JP7026914B2 - 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 - Google Patents
水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7026914B2 JP7026914B2 JP2017563884A JP2017563884A JP7026914B2 JP 7026914 B2 JP7026914 B2 JP 7026914B2 JP 2017563884 A JP2017563884 A JP 2017563884A JP 2017563884 A JP2017563884 A JP 2017563884A JP 7026914 B2 JP7026914 B2 JP 7026914B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- transdermal absorption
- soluble
- fat
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化(油溶化)が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し(プロドラッグ化)、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。
(1) 水溶性有効成分とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された、複合体。
(2) 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(1)記載の複合体;
(3) 前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(2)記載の複合体;
(4) 前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(2)記載の複合体;
(5) 前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(2)記載の複合体;
(6) 前記水溶性有効成分が、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有する化合物である、前記(1)~(5)のいずれか一つ記載の複合体;
(7) 前記(1)~(6)のいずれか一つ記載の複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物;
(8) 前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(7)記載の経皮吸収組成物;
(9) 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(7)又は(8)記載の組成物;
(10) 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルからなる群より一つ以上選ばれる、前記(9)記載の組成物;
(11) 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物;
(12) さらに脂溶性媒体を含む、前記(11)記載の組成物;
(13) 前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(7)~(12)のいずれか一つ記載の組成物;
(14) 前記アルコールがメタノール、エタノール、ゲラニオール、イソプロピルアルコール、及びグリセロールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(13)記載の組成物;
(15) 前記(1)~(6)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚中での放出を制御する方法;
(16) 前記(1)~(6)のいずれか一つ記載の複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法;
(17) 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、水溶性有効成分を皮膚中で放出させる方法;
(18) 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体の製造方法;
(19) 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法;
(20) 精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、前記(1)記載の複合体;
(21) 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、前記(20)記載の複合体;
に関する。
また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からの水溶性有効成分の放出を制御することもできる。
したがって、本発明の水溶性有効成分は、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成し得る、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
このような本発明の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π-π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成し得る。
精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
レモングラスは、一例としては、シトラール(50~80%)が主な成分であり、ゲラニオール(3~10%)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分(10~60%)であり、シトロネロール(3~10%)、シトロネラール(1~30%) 等の混合物である。
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水溶性有効成分を良好に脂溶化させる点から、とりわけシトラール及びシトロネラールが好ましい。
本発明の複合体は、水溶性有効成分と、アルデヒド基を有する脂溶性化合物に加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での水溶性有効成分の放出がより良好に制御される。
水溶性有効成分が固体(好ましくはアミノ酸の結晶)の場合、本発明の複合体を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、水溶性有効成分を小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕される水溶性有効成分の硬さに応じて、適宜調整される。
上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては500μm以下が好ましく、200μm以下がより好ましく、100μm以下が特に好ましい。
前記水溶性有効成分と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、1:1~100、好ましくは1:10~50である。
前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、1:1~100:1~100、好ましくは1:1~100:10~50、より好ましくは1:10~50:10~50である。
本発明の複合体を構成する、前記水溶性有効成分及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比(モル比)は、1~100:100~1であり、より好ましくは1~10:10~1である。
前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル(IPM)を使用することができる。
本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、pH調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、前記水溶性有効成分を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、前記水溶性有効成分を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
実施例で使用した試薬を以下に示す。
シトロネロール(一級)、ゲラン酸(異性体混合物)、エタノール(特級)、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)(特級)、グリシン、L-システイン(特級)、L-セリン(特級)、L(-)-トレオニン(特級)、L-トリプトファン(特級)、L(-)-プロリン(特級)、L-グルタミン酸(特級)、L(+)-グルタミン(特級)、L-バリン(特級)、L(+)-イソロイシン(特級)、L-チロシン(特級)、10×D-PBS(-)(細胞接着用)、トリエチルアミン(特級)、1-ドデカナール、シンナムアルデヒド(特級)、ドデシル硫酸ナトリウム(一級)、及びリン酸(特級)は和光純薬工業(株)より入手した。trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸(トラネキサム酸)、(-)-シトロネラール、シトラール(cis-and trans-mixture)、ゲラニオール、L-アラニン、L-アスコルビン酸、4-ブトキシベンズアルデヒド、バニリン、L-(+)リシン、L-ヒスチジン、及びミノキシジルは東京化成工業(株)より入手した。メタノール(特級)及び無水リン酸二水素ナトリウム(特級)は和光純薬(株)より入手した。ペプチドA(アミノ酸配列:QFAKLTGFTLMG)、及びペプチドB(アミノ酸配列:SMKVTVAFNQFGP)は医学生物学研究所(株)より入手した。レモングラス及びシトロネラは株式会社ハーベストシーズン(輸入元:クインエッセンス社)より入手した。ヘキサン(特級)、酢酸エチル(特級)、アセトニトリル(高速液体クロマトグラフィー用)は関東化学(株)より入手した。
分析に用いた装置を以下に示す。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
装置:1200シリーズ、アジレント・テクノロジー(株)製
質量分析計(ESI-TOF-MASS)
装置:JMS-T100CS コールドスプレーイオン源搭載TOFMSシステム、日本電子製
マイクロプレートリーダー
装置:インフィニット200PROシリーズ、TEKAN社製
4mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸10mg、表1に示す各種テルペン100mg、及びエタノール0.5mLを加え、80℃で1時間加熱させた。加熱後、室温下で5分間放冷し、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)を3mL加え、比較例1~4ならびに実施例1及び2の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例及び比較例の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表1及び図1に示す。
4mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸20mg、シトロネラール200mg、及びエタノール1mLを加え、室温下で3日間撹拌させた。3日後、IPMを1mL加えた。結果として、80℃加熱時と同様に薄黄色均一溶液を得た。
4mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸10mg、表2に示す添加剤200mg、及びエタノール1mLを加え、均一溶液になるまで80℃で加熱させた。加熱後、室温下で5分間放冷し、IPMを1mL加え、実施例3から6の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例及び比較例の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表2に示す。
エッセンシャルオイルとして知られているレモングラスをトラネキサム酸の油溶化添加剤として用いた調製例を以下に示す。
4mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸20mg、レモングラス214mg、及びエタノール0.5mLを加え、室温下で2日間撹拌させ、エタノール溶液を調製した。2日後、別途用意した4mLのねじ口サンプル管に、上記調製したエタノール溶液0.1mL、及びIPMを0.9mL加えた。結果として、赤褐色均一溶液を得た。
次にエッセンシャルオイルとして知られているシトロネラをトラネキサム酸の油溶化添加剤として用いた調製例を以下に示す。
4mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸20mg、シトロネラ200mg、及びエタノール0.5mLを加え、室温下で1日間撹拌させた。1日おきに、さらにシトロネラ200mg加え、室温下で3日間撹拌させた。3日後、さらにシトロネラ200mg、及びエタノール0.5mLを加え、室温下で1日間撹拌させ、エタノール溶液を調製した。1日後、別途用意した4mLのねじ口サンプル管に、上記調製したエタノール溶液0.2mL、及びIPMを0.8mL加えた。結果として、薄黄色均一溶液を得た。
これらの結果より、レモングラスやシトロネラなどシトラールやシトロネラールが含有されているエッセンシャルオイルを用いることでもトラネキサム酸を油溶化することができることがわかった。
4mLのねじ口サンプル管に、L-アスコルビン酸10mg、シトラールもしくは(-)-シトロネラール100mg、及びエタノール0.5mLを加え、80℃で1時間加熱させた。加熱後室温下で5分間放冷し、IPMを0.5mL加えて、無色均一溶液の実施例7及び8の経皮吸収組成物を調製した。シトラールを添加した経皮吸収組成物(実施例7)及び(-)-シトロネラールを添加した経皮吸収組成物(実施例8)は、室温下、16時間後でも無色均一溶液であった(図2のB(実施例7)およびC(実施例8))。一方、これら(シトラールもしくは(-)-シトロネラール)を添加せずに同様に調製した溶液(比較例5)は、時間経過とともに沈殿物が見られた(図2のA)。
これらの結果より、L-アスコルビン酸がシトラール又は(-)-シトロネラールと複合体を形成してIPM中で均一に油溶化されていることがわかった。
9mLのねじ口サンプル管に、L-アスコルビン酸40mg、シトラール400mg、及びエタノール2mLを加え、室温下で12時間撹拌させた。12時間後、IPMを2mL加えることにより、加熱調製時と同様、無色均一溶液を得た。
4mLのねじ口サンプル管に、L-アスコルビン酸40mg、表3に示す添加剤200mg、及びエタノール1mLを加え、80℃で2時間加熱させた。加熱後、室温下で5分間放冷し、IPMを1mL加え、実施例9から12の経皮吸収組成物を調製した。
これら実施例及び比較例の分散状態を観察して油溶化の有無を確認した。結果を表3に示す。
アミノ酸を結晶のままで、そのシトロネラール又はシトラールとの複合体のエタノールへの可溶化を検討した。アミノ酸は、その種類により、市販での結晶状態が異なるため、結果にばらつきが生じる恐れがあった。そこで、結晶による差異を小さくすると同時に、できる限り表面積を大きくし、液体と接触する面を大きくするための操作を加えた。具体的には、本試験で使用したアミノ酸は、結晶を乳鉢ですりつぶした後、100μmのふるいにかけた粉末を使用した。
4mLのねじ口サンプル管に、上記の方法で粉末にした表4及び5に示すアミノ酸20mg、及びシトロネラール又はシトラールを700mgから900mgまで50mgきざみで加えてサンプルを調製した。調製されたそれぞれのサンプルにエタノール1mLを加え、80℃で最長24時間加熱して、アミノ酸・シトロネラール又はシトラール複合体のエタノール溶液を得た。得られた複合体がエタノールに可溶化するために必要なシトロネラール又はシトラールの量及び加熱時間、ならびに得られた複合体のエタノール中での分散状態を確認した。結果を表4及び表5に示す。
4mLのねじ口サンプル管に、ミノキシジル10mg、シトラールもしくは(-)-シトロネラール200mg、及びエタノール0.5mLを加え、80℃で1時間加熱させた。加熱後室温下で5分間放冷し、IPMを0.5mL加えることで、経皮吸収組成物を得た。添加剤がシトラールのときは黄色均一溶液(実施例13)を、添加剤が(-)-シトロネラールのときは無色均一溶液(実施例14)を得た。実施例13は、室温下、12時間後でもIPM中で黄色均一溶液であった(図3のB)。同様に、実施例14は、室温下、12時間後でもIPM中で無色均一溶液であった(図3のC)。一方、これら(シトラール又は(-)-シトロネラール)を添加せずに同様に調製した溶液(比較例6)は、時間経過とともに沈殿物が見られた(図3のA)。
これらの結果より、ミノキシジルがシトラール又は(-)-シトロネラールと複合体を形成してIPM中で均一に油溶化されていることがわかった。
ペプチドA及びペプチドBは、花粉症治療効果のあるペプチドである。このペプチドAもしくはBに対してシトラールを用いることによる油溶化検討を行った。
ペプチドAの油溶化実験は次のとおりである。1mLのねじ口サンプル管に、ペプチドAを2mg、シトラール0.1mL、及びエタノール0.1mLを加え、80℃で3時間加熱させた。加熱後室温下で5分間放冷し、エタノール溶液を調製した。別途用意した1mLのねじ口サンプル管に、上記調製したエタノール溶液を50μL加え、さらにIPMを150μL加えることで、薄黄色のペプチドIPM溶液を得た。
また、ペプチドBの油溶化実験は80℃加熱下、及び室温下での調製を検討した。
80℃加熱下における調製条件は次のとおりである。1mLのねじ口サンプル管に、ペプチドBを2mg、シトラール0.1mL、及びエタノール0.1mLを加え、80℃で4時間加熱させた。加熱後室温下で5分間放冷した。別途用意した1mLのねじ口サンプル管に、調製したエタノール溶液を50μL加え、さらにIPMを150μL加えることで、薄黄色のペプチドIPM溶液を得た。
室温撹拌における調製条件は次のとおりである。1mLのねじ口サンプル管に、ペプチドBを2mg、シトラール0.1mL、及びエタノール0.1mLを加え、室温下で22時間撹拌させ、エタノール溶液を得た。撹拌後のエタノール溶液は黄色のゲル状物質となった。
これらの結果より、ペプチドA及びBに対してシトラールを添加することにより、油溶化が達成されることがわかった。
トラネキサム酸複合体の溶液内の構造についてESI-TOF-MASSを用い、同定を行った。4mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸40mg、(-)-シトロネラール400mg、及びエタノール2mLを加え、80℃で1時間加熱させた。加熱後室温下で5分間放冷し、ポアサイズが0.45μmのフィルターに通し、ろ液をトラネキサム酸・(-)-シトロネラール複合体のエタノール溶液として得、これを測定に使用した。さらに、別の4mLのねじ口サンプル管に、上記調製したろ液200μL、酢酸エチル1.8mLもしくはヘキサン1.8mLを加え、それぞれ、トラネキサム酸・(-)-シトロネラール複合体の酢酸エチル溶液およびヘキサン溶液とした。
トラネキサム酸・(-)-シトロネラール複合体のエタノール溶液は黄薄色溶液であった(図4のA)。また、トラネキサム酸・(-)-シトロネラール複合体の酢酸エチル溶液およびヘキサン溶液は、いずれも無色透明であった(図4のBおよびC)。
トラネキサム酸とシトロネラールとの複合体が水中でトラネキサム酸を放出することを確認するため、トラネキサム酸とシトロネラールとの複合体(以下、「トラネキサム酸・シトロネラール複合体」ともいう)のアルコール溶液をPBS水溶液に加え、室温攪拌下、HPLCによりPBS水溶液中のトラネキサム酸量を定量した。
HPLCの操作条件は、移動相として、リン酸緩衝液(無水リン酸二水素ナトリウム11.0gを水500mLに溶かし、トリエチルアミン5mL及びドデシル硫酸ナトリウム1.4gを加える。リン酸を加えてpHを2.5に調整した後、純水で600mLまでメスアップ)とメタノールを60/40(vol/vol)を用い、25℃に設定したカラム(GLサイエンス社製、Inertsil ODS-3)内を流速0.7mL/minで流し、検出波長220nmでトラネキサム酸のピークを検出した。検量線を0.1mg/mLから10mg/mLの範囲で作成し、放出能実験におけるトラネキサム酸量を定量した。
放出能試験は次のように行った。なお、本実験で使用したPBS水溶液は、10×D-PBS(-)を純水で10倍希釈したものを用いた。4mLのねじ口サンプル管に、トラネキサム酸10mg、シトロネラール100mg、及び表6に示したアルコール0.5mLを加え、80℃で1時間加熱させた。加熱後、室温まで放冷して、トラネキサム酸・シトロネラール複合体のアルコール溶液を得た。このアルコール溶液を5mLのPBS水溶液中に200μL滴下し、室温下攪拌した。30分後と1日後のPBS水溶液をサンプリングし、HPLCによりPBS水溶液中のトラネキサム酸量を定量した。結果を表6に示す。
L-アスコルビン酸とシトラールとの複合体が水中でL-アスコルビン酸を放出することを確認するため、L-アスコルビン酸とシトラールとの複合体(以下、「アスコルビン酸・シトラール複合体」ともいう)のアルコール溶液をPBS水溶液に加え、室温攪拌下、FキットL-アスコルビン酸(Roche/R-Biopharm社製)を用いることによりPBS水溶液中のL-アスコルビン酸量を定量した。
放出能試験は次のように行った。なお、本実験で使用したPBS水溶液は、10×D-PBS(-)を純水で10倍希釈したものを用いた。8mLのねじ口サンプル管に、L-アスコルビン酸40mg、シトラール400mg、エタノール2mLを加え、室温下で12時間撹拌させた。12時間後、IPMを2mL加え、アスコルビン酸・シトラール複合体のIPM溶液を得た。このIPM溶液を5mLのPBS水溶液中に200μL滴下し、室温下攪拌した。24時間後のPBS水溶液をサンプリングし、FキットL-アスコルビン酸によりPBS水溶液中のL-アスコルビン酸量を定量した。吸光度はマイクロプレートリーダーにより測定した。結果として、L-アスコルビン酸が83%放出されていることがわかった。
角質層は疎水的であり、深部に行くに従い親水的になる。すなわち、角質層のバリアを突破するために、油溶化は有効な手段となる。前記項目11の試験において、トラネキサム酸・シトロネラール複合体アルコール溶液が、PBS水溶液中では、トラネキサム酸を放出することを明らかにした。そこで、トラネキサム酸・シトロネラール複合体エタノール溶液を用いて、皮膚バリアを突破した後、PBS水溶液中でトラネキサム酸を放出するか否かの経皮吸収試験を行った。
経皮吸収試験は次のとおりに行った。なお、本実験で使用したPBS水溶液は、10×D-PBS(-)を純水で10倍希釈したものを用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とPBS水溶液を5mL加え、経皮吸収試験用膜(Strat-M メンブレン(メルクミリポア製))をPBS水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に32℃の水を流した。トラネキサム酸水溶液又はトラネキサム酸・シトロネラール複合体エタノール溶液200μLを経皮吸収試験用膜の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。24時間後にPBS水溶液をサンプリングし、HPLCによりトラネキサム酸量を定量した。
結果として、トラネキサム酸水溶液のときには、レシーバー相のPBS水溶液中にトラネキサム酸のピークは0.3%であった。一方、トラネキサム酸・シトロネラール複合体エタノール溶液では、レシーバー相のPBS水溶液中にトラネキサム酸が57%放出していることが確認された。
さらに、トラネキサム酸・シトロネラール複合体IPM溶液も同様に実験を行うと、80℃加熱調製溶液では7%、室温調製溶液では9%の経皮吸収性が確認された。
これらの結果から、トラネキサム酸・シトロネラール複合体は、経皮吸収性を有し、経皮薬物送達システム(DDS)材料として有望であることが示された。
トラネキサム酸のときと同様に、前記項目12の試験において、アスコルビン酸・シトラール複合体のIPM溶液が、PBS水溶液中では、L-アスコルビン酸を放出することを明らかにした。そこで、アスコルビン酸・シトラール複合体IPM溶液を用いて、皮膚バリアを突破した後、PBS水溶液中でL-アスコルビン酸を放出するか否かの経皮吸収試験を行った。
経皮吸収試験としては豚皮膚(Yucatan Micro Pig(日本チャールスリバー社製))を用いた。なお、本実験で使用したPBS水溶液は、10×D-PBS(-)を純水で10倍希釈したものを用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とPBS水溶液を5mL加え、脂肪を除去した豚皮膚をPBS水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に32℃の水を流した。L-アスコルビン酸水溶液又はアスコルビン酸・シトラール複合体IPM溶液200μLを豚皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。24時間後に豚皮膚は次のように処理した。豚皮膚をPBS水溶液/メタノール/アセトニトリル(2/1/1(vol/vol/vol))1mLで表面を4回洗浄後、レシーバー層に接触していた箇所を8等分に切断し、1.5mLのマイクロチューブに入れてPBS水溶液/メタノール/アセトニトリル(2/1/1(vol/vol/vol))500μLを加え、1時間ボルテックスミキサーにより振とうさせ、マイクロチューブ中のPBS水溶液/メタノール/アセトニトリル抽出液100μLをL-アスコルビン酸の定量液として用いた。レシーバー層は4mLを採取し、1日凍結乾燥を行い、濃縮した。濃縮後の残渣にPBS水溶液を500μL加え、残渣を溶解させた後、200μLを定量液として用いた。L-アスコルビン酸の定量はFキットL-アスコルビン酸を用い、吸光度はマイクロプレートリーダーにより測定した。
結果として、L-アスコルビン酸水溶液のときには、豚皮膚中、及びレシーバー層中とも検出限界以下だったのに対して、アスコルビン酸・シトラール複合体IPM溶液では、豚皮膚中には84.5μg/cm2、レシーバー層には15.2μg/cm2の透過量が確認された。
これらの結果から、アスコルビン酸・シトラール複合体は、経皮吸収性を有し、経皮薬物送達システム(DDS)材料として有望であることが示された。
L-アスコルビン酸を油溶化させるための添加剤として、シトラール以外の添加剤を用いた際の経皮吸収試験を行った。
経皮吸収試験としては豚皮膚(Yucatan Micro Pig(日本チャールスリバー社製))を用いた。なお、本実験で使用したPBS水溶液は、10×D-PBS(-)を純水で10倍希釈したものを用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とPBS水溶液を5mL加え、脂肪を除去した豚皮膚をPBS水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に32℃の水を流した。L-アスコルビン酸水溶液又は油溶化L-アスコルビン酸IPM溶液200μLを豚皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。24時間後に豚皮膚は次のように処理した。豚皮膚をPBS水溶液/メタノール/アセトニトリル(2/1/1(vol/vol/vol))1mLで表面を4回洗浄後、レシーバー層に接触していた箇所を8等分に切断し、1.5mLのマイクロチューブに入れてPBS水溶液/メタノール/アセトニトリル(2/1/1(vol/vol/vol))500μLを加え、1時間ボルテックスミキサーにより振とうさせ、マイクロチューブ中のPBS水溶液/メタノール/アセトニトリル抽出液100μLをL-アスコルビン酸の定量液として用いた。レシーバー層は4mLを採取し、1日凍結乾燥を行い、濃縮した。濃縮後の残渣にPBS水溶液を500μL加え、残渣を溶解させた後、200μLを定量液として用いた。L-アスコルビン酸の定量はFキットL-アスコルビン酸を用い、吸光度はマイクロプレートリーダーにより測定した。結果を表7に示した。
また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の複合体からの水溶性有効成分の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。
Claims (17)
- 水溶性有効成分とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物であって、
前記水溶性有効成分が、アラニン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドA、配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドB、アスコルビン酸、又はミノキシジルであり;
前記経皮吸収制御剤が、アルコールである、
経皮吸収組成物。 - 前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項1記載の経皮吸収組成物。
- 前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項2記載の経皮吸収組成物。
- 前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項2記載の経皮吸収組成物。
- 前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項2記載の経皮吸収組成物。
- 前記複合体が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項1~5のいずれか一つ記載の経皮吸収組成物。
- 前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項1~6のいずれか一つ記載の組成物。
- 前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、及びミネラルオイルからなる群より一つ以上選ばれる、請求項7記載の組成物。
- 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物であって、
前記水溶性有効成分が、アラニン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドA、配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドB、アスコルビン酸、又はミノキシジルであり;
前記経皮吸収制御剤が、アルコールである、
組成物。 - さらに脂溶性媒体を含む、請求項9記載の組成物。
- 前記アルコールがメタノール、エタノール、ゲラニオール、イソプロピルアルコール、及びグリセロールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項1~10のいずれか一つ記載の組成物。
- 水溶性有効成分とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分の皮膚への放出を制御する方法であって、
前記水溶性有効成分が、アラニン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドA、配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドB、アスコルビン酸、又はミノキシジルであり;
前記経皮吸収制御剤が、アルコールである、
方法。 - 水溶性有効成分とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とにより、水中で解離し得る相互作用を介して形成された複合体を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記複合体からの前記水溶性有効成分を皮膚へ放出させる方法であって、
前記水溶性有効成分が、アラニン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドA、配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドB、アスコルビン酸、又はミノキシジルであり;
前記経皮吸収制御剤が、アルコールである、
方法。 - 水溶性有効成分、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、水溶性有効成分を皮膚へ放出させる方法であって、
前記水溶性有効成分が、アラニン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドA、配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドB、アスコルビン酸、又はミノキシジルであり;
前記経皮吸収制御剤が、アルコールである、
方法。 - 水溶性有効成分の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性有効成分、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法であって、
前記水溶性有効成分が、アラニン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドA、配列番号2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドB、アスコルビン酸、又はミノキシジルであり;
前記経皮吸収制御剤が、アルコールである、
製造方法。 - 精油中に、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む、請求項1記載の経皮吸収組成物。
- 前記精油が、レモングラス又はシトロネラである、請求項16記載の経皮吸収組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016015973 | 2016-01-29 | ||
JP2016015973 | 2016-01-29 | ||
PCT/JP2017/003067 WO2017131214A1 (ja) | 2016-01-29 | 2017-01-27 | 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2017131214A1 JPWO2017131214A1 (ja) | 2018-12-20 |
JP7026914B2 true JP7026914B2 (ja) | 2022-03-01 |
Family
ID=59398268
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017563884A Active JP7026914B2 (ja) | 2016-01-29 | 2017-01-27 | 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190030166A1 (ja) |
EP (1) | EP3409291A4 (ja) |
JP (1) | JP7026914B2 (ja) |
KR (1) | KR20180104120A (ja) |
CN (1) | CN108883066A (ja) |
WO (1) | WO2017131214A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019022250A1 (ja) * | 2017-07-28 | 2019-01-31 | 国立大学法人九州大学 | 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 |
JPWO2019022249A1 (ja) * | 2017-07-28 | 2020-07-09 | 国立大学法人九州大学 | ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物 |
WO2019026949A1 (ja) * | 2017-08-02 | 2019-02-07 | 国立大学法人九州大学 | 水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法 |
JP2020121938A (ja) * | 2019-01-30 | 2020-08-13 | 国立大学法人九州大学 | 水溶性有効成分の放出が制御された水含有経皮吸収組成物 |
WO2020158831A1 (ja) * | 2019-01-30 | 2020-08-06 | 国立大学法人九州大学 | 水溶性塩酸塩の放出が制御された経皮吸収組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010202565A (ja) | 2009-03-03 | 2010-09-16 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
US20110281827A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-11-17 | Foamix Ltd. | Compositions, gels and foams with rheology modulators and uses thereof |
JP2013107837A (ja) | 2011-11-18 | 2013-06-06 | Lion Corp | 液体口腔用組成物及び液体口腔用組成物における変色抑制方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS595109A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Lion Corp | 口腔用組成物 |
JPH0774139B2 (ja) * | 1986-02-05 | 1995-08-09 | ライオン株式会社 | 口腔用組成物 |
US4808569A (en) * | 1986-10-24 | 1989-02-28 | Gaf Corporation | Fragrance additive |
US5198422A (en) * | 1992-06-11 | 1993-03-30 | Smithkline Beecham Corporation | Stabilized somatotropin for parenteral administration |
JPH10194905A (ja) * | 1996-12-30 | 1998-07-28 | Lion Corp | 抗菌・抗カビ剤組成物及び抗菌・抗カビ剤製品 |
WO2010050889A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Moberg Derma Ab | Topical composition comprising a combination of at least two penetration enhancing agents |
CN105307692A (zh) * | 2013-06-19 | 2016-02-03 | 宝洁公司 | 包含复合或包封的活性化合物的吸收制品 |
-
2017
- 2017-01-27 CN CN201780016961.3A patent/CN108883066A/zh active Pending
- 2017-01-27 WO PCT/JP2017/003067 patent/WO2017131214A1/ja active Application Filing
- 2017-01-27 EP EP17744444.5A patent/EP3409291A4/en not_active Withdrawn
- 2017-01-27 KR KR1020187024666A patent/KR20180104120A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-27 JP JP2017563884A patent/JP7026914B2/ja active Active
- 2017-01-27 US US16/073,539 patent/US20190030166A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010202565A (ja) | 2009-03-03 | 2010-09-16 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
US20110281827A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-11-17 | Foamix Ltd. | Compositions, gels and foams with rheology modulators and uses thereof |
JP2013107837A (ja) | 2011-11-18 | 2013-06-06 | Lion Corp | 液体口腔用組成物及び液体口腔用組成物における変色抑制方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DRAGICEVIC-CURIC D et al.,Development of different temoporfin-loaded invasomes-novel nanocarriers of temoporfin: characterizat,Colloids Surf B Biointerfaces.,2009年,70(2),p.198-206 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3409291A1 (en) | 2018-12-05 |
CN108883066A (zh) | 2018-11-23 |
US20190030166A1 (en) | 2019-01-31 |
WO2017131214A1 (ja) | 2017-08-03 |
KR20180104120A (ko) | 2018-09-19 |
EP3409291A4 (en) | 2019-09-18 |
JPWO2017131214A1 (ja) | 2018-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7026914B2 (ja) | 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 | |
Nokhodchi et al. | The effect of terpene concentrations on the skin penetration of diclofenac sodium | |
JP7011243B2 (ja) | 脂質ペプチド型化合物を含有する経皮吸収組成物 | |
JP7450324B2 (ja) | D-chiro-イノシトールを含む組成物 | |
KR100638170B1 (ko) | 유용성 감초추출물을 안정화하고 경피흡수를 촉진하는제미니계 계면활성제를 함유한 유상부 액정 조성물 및이로부터 미백 화장료의 제조방법 | |
JP2013245205A (ja) | 皮膚外用組成物及び化粧料 | |
KR20070080062A (ko) | 여드름억제에 효과적인 식물추출물의 리포좀 기술을 이용한안정화 기술 및 이를 함유하는 화장료 조성물과 그의제조방법 | |
WO2020158831A1 (ja) | 水溶性塩酸塩の放出が制御された経皮吸収組成物 | |
KR101876282B1 (ko) | 나노다이아몬드를 이용한 생리 활성물질의 경피 전달용 조성물 및 이의 제조방법 | |
CN107875038B (zh) | 一种橄榄油微乳制剂及其作为美白防晒剂的应用 | |
WO2021132529A1 (ja) | 水含有経皮吸収組成物 | |
WO2020013179A1 (ja) | ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物 | |
WO2019022250A1 (ja) | 水溶性有効成分の放出が制御された経皮吸収組成物 | |
JP2012051837A (ja) | グルタチオン産生促進剤 | |
WO2019026949A1 (ja) | 水溶性有効成分及び経皮吸収制御剤を含む溶液の調製方法 | |
JP2020121938A (ja) | 水溶性有効成分の放出が制御された水含有経皮吸収組成物 | |
KR102086316B1 (ko) | 경피흡수성이 우수한 화장료 조성물 | |
WO2019022249A1 (ja) | ミノキシジルの放出が制御された経皮吸収組成物 | |
JP2022158335A (ja) | 水溶性有効成分を皮膚中へ浸透させ、かつ皮膚中に滞留させる方法 | |
JP2005263655A (ja) | 抗酸化剤 | |
JPH11222412A (ja) | 皮膚外用剤 | |
JP2008303180A (ja) | 美白剤、皮膚外用剤及び機能性経口組成物 | |
KR101827330B1 (ko) | 금 입자를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법 | |
KR102139339B1 (ko) | 인돌 화합물을 포함하는 용해도가 개선된 화장료 조성물 | |
WO2022256476A1 (en) | Orris root extracts, compositions, and methods for skin applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180814 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201013 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201211 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210406 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220111 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7026914 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |