を送達する方法。
[請求項56]
前記治療剤が、1ヶ月当たり約1~約8回投与される、請求項55に記載の方法。
[請求項57]
前記製剤が、1週間に約1回投与される、請求項55又は56のいずれか1項に記載の方法。
[請求項58]
前記製剤が、皮下又は筋肉内に投与される、請求項55から57のいずれか1項に記載の方法。
[請求項59]
投与部位が、病理学的部位ではない、請求項55から58のいずれか1項に記載の方法。
[請求項60]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトアペリンであり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項61]
前記ELPが、ヒトアペリンのC末端に融合している、請求項60に記載の医薬製剤。
[請求項62]
前記ELPが、ヒトアペリンのN末端に融合している、請求項60に記載の医薬製剤。
[請求項63]
前記ヒトアペリンが、配列番号39である、請求項60に記載の医薬製剤。
[請求項64]
前記ヒトアペリンが、配列番号41である、請求項60に記載の医薬製剤。
[請求項65]
前記ヒトアペリンが、配列番号42である、請求項60に記載の医薬製剤。
[請求項66]
前記ヒトアペリンが、配列番号43である、請求項60に記載の医薬製剤。
[請求項67]
前記ヒトアペリンが、配列番号44である、請求項60に記載の医薬製剤。
[請求項68]
前記治療剤が、配列番号40である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項69]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトアルギナーゼであり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項70]
前記ELPが、ヒトアルギナーゼのC末端に融合している、請求項69に記載の医薬製剤。
[請求項71]
前記ELPが、ヒトアルギナーゼのN末端に融合している、請求項69に記載の医薬製剤。
[請求項72]
前記ヒトアルギナーゼが、配列番号45である、請求項69に記載の医薬製剤。
[請求項73]
前記治療剤が、配列番号46である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項74]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトCNPであり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項75]
前記ELPが、ヒトCNPのC末端に融合している、請求項74に記載の医薬製剤。
[請求項76]
前記ELPが、ヒトCNPのN末端に融合している、請求項74に記載の医薬製剤。
[請求項77]
前記ヒトCNPが、配列番号47である、請求項74に記載の医薬製剤。
[請求項78]
前記ヒトCNPが、配列番号49である、請求項74に記載の医薬製剤。
[請求項79]
前記ヒトCNPが、配列番号51である、請求項74に記載の医薬製剤。
[請求項80]
前記ヒトCNPが、配列番号52である、請求項74に記載の医薬製剤。
[請求項81]
前記CNP及び前記ELPが、プロテアーゼ切断部位を含有するリンカーにより分離されている、請求項74から80のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項82]
前記プロテアーゼ切断部位における切断が、in vivoでの前記CNPの放出を可能にする、請求項81に記載の医薬製剤。
[請求項83]
前記治療剤が、配列番号48である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項84]
前記治療剤が、配列番号83である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項85]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトGLP-1受容体拮抗薬であり、及び前記ELPが、配列番号14である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項86]
前記ELPが、ヒトGLP-1受容体拮抗薬のC末端に融合している、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項87]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号54である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項88]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号64である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項89]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号65である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項90]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号27である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項91]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号28である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項92]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号60である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項93]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号61である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項94]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号62である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項95]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号63である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項96]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号66である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項97]
前記ヒトGLP-1受容体拮抗薬が、配列番号67である、請求項85に記載の医薬製剤。
[請求項98]
前記治療剤が、配列番号57である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項99]
前記治療剤が、配列番号58である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項100]
前記治療剤が、配列番号59である、請求項1から30のいずれか1項に記載の医薬製剤。
[請求項101]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトGLP-2受容体作動薬であり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項102]
前記ELPが、ヒトGLP-2受容体作動薬のC末端に融合している、請求項101に記載の医薬製剤。
[請求項103]
前記ELPが、ヒトGLP-2受容体作動薬のN末端に融合している、請求項101に記載の医薬製剤。
[請求項104]
前記ヒトGLP-2受容体作動薬が、配列番号68である、請求項101に記載の医薬製剤。
[請求項105]
前記ヒトGLP-2受容体作動薬が、配列番号70である、請求項101に記載の医薬製剤。
[請求項106]
前記ヒトGLP-2受容体作動薬が、配列番号74であり、式中、Xが、G、L、I、又はVである、請求項101に記載の医薬製剤。
[請求項107]
前記治療剤が、配列番号69である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項108]
前記治療剤が、配列番号71である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項109]
前記治療剤が、配列番号73である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項110]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトヘプシジンであり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項111]
前記ELPが、ヒトヘプシジンのC末端に融合している、請求項110に記載の医薬製剤。
[請求項112]
前記ELPが、ヒトヘプシジンのN末端に融合している、請求項110に記載の医薬製剤。
[請求項113]
前記ヒトヘプシジンが、配列番号75である、請求項110に記載の医薬製剤。
[請求項114]
前記治療剤が、配列番号76である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項115]
前記治療剤が、配列番号77である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項116]
前記タンパク質活性薬剤が、IGF-1であり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項117]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトIGF-1であり、及び前記ELPが、XPGVG(配列番号13)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項118]
前記ELPが、ヒトIGF-1のC末端に融合している、請求項116又は請求項117に記載の医薬製剤。
[請求項119]
前記ELPが、ヒトIGF-1のN末端に融合している、請求項116又は請求項117に記載の医薬製剤。
[請求項120]
ヒトIGF-1が、配列番号78である、請求項116又は請求項117に記載の医薬製剤。
[請求項121]
前記治療剤が、配列番号79である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項122]
前記治療剤が、配列番号80である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項123]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトウロジラチンであり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項124]
前記ELPが、ヒトウロジラチンのC末端に融合している、請求項124に記載の医薬製剤。
[請求項125]
前記ELPが、ヒトウロジラチンのN末端に融合している、請求項124に記載の医薬製剤。
[請求項126]
前記ヒトウロジラチンが、配列番号84である、請求項124に記載の医薬製剤。
[請求項127]
前記治療剤が、配列番号85である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項128]
前記治療剤が、配列番号86である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項129]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトサイモシンβ4であり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項130]
前記ELPが、ヒトサイモシンβ4のC末端に融合している、請求項129に記載の医薬製剤。
[請求項131]
前記ELPが、ヒトサイモシンβ4のN末端に融合している、請求項129に記載の医薬製剤。
[請求項132]
前記ヒトサイモシンβ4が、配列番号89である、請求項129に記載の医薬製剤。
[請求項133]
前記治療剤が、配列番号90である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項134]
前記タンパク質活性薬剤が、ヒトTRAILであり、及び前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる少なくとも60個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項135]
前記ELPが、ヒトTRAILのC末端に融合している、請求項134に記載の医薬製剤。
[請求項136]
前記ELPが、ヒトTRAILのN末端に融合している、請求項134に記載の医薬製剤。
[請求項137]
前記ヒトTRAILが、配列番号89である、請求項134に記載の医薬製剤。
[請求項138]
前記治療剤が、配列番号92である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項139]
前記治療剤が、配列番号98である、請求項1に記載の医薬製剤。
[請求項140]
タンパク質活性薬剤と、配列番号1~13のいずれか1つから選択される少なくとも60個のエラスチン様ペプチド(ELP)構造単位とを含む治療用タンパク質であって、
前記タンパク質活性薬剤が、アペリン、アルギナーゼ、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、グルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド(GLP)-2受容体作動薬、ヘプシジン、インスリン様増殖因子-1(IGF-1)、ウロジラチン、サイモシンβ4、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、FGF21、又はその断片若しくは誘導体からなる群から選択される、治療用タンパク質。
[請求項141]
治療剤を含む治療用タンパク質であって、
前記治療剤が、タンパク質活性薬剤と、VPGXG(配列番号3)又はXPGVG(配列番号13)からなる60~180個の反復単位を含むELPアミノ酸配列であって、式中、各Xが、V、G、及びAから選択されるELPアミノ酸配列とを含み、並びに前記ELPが、26℃~37℃の転移温度を示し、
前記タンパク質活性薬剤が、アペリン、アルギナーゼ、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)、グルカゴン様ペプチド(GLP)-1受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド(GLP)-2受容体作動薬、ヘプシジン、インスリン様増殖因子-1(IGF-1)、ウロジラチン、サイモシンβ4、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、FGF21、又はその断片若しくは誘導体である、治療用タンパク質。
Claims (46)
- 対象への全身投与用の治療剤を含む持続放出型の医薬製剤であって、
前記治療剤が、C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)を含む組み換え融合ポリペプチドを含み、当該CNPが、カテプシンK部位1リンカー、または配列番号102のアミノ酸配列を含むリンカーによりエラスチン様ペプチド(ELP)のN末端に結合され、当該ELPが、配列番号3(VPGXG)のアミノ酸配列の少なくとも60個の構造単位を含み、配列番号3のアミノ酸配列において、Xは、5:3:2の比率で、V、G、またはAである、医薬製剤。 - 投与後に、注射部位からの低速吸収を提供する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 可逆性マトリックスを形成するアミノ酸配列が存在しない活性薬剤のPKプロファイルと比較して、投与後に、平坦なPKプロファイルを提供する、請求項2に記載の医薬製剤。
- 前記PKプロファイルにおいて、トラフに対するピーク(Cminに対するCmax)が小さく、Tmaxに達するのが遅い又は遅延している、請求項3に記載の医薬製剤。
- 体温で形成された可逆性マトリックスが、タンパク質濃度が減少するに従って逆転する、請求項1から4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記ELPが、VPGXG(配列番号3)からなる40~180個の反復単位を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記対象が、ヒト以外の哺乳動物である、請求項1から6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記CNPが、約30秒~約10時間、又は約30秒~約1時間の範囲の循環半減期を有する、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、約0.5mg/mL~約200mg/mLの範囲で存在する、請求項1から9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、約30mg/mL~約150mg/mLの範囲で存在する、請求項10に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、約50mg/mL~約125mg/mL、又は約75mg/mL~約110mg/mLの範囲で存在する、請求項11に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、約100mg/mLの量で存在する、請求項12に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、保管条件において相転移したマトリックスを形成しない、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記保管条件が、約40℃未満、又は約37℃未満、約30℃未満、約27℃未満、約25℃未満、約0℃未満、約-15℃未満、又は約-60℃未満である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記保管条件において1ヶ月を超えて安定である、請求項15に記載の医薬製剤。
- a.約25℃、
b.約2℃、
c.約8℃、
d.約-15℃、及び
e.約-80℃
からなる群から選択される温度において約1ヶ月を超えて安定である、請求項16に記載の医薬製剤。 - 塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、塩基性リン酸カリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート20、ポリソルベート80、リン酸ナトリウム、塩基性リン酸ナトリウム、ヒスチジン、及び二塩基性リン酸ナトリウムのうちの2つ以上を含む、請求項1から17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びポリソルベート20を含む、請求項18に記載の医薬製剤。
- 塩化ナトリウム及びヒスチジンを含む、請求項18に記載の医薬製剤。
- 10mMのリン酸ナトリウム、110mMの塩化ナトリウム、及び0.1%のポリソルベート20を含む、請求項19に記載の医薬製剤。
- 1週間当たり約1回、1週間当たり2回、又は1ヶ月当たり1~8回投与するために事前用量化されたペン又はシリンジの形態で包装されている、請求項1から21のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 請求項1~22のいずれか1項に記載の医薬製剤であって、必要としている対象に当該医薬製剤を投与することを含む治療剤の持続放出型投与方法における使用のための、医薬製剤。
- 前記治療剤が、1ヶ月当たり1~8回投与される、請求項23に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、1週間に1回投与される、請求項23または24のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、皮下又は筋肉内に投与される、請求項23から25のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 投与部位が、病理学的部位ではない、請求項23から26のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記ヒトCNPが、配列番号47である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記ヒトCNPが、配列番号49である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記ヒトCNPが、配列番号51である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記ヒトCNPが、配列番号52である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、配列番号125である、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、配列番号83である、請求項1に記載の医薬製剤。
- C型ナトリウム利尿ペプチド(CNP)を含む組み換え融合タンパク質を含み、当該CNPが、カテプシンK部位1リンカー、または配列番号102のアミノ酸配列を含むリンカーによりエラスチン様ペプチド(ELP)のN末端に結合され、当該ELPが、配列番号3(VPGXG)のアミノ酸配列の少なくとも60個の構造単位を含み、配列番号3のアミノ酸配列において、Xは、5:3:2の比率で、Val、Gly、及びAlaから選択される、治療用タンパク質。
- 前記CNPが、配列番号47である、請求項34に記載の治療用タンパク質。
- 前記CNPが、配列番号49である、請求項34に記載の治療用タンパク質。
- 前記CNPが、配列番号51である、請求項34に記載の治療用タンパク質。
- 前記CNPが、配列番号52である、請求項34に記載の治療用タンパク質。
- 前記治療剤が、配列番号111のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、配列番号113のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、配列番号125のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記治療剤が、配列番号127のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 配列番号111のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の治療用タンパク質。
- 配列番号113のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の治療用タンパク質。
- 配列番号125のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の治療用タンパク質。
- 配列番号127のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の治療用タンパク質。
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