JP7049487B2 - 細胞培養用温度応答性基材 - Google Patents
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Description
[1]
スチレン骨格のデンドリティックポリマーの末端に親水性ポリマーがグラフト化された新規グラフトポリマー。
[2]
デンドリティックポリマーの末端に荷電を有する、[1]記載の新規グラフトポリマー。
[3]
親水性ポリマーが温度応答性を有するポリマーである、[1]、[2]のいずれか1項記載の新規グラフトポリマー。
[4]
温度応答性を有するポリマーが、ポリ-N-置換アクリルアミド誘導体、ポリ-N-置換メタアクリルアミド誘導体、これらの共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール部分酢化物のいずれか一つ、もしくは二つ以上、或いは別のモノマーとの共重合体からなる、[3]記載の新規グラフトポリマー。
[5]
温度応答性を有するポリマーがポリ-N-イソプロピルアクリルアミドである、[4]記載の新規グラフトポリマー。
[6]
別のモノマーが荷電を有するモノマー及び/または疎水性モノマーである、[4]記載の新規グラフトポリマー。
[7]
親水性ポリマーがポリアクリルアミド、ポリ-N、N-ジエチルアクリルアミド、ポリ-N、N-ジメチルアクリルアミド、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するアクリレート、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するメタクリレートのいずれか一つ、もしくは二つ以上からなる、[1]、[2]のいずれか1項記載の新規グラフトポリマー。
[8]
親水性ポリマーが[3]~[7]のいずれか1項記載のポリマーが混合されたものである、[1]、[2]のいずれか1項記載の新規グラフトポリマー。
[9]
スチレン骨格のデンドリティックポリマーの末端に温度応答性ポリマーがグラフト化されたグラフトポリマーが基材に被覆された細胞培養用温度応答性基材。
[10]
デンドリティックポリマーの末端に荷電を有する、[8]記載の細胞培養用温度応答性基材。
[11]
温度応答性を有するポリマーが、ポリ-N-置換アクリルアミド誘導体、ポリ-N-置換メタアクリルアミド誘導体、これらの共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール部分酢化物のいずれか一つ、もしくは二つ以上、或いは別のモノマーとの共重合体からなる、[9]、[10]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[12]
温度応答性を有するポリマーがポリ-N-イソプロピルアクリルアミドである、[9]~[11]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[13]
別のモノマーが荷電を有するモノマー及び/または疎水性モノマーである、[11]記載の細胞培養用温度応答性基材。
[14]
スチレン骨格のデンドリティックポリマーの末端の一部にポリアクリルアミド、ポリ-N、N-ジエチルアクリルアミド、ポリ-N、N-ジメチルアクリルアミド、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するアクリレート、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するメタクリレートのいずれか一つ、もしくは二つ以上がグラフト化されている、[9]~[13]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[15]
細胞培養用温度応答性基材に温度応答性ポリマー分として1.0~7.0μg/cm2の割合で被覆されている、[9]~[14]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[16]
グラフトポリマー内の温度応答性ポリマーの含量が40~99.5wt%である、[9]~[15]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[17]
グラフトポリマー内の温度応答性ポリマーの分子量が5000以上である、[9]~[16]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[18]
基材が粒状、糸状、板状の単独、もしくは2種以上を組み合わせたものであることを特徴とする[9]~[17]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[19]
基材の材質がポリスチレンの単独、或いはそれ以外のものと組み合わせたものである、[9]~[18]のいずれか1項記載の細胞培養用温度応答性基材。
[20]
グラフトポリマーを有機溶媒に溶解、もしくは分散させ、当該グラフトポリマー溶液を基材表面へ均一に塗布し、乾燥させることを特徴とする細胞培養用温度応答性基材の製造方法。
[21]
有機溶媒が、テトラヒドロフランとメタノールとの混合液である、[20]記載の細胞培養用温度応答性基材の製造方法。
[22]
テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒の混合比率が1/4である、[21]記載の細胞培養用温度応答性基材の製造方法。
[23]
担体表面にスチレン骨格のデンドリティックポリマーの末端にそれとは異なる組成のポリマーが結合したグラフトポリマーが固定化された液体クロマトグラフィー担体。
[24]
スチレン骨格のデンドリティックポリマーにグラフト化されたポリマーが、温度応答性を有するポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマーのいずれか一つ、もしくは双方からなる、[23]記載の液体クロマトグラフィー担体。
[25]
温度応答性を有するポリマーが、ポリ-N-置換アクリルアミド誘導体、ポリ-N-置換メタアクリルアミド誘導体、これらの共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール部分酢化物のいずれか一つ、もしくは二つ以上、或いは別のモノマーとの共重合体からなる、[24]記載の液体クロマトグラフィー担体。
[26]
温度応答性を有するポリマーがポリ-N-イソプロピルアクリルアミドである、[25]記載の液体クロマトグラフィー担体。
[27]
温度応答性を有するポリマーの分子量が5000以上である、[25]、[26]のいずれか1項記載の温度応答性表面。
[28]
グラフトポリマー中の温度応答性を有するポリマーの含量が40~99.5wt%である、[25]~[27]のいずれか1項記載の温度応答性表面。
[29]
親水性ポリマーがポリアクリルアミド、ポリ-N、N-ジエチルアクリルアミド、ポリ-N、N-ジメチルアクリルアミド、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するアクリレート、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するメタクリレートのいずれか一つ、もしくは二つ以上からなる、[24]記載の液体クロマトグラフィー担体。
[30]
デンドリティックポリマーの末端に荷電を有する、[23]~[29]のいずれか1項記載の液体クロマトグラフィー担体。
[31]
スチレン骨格のデンドリティックポリマーにグラフト化されたポリマーに荷電を有する、[23]~[30]のいずれか1項記載の液体クロマトグラフィー担体。
[32]
担体表面へのグラフトポリマーの固定化量が1.0~7.0μg/cm2である、[23]~[31]のいずれか1項記載の液体クロマトグラフィー担体。
[33]
担体の材質がポリスチレンの単独、或いはそれ以外のものと組み合わせたものである、[23]~[32]のいずれか1項記載の液体クロマトグラフィー担体。
[34]
担体が粒状、糸状、板状の単独、もしくは2種以上を組み合わせたものであることを特徴とする[23]~[33]のいずれか1項記載の液体クロマトグラフィー担体。
[35]
グラフトポリマーを有機溶媒に溶解、もしくは分散させ、当該ポリマー溶液を基材表面へ均一に塗布し、乾燥させることを特徴とする液体クロマトグラフィー担体の製造方法。
[36]
有機溶媒が、テトラヒドロフランとメタノールとの混合液である、[35]記載の液体クロマトグラフィー担体の製造方法。
[37]
テトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒の混合比率が1/4である、[36]記載の液体クロマトグラフィー担体の製造方法。
[38]
[23]~[34]のいずれか1項記載の液体クロマトグラフィー担体を用いた液体クロマトグラフィー法。
[39]
一定の温度下で溶質の分離を行うことを特徴とする[38]記載の液体クロマトグラフィー法。
[40]
担体表面の特性が変わる温度を挟むように温度変化させながら溶質の分離を行うことを特徴とする[38]記載の液体クロマトグラフィー法。
[41]
温度変化が断続的、連続的のいずれか一つ、もしくは双方からなるものである、[38]記載の液体クロマトグラフィー法。
[42]
液体クロマトグラフィー担体に溶質を吸着させ、その後、温度を変えて担体表面の特性を変化させることで吸着した溶質を遊離させることを特徴とする[38]記載の液体クロマトグラフィー法。
[43]
液体クロマトグラフィー担体2種以上を同一カラム内に充填し担体表面の特性が変わる温度を挟むようにして温度変化させながら溶質の分離を行うことを特徴とする[38]記載の液体クロマトグラフィー法。
[44]
液体クロマトグラフィー担体を用い、担体表面の特性が変わる温度を挟むようにしてカラム入口端温度とカラム出口端温度を設定し、カラム内は入口端から出口端まで温度勾配をつけることで溶質の分離を行うことを特徴とする[38]記載の液体クロマトグラフィー法。
[45]
移動相が水系である、[38]~[44]のいずれか1項記載の液体クロマトグラフィー法。
[46]
医薬品、及びその代謝物、農薬、ペプチド、蛋白質を分離することを特徴とする[38]~[45]記載の液体クロマトグラフィー法。
シュレンク管にスチレン(8.05 g),CMS(5.46 g)およびクロロベンゼン(20mL)を加え、freeze-pump-thawサイクルを3回繰り返し脱気した。次に2,2’-ビピリジル(1.64 g)およびCuCl(0.520 g)を加え、さらにfreeze-pump-thawサイクルを3回繰り返すことで完全に脱気したのち、120℃のオイルバスを用いて真空下で攪拌した。4時間後急冷で反応を終了し、THFで約2倍に希釈したのちに中性アルミナで濾過することで銅触媒を除いた。さらに反応溶液をヘキサンで再沈殿し、60℃で一晩真空乾燥することによって純粋なポリマー(以下、HBPSとする。)を得た。得られたものをNMRで分析した結果を図7に示す。この結果より、目的のものが得られていることが分かった。
(2)RAFT剤(CTA; reversible addition-fragmentation Chain-Transfer Agent)の合成
ナスフラスコ内でリン酸三カリウム(1.02 g)、ドデカンチオール(1.34 g)、アセトン(20mL)を10分間攪拌した後、二硫化炭素(1.37 g)を加え、さらに、10分間攪拌した。次に2-ブロモイソ酪酸(1.00 g)を加えたのち、窒素雰囲気下において室温で13時間攪拌した。反応溶液の溶媒を留去しジクロロメタンに溶解させ、1M 塩酸と水、飽和食塩水により分液抽出した。さらにシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し黄色の結晶として目的物を得た。
(3)Propargyl terminated CTAの合成
上で得られたCTA(1.00 g)、Propargyl Alcohol(0.308 g)、及びDMAP(0.355 g)をナスフラスコに加え窒素置換した後、ジクロロメタン(50mL)を加えた。0℃で30分間攪拌した後に,DCM(5mL)中に溶かしたDCC(0.567 g)をゆっくりと滴下し24時間攪拌する。反応後、副生成物を濾別し溶媒を除去したのち、シリカゲルクロマトグラフィーによって鮮やかな濃橙色の目的物を単離した。
(4)ハイパーブランチポリスチレン末端におけるPNIPAMのブロック共重合
(4-1)ハイパーブランチポリスチレン末端のアジド化
上で得られたHBPSおよびNaN3(図3)を窒素置換したのちDMF(10mL)を加え45℃で3日間攪拌した。反応後DMFを留去し、DCMに溶かして水と飽和水溶液で分液抽出した。45℃で一晩真空乾燥させた。得られた末端アジド化ポリマー(以下、HBPS-N3とする。)は不安定なため、乾燥後すみやかに次の反応に移した。
(4-2)ハイパーブランチポリスチレン末端のCTA修飾(Click Reaction)
ナスフラスコにおいて、上で得られた Propargyl terminated CTA、種々のN3-HBPSを図4の通り加え、Cu(PPh3)3Br(30 mg)と共に窒素置換し、さらにDMF(20mL)を加えた。室温で3日間攪拌したのち、DMFを留去した。THFに溶解させヘキサンで再沈殿したのち40℃で一晩真空乾燥し、末端CTA化ポリマー(以下、HBPS-CTAとする。)を単離した。
(4-3)PNIPAMの可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT; reversible addition-fragmentation chain-transfer)重合
5mL凍結アンプル管にAIBN(1mg)、THF(1.5mL)、NIPAM、および種々のHBPS -CTAを図5の通り加えた。系をfreeze-pump-thawサイクルで4回脱気し、真空下70℃で24時間攪拌した。反応後氷浴で急冷した後、THFで希釈しヘキサンで再沈殿を行った。45℃で一晩真空乾燥することで最終目的物(HBPS-PNIPAM)を得た。サンプル50-1、20-1、10-1をNMRで分析した結果をそれぞれ図8、図9、図10に示す。この結果より、目的のものが得られていることが分かった。
(2-1)HBPS-PNIPAMコーティング溶液の調製
各HBPS-PNIPAMをサンプル瓶に約10mg採取し、採取量を正確に秤量し、ピペットでHBPS-PNIPAMコーティング時の展開溶媒であるテトラヒドロフラン/メタノール(混合比:1/4)4 mlを加え、溶解させた(以降,ポリマー原液)。このポリマー原液をさらに所定量に小分けし、さらに所定量のテトラヒドロフラン/メタノール(混合比:1/4)加え、希釈する(以下、ポリマーコーティング溶液とする。)ことで、50μlにHBPS-PNIPAM が57.6μg、48.0μg、43.2μg、38.4μg、33.6μg、28.8μg、24.0μg、19.2μg、14.4μg溶解した各ポリマーコーティング溶液を調製した。
(2-2)細胞培養基材表面へのHBPS-PNIPAMのコーティング
上で得られた各ポリマーコーティング溶液50μlを市販の細胞培養用PStシャーレ(ベクトン・ディッキンソン社製Falcon3001,培養面積9.6cm2)へ滴下した。その後、シャーレの蓋を閉め、室温下で90分間静置し、テトラヒドロフラン/メタノール(混合比:1/4)溶媒を静かに蒸発させることでHBPS-PNIPAMがコーティングされたPStシャーレを得た(以降,温度応答性シャーレ)。HBPS-PNIPAM が57.6μg、48.0μg、43.2μg、38.4μg、33.6μg、28.8μg、24.0μg、19.2μg、14.4μg溶解した各ポリマーコーティング溶液を培養面積9.6cm2のPStシャーレへ50μl塗布することで、それぞれHBPS-PNIPAM が6.0μg/cm2、5.0μg/cm2、4.5μg/cm2、4.0μg/cm2、3.5μg/cm2、3.0μg/cm2、2.5μg/cm2、2.0μg/cm2、1.5μg/cm2の割合でコーティングされたPStシャーレを得ることになる。
上で得られた各温度応答性シャーレへ3T3マウス線維芽細胞を播種し、培養初期(培養1日後)、並びに長期培養後(培養4日後)の細胞の付着性、冷却による培養細胞の剥離性を検討することで温度応答性シャーレの細胞評価を行った。
(3-1)培養初期における温度応答性シャーレの細胞評価
温度応答性シャーレへ培地(ダルベッコー改変イーグル培地(DMEM)、10%仔ウシ血清含)2mlを加え、さらに3T3マウス線維芽細胞が1×105個分散した培地200μlを加え、CO2インキュベーター(37℃、5%CO2)中で24時間培養を行った。培養終了後、培養細胞の付着状態を倒立顕微鏡を用いて観察した。その後、培養細胞が入った温度応答性シャーレを低温CO2インキュベーター(20℃、5%CO2)内で静置し、15分間冷却した。冷却後、培養細胞の剥離状態を倒立顕微鏡で観察した。
(3-2)長期培養後における温度応答性シャーレの細胞評価
温度応答性シャーレへ培地(ダルベッコー改変イーグル培地(DMEM)、10%仔ウシ血清含)2mlを加え、さらに3T3マウス線維芽細胞が1×105個分散した培地200μlを加え、CO2インキュベーター(37℃、5%CO2)中で4日間培養を行った。培養終了後、培養細胞の付着状態、並びに培養細胞がシャーレ内で満杯(コンフルエント)になるまで増殖しているかどうかを倒立顕微鏡を用いて観察した。その後、培養細胞が入った温度応答性シャーレを低温CO2インキュベーター(20℃、5%CO2)内で静置し、15分間冷却した。冷却後、培養細胞の剥離状態、培養細胞がシート状で剥離しているかどうかを倒立顕微鏡で観察した。サンプル50-1を3.0μg/cm2コーティングしたシャーレ上の培養終了時のようすを図11(1)、15分間冷却した後の培養細胞のようすを図11(2)に示す。また、サンプル50-2を3.5μg/cm2コーティングしたシャーレ上の培養終了時のようすを図12(1)、15分間冷却した後の培養細胞のようすを図12(2)に示す。さらにサンプル30-1を2.5μg/cm2コーティングしたシャーレ上の培養終了時のようすを図13(1)、15分間冷却した後の培養細胞のようすを図13(2)に示す。いずれの結果からも本発明の細胞培養用温度応答性基材であればいずれのものも、細胞は増殖しコンフルエントの状態に達し、その培養細胞を15分間冷却するだけでシート状で剥離することが分かった。
(7-1)HBPS-PNIPAMコーティング溶液の調製
各HBPS-PNIPAMをサンプル瓶に約10mg採取し、採取量を正確に秤量し、ピペットでHBPS-PNIPAMコーティング時の展開溶媒であるテトラヒドロフラン/メタノール(混合比:1/4)4 mlを加え、溶解させた(以降,ポリマー原液)。このポリマー原液をさらに所定量に小分けし、さらに所定量のテトラヒドロフラン/メタノール(混合比:1/4)加え、希釈する(以下、ポリマーコーティング溶液とする。)ことで、50μlにHBPS-PNIPAM が57.6μg、48.0μg、43.2μg、38.4μg、33.6μg、28.8μg、24.0μg、19.2μg、14.4μg溶解した各ポリマーコーティング溶液を調製した。
(7-2)液体クロマトグラフィー担体表面へのHBPS-PNIPAMのコーティング
上で得られた各ポリマーコーティング溶液50μlをあらかじめシャーレ上に置いた市販の液体クロマトグラフィー用PStビーズへ滴下した。その後、室温下で90分間静置し、テトラヒドロフラン/メタノール(混合比:1/4)溶媒を静かに蒸発させることでHBPS-PNIPAMがコーティングされた液体クロマトグラフィー担体を得た。
2種類のステロイドを精製水に溶解し、次の濃度を有するステロイド混合溶液10mlを調製した。調製後、混合液をPTFEフィルター(0.2μm)で濾過した。
試料A
1.ヒドロコルチゾン 0.03mg/ml
2.テストステロン 0.02mg/ml
Claims (5)
- スチレン骨格のデンドリティックポリマーの末端に温度応答性を有するポリマーがグラフト化されたグラフトポリマーが基材に被覆された細胞培養用温度応答性基材において、
前記デンドリティックポリマーは、スチレン誘導体を用いて成り、当該スチレン誘導体は、デンドリティックポリマーを構成する総モノマー中の官能基を5%~90%の混合比で含み、前記官能基は、スチレン骨格のデンドリティックポリマーの末端から温度応答性ポリマー鎖を伸長させることができ、
細胞培養用温度応答性基材は、温度応答性ポリマー分として1.0~7.0μg/cm2の割合で被覆され、
グラフトポリマー内の温度応答性ポリマーの含量が40~99.5wt%であり、
前記温度応答性を有するポリマーが、ポリ-N-置換アクリルアミド誘導体、ポリ-N-置換メタアクリルアミド誘導体、これらの共重合体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール部分酢化物のいずれか一つ、もしくは二つ以上、或いは別のモノマーとの共重合体からなる細胞培養用温度応答性基材。 - デンドリティックポリマーの末端に荷電を有する請求項1に記載の細胞培養用温度応答性基材。
- 温度応答性を有するポリマーがポリ-N-イソプロピルアクリルアミドである請求項1又は2に記載の細胞培養用温度応答性基材。
- 前記別のモノマーが、荷電を有するモノマー及び/または疎水性モノマーである請求項1に記載の細胞培養用温度応答性基材。
- スチレン骨格のデンドリティックポリマーの末端の一部にポリアクリルアミド、ポリ-N、N-ジエチルアクリルアミド、ポリ-N、N-ジメチルアクリルアミド、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するアクリレート、ポリエチレンオキシドを側鎖に有するメタクリレートのいずれか一つ、もしくは二つ以上がグラフト化されている請求項1~4のいずれか1項に記載の細胞培養用温度応答性基材。
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