JP7030834B2 - エネルギー代謝を調節するポリペプチド及びその使用 - Google Patents
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Description
ここで、M1、M2は、それぞれ独立して5、4、3、2又は1以下のアミノ酸残基を有するポリペプチドセグメントであるか、又は存在せず、
Zaは、Tyr-Leu-X1-X2-X3-X4-Gly-Ala-X5-X6-Pro-X7-Pro-Asp-X8-Leu-Glu-Proであり、
ここで、X1は、Tyr、Asn、Aspであるか、又は存在せず、
X2は、Gln、Asn、His、Pro、Serであるか、又は存在せず、
X3は、Trp、Glyであるか、又は存在せず、
X4は、Leuであるか、又は存在せず、
X5は、Pro又はSerであり、
X6は、Ala又はValであり、
X7は、Tyr又はSerであり、
X8は、Thr又はProであり、
前記Zaは、必要に応じてアミノ酸の置換、挿入又は欠失を有していてもよく、前記アミノ酸の置換、挿入又は欠失の合計は4以下、好ましくは3以下、より好ましくは2以下、最も好ましくは1である。
配列番号1:YLGASVPSPDPLEP、
配列番号2:YLYQWLGAPVPYPDPLEP、
配列番号4:YLNNGLGAPAPYPDPLEP、
配列番号5:YLYQWLGAPVPYPDTLEP、
配列番号6:YLYQWLGAPVPYPDPLEP、
配列番号7:YLDHWLGAPAPYPDPLEP、
配列番号8:YLDPGLGAPAPYPDPLEP、
配列番号9:YLDHGLGAPAPYPDPLEP、
配列番号10:YLDQGLGAPAPAPDPLEP、
配列番号11:YLDSGLGAPVPYPDPLEP
からなる群より選択される1つである。
さらに、本発明の別の実施形態において、前記ポリペプチドにおけるM1、M2は、いずれも存在しない。或いは、さらなる実施形態において、前記ポリペプチドにおけるZaはYLYQWLGAPVPYPDPLEPであり、M1は存在せず、M2はArgであり、即ち、前記ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号3に示される。他の実施形態において、前記ポリペプチドにおけるZaはYLGASVPSPDPLEPであり、M1は存在せず、M2はThrであり、即ち、前記ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号18に示される。
配列番号1:YLGASVPSPDPLEP、
配列番号2:YLYQWLGAPVPYPDPLEP、
配列番号3:YLYQWLGAPVPYPDPLEPR、
配列番号4:YLNNGLGAPAPYPDPLEP、
配列番号5:YLYQWLGAPVPYPDTLEP、
配列番号6:YLYQWLGAPVPYPDPLEP、
配列番号7:YLDHWLGAPAPYPDPLEP、
配列番号8:YLDPGLGAPAPYPDPLEP、
配列番号9:YLDHGLGAPAPYPDPLEP、
配列番号10:YLDQGLGAPAPAPDPLEP、
配列番号11:YLDSGLGAPVPYPDPLEP
からなる群より選択される少なくとも6つの連続したアミノ酸を含み、そのアミノ酸残基の合計が18以下、例えば、17、16、15、14以下である、エネルギー代謝を調節するポリペプチドが提供される。
さらに、前記ポリペプチドは、
配列番号12:PVPYPDPLEP、
配列番号13:PYPDPLEP、
配列番号14:PDPLEP、
配列番号15:SVPSPDPLEP、
配列番号16:PSPDPLEP
のいずれか1つを含む。
さらに、
配列番号12:PVPYPDPLEP、
配列番号13:PYPDPLEP、
配列番号14:PDPLEP、
配列番号15:SVPSPDPLEP、
配列番号16:PSPDPLEP
のいずれか1つである。
本発明の他の態様によれば、前記担体はトランスフェクションされ、タンパク質を発現可能な条件下で本発明のポリペプチドを産生できる宿主細胞が提供される。
本発明に記載のポリペプチド、その薬学的に許容される塩、又は医薬組成物は、エネルギー代謝、特に脂肪代謝を調節する作用を有する。
本明細書において、用語「エネルギー代謝を調節するポリペプチド」は、「インスリン分泌関連ポリペプチド(Insulin Secretion Association Peptide,ISAP)」とも呼ばれ、オステオカルシンに由来するか又はオステオカルシンから誘導されるエネルギー代謝を調節できるポリペプチド及びそのバリアントを指す。
3T3L1は、ATCCから購入した。
ISAP1の配列は、Tyr-Leu-Gly-Ala-Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro-Thr(配列番号18)である。ISAP2の配列は、Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro(配列番号2)である。ISAP3の配列は、Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro-Arg(配列番号3)である。ISAP4の配列は、Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro(配列番号15)である。ISAP5の配列は、Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro(配列番号16)である。ISAP6の配列は、Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro(配列番号14)である。
ISAP1の機能研究
1、高脂肪食飼育による肥満及び非アルコール性脂肪肝モデルの構築
健康な6週齢の雄のC57BL/6 SPFマウス(体重18-22g)は、広東実験動物センターから購入した。2群に分け、深セン先進研究院SPF動物舎で飼育した。対照群の場合、マウスに正常飼料(ND)(正常飼料:脂肪5%、炭水化物53%、タンパク質23%、総カロリー25J/g)を摂取させ、自由に飼料及び水を摂取するようにして12週間飼育した。実験群の場合、マウスに高脂肪飼料(HFD)(高脂肪飼料D12451,Research Diets,Inc.)を摂取させ、自由に飼料及び水を摂取するようにして12週間飼育した。その後、生理学的指標を検出した。高脂肪飼料で飼育したマウスの体重は40gを超え、肥満及び非アルコール性脂肪肝モデル(DIO-NAFLD)の構築に成功したと考えられる。構築中のマウス体重と対照群との比較を図1に示す。矢印は、高脂肪飼料の摂取開始時点である。
2.1 精巣上体脂肪パッドに対するISAP1の腹腔内注射の影響
高脂肪飼料で飼育したマウスの体重が40gを超え、血糖が10mMolよりも高くなったときに、DIO-NAFLDマウスに対して6週間かけてISAP1の腹腔内注射を行った。具体的には、各群に6匹のマウスがあり、ISAP1を0.01%BSA生理食塩水溶液に溶解し、一日一回、20pmol/g、2pmol/gの用量でDIO-NAFLDマウスに腹腔内注射した。OCN(マウスオステオカルシンタンパク質)はISAP1と同様であり、濃度は6pmol/gであった。6週間後、95%CO2を用いてマウスを安楽死させ、その精巣上体脂肪パッド組織を採取し、重量を測定した後、パラフィン切片を作製し、顕微鏡で脂肪細胞の面積を観察した。
ステップ2.1において、脂肪組織を採取すると同時に肝臓を採取し、外観の写真を撮った後、一部の肝臓組織を凍結し、切片を作製し、オイルレッドOで染色した後、顕微鏡で観察し、そして同じ面積に対して定量分析を行った。実験結果を図3に示す。図3(A)は、各群のマウスの肝臓外観の代表的な写真であり、色が薄いほど、脂肪含有量が高い。HFD+ビヒクルにより肝臓脂肪が顕著に蓄積したが、ISAP1の腹腔内注射により肝臓内の脂肪蓄積が顕著に減少した。図3(B)は、各群のマウスの肝臓のH&E染色を示す。薄色は、細胞内で染色された脂肪を示す。図3(C)は、各群のマウスの肝臓をオイルレッドOで染色した後、ダブルブラインド条件下で得られた非アルコール性脂肪肝細胞が蓄積した表面積を示す。肝臓において、ISAP1は、HFD対照と比較して、脂肪の割合が大幅に減少し、これは、ISAP1が肝臓細胞中の脂肪含有量を減少したことを示す。
ステップ2.1において、マウスを安楽死させる前に、尾静脈から採血し、ロシュ血糖測定器(型番:cobas8000)を用いて製造業者の説明書に従ってアラニンアミノ基転移酵素(ALT)、アルカリホスファターゼ(ALP)、アスパラギン酸アミノ基転移酵素(AST)、血清コレステロール、低密度リポタンパク質(LDL)及び高密度リポタンパク質(HDL)を測定した。実験及び結果を図4に示す。2pmol/gの用量においても、HFD対照と比較して、ISAP1は、ALT、ALP、AST、コレステロール及びLDLを効果的に減少させた。
3.1 Hela細胞におけるhGPRC6Aの過剰発現
1)細胞塗布:Hela細胞懸濁液を1.6×105/mLの密度で6ウェルプレート(各ウェルに2mLのDMEM培地がある)に塗布し、37℃、5%CO2で24時間培養した。
2)Lipofectamine2000(Invitrogen)を用いて、製造業者の説明書に従ってhGPRC6過剰発現担体(pReceiver-M61)をHela細胞中にトランスフェクションし、トランスフェクションの4時間後に正常培地に交換した。
3)トランスフェクションの48時間後に、培地を捨て、滅菌PBSでプレート底の細胞を2回洗浄し、300μLのTrizol溶液を加え、RNAiso Plus(TaKaRa)の説明書に従って細胞RNAを抽出し、DNA酵素で処理した後、SuperScriptT(Invitrogen社、カナダ)キット用いてDNAEngineによりcDNAに逆転写した。cDNAをテンプレートとして、SYBRGreen法により各時点の蛍光PCR生成物をリアルタイムに監視、分析することで(Light Cycler Roche社、ドイツ)、hGPRC6Aの発現量を測定した。必要に応じて、ピューロマイシンを用いて選別して安定発現細胞株を得た後、qPCRを用いてその遺伝子発現を測定した。実験結果を図6Aに示す。ヒトGPRC6Aは、Hela中で安定して大量に発現した。
実験結果を図6Bに示す。ISAP1は、OCNとほぼ一致する膜結合能を有する一方、OCN-22は、GPRC6Aと結合できるが、親和性が10倍悪かった。これは、ISAP1が受容体hGPRC6Aと相互に作用するOCNのコアドメインであることを示す。
6週齢の雄の野生型C57BL/6マウスを3匹/群で4群に分け、滅菌オリーブオイル溶液200μL(Sigma)を腸に注入し、30分間後に、OCN及びISAP1(濃度:6pmol/g)を腹腔内注射し、30分間後にマウスを安楽死させ、小腸サンプルを収集した。サンプルは、十二指腸から盲腸までの部分であり、同じ長さの3つのセグメントを取った。十二指腸に近いセグメントを予冷した生理食塩水溶液でリンスした後、凍結して切片を作製し、オイルレッドOで染色した後、脂肪吸収を観察した。
6週齢の雄の野生型C57BL/6マウスを6匹/群で6群に分け、第1群に正常飼料(ND)を摂取させ、第2から6群に高脂肪飼料(HFD)を摂取させた。第2群を対照群とし、第3から6群を実験群とし、7週間かけてそれぞれ2pmol/g(体重)でOCN、ISAP1、ISAP2、ISAP3を毎日胃内投与し、週に一度体重を測った。実験結果を図7Aに示す。同図から分かるように、HFD対照群に対して、ISAP1群では、体重が顕著に低下した。*:P<0.05、**:P<0.01、***:P<0.001。
ISAP2の機能研究
1、ISAP2とヒトGPRC6Aとの結合
1.1 Hela細胞中におけるhGPRC6Aの過剰発現
1)細胞塗布:Hela細胞懸濁液を1.6×105/mLの密度で6ウェルプレート(各ウェルに2mLのDMEM培地がある)に塗布し、37℃、5%CO2で24時間培養した。
2)Lipofectamine2000(Invitrogen)を用いて、製造業者の説明書に従ってhGPRC6過剰発現担体(pReceiver-M61)をHela細胞にトランスフェクションし、トランスフェクションの4時間後に正常培地に交換した。
3)トランスフェクションの48時間後に、培地を捨て、滅菌PBSでプレート底の細胞を2回洗浄し、300μLのTrizol溶液を添加し、RNAiso Plus(TaKaRa)の説明書に従って細胞RNAを抽出し、DNA酵素で処理した後、SuperScriptT(Invitrogen社、カナダ)キットを用いてDNAEngineによりcDNAに逆転写した。cDNAをテンプレートとし、SYBRGreen法により各時点の蛍光PCR生成物をリアルタイムに監視、分析することで(Light Cycler Roche社、ドイツ)、hGPRC6Aの発現量を測定した。必要に応じて、ピューロマイシンで選別して安定発現細胞株を得た後、qPCRを用いてその遺伝子発現を測定した。実験結果を図6Aに示す。ヒトGPRC6Aは、Hela中で安定して大量に発現した。
実験方法は、実施例に記載の方法と基本的に同じであり、実験結果を図6Bに示す。hOCNと比較して、ISAP2は、ほぼ一致する膜結合能を有するが、hOCN-22は、このような能力を有しない。実施例1における「3.2」の結果と組み合わせると、ISAP1及びISAP2はそれぞれOCNとhOCNのコアドメインであり、いずれも受容体hGPRC6Aと相互に作用することが証明された。これによって、ISAP1及びISAP2は同じ機能を有し、hGPRC6Aにより後続の信号伝送及び生物学的挙動を引き起こすことが実証された。
hGPRC6AHela発現細胞懸濁液を1.6×105/mLの密度で予めゼラチンコートカバーガラスが置かれた24ウェルプレート(各ウェルに0.5mLのDMEMがある)に塗布し、37℃、5%CO2で24時間培養した。細胞を処理する前に、無血清培地で4時間飢餓状態にした後、各ウェルに100nMのCy5-OCN、Cy5-hOCN22、Cy5-ISAP2を添加し、37℃で30分間インキュベートし、ポリメタノールで細胞を30分間固定し、Triton X-100(sigma)を加えて10分間インキュベートし、DAPI(Sigma)で10秒インキュベートし、製造業者の説明書に従って、蛍光共焦点顕微鏡を用いて細胞及び染色を観察して撮影した。実験結果を図6Cに示す。Cy5-OCN及びCy5-ISAP2は細胞内部に分布する一方、Cy5-hOCN22は細胞外部に分布することが観察された。これは、Cy5-OCN及びCy5-ISAP2がいずれも受容体に結合し、内在化作用により細胞内に入り、エネルギー代謝の調節作用を奏することを証明した。
6週齢の雄の野生型C57BL/6マウスを6匹/群で6群に分け、第1群に正常飼料(ND)を摂取させ、第2から6群に高脂肪飼料(HFD)を摂取させた。第2群を対照群とし、第3から6群を実験群とし、7週間かけてそれぞれ2pmol/g(体重)でOCN、ISAP1、ISAP2、ISAP3を毎日胃内投与し、週に一度体重を測った。実験結果を図7Aに示す。同図から分かるように、HFD対照群に対して、ISAP2群では、体重が顕著に低下した。
ISAP3の機能研究
1、HFDマウスに対するISAP3の胃内投与の影響
6週齢の雄の野生型C57BL/6マウスを6匹/群で6群に分け、第1群に正常飼料(ND)を摂取させ、第2から6群に高脂肪飼料(HFD)を摂取させた。第2群を対照群とし、第3から6群を実験群とし、7週間かけてそれぞれ2pmol/g(体重)でOCN、ISAP1、ISAP2、ISAP3を毎日胃内投与し、週に一度体重を測った。実験結果を図7Aに示す。同図から分かるように、HFD対照群に対して、ISAP3群では、体重が顕著に低下した。
ISAP4、ISAP5、ISAP6の機能
正常マウスにおける小腸脂肪吸収に対するISAP4、ISAP5、ISAP6の急激な胃内投与の影響
15匹の6週齢の雄の野生型C57BL/6マウスを3匹/群で5群に分け、そのうちの3群を実験群とし、それぞれ2pmol/g(体重)でISAP4、ISAP5、ISAP6を胃内投与し、2群を対照群とし、1週間かけて等体積の生理食塩水を毎日胃内投与し、8日目にそれぞれISAP4、ISAP5、ISAP6及び生理食塩水を胃内投与した30分間後に、3つの実験群及び1つの対照群に滅菌オリーブオイル200μLを胃内投与し、1つの対照群に生理食塩水200μLを胃内投与し、50分間後に、95%CO2でマウスを安楽死させ、解剖して小腸を取り出し、十二指腸に近い空腸を凍結して切片を作製し、オイルレッドOで染色した後、ヘマトキシリンで二重染色した。ダブルブラインド条件下でオイルレッドO陽性領域に対してImageJソフトウェアにより定量分析を行い、当該面積と小腸絨毛の総面積との比を計算した。統計分析:生理食塩水+オリーブオイル群との比較。***:p<0.001、N=3。
本明細書では本発明のいくつかの実施形態が明確に開示されているが、以上の説明は、制限的ではなく、例示的なものである。当業者にとって、本明細書及び特許請求の範囲の内容を参照することにより、本発明の様々な変形が明らかになる。本発明の全ての範囲は、特許請求の範囲、その同等のスキームの全ての範囲、本明細書及び本発明の変形に基づいて定められるべきである。
Claims (12)
- 配列番号18:Tyr-Leu-Gly-Ala-Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro-Thr、
配列番号2:Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro、
配列番号3:Tyr-Leu-Tyr-Gln-Trp-Leu-Gly-Ala-Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro-Arg、
配列番号15:Ser-Val-Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro、
配列番号16:Pro-Ser-Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro、
配列番号14:Pro-Asp-Pro-Leu-Glu-Pro
のいずれか1つからなるポリペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む、エネルギー代謝調節剤。 - 治療有効量の請求項1に記載のエネルギー代謝調節剤を含む医薬組成物。
- エネルギー代謝異常に関連する疾患の治療のための、請求項2に記載の医薬組成物。
- 脂肪代謝異常に関連する疾患の治療のための、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、脂肪吸収の減少、血中脂質の低下、脂肪消耗の増加、又は脂肪蓄積の減少から恩恵を受けることができる疾患である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記疾患は、肥満症、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高コレステロール、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心疾患である、請求項5に記載の医薬組成物。
- エネルギー代謝異常に関連する疾患の治療薬の製造における、請求項1に記載のエネルギー代謝調節剤、又は請求項2に記載の医薬組成物の使用。
- 脂肪代謝異常に関連する疾患の治療薬の製造における、請求項1に記載のエネルギー代謝調節剤、又は請求項2に記載の医薬組成物の使用。
- 前記疾患は、脂肪吸収の減少、血中脂質の低下、脂肪消耗の増加、又は脂肪蓄積の減少から恩恵を受けることができる疾患である、請求項8に記載の使用。
- 前記疾患は、肥満症、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症、高コレステロール、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心疾患である、請求項9に記載の使用。
- 体重を減らすためのヘルスケア製品の製造における、請求項1に記載のエネルギー代謝調節剤の使用。
- 有効量の請求項1に記載のエネルギー代謝調節剤を含む、体重を減らすためのヘルスケア製品。
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