JP7018210B2 - ヒドロキシピリドネートアクチニド/ランタニド体外除去剤の製剤 - Google Patents
ヒドロキシピリドネートアクチニド/ランタニド体外除去剤の製剤 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年9月6日に出願された米国仮出願番号第62/384,087号の利益を主張しており、この仮出願は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
本発明は、国立アレルギー・感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)の契約番号HHSN272201000046Cおよびバイオメディカル先端研究開発庁(Biomedical Advanced Research and Development Authority)契約番号IPIAA12OS99609の下、米国エネルギー省(U.S.Department of Energy)の契約番号DE-AC02-05CH11231を通じて、政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、概して、金属中毒の処置のための製剤に関する。
偶発的もしくは故意に放射性物質散布デバイスによって拡散されるか、または原子力発電所の事故もしくは核デバイスの爆発により堆積される、放射性核種への曝露は、大集団の汚染をもたらし得る。内在化した放射性核種は、毒性が高く、急性および慢性の両方の放射線傷害を引き起こし得るため、そのような汚染事象は、劇的な公衆衛生上の結果を有し得るであろう。
本明細書における実施形態は、約300~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤、およびオレイン酸ナトリウムを含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、1,2-HOPOキレート剤は、3,4,3-LI-1,2-HOPOである。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、約70~約130mgで存在する。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、組成物の総重量の8~12%で存在する。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、組成物の総重量の約11%である。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~1500mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、400~1200mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~300mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、600mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~1500mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、400~1200mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~300mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、600mgの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤としてパッケージングされる。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセルに含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の顆粒に含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤としてパッケージングされる。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセルに含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の顆粒に含まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
約300~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤と、
オレイン酸ナトリウムと
を含む、医薬組成物。
(項目2)
前記1,2-HOPOキレート剤が、3,4,3-LI-1,2-HOPOである、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
オレイン酸ナトリウムが、約70~約130mgで存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目4)
オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の8~12%で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目5)
オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の約11%である、項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~1500mgの量で存在する、項目4に記載の医薬組成物。
(項目7)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目8)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~300mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目9)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目10)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~1500mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目11)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~300mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目14)
錠剤としてパッケージングされる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目15)
カプセルに含まれる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目16)
1つまたは複数の顆粒に含まれる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目17)
錠剤としてパッケージングされる、項目8または9に記載の医薬組成物。
(項目18)
カプセルに含まれる、項目8または9に記載の医薬組成物。
(項目19)
1つまたは複数の顆粒に含まれる、項目8または9に記載の医薬組成物。
大規模な放射性物質事象の可能性のある結果としては、集団の大規模な外部放射線曝露だけでなく、放射性核種の無制御な散布およびそれによる内部汚染がある。放射性物質や核の小事故に対する緊急応答を計画する際には、汚染された個体の処置の必要性を考慮しなければならない。曝露後の処置の所望される基準、たとえば、安全性、投与の容易さ、ならびに複数の放射性核種および問題のレベルに対する広範な有効性を満たすことに加えて、理想的な対応策は、即効性を含み得、性能を低下させる副作用の誘導が最小限からまったくなく、現在の軍事的な化学物質、生物学的物質、放射線、原子力、および爆発物に対する対策と適合可能であり、必要とする輸送上の負荷が最小限なものであり得る。ヒドロキシピリジノン系のアクチニド体外除去剤は、アクチニド、プルトニウム、およびアメリシウムを含む、様々な懸念されている放射性核種の体外除去戦略として、最も有望であることが示されている。
「緊急」という用語は、以下を包含する:(a)任意の核事故に起因する、放射性同位体の環境への偶発的放出事象。(b)有害な核種の環境への任意の偶発的放出。(c)通常の実験、診断、または治療目的の過程で生じるものを含む、核降下物。(d)ヒトまたは動物対象による、放射性核種の任意の種類の偶発的な取込みおよび保持。(e)揮発性放射性核種に対する任意の他の種類の曝露。(f)任意の種類の放射能事故。
医薬製剤
一部の実施形態では、重金属曝露について、対象を処置するための方法が、提供される。本方法は、過剰量の、重金属、アクチニド、および/もしくはランタニド、またはこれらの混合物のうちの1つまたは複数を有する対象に、治療有効量の、1,2-HOPOキレート剤を含む医薬製剤を投与することを含む。治療法のさらなる選択肢はまた、米国特許公開第20120214843号に提供されており、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。処置の方法は、そのような処置を必要とする対象に、キレート剤(本明細書において提供されるような)を含む、治療有効量の1つまたは複数の医薬組成物を投与することによって、必要とする対象を処置することを含み得る。一部の実施形態において、対象は、1つまたは複数の公知または未知のアクチニドおよび/もしくはランタニド、またはその混合物に、曝露されているか、それと接触しているか、またはそれによって汚染されている。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究
概要
この報告に記載される分析研究の目標は、8週間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の条件下において、3,4,3-LI(1,2-HOPO)と選択された医薬賦形剤との間の相互作用を評価することであった。様々な試料の物理的な外観および効力を、目視観察および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって、T=0、2、4、および8週間で、評価した。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目標は、8週間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の条件下において、3,4,3-LI(1,2-HOPO)と選択された医薬賦形剤との間の相互作用を評価することであり、以下のものが含まれた。
a.マンニトール
b.ラクトース一水和物
c.圧縮糖
d.微晶質セルロース
e.ヒプロメロース
f.ポビドン
g.アルファ化デンプン
h.クロスカルメロースナトリウム
i.デンプングリコール酸ナトリウム
j.クロスポビドン
k.コロイド状二酸化ケイ素
l.ステアリン酸マグネシウム
m.1型水添植物油
n.ポリソルベート80(PS)、NF(Spectrum Chemicals、カタログ番号PO138)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の安定性を、以下の表1.1に列挙されている条件に従って試験した。すべての試験試料は、研究の間、40mLのUSP Type 1透明ガラスバイアル(外径28mm×高さ95mm、24mmネジ蓋)に入れ、アルミ箔で包んで保管した。
**それぞれの組合せのプラセボ調製物については、指定された量の賦形剤を、1つの条件当たり1つのバイアルに別個に計量したが、API対照は除く。
4.材料および方法
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード-供給業者:Ricca
塩酸 ACSグレード-供給業者:EMD
水酸化ナトリウム ACSグレード-供給業者:BDH
ギ酸 HPLCグレード-供給業者:EMD
アセトニトリル HPLCグレード-供給業者:Fischer
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
ヒプロメロース、置換型2910、50mPa・s、USP Spectrum Chemicals、カタログ番号HY122
マンニトール、USP Spectrum Chemicals、カタログ番号MA165
ラクトース一水和物、粉末、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号LA106
微晶質セルロース、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号C1679
圧縮糖、NF Domino Specialty Ingredients
ポビドンK-29/32、USP Plasdone K29/32、ISP Technologies
アルファ化デンプン、NF(Starch 1500) Colorcon, Inc
クロスカルメロースナトリウム、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号C1366
デンプングリコール酸ナトリウム、A型、pH5.5~7.5、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号S1962
クロスポビドン、NF ポリプラスドン(Polyplasdone)、ISP Technologies
コロイド状二酸化ケイ素、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号S1510
ステアリン酸マグネシウム、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号MA130
1型水添植物油、NF Lubritab、JRS Pharma
ポリソルベート80、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号PO138
試験試料:
所望される量の3,4,3-LI(1,2-HOPO)および賦形剤(いずれも40番の篩でスクリーニング)をバイアルに計量することによって、それぞれの試験混合物を調製した。両方の成分を、まず、清浄なガラス棒を使用して混合した後、ボルテックスした。それぞれの時間間隔で、1つのバイアルを、対応するプラセボ調製物とともにそれぞれの薬物-賦形剤系列から取り出し、以下に記載されるように試験した。
b.試料の特徴付け
目視観察:
それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および物理的形態の記録からなっていた。
c.クロマトグラフィーアッセイおよび純度の評価
標準ストック溶液:
それぞれの標準ストック溶液について、試験物品を計量し(200mg)、超音波処理によって30mLの希釈剤(水:アセトニトリル=90%:10%)中に溶解した。室温で平衡化した後、標準溶液の体積を、50mLに調節した。標準ストック溶液は、二連で調製し、作業標準溶液は、それぞれのストックを希釈剤で所望される濃度に希釈することによって調製した。
較正標準物:
それぞれの実験につき、異なる濃度の5つの較正標準溶液を、希釈剤を使用してストック溶液から調製した。較正標準物の濃度は、1.6~2.4mg/mLであった。較正標準溶液をクロマトグラフィーにかけて、濃度範囲にわたって較正曲線の直線性を示した。
クロマトグラフィー純度:
試験物品の純度の評価のために、上記で調製した較正標準溶液のうちの1つを、使用した。
試料の調製:
それぞれの試料について、最終濃度2mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を達成するように、25mLの希釈剤を試料バイアルに添加した。バイアルを、次いで、15分間機械的に振盪させた後、試料溶液を遠心分離し(10,000rpm、10分間)、上清をアッセイに使用した。
プラセボの調製:
25mLの希釈剤を、プラセボバイアルのそれぞれに添加した。バイアルを、次いで、15分間機械的に振盪させた後、試料溶液を遠心分離し(10,000rpm、10分間)、上清をアッセイに使用した。
分析方法:
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95%H2O:5%ACN中0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
流速: 1.0mL/分
注入体積: 10μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分間
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
分析の流れ:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に希釈剤/ブランクによる干渉がないものとする。5回の複製システム適合性注入の相対標準偏差(RSD%)は、2.0%よりも低いものとする。第2の標準物の応答係数が、95~105%の範囲内であること。システム直線性標準物の相関係数(R2)が、0.990よりも高いこと。
a.システム適合性
システム適合性および直線性の結果を、すべての時点(T=0、2、4、および8週間)に関して、表1.5~表1.8に要約する。システム適合性および直線性のすべての結果を、プロトコール要件に含んだ。調製された較正標準曲線は、直線であることがわかり、相関係数は、較正曲線とともに、表に含まれる。
適合性研究の結果を、表1.9~表1.23に要約する。試験物品3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、対照試料中、記載される条件(25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%)下において、8週間にわたって安定であった。ほとんどの賦形剤-API混合物は、類似の安定性を呈したが、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のHPLC純度の見かけ上の低下をもたらしたアルファ化デンプン(表1.15)および水添植物油(表1.21)を含む混合物を除く。加えて、アルファ化デンプン(表1.15)、圧縮糖(表1.11)、プロビドン(表1.14)、および水添植物油(表1.21)を含有する賦形剤-API混合物について、特定の純度の増加が、観察された。
一連の一般的に使用される医薬賦形剤を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)との相互作用および適合性に関して、試験した。試験したそれらの14種類の化合物のうち、4種類の賦形剤(アルファ化デンプン、圧縮糖、プロビドン、および水添植物油)は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の純度の低下または特定の不純物含量の増加をもたらした。それらの4種類の賦形剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の今後の製剤では避けるものとする。
(実施例2)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性を、評価した。4種類の経口剤形を調査した:(i)ボトル入り粉末剤、(ii)分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および(iv)従来の即時放出錠剤。行った研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した9種類の製剤プロトタイプを、特定し、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。これらのプロトタイプ製剤のそれぞれの組成を、表2.1に要約および表示する。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。これらの製剤の安定性を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のヒトでの初回臨床試験の前に評価する。これらの安定性研究はまた、ボトル入り粉末剤組成物A2を含むカプセルも含み、カプセルは、臨床環境において、用量レベルを調節するための最適な剤形であり得る。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤を開発することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いおよびより高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、以下を含むいくつかの経口製剤を、開発研究に含めた。
- ボトル入り粉末剤(PIB)
- 経口分散性/溶解性顆粒剤
- チュアブル錠剤
- 従来の経口錠剤
好適な賦形剤を、薬物-賦形剤適合性研究(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤の適合性研究、実施例1)の結果に基づいて選択し、選択された製剤の開発の実行可能性に関して、評価した。すべての試験製剤は、並行して構築された薬物動態の結果に基づいて、透過促進剤として、オレイン酸ナトリウムを含有していた。3,4,3-LI(1,2-HOPO)、希釈剤、および透過促進剤に加えて、他の製剤成分もまた、それぞれのプロトタイプ製剤について、探求した。典型的な製剤のマトリックスを、表2.2に示す。
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
分析材料:
精製水、USP HPLCグレード-供給業者:Ricca Chemical Inc.
トリフルオロ酢酸 ACSグレード-供給業者:Sigma Aldrich
ギ酸 HPLCグレード-供給業者:EMD Chemicals
アセトニトリル HPLCグレード-供給業者:Fischer Scientific
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
製剤の成分:
・クロスカルメロースナトリウム、NF、Ph.Eur.、JP(Ac-Di-Sol)
FMC Biopolymer、ロット番号TN13825327
・クロスポビドン、NF、Ph.Eur.、JPE(Kollidone-CLM)
BASF、ロット番号10204988Q0
・デンプングリコール酸ナトリウム、NF
Spectrum Chemicals、ロット番号1BC0437
・ラクトース一水和物、USP/NF、Ph.Eur.、JP(SuperTab 11SD)
DFE Pharma、ロット番号10697993/5731011
・ラクトース一水和物、USP/NF、Ph.Eur.、JP(Pharmatose 300M)
DFE Pharma、ロット番号10601833/9445861
・ラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドンの共処理物、NF(Ludipress)
BASF、ロット番号05266375L0
・微晶質セルロース、NF(Avicel PH102)
FMC Biopolymer、ロット番号P212824001
・微晶質セルロースおよびグアーゴムの共処理物、GRAS(Avicel CE-15)
FMC Biopolymer、ロット番号RH10821854
・微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの共処理物、NF(Avicel RC-591)
FMC Biopolymer、ロット番号DN008820108
・ポビドン、USP(Plasdone K-29/32)
ISP Technologies、ロット番号052304677
・マンニトール、USP(Mannogem)
SPI Pharma、ロット番号12000076G
・マルトデキストリン、NF(Glucidex IT 19)
Grain Processing Corporation、ロット番号3084
・コロイド状二酸化ケイ素(Cab-O-Sil M5P)
Cabot、ロット番号3367714
・ヒプロメロース、USP、50mPa.S
Spectrum Chemicals、ロット番号1BJ2114
・オレイン酸ナトリウム
Tokyo Chemical Industries Co.Ltd.、ロット番号3CSSIBI
・ステアリン酸マグネシウム、NF(HyQual)
Mallinckrodt、ロット番号0912000002
A プロトタイプの調製および物理化学的特徴付け
本方法は、すでに確立され検証されている(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究、実施例1を参照されたい)。したがって、適性は、本研究の一部として再評価しなかった。
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
検出器: 2487 Waters Dual Wavelength検出器
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95%H2O:5%ACN中、0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分間
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
本方法は、事前に確立され、検証されていた(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究、実施例1を参照されたい)。適性は、したがって、本研究の一部として再評価しなかった。
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
検出器: 2487 Waters Dual Wavelength検出器
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95% H2O:5% ACN中、0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に希釈剤/ブランクからの干渉がないものとする。5回の複製システム適合性注入の相対標準偏差(RSD%)は、2.0%よりも低いものとする。回収チェック標準物の応答計数が、95~105%の範囲内であること。
方法II-希釈剤干渉:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の保持時間には、API検証アッセイ希釈剤(9:1の水:ACN)および溶解希釈剤(酵素なしの模擬胃液、USP)からの干渉は観察されなかった。API検証アッセイ希釈剤および溶解アッセイ希釈剤のクロマトグラムを、それぞれ、図3および図4に示す。API検証アッセイ希釈剤および溶解アッセイ希釈剤中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラムを、それぞれ、図5および図6に示す。
方法II-システム適合性:
5回の標準物の注射の相対標準偏差は、検証アッセイおよび溶解アッセイの両方について、2.0%よりも低いことがわかった。チェック標準物の回収は、検証アッセイおよび溶解アッセイのいずれについても、98.0%~102%であることがわかった。システム適合性評価の結果を、表2.9および表2.10に示す。
濾過は、薬物製品の試料調製において不可避のステップであるため、表2.11に列挙されているフィルターを、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の吸収について評価した。
a.ボトル入り粉末剤(PIB)の剤形
ボトル入り粉末剤(PIB)は、その使用の容易さのため、初期臨床開発において使用される最も簡便な剤形の1つである。カプセルと比較して、PIBは、保持できる用量および充填重量が大きい。表2.13は、評価したPIBの組成物を示す。それぞれの組成物を評価する理由についても、記載する。目標は、水で希釈したときに均一な分散液を形成することができ、また即時薬物放出特徴を呈することができる、好適な組成物を特定することであった。表2.14は、評価した製剤の対応する特性を記載する。
b.経口分散性/溶解性顆粒剤
c.チュアブル錠剤
**破砕性試験装置において100回回転させたときに、1.00%を上回る錠剤重量の減少がある。
XAPI負荷が50mgのより小さな錠剤。
d.従来の錠剤
1000、750、および/または500mgの薬物負荷で従来の錠剤を製剤化するために、様々な組成物およびプロセス(直接的な打錠および湿式造粒)を、評価した。目標は、即時薬物放出特徴を示す好適な組成物を特定することであった。表2.19~2.22は、評価した様々な錠剤の組成物およびプロセスを示す。錠剤を、様々な物理特性について評価し、結果を、表2.19~表2.22に要約する。
実施した開発研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した、以下の9種類の製剤プロトタイプを、特定し、さらなる試験に選択した:ボトル入り粉末剤組成物A2およびA11、顆粒組成物G11およびG12、チュアブル錠剤組成物C11、C13、およびC21、ならびに即時放出錠剤組成物T50およびT51。選択したボトル入り粉末製剤プロトタイプA2およびA11の外観およびパッケージングを、それぞれ、図7(左)および図7(右)に示す。選択した顆粒製剤プロトタイプG11およびG12の外観およびパッケージングを、それぞれ、図8(左)および図8(右)に示す。選択したチュアブル錠製剤プロトタイプC11、C13、およびC21の外観およびパッケージングを、それぞれ、図9(左)、図9(中央)、および図9(右)に示す。選択した錠剤製剤プロトタイプT50およびT51の外観およびパッケージングを、それぞれ、図10(左)および図10(右)に示す。
f.選択したプロトタイプ:溶解アッセイ
選択したプロトタイプ製剤における、クロマトグラムから得られる面積(%)として予測される関連物質および3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を、表2.28に列挙する。試験したすべての組成物について、プロトタイプ製剤において見出された関連物質の量は、対照として使用した薬物物質に存在するものと同等である。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性を、評価した。4種類の経口剤形を調査した:(i)ボトル入り粉末剤、(ii)分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および(iv)従来の即時放出錠剤。行った研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した9種類の製剤プロトタイプを、特定し、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。これらの製剤の安定性を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のヒトでの初回臨床試験の前に評価する。これらの安定性研究はまた、ボトル入り粉末剤組成物A2を含むカプセルも含み、カプセルは、臨床環境において、用量レベルを調節するための最適な剤形であり得る。
(実施例3)
活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性の評価
本研究の目標は、6カ月間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の保管条件下において、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性を評価することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いまたは高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、いくつかの経口製剤を、本研究に含めた。
- 再構成用粉末剤(500mg)
- 即時放出錠剤(500mg)
- チュアブル錠剤(500mg)
- カプセル剤(500mg)
- カプセル剤(100mg)
- プラセボカプセル剤(サイズ00)
- プラセボカプセル剤(サイズ4)
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で6カ月間保管した場合、プロトタイプ製剤およびプラセボの物理的な外観に変化はなかった。
・40℃/相対湿度75%で保管した再構成用粉末プロトタイプ製剤において、含水量がわずかに増加した。プラセボを含むすべての他の製剤では、含水量は、T0試料で観察された値と同等である。
・チュアブル錠剤および即時放出錠剤の硬度は、保管時に、T0時点の値と比較して、わずかに減少した。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合、再構成用粉末剤を除くすべてのプロトタイプ製剤において、酸敗臭の発生が観察された。酸敗臭の発生は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤のプラセボにおいても観察された。
・安定性研究試料において、プロトタイプ製剤の溶解プロファイルには、大きな変化は認められなかった。チュアブル錠剤および即時放出錠剤からの3,4,3-LI(1,2-HOPO)の溶解は、安定性研究試料において、T0試料において観察されたものよりもわずかに速いと見られる。試験したすべての試料は、45分以内に、ラベル明記の85%を上回る3,4,3-LI(1,2-HOPO)を放出した。
・プロトタイプ剤形における3,4,3-LI(1,2-HOPO)のラベル明記%のアッセイでは、分析したすべての安定性研究試料、ならびにT0試料において、90~110%であることが見出された。
・安定性研究においてプロトタイプ製剤に関して測定されたクロマトグラフィー純度は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した試料では、T0において観察されたものと比較して、わずかに変化した。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目標は、6カ月間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の保管条件下において、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性を評価することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いまたは高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、いくつかの経口製剤を、本研究に含めた。
- 再構成用粉末剤(500mg)
- 即時放出錠剤(500mg)
- チュアブル錠剤(500mg)
- カプセル剤(500mg)
- カプセル剤(100mg)
- プラセボカプセル剤(サイズ00)
- プラセボカプセル剤(サイズ4)
プロトタイプ製剤を、前述の製剤開発研究(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-製剤開発、実施例2)の結果に基づいて選択し、以下の表3.1および表3.2に提示する。
a.試験製剤物品および材料
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
透過促進剤: オレイン酸ナトリウム
製造業者: Sigma Aldrich (St Louis, MO)
ロット番号: SLBH3379V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵、
製剤物品:
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg、ロット番号FLBN-20140206-2
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg、ロット番号FLBN-20140211-1
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg、ロット番号FLBN-20140206-1
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg、ロット番号FLBN-20140211-3
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg、ロット番号FLBN-20140211-2
パッケージング材料:
・ボトル:25ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、28mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:40/50ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、33mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:150ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、38mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:HDPE製、1ozのPharmaceutical Roundの白色ボトル(Drug Plastic and Glass Company Inc)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、24mm、SecuRx Ribbed Side Text top(Drug Plastic and Glass Company Inc)
・レーヨンコイル12 Grain(製造:Carolina Absorbent Cotton)
・Sorb-IT(登録商標)1g、シリカゲル入り乾燥キャニスター(製造:Sud Chemie)
検体材料:
溶媒 HPLCグレード-供給業者:Fischer Scientific
化学物質 ACSグレードまたは同等物
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
b.直接的な物理試験方法
外観: プロトタイプ剤形の色および外観を、観察し、記録した。
感覚刺激特性: プロトタイプ製剤の新しく開封したパッケージから生じる臭いが認められた。
硬度: 錠剤試料の硬度を、較正した硬度試験装置で測定し、記録した。
c.含水量(KFによる)試験方法
試料の調製:
プロトタイプ製剤の含水量を、較正したKarl Fisher電量滴定装置を使用して測定した。再構成用粉末剤試料中の含水量の判定のために、2単位を、シンチレーションバイアルに入れ、粉末試料を、そのままの状態で判定に使用した。錠剤試料(即時放出錠およびチュアブル錠)中の含水量の判定のために、2錠を、清浄な乾燥したガラス製の乳棒および乳鉢で粉砕し、粉末試料を、分析に使用した。カプセル剤試料中の含水量の判定のために、2単位を、シンチレーションバイアルに入れ、粉末試料を、そのままの状態で判定に使用した。
分析の手順:
クリンプキャップ付きの空のバイアルを計量した(W1)。約30mgの粉末試料を、正確に計量し、空のバイアルに移し、計量した(W2)。約4mLのメタノール(Drysolv(登録商標))をバイアル中の試料に添加した。バイアルの総重量を記した(W3)。試料を、約2分間、ボルテックスミキサーでかき混ぜ、3mLのアリコートを、シリンジに取った。シリンジを計量した(S1)。シリンジの全含量をKF滴定装置に入れ、空のシリンジを計量した(S2)。添加した試料の重量(S1-S2)を、KF滴定装置に入力した。注記:KF滴定装置は、使用前に0.1%水標準で較正されており、ブランク水判定を、メタノール(Drysolv(登録商標))を使用して行った。含水量を、以下のように計算した。
(試料の含水量×試料の重量(W3-W1))
-(ブランクの含水量×メタノールの重量(W3-W2))
=正味の粉末重量(W2-W1)
d.溶液アッセイおよび含量の均一性
クロマトグラフィー方法:
カプセル剤、再構成用粉末剤、即時放出錠剤、およびチュアブル錠剤の試料中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のアッセイを、以下のクロマトグラフィー方法によって行った。
注記:酸性条件下において、微量の金属を除去する3,4,3-LI(1,2-HOPO)の能力に起因して、HPLCシステムは、最後5回の注入の相対標準偏差%が、2%よりも低くなるまで、標準溶液の複数回の注入によって、不動態化させた。
カラム: Waters、Symmetry C18、2.1×150mm、5μm。
移動相A: 水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
移動相B: アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
カラム温度: 30℃
流速: 0.5mL/分
注入体積: 10μL
検出: 250nmでUV
泳動時間: 12分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。チェック標準物の回収が、95~105%であること。注記:試料の調製および保管の間中、フラスコは、アルミ箔で覆った。
標準物の調製:
約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、50mLのメスフラスコに移した。約30mLの希釈剤を、フラスコに添加し、十分に混合した。体積を、標線に仕上げ、超音波処理した。超音波浴の温度を、氷を添加することにより低温に保った。同様に、別の標準物を、チェック標準物として調製した。
試料の調製:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg。5単位からの再構成用粉末剤を、ガラスバイアルに充填した。約104.6mgの粉末試料(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、正確に計量し、アルミ箔で覆った清浄かつ乾燥した100mLのメスフラスコに移した。約50mLの希釈剤を添加し、十分に混合し、標線に仕上げた。フラスコを、30分間、氷冷水上で超音波処理した。試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過し、濾液を、アッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg。5つの即時放出錠剤を、アルミ箔で覆った乾燥した1000mLのメスフラスコに入れた。約500mLの希釈剤を添加し、十分に混合し、標線に仕上げた。フラスコを、氷冷水上で90分間、超音波処理した。試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。2mLの濾液を、希釈剤で10mLに希釈し、アッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg。5つのチュアブル錠剤を、乳棒および乳鉢を用いて粉末にした。約250mgの粉末にした試料(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、正確に計量し、アルミ箔で覆った清浄かつ乾燥した100mLのメスフラスコに移した。約50mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。体積を、100mLに仕上げた。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg。5つのカプセルの中身をガラスバイアルに入れた。約55.6mgの粉末(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、アルミ箔で覆った乾燥した100mLのメスフラスコに計量した。約50mLの希釈剤を添加し、混合した後、体積を100mLに調節した。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg。5つのカプセルの中身を、ガラスバイアルに入れた。約55.6mgの粉末(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、アルミ箔で覆った乾燥した100mLのメスフラスコに計量した。約50mLの希釈剤を添加し、混合した後、体積を100mLに調節した。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
計算:
アッセイ(ラベル明記%)-AsplAstd×Wstd50×VsplSample Wt.×DF×P100×Averag Wt. 1×100LC
Aspl=試料溶液のピーク面積
Astd=作業標準溶液の5回の注入の平均ピーク面積
Wstd=標準として使用した3,4,3-LI(1,2-HOPO)のmg単位での重量
Vspl=試料溶液のmL単位での体積
DF=希釈係数(即時放出錠剤についてはDF=5、他のプロトタイプについてはDF=1)
P=標準材料の純度係数
LC=ラベル明記(単位用量当たりのmg単位での理論上の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の量)
e.溶解試験
クロマトグラフィー方法:
再構成用粉末剤、即時放出錠剤、チュアブル錠剤、およびカプセル剤の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の単位用量を、それぞれの溶解容器に移し、溶解試験を、以下の条件を使用して行った。
装置:USP Apparatus II(Paddle)
温度:37±0.5℃
撹拌速度:50RPM
溶解溶媒:900mLの模擬胃液(酵素なし)
溶解溶媒のサンプリング:10分、15分、30分、45分、および無期限(45分の時点の後、250rpmで15分)で、5mL、溶解溶媒を置き換える。
試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、取り出した直後、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。溶解試験の間中、容器は、アルミ箔で覆った。カプセルプロトタイプ製剤は、シンカーを用いて溶解容器に導入した。溶解試料を、以下のHPLC方法によって分析した。
カラム: Waters、Symmetry C18、2.1×150mm、5μm。
移動相A: 水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
移動相B: アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
カラム温度: 30℃
試料温度: 5℃
流速: 0.5mL/分
注入体積: 10μL(100mgのカプセル溶解研究についてのみ、50μL)
検出: 250nmでのUV
泳動時間: 12分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。
5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。
チェック標準物回収率が、95~105%であること。
標準物の調製:
0.1mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)。約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。標準物の体積を、標線に仕上げた。溶液を、標準物が完全に溶解するまで氷冷水において超音波処理した。同様に、別の標準物をチェック標準物として調製した。これらの標準物セットを、100mgの用量強度で製剤の溶解試験において使用した。
0.5mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)。約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、50mLのメスフラスコに移した。約30mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。標準物の体積を、標線に仕上げた。溶液を、標準物が完全に溶解するまで、氷冷水において超音波処理した。同様に、別の標準物をチェック標準物として調製した。これらの標準物セットを、500mgの用量強度で製剤の溶解試験において使用した。
計算:
%溶解n = AsplAstd×WstdVstd×900LC×P100+5900×n=1n-n-1%溶解
Aspl=試料溶液のピーク面積
Astd=アッセイ用作業標準溶液の5回の注入の平均ピーク面積
Wstd=標準として使用した3,4,3-LI(1,2-HOPO)のmg単位での重量
Vstd=標準溶液のmL単位での体積
Vspl=試料溶液のmL単位での体積
DF=希釈係数(即時放出錠剤についてはDF=5、他のプロトタイプについてはDF=1)
P=標準材料の純度係数
LC=ラベル明記(単位用量当たりのmg単位での理論上の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の量)
f.クロマトグラフィー純度評価
クロマトグラフィー方法:
プロトタイプ製剤中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を判定するために、以下のHPLC方法を使用した。
カラム: Agilent Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
移動相A: 95:5の水:アセトニトリル中、0.05%のギ酸
移動相B: アセトニトリル中、0.05%のギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nmでのUV
泳動時間: 50分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。
5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。
チェック標準物の回収が、95~105%であること。
標準ストック溶液:
約50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、アルミ箔で包んだ25mLの透明なメスフラスコに移した。20mLの希釈剤を完全な溶解のために添加し、標準物を希釈剤で所定体積まで希釈し、十分に混合した。同様に、別のストックを、チェック標準ストックとして調製した。
較正標準物:
5mLの標準ストック溶液を、ピペットで、アルミ箔で包んだラベル付けした10mLの透明なメスフラスコに取った。ストックを、希釈剤で所定体積まで希釈し、十分に混合した。標準溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLであった。同様に、チェック標準溶液を、チェック標準ストックから調製した。
試料の調製:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg。2単位用量の再構成用粉末プロトタイプ製剤を、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg。2つのプロトタイプ即時放出錠剤を、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg。2つのプロトタイプチュアブル錠剤を、乳鉢および乳棒で細かく砕き、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg。2つのプロトタイプカプセル剤を開け、中身を清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに添加した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg。2つのプロトタイプカプセル剤を開け、中身を、清浄な乾燥した50mLのメスフラスコに添加した。約40mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
注記:試料の調製および保管の間中、フラスコは、アルミ箔で覆った。
ブランクの調製:
ブランク試料を、試料と同様の調製方法を使用して、プロトタイプ製剤のプラセボを用いて調製した。
報告:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を、HPLC面積(%)として報告した。0.03%以上の面積を有する試料に由来するすべての未知のピークを、組み込んだ。希釈剤に共通する試料クロマトグラム中のピークおよびブランク調製物は無視した。
プロトタイプ製剤に対して行ったすべての試験の結果を、表3.8~表3.12に要約し、それぞれの表は、特定のアッセイの結果を示す。
以下は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ製剤の安定性研究において観察された観察結果および傾向の概要である。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で6カ月間保管した場合、プロトタイプ製剤およびプラセボの物理的な外観に変化はなかった。
・40℃/相対湿度75%で保管した再構成用粉末プロトタイプ製剤において、含水量がわずかに増加した。プラセボを含むすべての他の製剤では、含水量は、T0試料で観察された値と同等である。
・チュアブル錠剤および即時放出錠剤の硬度は、保管時に、T0時点の値と比較して、わずかに減少した。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合、再構成用粉末剤を除くすべてのプロトタイプ製剤において、酸敗臭の発生が観察された。酸敗臭の発生は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤のプラセボにおいても観察された。
・安定性研究試料において、プロトタイプ製剤の溶解プロファイルには、大きな変化は認められなかった。チュアブル錠剤および即時放出錠剤からの3,4,3-LI(1,2-HOPO)の溶解は、安定性研究試料において、T0試料において観察されたものよりもわずかに速いと見られる。試験したすべての試料は、45分以内に、ラベル明記の85%を上回る3,4,3-LI(1,2-HOPO)を放出した。
・プロトタイプ剤形における3,4,3-LI(1,2-HOPO)のラベル明記%のアッセイでは、分析したすべての安定性研究試料、ならびにT0試料において、90~110%であることが見出された。
・安定性研究においてプロトタイプ製剤に関して測定されたクロマトグラフィー純度は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した試料では、T0において観察されたものと比較して、わずかに変化した。
(実施例4)
雌および雄のスイスウェブスターマウスの体内から、238PUの静脈内用量を除去するための反復的な3,4,3-LI(1,2-HOPO)処置の有効性
本研究の目標は、238Puの可溶性クエン酸錯体を投与し、曝露24時間後に開始する複数回の処置を行った、雌および雄のスイスウェブスターマウスにおける、内部プルトニウム負荷からの排出を強化することにおける、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の有効性を特徴付けることであった。処置動物における238Puの組織含量、尿および糞便による***を、未処置動物に対して比較することによって、有効性を評価した。
本研究の目標は、238Puの可溶性クエン酸錯体を投与し、曝露24時間後に開始する複数回の処置を行った、雌および雄のスイスウェブスターマウスにおける、内部プルトニウム負荷からの排出を強化することにおける、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の有効性を特徴付けることであった。処置動物における238Puの組織含量、尿および糞便による***を、未処置動物に対して比較することによって、有効性を評価した。
実験の設計
試験同位体: 238Pu
試験用量: 25nCi(すなわち、およそ0.8μCi/kg)
汚染の経路: 静脈内(iv)、尾静脈
処置の経路: 腹腔内注射(ip)または経口(po)
処置の頻度: 汚染24時間後に開始して、複数回(1日1回または1日2回で6日間)の投薬
処置用量の計算: 体外除去剤の用量の計算(mg/kgまたはμmol/kg)は、汚染後に測定した個体の体重に基づいていた。
研究の期間: 11日間、生存状態
a汚染事象は、0日目(D-0)として定義し、処置投薬は、汚染24時間後の1日目(D-1)に開始した。汚染は、0.008Mのクエン酸ナトリウムおよび0.14Mの塩化ナトリウム、pH4中の0.2mLの試験同位体(238Pu)を温めた尾静脈側部へ静脈内注射することによって達成した。処置および対照ビヒクルは、腹腔内注射(ip)または経口経管摂取(po)によって投与した。
b全動物および組織の試験同位体含量は、処置投与後の2つの固有の時点(D-7、D-11)で判定した。***物は、汚染後、剖検まで毎日採取した。
cそれぞれの5日間の回収群から1匹の動物の0日目の殺処分を、平均試験同位体負荷量ならびに同位体投与の1時間後の時点での注射した用量に対する%(ID%)としてのベースライン組織および胴体部の値を判定するために、含めた。
d3,4,3-LI(1,2-HOPO)については750.71g/mol(0.7507mg/μmol)およびCa-DTPAについては497.4g/mol(04974mg/μmol)の分子量に基づき、35gのマウスのための0.25mL用量体積に対応する。
e2つの投薬レジメンを調査した:曝露の24時間後に開始する1日1回のサイズの投薬および曝露の24時間後に開始する1日2回で12回の投薬。第2のアームにおいて探索した用量は、分割投薬レジメンを模倣するように、第1のアームにおいて探索した用量の半量に対応していた。
fCa-DTPAおよびZn-DTPAの滅菌水溶液を、市販のペンテト酸、炭酸カルシウム、酸化亜鉛、および水酸化ナトリウムからアセンブルし、pHを約7.4に調節した。Ca-DTPAを、初回の投薬で与え、Zn-DTPAを、FDAの推奨に従うように、後続の5回の投薬で投与した。
gすべての3,4,3-LI(1,2-HOPO)経口製剤には、これまでの製剤開発研究によって定義されるように、透過促進剤オレイン酸ナトリウム(1:10、w:w)が含まれた。
5.材料および方法
a.試験剤
試験剤: Pu-238
供給業者: Eckert & Ziegler (Valencia, CA)
もとのストック: 4M HNO3中のPu-238硝酸エステル
ロット番号: 118521
注射溶液: 0.008Mのクエン酸ナトリウム、0.14Mの塩化ナトリウム、pH4
活性: 0.100μCi/mL
放射能純度(%): 99.938
保管条件: 濾過滅菌、-18℃で光から保護。
b.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
試験物品の賦形剤: オレイン酸ナトリウム
製造業者: Tokyo Chemical Industry, Inc. (東京、日本)
ロット番号: W76EC
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 室温(15~30℃)、光から保護。
試験物品のビヒクル: 注射用滅菌生理食塩水、USP
製造業者: Baxter (Deerfield, IL)
ロット番号: C880088
物理的な説明: 無色透明の水溶液
保管条件: 15~30℃(室温)、透明のviaflex容器。
対照物品: DTPA
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: SLBB4940V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(アンバーバイアル)。
対照物品: 炭酸カルシウム
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: MKBJ9544V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(アンバーバイアル)。
対照物品: 酸化亜鉛
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: BCBM0343V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(不透明のプラスチック製ボトル)。
対照物品のビヒクル: 滅菌水
製造業者: BBraun Medical Inc.
ロット番号: J3N588
物理的な説明: 無色透明の溶液
保管条件: 15~30℃(室温)、透明のviaflex容器。
pH調節溶液: 1N水酸化ナトリウム
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: BCBH1222V
物理的な説明: 無色透明の水溶液
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(不透明のプラスチック製ボトル)。
c.投薬製剤
調製:
試験物品は金属と接触状態にはならなかった(たとえば、ステンレス鋼製のへらも、シリンジの針も、アンバーバイアルもなし)。試験物品および対照の用量製剤を、適切な量の試験物品を計量し、ビヒクルに分注することによって、用量投与の1日以内に調製した。腹腔内溶液については、試験物品を単独で使用したが、経口懸濁液については、試験物品および賦形剤の混合物(90:10、w:w)を使用した。pHは、滅菌NaOHを用いて、腹腔内投与については7.0~7.4に調節し、経口投与については5.0~5.5に調節した。用量製剤は、室温で調製し、濾過滅菌した。
保管:
2~8℃で冷蔵し、光から保護した。
特徴付け:
それぞれの試験物品製剤の濃度を、高速液体クロマトグラフィー質量分析法によって検証した
試験物品の取扱い:
試験物品、参照物品、および対照物品の製剤は、目の保護、手袋、および保護用研究室用コートを使用して取り扱った。
正確な用量の確保:
試験物品は、較正済みの天秤を用いて計量した。それぞれの用量製剤の投与は、正確に文書化し、それぞれの動物に投与した量を記録した。
d.試験システム
動物:
種: マウス
株: スイスウェブスター
供給業者: Simonsen Laboratories, CA
性別: 雌性および雄性
動物の数: 90匹の雌および90匹の雄を試験に割り当てた(78匹の雌/78匹の雄+追加の12匹の雌/12匹の雄)
1回目の投薬時の週齢: 雌:11~12週齢、雄:11~12週齢
1回目の投薬時の体重: 雌:28.8±1.6g、雄:31.5±1.3g
雌性動物および雄性動物のいずれも、処置前の約16時間、絶食させた。これにより、1回目の投与時の平均体重の低さが説明される。
動物の飼育: 動物の飼育および収容の全般的な手順は、National Research Council (NRC) Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996年)およびAnimal Welfare Standards Incorporated in 9 CFR Part 3、1991年に従った。
馴化: マウスを、研究の開始前に、3~5日間、馴化させた。動物の全般的な外観を、研究スタッフにより評価した。
収容: それぞれのケージに個別
ケージ: プラスチック製代謝ケージ(Tecniplast)
明暗サイクル: 12時間の明/12時間の暗
温度: 68~77°F
湿度: 30~70%
換気: 1時間当たり10~15室容積、空気再循環なし。
食餌: Purina Certified Rodent Chow #5002(ペレット、ストックケージ)、Picolab Certified Rodent Meal #5053(粉末、代謝ケージ)、または同等物を自由摂取。
水: 水(精製水、逆浸透)を、自由に与えた。
床敷: 該当なし。
補強: 赤色プラスチック製イグルー。
動物の割当:
日: 汚染の当日。
ランダム化: 処置群にランダムに割り当てた。
識別: 尾部にインクで印を付けることによって個別に識別。
動物の手当: この研究ではすべての動物における痛みおよび苦しみを、排除できないとしても最小限に抑えるためのあらゆる努力を行った。瀕死の動物ならびに過度の痛みおよび苦しみを経験している動物は、研究スタッフの判断で安楽死させた。
e.実験手順(生存状態での評価および安楽死)
汚染:
イソフルラン麻酔下における尾静脈への静脈内(iv)注射(注射体積0.2mL)による単回投与。それぞれの注射の日に、3回の標準的な0.2mLの注射を、ポリエチレン製ボトルに行い、濃硝酸のアリコートを事前充填した。6匹の雌性マウスおよび6匹の雄性マウスを、汚染の1時間後に剖検のために殺処分し、標準物として使用した。すべての標準物は、汚染用量の検証を可能にするために、最終的な試料と一緒に処理および計数した。
用量投与:
イソフルラン麻酔下における腹腔内注射(ip)または経口経管摂取(po)による単回投与。
死亡率/疾病率:
少なくとも1日1回評価した。
臨床観察:
1日1回(処置の当日、投薬の4時間後)または臨床兆候の根拠がある場合はより頻繁に記録した。動物は、全体的な動作および挙動活動、ならびに観察可能な外観の変化を含め、臨床兆候のあらゆる変化について試験した。
体重:
1日目、用量投与の前。
安楽死:
マウスは、脊椎脱臼によって殺処理し、凍結させ、部分的に凍結させて切片にすることにより、出血を少なくした。
試料の処理:
肝臓、腎臓、および腹部組織の残り(ATR、インタクトな胃腸(GI)管、生殖器官、脾臓、膀胱、腹部脂肪を含む)を、分析のために採取した。骨格は、燃焼サイクルの後に、軟組織を水で洗い流すことによって、肉を剥がした(defleshed)。すべての骨試料および残りの軟組織を採取し、分析のために6N HNO3で消化させた。尿および糞便のペレットを、それぞれの代謝ケージにおいて、指定のチューブから毎日採取した。
分析の方法:
すべての試料を、100℃で乾燥させた後、575℃で制御した高温で燃焼させた。結果として得られた灰を、濃硝酸で化学処理した。次いで、これらの酸性化溶液または尿溶液の既定のアリコートを、20mLのシンチレーションバイアルに移し(最大限の1:5の試料:カクテルの比を確実にするように、最小限の体積で)、液体シンチレーション分析のために1N硝酸およびシンチレーションカクテルで均質化した。
統計学的分析:
この研究では群間の値を比較する場合、「有意」という用語を、統計学的意味で使用し、一方向分散分析(ANOVA)に続いて適切な事後分析によるP<0.01またはP<0.05を示す。ダネットの多重比較検定を使用して、キレート剤で処置した動物の群を、生理食塩水を投与した対応する対照群と比較し、一方で、テューキーの正当有意差多重比較検定を使用して、キレート剤で処置したすべての群間のペアでの比較を行った。いずれの検定も、95%および99%の信頼区間レベルで、2回行った。すべての統計学的分析は、GraphPad Prism 5(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA、USA)を使用して行った。
動物の応答を評価し、分析を実行している間、技術スタッフは、それぞれの動物および試料の処置歴を認識していた。しかしながら、試験しようとする比較的客観的なエンドポイントに基づいて、バイアスが、研究の結果に影響を及ぼしたとは予測されない。
生存状態での研究の部分は、無事に達成された。雌アームにおける平均放射性化学物質の回収率は、7日目および11日目の剖検コホートについて、それぞれ、90.6%および88.5%であった。雄アームにおける平均放射性化学物質の回収率は、7日目および11日目の剖検コホートについて、それぞれ、85.7%および86.5%であった。
汚染の7日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図11Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図11Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。汚染の11日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図12Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図12Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。異なるスケジュールされている剖検の時点(それぞれ、汚染7日後および11日後)における累積の尿および糞便による238Puの排出を、すべての実験群について、図11Cおよび図12Cにはグラフで示し、表4.2Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。
7日目(図14A)および11日目(図14B)の剖検時点における238Puの全身、骨格、および肝臓含量を、すべての実験群について、グラフで示し、表4.3Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。分析したすべての組織は、すべての投薬レジメンにおいて、DTPAまたは3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群について、対応する生理食塩水対照群と比較して、238Puの組織含量の大幅な低減を示した。3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したすべての群は、生理食塩水対照群と比較して、238Puの全身含量に有意な低減を示し、1日1回、300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群は、肝臓、腎臓、胃腸管、軟組織、および骨格含量の有意な低減を示した。最後に、1日1回で300μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)での経口処置により、DTPAを用いた非経口処置のものと同等の体外除去効果がもたらされた。
汚染の7日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図15Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図15Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。汚染の11日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図16Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図16Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。異なるスケジュールされている剖検の時点(それぞれ、汚染7日後および11日後)における累積の尿および糞便による238Puの排出を、すべての実験群について、図15Cおよび図16Cにはグラフで示し、表4.4Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。1日2回で150および300μmol/kg、または1日1回で300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた経口処置により、汚染7日後の時点で、有意な238Pu排出の強化および有意に強化された糞便による***がもたらされた。11日後の剖検時点において、すべての処置レジメンは、有意な組合せによる***および糞便による***の強化を示した。しかしながら、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口処置は、尿を通じた排出の有意な強化をもたらさなかった。
d.雄の組織データ分析
3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた反復的な非経口処置および経口処置により、初回の処置投薬を汚染24時間後まで遅延させた場合であっても、排出率の強化ならびに総身体負荷量および異なる組織含量の低減がもたらされた。7日の時点で安楽死させた第1のコホートでは、1日2回の投薬スキームで得られた238Pu排出は、生理食塩水対照と比較した場合、同等の合計1日量のAPIを用いた対応する1日1回の投薬スキームほど良好ではなかった(すなわち、300および600μmol/kgの1日1回の投薬が、150および300μmol/kgの1日2回の投薬よりも良好であった)。投薬レジメンを、単回投薬から、1日1回で6回の投薬まで拡張することにより、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群では、生理食塩水を投与した対照と比較して、より持続的な排出率が可能となった。汚染後11日の時点で、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の1日1回で6回の非経口投薬後に、最大の体外除去効果が観察された。複数回の経口処置後の238Pu排出の強化は、体内および組織含量の低減が、1日1回で6回の600μmol/kgの投薬後では、対応する300μmol/kgの投薬レジメン後よりもわずかに大きかったため、依然として用量依存性であった。いずれにせよ、300μmol/kgでの経口処置は、生理食塩水で処置した対照と比較して、有意な238Puの全身および組織含量の低減をもたらし、体外除去効果は、DTPAを用いた非経口処置のものと同等であった。最後に、***経路における差異が認められ、238Pu排出は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したマウスについては主として糞便を通じて生じ、DTPAで処置したマウスについては尿を通じて生じ、雌では、尿中238Puに対する糞便中の比は、雄と比較して低かった。
a.雌アームの回収用量パーセント
げっ歯動物における放射標識in vivo ADME研究
b提示されるAUCは、24時間時点の最後のデータ点に対して計算されている。
cバイオアベイラビリティFは、式:[(Doseiv×AUCpo)/(Dosepo×AUCiv)]×100%を使用して計算されている。
dNA=該当なし。
eNC=未計算。パラメーターの推定には不十分なデータ。
(実施例6)
ビーグル犬における薬物動態評価研究によるGLPの単回投薬経口安全性
(実施例7)
実施例5および6からの薬物動態研究およびADME研究の結論
(実施例8)
ビーグル犬における単回経口投薬のGLP安全性研究
(実施例9)
ビーグル犬における心臓血管評価研究によるGLP単回経口投薬GLP安全性
(実施例10)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性の強化
この報告のC部において記載される分析研究の目標は、経口透過促進剤を使用して、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化することの実行可能性を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
この研究の目標は、経口透過促進剤を使用して、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化することの実行可能性を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
透過性強化研究は、2段階で行った。第1の段階(表10.1)では、15種類の製剤を調製し、スクリーニングした。第2の段階(表10.2)は、第1のスクリーニングにおいて、透過性の強化を示すと見られた透過促進剤の濃度を精査するために行った。両方の段階のスクリーニング条件を、以下に列挙する。試料溶液は、研究の間、ポリプロピレンキャップおよびパルプ箔ライナーを有する20mLの透明シンチレーションガラスバイアルに入れ、アルミ箔で包んで保管した。
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード、供給業者:Ricca
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS) Spectrum chemicals
カプロラクタム Spexcertiprep
ポリソルベート80(Tween 80) Spectrum chemicals
デオキシコール酸ナトリウム Sigma-aldrich
ミリスチン酸イソプロピル Sigma-aldrich
1-フェニルピペラジン Sigma-aldrich
ピペリン Sigma-aldrich
メントン TCI
ラブラファック親油性WL 1349 Gattefosse
ゲルシア44/14 Gattefosse
ラブラフィルM2130 CS Gattefosse
ラブラフィルM2125 CS Gattefosse
マイシン35-1 Gattefosse
ペセオール Gattefosse
ラブラソール Gattefosse
GIT-0脂質 pIOn, Inc.
アクセプターシンク緩衝液 pIOn, Inc.
Prisma(商標)緩衝液 pIOn, Inc.
DMSO HPLC Grade, Burdick and Jackson
撹拌デバイス Gut-BoxTM, pION, Inc.
試験溶液:
透過促進剤を含有するビヒクルは、適切な量の促進剤を計量し、指定の濃度を達成するように、それを100mLの精製水に溶解することによって調製した。次いで、試験溶液を、10mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を計量し、1mg/mLの濃度を達成するように、それをそれぞれ10mLのビヒクルに溶解することによって調製した(精製水を、対照溶液に使用した)。それぞれの溶液の最終的なpHおよび透明度を記録した。
目視観察:それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および透明度の記録からなっていた。
Double-Sink(商標)PAMPAアッセイレイアウトに基づくin vitroでのPKアッセイ:
試料マッピングスキーム(表10.3および表10.4):
a.PAMPAアッセイの結果
観察(製剤の外観およびpH)ならびにPAMPA透過性の結果を、両方のスクリーニング段階に関して、以下の表10.5に要約する。透過アッセイから得られたデータに基づいて、GIT脂質被覆膜は、試験したすべての製剤および製剤ビヒクルの存在下において安定であり、漏れは検出されなかった。API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、非常に低い透過性を示し、参照化合物ラニチジンの透過性レベルと同等であるかまたはさらに低かった。
b.フラックス比の比較
15種類の異なる透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いたin vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について、透過性の有意な増加が観察された。他の試験した製剤はすべて、透過性の改善を示さなかったかまたはほとんど示さなかった。ポリソルベート80を含有する製剤を、in vivo研究においてさらに評価する。
平均CACC-18時間のインキュベーションの後にアクセプターコンパートメントにおいて判定されたAPI濃度の平均値
フラックス比-対応するドナーコンパートメントがそれぞれ製剤化された製品および純粋なAPIを有する場合のアクセプターコンパートメントにおけるUVシグナル間の比に基づいて計算
標準偏差CACC-三連の測定による濃度の標準偏差
標準偏差比-誤差の伝播を考慮して計算した比の標準偏差
(実施例11)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性の強化
この報告において記載される分析研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化する、追加の経口透過促進剤の能力を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
この研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化する、追加の経口透過促進剤の能力を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。これは、15種類の経口透過促進剤を最初に試験したLBNL番号12-003-Cのフォローアップ研究である。
透過性強化研究を、2つの追加の段階(実施例10において記載される段階1および2に続いて、段階3および4)で行った。段階3において、32種類の製剤を調製し、スクリーニングした(31種類の新しい製剤および実施例10で得られた最も成功した製剤を1回反復)。段階4では、最初の3回のスクリーニングにおいて透過性の強化を示すと見られた透過性促進剤の濃度を精査し、再現性を検証するために行った。段階3および4の両方のスクリーニング条件を、それぞれ、以下の表11.1および表11.2に列挙する。試料溶液は、研究の間、ポリプロピレンキャップおよびパルプ箔ライナーを有する20mLの透明シンチレーションガラスバイアルに入れ、アルミ箔で包んで保管した。
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード、供給業者:Ricca
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS) Spectrum chemicals
カプロラクタム Spexcertiprep
ポリソルベート80(Tween 80) Spectrum chemicals
デシル硫酸ナトリウム Sigma-aldrich
オクチル硫酸ナトリウム Sigma-aldrich
デシルトリメチルアンモニウムブロミド Sigma-aldrich
スパン-80(モノオレイン酸ソルビタン) Sigma-aldrich
Triton X-100 Sigma-aldrich
グリココール酸ナトリウム水和物 Sigma-aldrich
コール酸 Sigma-aldrich
ヘプタン酸 Sigma-aldrich
パルミチン酸イソプロピル Sigma-aldrich
ラウリン酸メチル Sigma-aldrich
オレイン酸ナトリウム TCI
尿素 Sigma-aldrich
1-オクチル-2-ピロリドン Sigma-aldrich
1-メチルピペラジン Sigma-aldrich
1-メチル-2-ピロリジノン Sigma-aldrich
n-カプロン酸 TCI
サリチル酸ナトリウム Sigma-aldrich
(±)-リモネン TCI
L-フェンコン Sigma-aldrich
シネオール Sigma-aldrich
ピネンオキシド Sigma-aldrich
2-オクチル-1-ドデカノール Sigma-aldrich
クミンシード油 Sigma-aldrich
カプロイルPGMC Gattefosse
カプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール) Gattefosse
ラウログリコールFCC Gattefosse
ラウログリコール90 Gattefosse
ラブラファックPG Gattefosse
トランスクトール Gattefosse
ゲルシア50/13 Gattefosse
ラブラフィルM1944 CS Gattefosse
GIT-0脂質 pIOn, Inc.
アクセプターシンク緩衝液 pIOn, Inc.
Prisma(商標)緩衝液 pIOn, Inc.
DMSO HPLC Grade, Burdick and Jackson
撹拌デバイス Gut-Box(商標)、pION,Inc.
試験溶液:
透過促進剤を含有するビヒクルは、適切な量の促進剤を計量し、指定された濃度を達成するように、それを100mLの精製水に溶解することによって調製した。次いで、試験溶液を、10mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を計量し、1mg/mLの濃度を達成するように、それをそれぞれ10mLのビヒクルに溶解することによって調製した(精製水を、対照溶液に使用した)。それぞれの溶液の最終的なpHおよび透明度を記録した。
b.試料の特徴付け
目視観察:
それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および透明度を記録することからなっていた。
pHの記録:
透過性分析のために調製したそれぞれの試料溶液のpHを、測定し、記録した。
c.透過性アッセイ
Double-Sink(商標)PAMPAアッセイレイアウトに基づくin vitroでのPKアッセイ:
PAMPA Evolution96(商標)機器を、液体の取扱い、UVデータ収集、および結果の処理に使用した。この系は、事前搭載済みの撹拌子を備える96ウェルのDouble-Sink PAMPAサンドイッチからなっていた。PAMPAサンドイッチを、それぞれのコンポジットウェルが、2つのチャンバに分割され、125μmのマイクロフィルターディスク(細孔0.45μm)によって分離され、Pion GIT-0リン脂質混合物でコーティングされるように形成した。製剤を、Prisma(商標)緩衝液中に懸濁した。フィルター補助剤に着色したGIT-0脂質により、透過系の2つのチャンバを分離する人工膜を形成し、同時に、薬物不含のアクセプターシンク緩衝液(ASB、pH7.4)を、受容コンパートメントに入れた。ドナーコンパートメントに製剤を導入した後、PAMPAサンドイッチを、15~30分間または最大24時間インキュベートし、受容側のUVスペクトルのみを収集した。in vivo条件について較正し、個々のウェルの撹拌を、Gut-Box(商標)(Pion Inc.)によって提供した。
ドナーコンパートメント中の製剤を含有するPAMPAサンドイッチの受容コンパートメントにおける化合物の出現速度を、製剤不含系における対応する速度と比較した。これらの2つの速度の比を、フラックス比として報告した。
試料の調製:
製剤は、アッセイの前に緩徐に振盪させ、試料のアリコートを、PAMPAサンドイッチのドナーコンパートメントに移した。脂質でコーティングされた膜が、製剤の存在下において安定であることを検証するため、およびUVスペクトルに対する製剤ビヒクルの起こり得る影響を考慮するために、APIを含有しない対応する製剤ビヒクル溶液を、ドナーコンパートメントに移した。試料および対応するビヒクルを、三連でアッセイした。
a.PAMPAアッセイの結果
観察(製剤の外観およびpH)ならびにPAMPA透過性の結果を、スクリーニング段階1および2については表11.3、ならびにスクリーニング段階3および4については表11.4に要約する。透過アッセイから得られたデータに基づいて、GIT脂質被覆膜は、試験したすべての製剤および製剤ビヒクルの存在下において安定であり、漏れは検出されなかった。API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、非常に低い透過性を示し、参照化合物ラニチジンの透過性レベルと同等であるかまたはさらに低かった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の新たに試験した様々な製剤について得られたフラックス比を、表11.5に要約する。製剤3Bの反復では、当初の75倍の透過性の増加は再現されなかった。しかしながら、製剤26は、再現性のある強化をもたらし、2.50mg/mLのオレイン酸ナトリウムおよび1mg/mLのAPIにより得られたものであり、記録されたpHは8.81であった。
31種類の追加の透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いて、in vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について当初観察された透過性の有意な増加は、再現性がなかった。他の試験した製剤のほとんどが、透過性の改善をまったくまたはほとんど示さなかったが、2.50mg/mLのオレイン酸ナトリウムまたは2-オクチル-1-ドデカノールを含有する製剤について、改善が認められた。オレイン酸ナトリウムまたは2-オクチル-1-ドデカノールを含有する製剤を、in vivoでさらに評価する。
CACC、μM-18時間のインキュベーションの後にアクセプターコンパートメントにおいて判定されたAPI濃度の平均値。
フラックス比フラックス比-対応するドナーコンパートメントがそれぞれ製剤化された製品および純粋なAPIを有する場合のアクセプターコンパートメントにおけるUVシグナル間の比に基づいて計算
フラックス比(1)-プロジェクト132509について提出された対照に基づいて計算
フラックス比(2)-プロジェクト132487について提出された対照に基づいて計算
標準偏差CACC-複数回の測定による濃度の標準偏差
標準偏差比-誤差の伝播を考慮して計算した比の標準偏差。
(実施例12)
Claims (18)
- 約100~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤と、
オレイン酸ナトリウムと
を含む、医薬組成物であって、
前記1,2-HOPOキレート剤が、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤である、
医薬組成物。 - オレイン酸ナトリウムが、約70~約130mgで存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の8~12%で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の約11%である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、300~1500mgの量で存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、300mgの量で存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、300~1500mgの量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~300mgの量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 錠剤としてパッケージングされる、請求項1に記載の医薬組成物。
- カプセルに含まれる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1つまたは複数の顆粒に含まれる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 錠剤としてパッケージングされる、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- カプセルに含まれる、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 1つまたは複数の顆粒に含まれる、請求項7または8に記載の医薬組成物。
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