JP7022879B2 - Gdf15融合タンパク質及びその使用 - Google Patents
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実施形態1は、(a)半減期延長タンパク質、(b)リンカー、及び(c)GDF15タンパク質を含み、N末端からC末端に(a)-(b)-(c)の順序で配列された融合タンパク質に関する。
他のTFGβファミリーのメンバーと同様、GDF15は、小胞体内で二量体を形成し、フーリン様に切断されて分泌型の成熟GDF15(アミノ酸197~308)を生じるプレプロタンパク質として合成される。分泌型の成熟GDF15ホモ二量体は約25kDaであり、各単量体は最大で4つの分子内ジスルフィド結合を形成することができ、1つの分子間ジスルフィド結合によってホモ二量体の構成要素同士が連結されている。
HSA分子とGDF15分子との間の異なるリンカーについて評価した。配列(GGGGS)nを含む可撓性リンカーと、配列(AP)n又は(EAAAK)nを含む構造化リンカー(ただし、nは2~20である)の両方を評価した。
半減期延長タンパク質としてのヒト血清アルブミンを、GDF15のN末端にリンカーによって融合させた組換えタンパク質を設計した。この設計によれば、GDF15の二量体化のための界面が不安定化しないため、天然の分子間鎖ジスルフィド結合が形成され、融合されたHSAタンパク質がそれぞれのGDF15アームから伸びたGDF15ホモ二量体が得られる。このアプローチによれば、HSA-GDF15ホモ二量体を作製するうえで1個の遺伝子しか必要としない。
本発明者らはGDF15のアミノ酸位置198のアルギニン残基(R198)がHSA-GDF15融合分子内でプロテアーゼ分解を受けやすいことを観察した。このような分解によって不均一な集団が生じ、治療組成物としては望ましくない。このような切断は、プロテアーゼ阻害剤カクテルによって防止することができる。各精製方法をプロテアーゼの除去について調べた。表4に、HPLCにより測定される、HSA-GDF15融合タンパク質の精製について試験した2種類のHSAアフィニティーカラムを示す。精製の時点で、いずれの方法によって精製されたHSA-GDF15融合タンパク質も純度100%であり、完全であった。低濃度(2~5mg/ml)では、いずれの方法により精製されたタンパク質も4週間の試験期間全体にわたって完全に保たれた。しかしながら、高濃度(40~50mg/ml)では、抗体に基づいたHSA樹脂(CaptureSelect社)のみがプロテアーゼを含まないタンパク質を生じ、これは4週間の試験期間全体にわたって完全に保たれた。HSA-リガンドに基づいた樹脂(Albupure社)により得られたタンパク質は、初期には完全であったが、高濃度で保存した場合、時間とともに分解した。プロテアーゼ阻害剤カクテル(PI)及びEDTAの添加により、Albupure社の樹脂を用いて精製された高濃度のHSA-GDF15融合タンパク質の分解は完全に停止した。したがって、精製法は、安定した治療組成物を生成するうえで重要な役割を担っている。これに相当する分解は、インビボでもエクスビボでも観察されず、治療組成物がいったんプロテアーゼを含まないものとして調製されると、融合タンパク質の分解はインビボでは問題とならないことを示している。したがって、CaptureSelect社の樹脂を用いた方法のように、製造時に潜在的なプロテアーゼを効果的に除去することができる精製法は、均質で完全かつ安定したGDF15治療薬を効果的に製造するうえで不可欠である。
図1A及び図1Bに示されるGDF15結晶構造によれば、欠失変異体に関与するGDF15のN末端は、二量体形成及び全体のタンパク質フォールディングにとって重要ではないことが予測される。この結晶構造によれば、このようなN末端欠失はいずれの潜在的な受容体相互作用にも影響しないことも予測される。GDF15のN末端の様々な欠失を含むHSA-GDF15融合タンパク質をインビボ活性について試験した。
表5は、GDF15のインビボ活性を消失させ、GDF15の機能的エピトープを同定するために作製したGDF15の12種類の突然変異体を示している。これらの突然変異体には、5種類の1重突然変異体、2種類の2重突然変異体、及び5種類の3重突然変異体が含まれる。これらの突然変異を含むHSA-GDF15融合タンパク質をそれらの生物物理特性及び活性について特性評価を行った(表5)。12種類の突然変異体のうち、1つは発現がみられず、4つは時間とともに凝集体を形成し、これらの変異がタンパク質フォールディング及び生物物理特性を妨げることを示した。残りの7種類の突然変異体のうち、4つはGDF15の1重突然変異を有するものであり、これらの変異体を、マウスで野生型と比較した食物摂取量の低下について試験した。3つの1重突然変異体(I89R、I89W及びW32A)はインビボ活性を失ったが、残りの変異体(Q60W)は野生型と同様の活性を示した。これらの結果は、I89R、I89W及びW32A変異が、GDF15の受容体/共受容体との相互作用を妨げることを示し、GDF15の機能性エピトープが残基I89及びW32の周辺にあることを示唆するものであった。突然変異の番号付けは、融合タンパク質中に存在する成熟GDF15に基づいている。例えば、「1」は成熟GDF15(配列番号6)の1番目のアミノ酸を指し、「89」は成熟GDF15タンパク質の89番目のアミノ酸を指す。
発現
20mlよりも多く発現させるため、Expi293(商標)発現培地中で増殖させたHEK Expi293(商標)細胞を用いて発現を行った。細胞を8%CO2下で125RPMで振盪しながら37℃で増殖させた。Expi293(商標)発現キットを使用して細胞を1ml当たり2.5×106個でトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞1Lにつき、1mgの全DNAを25mlのOpti-MEMに希釈し、2.6mlのExpi293(商標)試薬を25mlのOpti-MEMに希釈し、室温で5分間インキュベートした。希釈したDNAと希釈したExpi293試薬を加え合わせ、室温で20分間インキュベートした。次に、このDNA複合体を細胞に加えた。細胞を振盪インキュベーターに一晩入れた。トランスフェクションの翌日、5mlのキットのEnhancer1を50mlのキットのEnhancer2に希釈し、2つのEnhancerの全量を細胞に加えた。トランスフェクトした細胞をインキュベーター内に再び4日間戻してから収穫した。細胞を6000gで30分間遠心分離して濃縮した後、精製工程に先立って0.2μmのフィルターで濾過した。
CaptureSelect樹脂及びサイズ排除クロマトグラフィーを用いた2段階精製を用いた。一過性にトランスフェクトしたExpi293(商標)細胞からの細胞上清を、樹脂1ml当たりタンパク質10mgの適当な容量で、予め平衡化した(PBS、pH7.2)HSA CaptureSelectカラム(ThermoFisher Scientific社より販売されるCaptureSelectヒトアルブミンアフィニティーマトリクス)にロードした。ローディング後、未結合タンパク質をカラム容量(CV)の10倍量のPBS(pH7.2)でカラムを洗浄することによって除去した。カラムに結合したHSA-GDF15を10CVの20mM Tris(pH7.0)中の2M MgCl2で溶出した。ピーク画分をプールし、濾過(0.2μ)し、4℃のPBS(pH7.2)に対して透析した。透析後、タンパク質を再び濾過し(0.2μ)、適当な体積にまで濃縮した後、26/60Superdex 200カラム(GE Healthcare社)にロードした。高い純度でサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)から溶出したタンパク質画分(SDS-PAGEにより測定したもの)をプールした。タンパク質の濃度は、BioTek Synergy HTTM分光光度計で280nmの吸光度で測定した。精製したタンパク質の質を、SDS-PAGE、及び分析用サイズ排除HPLC(SE-HPLC、Dionex HPLC system社)によって評価した。内毒素レベルをLALアッセイ(Pyrotell(登録商標)-T、Associates of Cape Cod社)を用いて測定した。
この実験の目的は、C57B1/6マウスの食物摂取の阻害に対するFP1の用量応答性の効果を実証することであった。
*PBSに対してp≦0.05;**PBSに対してp≦0.01;***PBSに対してp≦0.001;****PBSに対してp≦0.0001
一元配置分散分析:テューキーの多重比較検定;n=8/群
この実験の目的は、スプラーグ・ドーリーラットの食物摂取の阻害に対するFP1の用量応答性の効果を実証することであった。
この実験の目的は、DIOC57Bl/6マウスに処理を行った2週間全体を通じて食物摂取量、体重、及びグルコースホメオスタシスに対するFP1の効果を評価することであった。
この実験の目的は、肥満で高血糖症のレプチン欠損ob/obマウスにおける8日間の処理にわたって体重及び血糖値に対するFP1の効果を評価することにあった。
マウスにおける薬物動態
FP1を、雌性C57Bl/6マウスに、PBS(pH7)中、2mg/kgの用量で静脈内及び皮下投与した。両方の投与経路後に、血液試料を採取し、血清を処理して、薬剤濃度を7日間にわたって測定した。FP1の濃度をイムノアッセイ法により測定した。血清中の薬剤濃度/時間プロファイルを表19及び20にまとめて示し、図10に示す。
FP1を、雌性スプラーグ・ドーリーラットに、PBS(pH7)中、2mg/kgの用量で静脈内及び皮下投与した。両方の投与経路後に、血液試料を採取し、血清を処理して、薬剤濃度を7日間にわたって測定した。FP1の濃度をイムノアッセイ法により測定した。血清中の薬剤濃度/時間プロファイルを表22及び23にまとめて示し、図11に示す。
FP1を、ナイーブな雄性カニクイザル(Macaca fascicularis)に、PBS(pH7)中、1mg/kgの用量で静脈内及び皮下投与した。両方の投与経路後に、血液試料を採取し、血清を処理し、イムノアッセイバイオアナリシスを用いて、薬剤濃度を21日間にわたって測定した。血清中の薬剤濃度/時間プロファイルを表25及び26にまとめて示し、図12に示す。
この研究の目的は、ヒト血漿中のFP1のエクスビボ安定性を分析することにあった。新鮮な非凍結ヒト血漿を、遠心分離により2名の被験者(男性1人、女性1人)のヘパリン添加血から調製した。FP1を、静かに混合しながらこの基質中で、0、4、24及び48時間、37℃でインキュベートした。FP1の濃度を、イムノアッセイ法により測定した。開始濃度(0時間)からの平均の差(%)は、-4.1~-12.9の範囲であり、経時的な増加はみられず、FP1がエクスビボのヒト血漿中で48時間まで安定であることが示された(表32及び図15)。
動物及び臨床試料中の抗薬剤抗体(ADA)を検出するために免疫応答(IR)アッセイが開発される。IRアッセイは、ADAの状態を薬物動態/毒物動態(PK/TK)の結果と比較するためのADA陽性試料を同定するものであり、FP1への曝露及び薬物動態の評価を可能とするものである。臨床IRアッセイは、血清試料をスクリーニングし、ADA陽性試料の特異性を確認し、確認された陽性試料のADA力価を測定するために使用される。中和抗体(NAb)アッセイの開発が、プログラムの第1相でADA陽性被験者からの確認された陽性試料に使用するために行われる。更に、プログラムの第2相で用いるために、内因性GDF15に対するADA交差反応性の決定が行われる。ファースト・イン・ヒューマン(FIH)試験に先立って免疫原性リスクの評価が行われ、更なる免疫応答特性評価が認められる場合には実施することができる。
GDF15の内因性の標的受容体は同定されていないため、FP1ではインビトロの結合データ及び機能性のデータがない。しかしながら、ラット、マウス、及びカニクイザルにおける単回及び複数回用量の薬物及び効果試験によって、これらの種におけるFP1の活性が実証され、食物摂取量を低下させ、体重を減少させ、経口耐糖能を調節する効果が示されている。ラット及びサルは、効果試験の結果に基づき、これらの種における受容体に対するFP1の内因性効果(ヒトに対する)が完全に特性評価がなされていないという理解のもと、それぞれ齧歯類及び非齧歯類毒物試験用の種とされるであろう。
FP2を、1回の投与後に雄性C57Bl/6マウスの食物摂取量を低下させる性質について評価した。Taconic Biosciences社(ニューヨーク州ハドソン)より入手した雄性C57Bl/6Nマウス(10~12週齢)を実験で使用した。マウスは、12時間の明暗サイクル(午前6時/午後6時)を行った調温室内で1匹ずつ収容し、水及び食餌を自由に取らせた。雄性C57Bl/6マウスはBioDAQケージ内で最低72時間、環境順応させた。その後、マウスを食物摂取量に基づいて1群8匹ずつの6群に最後の24時間にグループ分けした。午後4:00~5:00の間に、動物の体重を測定し、溶媒又は化合物を皮下注射により投与した。各ケージについて、食物摂取量の変化をBioDAQシステムにより、化合物の投与後48時間にわたって継続的に記録した。この実験では、6xHis-FP1を比較に用いた。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
***PBSに対してp≦0.001
****PBSに対してp≦0.0001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
6xHis-FP1の8nmol/kg(n=6)投与群を除き、n=8/群とした。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
***PBSに対してp≦0.001
****PBSに対してp≦0.0001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
6xHis-FP1の8nmol/kg投与群(n=6)を除き、n=8/群とした。
FP2を、1回の投与後に雄性スプラーグ・ドーリーラットの食物摂取量及び体重増加を低下させる能力について評価した。動物は、体重200~225gのものをCharles River Labs社(マサチューセッツ州ウィルミントン)より入手し、配送の1週間以内に使用した。動物は、12時間の明暗サイクルを行った調温室内で、Alphaドライ床材及び濃縮用プラスチックチューブの入ったケージに1匹ずつ収容した。動物は自由に水を摂取させ、実験用齧歯類の餌である、Irradiated Certified PicoLab(登録商標)Rodent Diet 20、5K75*(ASAP社(ペンシルベニア州クエーカータウン)を介してPurina Mills社(ミズーリ州セントルイス)より供給されるもの)を与えた。投与に先立って各ラットについて動物の体重を測定し、記録した。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
****PBSに対してp≦0.001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
n=8/群
データは、平均値±SEMとして表す。
それぞれ、*PBSに対してp≦0.05
**PBSに対してp≦0.01
***PBSに対してp≦0.001
使用した統計分析法は、ANOVA及びダネットの多重比較検定である。
n=8/群
FP2を、8日間にわたって雄性DIO C57Bl/6マウスに反復投与し、食物摂取量及び体重を低下させ、グルコースホメオスタシスを改善する能力について評価した。Taconic Biosciences社(ニューヨーク州ハドソン)より入手した雄性DIO C57Bl/6マウス(21週齢、高脂肪食を15週間与えたもの)を実験で使用した。マウスは、12時間の明暗サイクル(午前6時/午後6時)を行った調温室内で1匹ずつ収容し、水を自由摂取させ、研究用食事D12492(Research Diets社、ニュージャージー州ニューブランズウィック)を与えた。マウスを1週間以上マウス飼育室で環境順応させてから実験に供した。実験の評価項目は、食物摂取量、体重、体組成、及び血糖評価項目(OGTT、血糖値)の測定値とした。投与の1日前に動物の体重を測定し、体重(BW)別にグループ分けした。皮下注射によりマウスに投与した。FP2を投与した動物には、この化合物を0日目、3日目、及び6日目、9日目、及び12日目に投与した。溶媒群及びロシグリタゾン群には、滅菌PBSをこれらの日に同様に投与した。ロシグリタゾンは、0.015重量/重量%で食餌中で自由に与えた。体重及び食物摂取量を、15日間にわたり毎日記録した。血糖値を0、7、及び13日目に測定した。経口グルコース負荷試験(OGTT)を14日目に実施した。OGTTの間、インスリン値を選択された時点に測定した。15日目にマウスをCO2で安楽死させ、曝露用の最終血液試料を心臓穿刺により採取した。各投与群3匹のマウスで合計15匹のマウスで別々のPKアームを行った。
薬力学(PD)(有効性)アームの大半の動物が、恐らくは免疫原性のために、薬物動態(PK)試料を得た最後の実験日には検出不能な薬剤濃度を有していた。したがって、PDアームからの個々のPKの代わりに、PKアームからの平均PKプロファイルを使用して、対応する用量レベルでPDアームのベースラインからの体重変化率(%)について曝露-反応(それぞれ、3、6及び9日目)を実施した。この方法では、PKアームが薬剤曝露に関してPDアームと同様の挙動を示すと仮定している。
*溶媒に対してp<0.05
使用した統計分析法は、二元配置ANOVA RM、テューキーの多重比較検定である。
*溶媒に対してp<0.05
使用した統計分析法は、血糖値については、二元配置ANOVA RM、テューキーの多重比較検定、
AUCについては、一元配置ANOVA、テューキーの多重比較検定である。
*溶媒に対してp<0.05
使用した統計分析法は、インスリン値については、二元配置ANOVA RM、テューキーの多重比較検定、
AUCについては、一元配置ANOVA、テューキーの多重比較検定である。
マウスにおける薬物動態
FP2を雌性C57Bl/6マウスに皮下投与した場合の薬物動態特性を評価した。FP2を雌性C57Bl/6マウス(Sage Laboratories社、ミズーリ州セントルイス)にPBS(pH7.3~7.5)中、2.0mg/kgの用量レベルで、皮下(各時点につきn=5の試料)及び静脈内(各時点につきn=5の試料)投与した。最後の時点の試料の採取は、最終瀉血により行った。血液試料を採取し、血清を処理し、薬物濃度を168時間まで測定した。FP2の濃度は、イムノアッセイ法により測定した。血漿中の薬物濃度プロファイルを表51及び52にまとめて示し、図25に示す。
FP2をスプラーグ・ドーリーラット(Sage Laboratories社、ミズーリ州セントルイス)にPBS(pH7.3~7.5)中、2.0mg/kgの用量レベルで、皮下(各時点につきn=5の試料)及び静脈内(各時点につきn=5の試料)投与した。最後の時点の試料の採取は、最終瀉血により行った。血液試料を採取し、血清を処理し、薬物濃度を168時間まで測定した。FP2の濃度は、イムノアッセイ法により測定した。血漿中の薬物濃度プロファイルを表54及び55にまとめて示し、図26に示す。これらのデータから計算した薬物動態パラメータを表56にまとめて示す。
FP2を、3匹の雄のカニクイザルにそれぞれPBS(pH7.0~7.6)中、1mg/kgで皮下に、1mg/kgで静脈内に投与した。血液試料を採取し、血漿を処理し、薬物濃度を21日目まで測定した。
FP2のエクスビボ安定性を、新鮮なヘパリン添加血漿中、37℃で48時間まで調べた。新鮮な非凍結ヒト血漿を、遠心分離により2名の被験者(男性1人、女性1人)のヘパリン添加血から調製した。FP2を、静かに混合しながらこの基質中で、0、4、24及び48時間、37℃でインキュベートした。FP2の濃度を、イムノアッセイ法により測定した。独立した免疫親和性捕捉の後にLCMSを行って、アッセイ条件下でこの基質中に存在する完全な二量体の濃度を定量した。
ナイーブなカニクイザルへの1回投与後の食物摂取量及び体重に対するFP1及びFP2の影響を評価した。
HSA-GDF15:GDF15ヘテロ二量体の生物活性を調べた。
HSAとGDF15とを連結する異なるリンカーの熱安定性を調べた。フラグメント化及び凝集する性質を評価するため、異なるリンカーを有するHSA-GDF15融合タンパク質を10mg/mlに希釈した。EDTA及びメチオニンを加えた後、試料を40℃以下で14日間インキュベートした。次いで試料を1mg/mlの濃度に希釈し、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(SE-HPLC)で評価した。完全なタンパク質並びに凝集体及びフラグメントの割合(%)をこれらのタンパク質について定量した。表64は、APの繰り返しからなるリンカーを有するHSA-GDF15タンパク質が熱ストレス下でフラグメント化に対して最も安定的であることを示している。
Claims (21)
- a.配列番号2のアミノ酸配列と、
b.アミノ酸配列(GGGGS)n(ただし、nは7又は8である)(配列番号42又は43)を含む35~48アミノ酸の長さを有するリンカーと、
c.配列番号8のアミノ酸配列からなる短縮されたGDF15と、を含み、
N末端からC末端に(a)-(b)-(c)の順序で配列され、
前記配列番号2のアミノ酸配列のC末端が、前記リンカーを介して、前記短縮されたGDF15のN末端に融合した、融合タンパク質。 - 前記リンカーが、配列(GGGGS)n(ただし、nは8である)(配列番号43)を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 前記リンカーが、配列番号12のアミノ酸配列からなるものである、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号92のアミノ酸配列を含む融合タンパク質。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 配列番号97~99からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項5に記載の単離核酸分子。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含むベクター。
- 配列番号97~99からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項7に記載のベクター。
- 請求項1に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項1に記載の融合タンパク質を作製する方法であって、
(1)融合タンパク質が生成する条件下で融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞を培養することと、
(2)前記宿主細胞により産生された前記融合タンパク質を回収することと、を含む、方法。 - 請求項1に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 代謝性疾患を治療又は予防するための、請求項11又は12に記載の医薬組成物。
- 2型糖尿病、血糖値の上昇、インスリン値の上昇、肥満、脂質異常症、糖尿病性腎症、心筋虚血性障害、鬱血性心不全、及び慢性関節リウマチからなる群から選択される代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、配列番号60のアミノ酸配列を含む融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 2型糖尿病、血糖値の上昇、インスリン値の上昇、肥満、脂質異常症、糖尿病性腎症、心筋虚血性障害、鬱血性心不全、及び慢性関節リウマチからなる群から選択される代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、配列番号92のアミノ酸配列を含む融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項4に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 請求項4に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含むベクター。
- 請求項4に記載の融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞。
- 請求項4に記載の融合タンパク質を作製する方法であって、
(1)融合タンパク質が生成する条件下で融合タンパク質をコードする核酸分子を含む宿主細胞を培養することと、
(2)前記宿主細胞により産生された前記融合タンパク質を回収することと、を含む、方法。 - 配列番号95のヌクレオチド配列を含む、請求項16に記載の単離核酸分子。
- 配列番号110のヌクレオチド配列を含む、請求項16に記載の単離核酸分子。
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