JP7044746B2 - 癌治療に対する感受性を予測するためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
この特許出願は、2011年4月1日に出願された米国出願シリアル番号61/471036号の優先権の利益を主張し、その出願は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載された発明は、上記の必要性を満たし、そして他の利点を提供する。
最近の構造研究では、ドメイン間の阻害的相互作用がAKTの活性化の調節において重要な役割を果たしていることを示している。変異スクリーニングを使用して、Aktの活性化は、PH-キナーゼドメインの接触に関与する残基中の変異に起因し得ることをここに示す。さらに、ヒト癌において新規な変異の同定が報告されており、そのうちのいくつかはPH-KD界面における残基を含む。
特定の実施態様では、B-Raf変異又はK-Ras変異の存在は負の予測因子である(即ち禁忌となる)、それらの患者は、GDC-0068などのAKT阻害剤を受けるように処置群から選択されるべきである。
GDC-0068の有効性は、例えば前立腺癌、乳癌および卵巣癌などPTEN欠損であるか又はPI3k変異を持つ腫瘍では予測されている。
特定のAKTキナーゼ阻害剤は、AKTの活性部位への結合に関してATPと競合するそれらの能力のため、ATP競合的阻害剤として知られている。アロステリック阻害剤として知られている特定のAKTキナーゼ阻害剤は、AKTの活性部位に結合しない。また、AKTキナーゼ阻害剤は、パン-AKT阻害剤であることができ、ここで阻害剤は、AKT-1、AKT-2及びAKT-3の2以上の活性を阻害することができることを特徴とする。AKTキナーゼ阻害剤は、選択的AKT阻害剤であることができ、ここでその阻害剤は、他の二つの活性を阻害することなく、AKT-1、AKT-2及びAKT-3の活性を阻害することができることを特徴とする。
及びその互変異性体、分割エナンチオマー、分割ジアステレオマー、溶媒和物、及び塩であって、ここで
R1はH、Me、Et及びCF3であり、
R2はH又はMeであり、R5はH又はMeであり、
Aは
であり、
ここでGは1~4のR9基で置換されていてもよいフェニル又はハロゲンで置換されていてもよい5-6員のヘテロアリールであり、
R6及びR7は独立して、H、OCH3、(C3-C6シクロアルキル)-(CH2)、(C3-C6シクロアルキル)-(CH2CH2)、V-(CH2)0-1であり、ここでVは5-6員のヘテロアリール、W-(CH2)1-2であり、ここでWはフェニル(F、Cl、Br、I、OMe、CF3又はMeで置換されていてもよい)、C3-C6-シクロアルキル(C1-C3アルキル又はO(C1-C3アルキル)で置換されていてもよい)、ヒドロキシ-(C3-C6-シクロアルキル)、フルオロ-(C3-C6-シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、4-6員の複素環(F、OH、C1-C3アルキル、シクロプロピルメチル又はC(=O)(C1-C3アルキル)で置換されていてもよい)、又はC1-C6-アルキル(OH、オキソ、O(C1-C6-アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1-C6-アルキル)、N(C1-C6-アルキル)2、シクロプロピル、フェニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル又はテトラヒドロピラニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)であり、又はR6及びR7はそれらが結合する窒素と共に、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、O(C1-C3アルキル)、C(=O)CH3、NH2、NHMe、N(Me)2、S(O)2CH3、シクロプロピルメチル及びC1-C3アルキルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい4-7員の複素環を形成し、
Ra及びRbはHであるか、又はRaはHであり、Rb及びR6はそれらが結合する原子と共に、1又は2つの環窒素原子を有する5-6員の複素環し、
Rc及びRdはH又はMeであるか、又はRc及びRdはそれらが結合する原子と共にシクロプロピル環を形成し、
R8はH、Me、F又はOHであるか、又はR8及びR6はそれらが結合する原子と共に、1又は2つの環窒素原子を有する5-6員の複素環を形成し、
各R9は独立してハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、O-(C1-C6-アルキル)、CF3、OCF3、S(C1-C6-アルキル)、CN、OCH2-フェニル、CH2O-フェニル、NH2、NH-(C1-C6-アルキル)、N-(C1-C6-アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1-C6-アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6-アルキル)、及びC(O)N(C1-C6-アルキル)2であり、
R10はH又はMeであり、
m、n及びpは独立して0又は1である。
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン ジヒドロクロリド;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン ジヒドロクロリド;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン ジヒドロクロリド;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-メトキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン ジヒドロクロリド;
(S)-3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン ジヒドロクロリド;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-((S)-4-((S)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-((S)-4-((S)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(2R)-2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-((3S)-4-((5R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(2R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-((S)-4-((R)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-(7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン ジヒドロクロリド;
2-(4-クロロフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)-1-(4-(7-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ペンタン-3-イルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)プロパン-1-オン;
((3S,4R)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン;
((3R,4S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン;
2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルペンタン-1-オン;
4-アミノ-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルペンタン-1-オン;
(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル)(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン;
(3-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン;
1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-p-トリルプロパン-1-オン;
1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン;
3-(エチルアミノ)-2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(メチルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-((S)-4-((S)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-((S)-4-((R)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-((S)-4-((R)-7-ヒドロキシ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R)-7-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル)(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン ジヒドロクロリド;
4-(3,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-3-イル)(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン ジヒドロクロリド;
1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-メトキシフェニル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)プロパン-1-オン;
3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
4-(1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ベンゾニトリル;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ネオペンチルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-(エチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(シクロプロピルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルペンタン-1-オン;
(S)-4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-メチルペンタン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-ピロリジン-3-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((S)-ピロリジン-3-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-((S)-1-アセチルピロリジン-3-イルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(2-メトキシエチルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((1r,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-((S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)アセトアミド;
2-((S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
2-((S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)-N-メチルアセトアミド;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタン-1-オン;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(ジメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(イソブチルアミノ)ブタン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ブタン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ブタン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ブタン-1-オン;
2-((R)-3-(4-ブロモフェニル)-4-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブチルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)ブタン-1-オン;
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-4-(2-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(R)-2-アミノ-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヨードフェニル)プロパン-1-オン;
4-((R)-2-アミノ-3-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)ベンゾニトリル;
(R)-2-アミノ-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(シクロヘキシルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ブタン-1-オン;
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(2-ヒドロキシプロピルアミノ)ブタン-1-オン;
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(2R)-2-(4-クロロフェニル)-4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(エチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(2-メトキシエチルアミノ)ブタン-1-オン;
(2R)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピルアミノ)ブタン-1-オン;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-((1-ヒドロキシシクロプロピル)メチルアミノ)ブタン-1-オン;
2-((R)-3-(4-ブロモフェニル)-4-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブチルアミノ)アセトアミド;
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ブタン-1-オン;
(R)-4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピルアミノ)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-モルフォリノプロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-モルフォリノプロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-チオモルホリノプロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-チオモルホリノプロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(ジメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(メトキシアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-エチルピペラジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-エチルピペラジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-3-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(2-フルオロエチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3,5-bis(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
4-((R)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)ピペラジン-2-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-((R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルアセトアミド;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-モルホリノエチルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-((S)-4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
2-((R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(シクロヘキシルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(シクロヘキシルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メトキシシクロヘキシルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(tert-ブチルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-モルフォリノプロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
3-((S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)プロパンアミド;
3-((S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピルアミノ)プロパンアミド;
(4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル)(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-モルフォリノプロパン-1-オン;
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-モルフォリノプロパン-1-オン;
(S)-3-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(ビス(シクロプロピルメチル)アミノ)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-3-((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-クロロフェニル)-3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(R)-2-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
2-(4-クロロフェニル)-3-((3S,4R)-4-(ジメチルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(tert-ブチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソブチルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(シクロペンチルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(シクロペンチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピル(メチル)アミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-((2-ヒドロキシエチル)(イソプロピル)アミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-3-アミノ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-2-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-ブロモフェニル)-3-(3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(4-クロロフェニル)-3-(3,3-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(R)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;
(S)-2-(5-クロロチオフェン-2-イル)-3-(シクロプロピルメチルアミノ)-1-(4-((5R,7S)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン;及び
その塩。
式Iの化合物は、米国特許公開第2008/0051399号(米国特許出願第11/773,949号、2007年7月5日出願、名称“Hydroxylated and Methoxylated Pyrimidyl Cyclopentanes as AKT Protein Kinase Inhibitors”)に記載される方法に従って調製され得、出典明記によりそれを全ての目的に対して援用する。
及びその立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩であって、ここで
Gは、1~3のRa基で置換されていてもよいフェニル又はハロゲンによって置換されていてもよい5-6員のヘテロアリールであり、
R1及びR1aは、H、Me、CF3、CHF2又はCH2Fから独立して選択され、
R2は、H、F又は-OHであり、
R2aは、Hであり、
R3は、Hであり、
R4は、H、又はF、-OH又は-O(C1-C3アルキル)で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、
R5及びR5aはH及びC1-C4アルキルから独立して選択されるか、又はR5及びR5aはそれらが結合する原子と共に、5-6員のシクロアルキル又は5-6員の複素環を形成し、ここで複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Raは独立してハロゲン、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、-O-(C1-C6-アルキル)、CF3、-OCF3、S(C1-C6-アルキル)、CN、-OCH2-フェニル、NH2、-NO2、-NH-(C1-C6-アルキル)、-N-(C1-C6-アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、-OCH2F、-OCHF2、-OH、-SO2(C1-C6-アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6-アルキル)、及びC(O)N(C1-C6-アルキル)2であり、
jは、1又は2である。
ここで、
R1及びR2は独立して水素、C1-C5アルキル、ヒドロキシル、C1-5アルコキシ又はアミンであり、pは1~6の整数であり、Aは5-14の炭素環式、二環式又は三環式芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、これはハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ、C1-C6-アルキル又はフェニルで置換されていてもよく、これはハロゲン、OH、C1-C3アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよく;一実施態様ではAは次の構造の内一つを有し、
ここで、D及びEは、独立して-CH又はNであり、
ここで、R3及びR4は、各々独立して水素、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はC1-C6-アルキルであり、これはハロゲン、OH、C1-C3アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよく、
R5は、ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はC1-C6-アルキルで置換されていてもよく、これはハロゲン、OH、C1-C3アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよい5又は6員の芳香族環又はヘテロ芳香族環であり、一実施態様ではR5はフェニルであり、
Bは次の式を有する芳香族の、ヘテロ芳香族のサイクリック又はヘテロサイクリック環であり、
ここで、Q、T、X及びYは各々、-CH、-CH2、C=O、N又はOから成る群から独立して選択され、
Zは-CH、-CH2、C=O、N、O又は-C=C-であり、
R6及びR7は水素、ハロゲン、カルボニル及び5又は6員の芳香族又はヘテロ芳香族環(ハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はC1-C6-アルキルで置換されていてもよく、これはハロゲン、OH、C1-C3アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよい)から成る群から独立して選択され、一実施態様ではR6又はR7はピリジニルであるか、又はR6及びR7は共に、5-6員の芳香族の、ヘテロ芳香族の、サイクリック又はヘテロサイクリック環を形成し、これはハロゲン、OH、アミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノ又はC1-C6-アルキルで置換されていてもよく、これはハロゲン、OH、C1-C3アルキル又はシクロプロピルメチルで置換されていてもよく、一実施態様では、Bは次の構造の内一つを有し、
ここでX、Y、Q、R6及びR7は上記の通りであり、X’、Q’及びT’は-CH又はNである。
を含み、
(上式中、
aは0又は1であり、bは0又は1であり、mは0、1又は2であり、nは0、1又は2であり、pは0、1又は2であり、rは0又は1であり、sは0又は1であり、
Qは、-NR7R8、
から選択され、
R1は、(C=O)aObC1-C6アルキル、(C=O)aObアリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、(C=O)aObC3-C6シクロアルキル、CO2H、ハロゲン、CN、OH、ObC1-C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、NRc(C=O)NR7R8、S(O)mRa、S(O)2NR7R8、NRcS(O)mRa、オキソ、CHO、NO2、NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C6アルキル、O(C=O)ObC3-C6シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH及びS(O)2NR7R8から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルはRzから選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよく、
R7及びR8は、H、(C=O)ObC1-C10アルキル、(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1-C10アルキル、アリール、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル、SO2Ra及び(C=O)NRb 2から独立して選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(heterocylyl)、アルケニル、及びアルキニルはRzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は
R7及びR8はそれらが結合する窒素と共に、各環に5-7員を有する単環系又は二環系複素環を形成し、窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2の更なるヘテロ原子を有していてもよく、前記単環系又は二環系複素環はRzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Rzは、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、Or(C1-C3)ペルフルオロアルキル、(C0-C6)アルキレン-S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOs(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-アリール、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)アルキレン-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)アルキレン-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa、及びS(O)2N(Rb)2NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C10アルキル、O(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
Raは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)OC1-C6アルキル、(C=O)C1-C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rcは、H、C1-C6アルキル、アリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル及びC1-C6ペルフルオロアルキルから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(heterocylyl)、アルケニル、及びアルキニルはRzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)
又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
を含み、
(上式中、
aは0又は1であり、bは0又は1であり、mは0、1又は2であり、nは0、1、2又は3であり、pは0、1又は2であり、rは0又は1であり、sは0又は1であり、u、v、w及びxはCH及びNから独立して選択され、ただし、u、v、w及びxの内一つのみがNであり得、
Qは、-NR5R6、
から選択され、
R1は、(C=O)aObC1-C6アルキル、(C=O)aObアリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、(C=O)aObC3-C6シクロアルキル、CO2H、ハロゲン、CN、OH、ObC1-C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、NRc(C=O)NR7R8、S(O)mRa、S(O)2NR7R8、NRcS(O)mRa、オキソ、CHO、NO2、NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C6アルキル、O(C=O)ObC3-C6シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH及びS(O)2NR7R8から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Rzから選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよく、
R7及びR8は、H、(C=O)ObC1-C10アルキル、(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1-C10アルキル、アリール、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル、SO2Ra及び(C=O)NRb 2から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(heterocylyl)、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は
R7及びR8はそれらが結合する窒素と共に、各環に5-7員を有する単環系又は二環系複素環を形成し、窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2の更なるヘテロ原子を有していてもよく、前記単環系又は二環系複素環はRzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Rzは、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、Or(C1-C3)ペルフルオロアルキル、(C0-C6)アルキレン-S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOs(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-アリール、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)アルキレン-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)アルキレン-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa、及びS(O)2N(Rb)2NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C10アルキル、O(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
Raは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)OC1-C6アルキル、(C=O)C1-C6アルキル又はS(O)2Raであり
Rcは、H、C1-C6アルキル、アリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル及びC1-C6ペルフルオロアルキルから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(heterocylyl)、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)
又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
を含み、
(上式中、
aは0又は1であり、bは0又は1であり、mは0、1又は2であり、nは0、1、2又は3であり、pは0、1又は2であり、rは0又は1であり、sは0又は1であり、u、v、及びxはCH及びNから独立して選択され、Wは結合、CH又はNであり、
Qは-NR5R6、
から選択され、
R1は、(C=O)aObC1-C6アルキル、(C=O)aObアリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、(C=O)aObヘテロシクリル、(C=O)aObC3-C6シクロアルキル、CO2H、ハロゲン、CN、OH、ObC1-C6ペルフルオロアルキル、Oa(C=O)bNR7R8、NRc(C=O)NR7R8、S(O)mRa、S(O)2NR7R8、NRcS(O)mRa、オキソ、CHO、NO2、NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C6アルキル、O(C=O)ObC3-C6シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
R2は、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、CO2H、ハロ、CN、OH及びS(O)2NR7R8から独立して選択され、ここで前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルはRzから選択される1、2又は3の置換基で置換されていてもよく、
R7及びR8は、H、(C=O)ObC1-C10アルキル、(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、(C=O)Obアリール、(C=O)Obヘテロシクリル、C1-C10アルキル、アリール、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル、SO2Ra及び(C=O)NRb 2から独立して選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(heterocylyl)、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、又は
R7及びR8はそれらが結合する窒素と共に、各環に5-7員を有する単環系又は二環系複素環を形成し、窒素の他に、N、O及びSから選択される1又は2の更なるヘテロ原子を有していてもよく、前記単環系又は二環系複素環はRzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Rzは、(C=O)rOs(C1-C10)アルキル、Or(C1-C3)ペルフルオロアルキル、(C0-C6)アルキレン-S(O)mRa、オキソ、OH、ハロ、CN、(C=O)rOs(C2-C10)アルケニル、(C=O)rOs(C2-C10)アルキニル、(C=O)rOs(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-アリール、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-ヘテロシクリル、(C=O)rOs(C0-C6)アルキレン-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)アルキレン-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)アルキレン-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa、及びS(O)2N(Rb)2NRc(C=O)ObRa、O(C=O)ObC1-C10アルキル、O(C=O)ObC3-C8シクロアルキル、O(C=O)Obアリール、及びO(C=O)Ob-複素環から選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく、
Raは、(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり、
Rbは、H、(C1-C6)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C3-C6)シクロアルキル、(C=O)OC1-C6アルキル、(C=O)C1-C6アルキル又はS(O)2Raであり、
Rcは、H、C1-C6アルキル、アリール、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ヘテロシクリル、C3-C8シクロアルキル及びC1-C6ペルフルオロアルキルから選択され、ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシリル(heterocylyl)、アルケニル、及びアルキニルは、Rzから選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい)
又はその薬学的に許容可能な塩又は立体異性体を含む。
及びその薬学的に許容可能な塩であり、ここで
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択され、
Qは、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択され、
R1及びR2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから独立して選択されるか、又はR1及びR2は、R1及びR2が結合される窒素と共にシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールから選択される環を形成し、
pは、2、3、4、及び5から選択され、
qは、0又は1である。
出願人は、AKT1の特定の変異は、AKT1のPHドメインとキナーゼドメイン間の相互作用を妨害する可能性があることを発見した。これらのドメイン間の***は、その変異(単数又は複数)によって引き起こされ、AKT1の恒常的リン酸化および恒常的AKT1シグナル伝達をもたらすと思われる。これらの効果はまた、細胞の形質転換を可能にする。これらの変異は、PI3K及びアロステリックAkt阻害剤に対する耐性を付与する。従って、そのような変異の存在は、PI3K及びアロステリックAkt阻害剤の有効投与量が多くなるであろうことを示し、また、競合的Akt阻害剤など、PI3K及び/又はアロステリックAkt阻害剤以外の阻害剤が使用されるべきであることを示している。
タンパク質キナーゼAKTは、細胞生存および増殖の重要な調節因子であり、しばしばヒトの癌において過剰に活性化される。分子内プレクストリン相同(PH)ドメイン-キナーゼドメイン(KD)相互作用は、非活性状態におけるAKTの維持に重要である。キナーゼドメインからPHを押しのけるコンホメーション変化に続いてAKT活性化が進行する。これらの自己阻害的相互作用を理解するために、PH-KD界面において変異を生成したところ、それらの大部分がAKTの恒常的活性化をもたらすことが見出された。このような変異は、活性化がヒトの癌及び他の疾患で発生し得る別のメカニズムである可能性がある。これを支持するものとして、PH-KD界面におけるAKT1における体細胞変異は、以前はヒトの癌においては記載されていないことが見出された。さらに、AKT1体細胞変異体は、恒常的に活性であり、発癌性のシグナル伝達につながる。更に、AKT1変異体はアロステリックAKT阻害剤により効果的には阻害されず、アロステリック阻害のためのインタクトなPH-KD界面の必要性と一致している。これらの結果は、PH-KD界面でAKT変異を有する患者において、治療的介入の重要な意味を持っている。
AKTの活性化状態を評価するために、アッセイは、IL-3依存性BaF3細胞の増殖因子非依存性生存を促進するAKTの能力を測定したものを開発した。BaF3プロB細胞は、癌遺伝子の強制発現により、増殖因子を非依存的にすることができる。野生型AKT1(WT AKT1)、ミリストイル化(Myr)またはE17K AKT1変異体を発現しているBaF3細胞が作成され、活性化AKTはそれ自身では因子非依存性を促進することができないことがわかった。しかし、Myr AKT1または発癌性E17K AKT1と、MAP2キナーゼMEK1(MEK1ΔN3、S218E、S222D)の活性型の共発現は、BaF3細胞のは因子非依存性増殖と生存を促進した。活性なMEK1(MEK1 N3)と組み合わせたWT AKT1は、このアッセイで若干の活性を示したが、変異体AKT1と比較して効果は少なかった。
PH-KD界面の摂動がAKT活性化をもたらのであれば、そのような変異がヒトの原発性腫瘍で生じるかを評価した。潜在的なAKTの変異を同定するために、AKT1、2および3のすべてのコーディングエクソンが、65の結腸直腸、51の乳癌、48の非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌(アデノ)、43のNSCLC(扁平上皮)、43の腎癌、37メラノーマ、33の胃癌、32の卵巣癌、15の食道癌、11の肝細胞癌(HCC)、10の小細胞肺癌(SCLC)その他6つ(5つの肺大細胞とその他の1つの肺癌)からなる合計394のヒト原発性腫瘍サンプルで配列決定された。タンパク質を変える、AKT1の変異は、乳癌の4%(2/51)および結腸癌の1.5%(1/65)に認められた。AKT2体細胞変異は、NSCLCの約5%に認められた(アデノ;2/43)(図17)。
AKT1体細胞変異の機能的関連性を評価するために、PH-KDの相互作用に影響を与えることが予測されるL52RおよびD323H変異体を試験した。加えて、キナーゼドメインに生じるK189N変異を試験した。これらの変異体は、N末端にFLAGタグ付きのAKT1 WT、ミリストイル化AKT1(Myr AKT1)、又は変異体E17K、L52R、K189N及びD323Hを安定的に発現するNIH3T3細胞を用いて、シグナル伝達に対するそれらの効力について試験された。イムノブロット分析は、形質導入されたベクター又はAKT1 WT細胞とは異なり、K189Nを除くすべての変異体は、Myr AKT1に類似して、pT308及びpS473両方の増加を示した。これと一致して、我々は、空のベクター、WT AKT1、あるいはK189NのAKT1変異体を発現する細胞と比較して、Myrまたは変異体AKT1を発現する細胞内におけるAkt基質のFOXOとS6リボソームタンパク質のリン酸化の同時増加を観察した。興味深いことに、Myr AKTまたはL52R変異体とは異なり、E17KまたはD323Hの発現は、AKT基質のPRAS40のリン酸化の上昇を生じず、これらの変異体は、異なる下流のエフェクター経路に係合することができることを示唆している。
AKT1のPH-キナーゼドメイン変異体は、ドメイン間の相互作用を弱め、細胞膜移行の障害を示す。
AKTファミリーメンバーの共通のドメイン構造を考慮して、AKT2とAKT3においてPH-KD相互作用を破壊することがそれらの活性化をもたらすことができるかどうかを試験した。これを試験するためにAKT2の変異体であるL52RとD324H及びAKT3の変異体であるL51RとD320H(AKT1のL52RとD323Hに相当)が生成され、それらの全てはPH-KD相互作用を破壊すると予測される。AKT3のE17K変異はメラノーマで見つけることができ、そしてヒトの低血糖においてAKT2のE17K変異が報告されているので、ヒトの癌で同定されている付加的なAKT2及びAKT3体細胞変異と一緒に、E17KのAKT2とAKT3変異体を作成した。また、Myr AKT2とMyr AKT3を陽性対照として作成した。AKT2及びAKT3変異体を安定的にNIH3T3細胞で発現させ、T308及びS473のリン酸化状態を評価した。AKT2のE17K、L52R及びD324H、及びAKT3のE17K、L51R及びD320Hすべては、WT AKT2又ははAKT3発現している細胞に比べてpT308とpS473の上昇を示した。活性化状態と一致して、これらのAKT2及びAKT3変異体は、活性化されたMEK1と組み合わせて、BaF3細胞の増殖因子非依存性生存を支持することができた。興味深いことに、ヒトの癌で同定されたAKT2変異体R371HもpT308とpS473の上昇を示したが、BaF3の増殖因子非依存性生存を促進することはできなかった。残りの変異体(AKT2のV90LとR101L及びAKT3のQ124LおよびG171R)はpT308とpS473の増加を示さず、そしてBaF3細胞の増殖因子非依存性生存を支持することはできなかった。完全長AKT2及びAKT3に対して生成された相同性モデルを探索してみると、これらの変異は表面に露出したループに全て存在し、PH-KD界面に近位ではない。AKT2のV90LとAKT3のQ124LはAKT1の電子密度に定められないループにあるにもかかわらず、これらのループの末端は、PH-KD界面に近位にはないことに留意すべきである。このように、構造解析は、AKT2のR371Hがいかにリン酸化を上昇させることができるのか、あるいは、どのようにこれらの変異体のいずれかが、それらが同定された癌の原動力となりうるのかについて、全く見識を提供していない。
これまでの研究では、安定に癌遺伝子を発現するBaF3細胞は、マウスに移植されたときに白血病様の疾患を促進し、全生存期間の減少を引き起こすことを示してきた。AKT1変異体は、活性なMEK1と共働し、BaF3細胞の因子非依存性増殖を促進するため、このモデル系はインビボでそれらの腫瘍形成能を試験された。MEK1 N3とMyr AKT1または変異型AKT1 E17K、L52R又はD323Hを共発現するBaF3細胞を移植したマウスは、19から20.5日の生存期間の中央値を示した。これとは対照的に、MEK1 N3とAKT1 WTを共発現するBaF3細胞を受けたマウスは、29日の有意に長い生存期間の中央値を有している。このことは、活性なMEK1との関連でAKT1 WTは、その効果はAkt変異体と比べて控えめであったものの、BaF3細胞の因子非依存性生存を支持することができるという事実と一致している。
AKTのいくつかのATP-競合的およびアロステリック小分子阻害剤が開発及び/又は臨床試験中である(Mattmann et al., (2011). Expert Opin Ther Pat.; Pal et al., (2010).Expert Opin Investig Drugs 19, 1355-1366)。以前の研究では、AKTのアロステリック阻害剤は、それらの活性のためにインタクトなPH-KD界面の存在を必要とすることを示した。いくつかのAKT1体細胞変異体は、PH-KD接触を損なったことを考えると、アロステリック阻害剤は、これらの変異体の活性を阻害することにおいて有効性が低い可能性が高いことが予測された。2つのATP-競合的阻害剤(GNE-692 Bencsik et al. (2010). Bioorg Med Chem Lett 20, 7037-7041)及び GSK690693 (Rhodes et al. (2008). Cancer Res 68, 2366-2374)と、2つのアロステリック阻害剤(阻害剤VIII (Lindsley et al., (2005). Bioorg Med Chem Lett 15, 761-764) 及びGNE-929の活性が組み替え全長WTと変異体AKT1酵素で試験された。WT又はAKT1変異体を発現するNIH3T3細胞の増殖に対する阻害剤の効果も試験した。
多血小板血漿(PRP)中のホスホ-GSK-3bを、異なる時点でGDC-0068で処置した後の患者におけるAkt経路の阻害を22日間にわたり測定するために代替PDバイオマーカーとして使用した。末梢血を抗凝固剤として0.38%のクエン酸塩を含んでいるバキュテイナーに収集した。血液を室温で15分間、200gで遠心した。PRP層を慎重にチューブから採取した後、界面活性剤、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む緩衝液中で溶解した。PRP溶解物におけるリン酸化及び総GSK-3βレベルは、ホスホ-GSK3β/総GSK3β多重化MSDアッセイを用いて測定した。pGSk-3βレベルは、総GSK-3βレベルに対して規格化し、pGSk-3βの投与後阻害は、各患者について投与前のレベルの比として表した。用量200mgで75%のpGSK3βレベルの減少を示し、用量と時間依存的な薬理学的応答が実証された。
GDCC0068による治療を受けた患者からのコア針腫瘍生検は、OCT中に急速冷凍され8umの切片に薄片化された。組織はTPER、300mMのNaCl及びホスファターゼ阻害剤を含有するRPPA溶解緩衝液で溶解した。溶解物のリン酸化シグネチャを逆相タンパク質アレイを用いて分析した:サンプルはニトロセルローススライド上に印刷され、総タンパク質濃度を決定するためにSyproで染色した。各スライドを、4℃で一晩異なる抗体で染色した。その後、データは全タンパク質レベルに規格化し、空間的影響は、象限中央値正規化(Quadrant median normalization)を用いて除いた。pPRAS40の60%-70%の減少及びサイクリンD1の50%減少(ベースラインと比較して)が、毎日400ミリグラムで処置された全3人の患者で生じた。RPPAの方法と概要については、Reverse phase protein microarrays advance to use in clinical trials, Molecular Oncology. 2010 Dec;4(6):461-81, Mueller C et alを参照。特定の実施態様において、本明細書中で治療されるべき癌は、AKT、PI3K、PTENおよびHER2変異、又はAKT、PI3K、PTEN又はHER2の異常なシグナル伝達を含む。一例において、癌は、高pAKT活性及びPTENが低い又は欠損状態を含む胃癌である。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
AKTへの変異の存在を決定することを含む、AKT阻害剤に対する腫瘍細胞の増殖の感受性を予測する方法であって、AKTへの変異の存在がAKT阻害剤に対する細胞の感受性と相関する方法。
[実施態様2]
AKTへの変異の存在が、ATP競合的AKT阻害剤に対する細胞の感受性の増加と相関する、実施態様1に記載の方法。
[実施態様3]
AKTへの変異の存在が、アロステリックAKT阻害剤に対する細胞の感受性の減少と相関する、実施態様1に記載の方法。
[実施態様4]
AKTへの変異の存在が、パン-PI3K AKT阻害剤に対する細胞の感受性の減少と相関する、実施態様1に記載の方法。
[実施態様5]
変異が、表1、表2、図2,図3、図16又は図17に示される変異に対応する、又は一致する、実施態様1から4の何れか一に記載の方法。
[実施態様6]
変異が、L52、K189又はD323に対応する、又は一致する、実施態様5に記載の方法。
[実施態様7]
AKTがAKT1、AKT2又はAKT3である、実施態様1から6の何れか一項に記載の方法。
[実施態様8]
AKTがAKT1である、実施態様7に記載の方法。
[実施態様9]
AKTへの変異がAKTのPH-ドメインとキナーゼドメインの間の相互作用を破壊する、実施態様1から8の何れか一に記載の方法。
[実施態様10]
AKTへの変異がAKTのリン酸化を増加させる、実施態様1から9の何れか一に記載の方法。
[実施態様11]
リン酸化の増加が構成的リン酸化に起因する、実施態様10に記載の方法。
[実施態様12]
方法が細胞のPTENの状態を決定することを更に含み、PTENの欠損が阻害剤に対する感受性の増加と相関する、実施態様1から11の何れか一に記載の方法。
[実施態様13]
腫瘍細胞が卵巣癌又は前立腺癌腫瘍細胞である、実施態様12に記載の方法。
[実施態様14]
方法が細胞のPI3Kの変異の存在を決定することを更に含み、PI3Kの変異の存在が阻害剤による阻害に対する感受性の増加と相関する、実施態様1から13の何れか一に記載の方法。
[実施態様15]
前記PI3Kの変異が、H1047R及びH1047Lのうち一つ又は両方である、実施態様14に記載の方法。
[実施態様16]
方法が細胞のpAKTプロファイルを決定することを更に含み、pAKTの高活性プロファイルが阻害剤による阻害に対する感受性の増加と相関する、実施態様1から15の何れか一に記載の方法。
[実施態様17]
方法が細胞のpAKTプロファイルを決定することを更に含み、pAKTの低活性プロファイルが阻害剤による阻害に対する感受性の低下と相関する、実施態様1から16の何れか一に記載の方法。
[実施態様18]
方法が細胞のHer2及び/又はHer3の状態を決定することを更に含み、細胞のHer2+及び/又はHer3+状態が阻害剤による阻害に対する感受性の増加と相関する、実施態様1から17の何れか一に記載の方法。
[実施態様19]
方法が細胞のMetキナーゼの変異の存在を決定することを更に含み、Metキナーゼの変異の存在がAKT阻害剤に対する細胞の感受性と相関する、実施態様1から18の何れか一に記載の方法。
[実施態様20]
方法が細胞のB-Raf又はK-Rasの変異の存在を決定することを更に含み、B-Raf又はK-Rasの変異の存在がAKT阻害剤に対する細胞の感受性の低下と相関する、実施態様1から19の何れか一に記載の方法。
[実施態様21]
方法が、細胞におけるFOXO3aの局在化プロファイルを決定することを更に含み、
FOXO3aの細胞質局在化プロファイルがAkt阻害剤による阻害に対する細胞の感受性と相関する、実施態様1から20の何れか一に記載の方法。
[実施態様22]
腫瘍細胞が、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、又は膵臓癌細胞である、実施態様1から12又は14から21の何れか一に記載の方法。
[実施態様23]
腫瘍細胞が内分泌抵抗性乳癌細胞である、実施態様22に記載の方法。
[実施態様24]
方法が細胞のINPP4B、PHLPP、及び/又はPP2Aの状態を決定することを更に含み、INPP4B、PHLPP、及び/又はPP2Aの欠損が阻害剤に対する感受性の増加と相関する、実施態様1から23の何れか一に記載の方法。
[実施態様25]
AKT阻害剤が、(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R、7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン又はその薬学的に許容される塩である、実施態様1から24の何れか一に記載の方法。
[実施態様26]
AKTへの変異の存在を決定するために患者から生理学的サンプルを得ることを更に含む、実施態様1から25の何れか一に記載の方法。
[実施態様27]
生理学的サンプル中のAKTの変異の存在を決定することを更に含む、実施態様26に記載の方法。
[実施態様28]
AKTへの変異の存在が確定される患者に、AKT阻害剤が投与されるべきであると知らせることを更に含む、実施態様1から27の何れか一に記載の方法。
[実施態様29]
AKTへの変異の存在が確定される患者に、AKT阻害剤が投与されるべきでないと知らせることを更に含む、実施態様1から27の何れか一に記載の方法。
[実施態様30]
PI3k、PTEN及びAKTの変異の一以上を含む癌細胞を処置する方法であって、該細胞にGDC-0068又はその塩を投与することを含む方法。
Claims (30)
- AKT1への変異の存在を決定することを含む、AKT阻害剤に対する腫瘍細胞の増殖の感受性を予測する方法であって、
AKT1への変異の存在がAKT阻害剤に対する細胞の感受性の増加と相関し、
AKT阻害剤が(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R、7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン又はその薬学的に許容される塩であり、変異がL52R又はQ79Eに一致する、方法。 - 変異がQ79Eに一致する、請求項1に記載の方法。
- 変異がL52Rに一致する、請求項1に記載の方法。
- 腫瘍細胞が、卵巣癌腫瘍細胞、前立腺癌腫瘍細胞、乳癌腫瘍細胞、結腸直腸癌腫瘍細胞、胃癌腫瘍細胞、子宮内膜癌腫瘍細胞、および膵臓癌腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 腫瘍細胞が前立腺癌腫瘍細胞である、請求項4に記載の方法。
- 腫瘍細胞が乳癌腫瘍細胞である、請求項4に記載の方法。
- 乳癌腫瘍細胞が内分泌抵抗性乳癌細胞である、請求項6に記載の方法。
- AKT1への変異がAKTのPH-ドメインとキナーゼドメインの間の相互作用を破壊する、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- AKT1への変異がAKTのリン酸化を増加させる、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- リン酸化の増加が構成的リン酸化に起因する、請求項9に記載の方法。
- 方法が細胞のPTENの状態を決定することを更に含み、PTENの欠損が阻害剤に対する感受性の増加と相関する、請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 方法が細胞のPI3Kの変異の存在を決定することを更に含み、PI3Kの変異の存在が阻害剤による阻害に対する感受性の増加と相関する、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- 前記PI3Kの変異が、H1047R及びH1047Lのうち一つ又は両方である、請求項12に記載の方法。
- 方法が細胞のpAKTプロファイルを決定することを更に含み、pAKTの高活性プロファイルが阻害剤による阻害に対する感受性の増加と相関し、pAKTの低活性プロファイルが阻害剤による阻害に対する感受性の低下と相関する、請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
- 方法が細胞のHer2及び/又はHer3の状態を決定することを更に含み、細胞のHer2+及び/又はHer3+状態が阻害剤による阻害に対する感受性の増加と相関する、請求項1から14の何れか一項に記載の方法。
- 方法が細胞のMetキナーゼの変異の存在を決定することを更に含み、Metキナーゼの変異の存在がAKT阻害剤に対する細胞の感受性と相関する、請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
- 方法が細胞のB-Raf又はK-Rasの変異の存在を決定することを更に含み、B-Raf又はK-Rasの変異の存在がAKT阻害剤に対する細胞の感受性の低下と相関する、請求項1から16の何れか一項に記載の方法。
- 方法が、細胞におけるFOXO3aの局在化プロファイルを決定することを更に含み、
FOXO3aの細胞質局在化プロファイルがAKT阻害剤による阻害に対する細胞の感受性と相関する、請求項1から17の何れか一項に記載の方法。 - 方法が細胞のINPP4B、PHLPP、及び/又はPP2Aの状態を決定することを更に含み、INPP4B、PHLPP、及び/又はPP2Aの欠損が阻害剤に対する感受性の増加と相関する、請求項1から18の何れか一項に記載の方法。
- 患者から得た生理学的サンプルにおいてAKT1への変異の存在を決定することを更に含む、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- AKT1への変異の存在を決定するための1又は複数の薬剤を含む、AKT阻害剤に対する腫瘍細胞の増殖の感受性を予測するためのキットであって、
AKT1への変異の存在がAKT阻害剤に対する細胞の感受性の増加と相関し、
AKT阻害剤が(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R、7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン又はその薬学的に許容される塩であり、変異がL52R又はQ79Eに一致する、キット。 - 変異がQ79Eに一致する、請求項21に記載のキット。
- 変異がL52Rに一致する、請求項21に記載のキット。
- 腫瘍細胞が、卵巣癌腫瘍細胞、前立腺癌腫瘍細胞、乳癌腫瘍細胞、結腸直腸癌腫瘍細胞、胃癌腫瘍細胞、子宮内膜癌腫瘍細胞、および膵臓癌腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項21から23の何れか一項に記載のキット。
- 腫瘍細胞が、前立腺癌腫瘍細胞又は乳癌腫瘍細胞である、請求項24に記載のキット。
- 1又は複数のAKT1変異を含む癌細胞を治療するための医薬の製造における、(S)-2-(4-クロロフェニル)-1-(4-((5R、7R)-7-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-3-(イソプロピルアミノ)プロパン-1-オン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、変異がL52R又はQ79Eに一致する、使用。
- 変異がQ79Eに一致する、請求項26に記載の使用。
- 変異がL52Rに一致する、請求項26に記載の使用。
- 癌細胞が、卵巣癌腫瘍細胞、前立腺癌腫瘍細胞、乳癌腫瘍細胞、結腸直腸癌腫瘍細胞、胃癌腫瘍細胞、子宮内膜癌腫瘍細胞、および膵臓癌腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項26から28の何れか一項に記載の使用。
- 腫瘍細胞が、前立腺癌腫瘍細胞又は乳癌腫瘍細胞である、請求項29に記載の使用。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
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Biochem. J.,2005年,Vol. 385,pp.399-408 |
Eur. J. Cancer Suppl.,2010年,Vol. 8, Issue 7,p.33, 79 |
Nature,2007年,Vol. 448,pp.439-444 |
Oncogene,2008年,Vol. 27,pp.4096-4106 |
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