EA043824B1

EA043824B1 - Жидкие лекарственные формы для лечения рака

Info

Publication number: EA043824B1
Application number: EA201992830
Authority: EA
Inventors: Халид Шах; Гизела Шваб; Стивен Лэйси
Original assignee: Экселиксис, Инк.
Priority date: 2017-06-09
Filing date: 2018-06-08
Publication date: 2023-06-27

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта заявка испрашивает приоритет по заявке США с серийным номером 62/517736, поданной 9 июня 2017 г., и заявке США с серийным номером 62/520768, поданной 16 июня 2017 г. Полное содержание вышеупомянутых заявок включено в данный документ посредством ссылки.

Область изобретения

Данное изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей L-малат N-(4{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.

Уровень техники

Многоцелевые химиотерапевтические вещества ингибиторы тирозинкиназы (TKI) сыграли важную роль в последних достижениях в области противоопухолевой терапии за последние несколько лет. Терапия с применением ингибиторов тирозинкиназы продемонстрировала широкие клинические эффекты, приводящие к новым одобренным вариантам лечения при множественных типах опухолей, включая почечно-клеточный рак (RCC - renal cell carcinoma), уротелиальную карциному (UC - urothelial carcinoma), меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC -non-small-cell lung cancer) и другие. Успех этого типа терапии в качестве отдельно взятого средства, естественно, привел к интересу к оценке новых составов, которые обеспечивают улучшенную фармакокинетику (PK) и фармакодинамику (PD) TKI при использовании в комбинации с ингибиторами контрольных точек для поиска дополнительных, возможно, синергических, противораковых клинических эффектов.

Медикаменты, такие как химиотерапевтические препараты, которые вводятся перорально, отпускаются пациенту в нескольких дозированных формах, включая жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эмульсии и суспензии, и чаще в твердых формах, таких, как капсулы, каплеты и таблетки. Дети, пожилые люди и многие другие люди (включая инвалидов или нетрудоспособных пациентов) часто испытывают проблемы с проглатыванием таблеток или капсул. В этих случаях желательно предоставлять лекарство либо в жевательной твердой форме, либо в жидкой форме. Фармацевтически активные агенты, вводимые в твердой лекарственной форме, как правило, предназначены для проглатывания целиком. В некоторых случаях неприятный вкус лекарственного средства в твердой форме, главным образом, не имеет значения при составлении твердых лекарственных форм для перорального применения, поскольку вкус фармацевтического препарата может быть легко замаскирован внешним покрытием.

Тем не менее, несмотря на удобство приготовления лекарственных средств в твердой форме для перорального применения, для педиатрических и гериатрических пациентов жидкая пероральная лекарственная форма является предпочтительной по сравнению с жевательной лекарственной формой. Жидкая лекарственная форма особенно предпочтительна для педиатрических и гериатрических пациентов из-за легкости ее проглатывания. Кроме того, пациенты могут быть более склонны к соблюдению инструкции по лечению, если дозы легче принимать, в особенности для продуктов, вводимых в больших дозах, предполагающих несколько таблеток одновременно.

Некоторые жидкие фармацевтические композиции, составленные для использования педиатрическими или гериатрическими пациентами, готовят путем измельчения таблетированной лекарственной формы в порошок и смешивания порошка с разбавителем. Такой состав может привести к тому, что некоторые лекарственные средства остаются не растворенными, что влияет на терапевтическую дозу лекарственного средства в композиции. Кроме того, порошок проявляет неприятный на вкус фармацевтически активный агент, что может привести к недостаточному соблюдению требований из-за неприемлемого вкуса. Легко понять, что такие композиции непрактичны и могут привести к недостаточному дозированию или неполному соответствию требованиям.

Сущность изобретения

Задача, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в том, чтобы обеспечить жидкую лекарственную форму, содержащую соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, которая не проявляет вышеописанных недостатков известных лекарственных форм. В частности, фармацевтическая композиция должна быть стабильной в течение длительного периода времени, а также физиологически приемлемой и приятной для педиатрических и гериатрических пациентов. В некоторых вариантах осуществления жидкие композиции по настоящему изобретению находят применение при лечении рака, например, для лечения солидной опухоли у пациента, нуждающегося в этом.

В некоторых вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой местнораспространенную или метастатическую солидную опухоль.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

- 1 043824

Формула I или жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой галоген; и

Q представляет собой CH или N.

В различных вариантах осуществления однократная доза жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, обеспечивает межиндивидуальную или индивидуальную изменчивость воздействия менее 30% или менее 25%, или менее 20%, или менее 19%, или менее 18%, или менее 17%, или менее 16%, или менее 15%, или менее 14%, или менее 13%, или менее 12%, или менее 11%, или менее 10%. В различных вариантах осуществления экспозиция представлена некомпартментным параметром РК, выбранным из группы, состоящей из AUC₀._t, AUC_0-24, AUC_0-72, AUC_0-inf, Cmax, tmax, kel и t_1/2. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция по настоящему изобретению при дозировании в виде однократной дозы обеспечивает AUC_0-t, AUC_0-24, AUC_0-72, AUC_0-inf, или Cmax в индивидуальных или межиндивидуальных воздействиях менее 30% или менее 25%, или менее 20%, или менее 19%, или менее 18%, или менее 17%, или менее 16%, или менее 15%, или менее 14%, или менее 13%, или менее 12%, или менее 11%, или менее 10%. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция по настоящему изобретению при дозировании в виде однократной дозы обеспечивает AUC_0-t, AUC_0-24, AUC_0-72, AUC_0-inf или Cmax в индивидуальных или межиндивидуальных воздействиях менее 30% или менее 25%, или менее 20%, или менее 19%, или менее 18%, или менее 17%, или менее 16%, или менее 15%, или менее 14%, или менее чем 13%, или менее чем 12%, или менее чем 11%, или менее чем 10% относительно композиции таблетки, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль. В вышеуказанных связанных вариантах осуществления однократная доза может включать однократную дозу около: 200 мг, 190 мг, 180 мг, 170 мг, 160 мг, 150 мг, 140 мг, 130 мг, 120 мг, 110 мг, 100 мг, 90 мг, 80 мг, 70 мг, 60 мг, 50 мг, 40 мг, 30 мг, 20 мг или 10 мг соединения формулы I или соединения 1, которое может быть (L)малатом (также называемым в данном документе S-малатом; S-малатной солью и (L)-малатной солью, используемые здесь взаимозаменяемо) или (D)-малатом (также называемым R-малатом, R-малатной солью и (D)-малатной солью, используемыми здесь взаимозаменяемо). В различных вариантах осуществления указанные выше однократные дозы включают кабозантиниб. Кабозантиниб также упоминается как XL184 и XL184 и кабозантиниб используются здесь взаимозаменяемо.

Другой аспект относится к способу лечения местно-распространенной или метастатической солидной опухоли, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение 1

Соединение 1 или его фармацевтически приемлемой соли или жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых аспектах местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль может быть прогрессирующей UC (уротелиальная карцинома) или RCC (почечно-клеточная карцинома).

В другом аспекте изобретение включает жидкую фармацевтическую лекарственную форму, содержащую соединение формулы I или соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль, так что каждая доза жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, обеспечивает пациенту индивидуальную или межиндивидуальную изменчивость воздействия (например, AUC_0-t, AUC_0-24, AUC_0-inf, Cmax, или tmax) менее 30%, или менее 25%, или менее 20%, или менее 19% или менее 18%, или менее 17%, или менее 16%, или менее 15%, или менее 14%, или менее 13%, или менее 12%, или менее 11%, или менее 10% относительно лекарственной формы в виде таблеток, содержащей такое же количество соединения формулы I или соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

- 2 043824

Краткое описание фигур

Фиг. 1 изображает линейный график средней (±SD) совокупного выведения мочи и общей радиоактивности кала после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, (N=8).

Фиг. 2 изображает линейный график средней (±SD) общей радиоактивности плазмы в плазме и цельной крови и концентрации XL184 (методом ЖХ/МС/МС) в зависимости от времени 0-648 ч после однократного перорального введения XL184 в дозе 175 мг (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184 для субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, - линейные оси (N=8)

Фиг. 3 изображает линейный график средней (±SD) общей радиоактивности плазмы в плазме и цельной крови и концентрации XL184 (методом ЖХ/МС/МС) в зависимости от времени 0-120 ч после однократного перорального введения XL184 в дозе 175 мг (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184 для субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, - линейные оси (N=8)

Фиг. 4 изображает линейный график средней (±SD) общей радиоактивности плазмы в плазме и цельной крови и концентрации XL184 (методом ЖХ/МС/МС) в зависимости от времени 0-648 ч после однократного перорального введения XL184 в дозе 175 мг (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184 для субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, - полулогарифмические оси (N=8).

Фиг. 5 изображает линейный график средней (±SD) общей радиоактивности плазмы в плазме и цельной крови и концентрации XL184 (методом ЖХ/МС/МС) в зависимости от времени 0-120 ч после однократного перорального введения XL184 в дозе 175 мг (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184 для субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, - полулогарифмические оси (N=8).

Фиг. 6 изображает линейный график среднего (±SD) процентного содержания радиоактивности 14С, связанной с эритроцитами в цельной крови, во временном графике после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин (N=8).

Фиг. 7 изображает линейный график средних (±SD) концентраций XL184 в плазме и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных методом ЖХ/МС/МС, в зависимости от времени 0-648 ч после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, - линейные оси (N=8).

Фиг. 8 изображает линейный график средних (±SD) концентраций XL184 в плазме и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных методом ЖХ/МС/МС, в зависимости от времени 0-120 ч после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, - линейные оси (N=8).

Фиг. 9 изображает линейный график средних (±SD) концентраций XL184 в плазме и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных методом ЖХ/МС/МС, в зависимости от времени 0-648 ч после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, полулогарифмические оси (N=8).

Фиг. 10 изображает линейный график средних (±SD) концентраций XL184 в плазме и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных методом ЖХ/МС/МС, в зависимости от времени 0-120 ч после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, полулогарифмические оси (N=8).

Фиг. 11 изображает линейный график средних (±SD) концентраций в плазме деметил полудимер сульфата, Р5, Р7, XL-184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных радиоколичественным методом в зависимости от времени 0-336 ч после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, - линейные оси.

Фиг. 12 изображает линейный график средних (±SD) концентраций в плазме деметил полудимер сульфата, Р5, Р7, XL-184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных радиоколичественным методом в зависимости от времени 0-80 ч после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, - линейные оси.

Фиг. 13 изображает линейный график средних (±SD) концентраций в плазме деметил полудимер сульфата, Р5, Р7, XL-184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных радиоколичественным методом в зависимости от времени 0-336 часов после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, - полулогарифмические оси.

Фиг. 14 изображает линейный график средних (±SD) концентраций в плазме деметил полудимер сульфата, Р5, Р7, XL-184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата, измеренных радиоколичественным методом в зависимости от времени 0-80 ч после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, субъектам, которые представляют собой

- 3 043824 здоровых мужчин, - полулогарифмические оси.

Фиг. 15 изображает предлагаемые основные продукты биотрансформации XL 184 (кабозантиниб).

____________________Определения____________________

ADME	Поглощение, распределение, метаболизм и выведение
АЕ	Нежелательное явление
ALT (SGPT)	Аланинаминотрансфераза (сывороточная глутамат пируватная трансаминаза)
Антитела к вирусу гепатита А	Суммарные антитела гепатита А
Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В	Антитело к внутреннему антигену вируса гепатита В
Антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В	Антитело к поверхностному антигену гепатита В
AST (SGOT)	Аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутамат-оксалоацетат трансаминаза)
AUCo-inf	Площадь под кривой концентрации-времени от нулевого момента времени до бесконечности
AUCo-24	Площадь под кривой концентрации-времени от нулевого момента времени до временной точки 24 часа
AUCo-72	Площадь под кривой концентрации-времени от нулевого момента времени до временной точки 72 часа
AUCo-t	Площадь под кривой концентрации-времени от нулевого момента времени до временной точки последней измеримой концентрации
BMI	Индекс массы тела
BUN	Азот мочевины крови
°C	Градусов Цельсия
Хим	Химия
C_max	Максимальная наблюдаемая концентрация
CTCAE	Стандартные терминологические критерии нежелательных явлений
%cv	Процентный коэффициент вариации
CYP	Цитохром Р450
% Доза(фекалии)	Процент дозы, извлеченный из фекалий за интервал сбора
% Доза_(моча)	Процент дозы, извлеченный из мочи за интервал сбора
ECG	Электрокардиограмма
eCRF	Электронная индивидуальная регистрационная карта
ETR	Процент радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови
°F	Градусов по Фаренгейту
г	Грамм
GI	Желудочно-кишечная
GLP	Хорошая лабораторная практика
HBsAg	Поверхностный антиген гепатита В
HCV	Антитела к гепатиту С
Гем	Г ематология
ВИЧ	Вирус иммунодефицита человека

-4043824

ICF	Форма информированного согласия
ICH	Международная конференция по гармонизации
IGm	Иммуноглобулин М
INN	Международное незапатентованное наименование
LLOQ	Нижний предел количественного определения
IRB	Экспертный совет медицинского учреждения
k_ei	Константа скорости терминальной элиминации
ΚΓ	Килограмм
ЖХ-МС/МС	Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия/масс- спектрометрия
M	Метр
МБк	Мегабеккерель
MedDRA®	Медицинский словарь по нормативной деятельности
MET	Белок рецептора фактора роста гепатоцитов
МГ	Миллиграмм
цКи	Микрокюри
мл	Миллилитр
мм. рт. ст.	мм. рт. ст.
мсек	Миллисекунда
MTD	Максимально переносимая доза
ΝΑ	Неприменимо
NCI	Национальный институт рака
ΝΕ	Не оценивалось
НГ	Нанограмм
нгЭкв	Эквивалентное количество свободного основания XL 184, необходимое для получения измеренного или рассчитанного количества общей радиоактивности
NR	Не подлежащий сообщению
p-FA	Пара-фторанилин
РК	Фармакокинетический
РО	Пероральный:
QTc	Исправленный интервал QT
RBC	Красные кровяные тельца
RET	Переставляется во время трансфекции
SAE	Серьезное нежелательное явление
SAP	План статистического анализа
SD	Стандартное отклонение
SOP	Стандартная операционная процедура
TEAE	Нежелательное явление, возникающее при лечении
tmax	Время максимальной концентрации
1½	Кажущийся конечный период полувыведения рассчитывается как ln(2)/k_ei
UPCr	Соотношение белок/креатинин в моче
US	Соединенные Штаты Америки
USAN	Наименование, принятое в Соединенных штатах
VEGFR2	Рецептор 2 фактора роста эндотелия сосудов
WBC	Белые кровяные тельца
WHO	Всемирная организация здравоохранения
XL184	Номер продукта, используемый Exelixis для разработки компаунда с обозначением кабозантиниба USAN/INN

- 5 043824

Подробное описание сущности изобретения

Как указано выше, изобретение относится к способу лечения местно-распространенной или метастатической солидной опухоли, включающему введение жидкой композиции соединения формулы I или соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение 1 известно под своим химическим названием N-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид и под названием кабозантиниб (также упоминается как XL184). COMETRIQ™ (оральные капсулы Кабозантиниб S-Малата) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 29 ноября 2012 г. для лечения пациентов с прогрессирующим метастатическим медуллярным раком щитовидной железы (МТС). CABOMETYX™ (таблетки для перорального применения Кабозантиниб SМалата) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 25 апреля 2016 г. для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы (RCC) у пациентов, которые ранее получали антиангиогенную терапию. Кабозантиниб получают в виде L-малата N-(4- {[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида. В WO 2005/030140, полное содержание которого включено в данный документ посредством ссылки, раскрывается способ получения соединения (пример 48), и раскрывается терапевтическая активность этого соединения для ингибирования, регулирования и/или модуляции сигнальной трансдукции киназ (анализы, табл. 4, запись 289). Пример 48 начинается с параграфа [0353] в WO 2005/030140. Информация для соединения 1 доступна в FDA по адресу http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=20 8692 (последний раз была посещена 19 декабря 2016 г.) и включена в данный документ посредством ссылки.

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, составленную для перорального введения в жидкой форме. При сравнении с твердыми формами, например, препаратом в форме таблетки, капсулы, саше или порошкообразной формы, жидкие фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение формулы I или соединение 1, которое может быть (L)-малатной солью или (D)-малатной солью, обеспечивает значительно меньшую межиндивидуальную или индивидуальную изменчивость воздействия. Например, как опубликовано в Nguyen, L. et al., Pharmacokinetics of cabozantinib tablet and capsule formulations in healthy adults, (2016), Anti-Cancer Drugs 2016, 27:669-678 (раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки), значения фармакокинетических параметров C_max, AUC₀._t, и AUC_0-inf в плазме были очень изменчивыми среди участников исследования, варьируя от (то есть % CV около 48-72%, 42-56% и 38 -41% для таблеток 20, 40 и 60 мг (в пересчете на свободное основание, FBE) в таблетках с концентрацией кабозантиниба, соответственно). Табл. 1 (воспроизведенная из Nguyen, L. et al., ссылка приведена в этом документе) суммирует параметры PK в плазме крови, обнаруженные, когда здоровым пациентам вводили однократную дозу 140 мг (эквивалент свободного основания, FBE) кабозантиниба или малатной соли соединения 1. Значения фармакокинетических параметров C_max, AUC_0-t и AUC_0-inf в плазме были сильно изменчивы среди участников исследования (т.е. % CV около 54, 44, 46 и 43%, 37 и 39% для 140 мг (эквивалент свободного основания, FBE), доза лечения кабозантинибом в таблетках и капсулах, соответственно).

Таблица 1. Сводный перечень фармакокинетических параметров плазмы кабозантиниба от здоровых людей, которым вводили однократную пероральную дозу таблеток или капсул, содержащих 140 мг кабозантиниба (эквивалент свободного основания, FBE)

Фармакокинетический параметр Лечение таблетками Лечение капсулами (среднее значение ± (среднее значение ± CV%)^b

CV%)^a

С_тах (НГ/МЛ)	702 ± 54	554 ±43
tmax (ч)	3,49 (1,99, 24,00)	4,00 (2,00, 5,04)
AUCo-t (нг х ч/мл)	61 900 ±44	54 900 ±37
AUCo-inf (нг х ч/мл)	65 800 ± 46	58 300 ±39
9/2 (ч)	115 ± 31	112 ±26
CL/F (1/ч)	2,61 ±49	2,69 ±32
VZ/F (1)	424 ± 58	426 ± 37

AUC - площадь под кривой концентрации в плазме - время;

CL/F, клиренс при пероральном приеме препарата; CV коэффициент изменчивости.

а Лечение А (тест): 140 мг дозы (2x20+1x100 мг) лекарственной формы в виде таблеток XL184 (кабозантиниб); (n=72).

^b Лечение Б (ссылка): 140 мг дозы (3x20+1x80 мг) лекарственной формы в виде капсул XL184 (кабозантиниб); (n=72).

- 6 043824 сМедиана (минимум, максимум) представлены.

В этих и других вариантах осуществления соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде жидкой фармацевтической композиции, где жидкая фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель. В конкретном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в настоящем документе, включает как перечисленные соединения, так и отдельные изомеры и смеси изомеров. В каждом случае соединение формулы I включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты перечисленных соединений и любые отдельные изомеры или их смесь изомеров.

В других вариантах осуществления соединение формулы I или соединение 1 может представлять собой (Ь)-малатную соль (также называемую в этом документе солью S-малата) или (D)-малатную соль (также называемую солью R-малата). Малатная соль соединения формулы I и соединения 1 раскрыта в PCT/US 2010/021194 и заявке на патент США № 61/325095, полное содержание каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки.

В других вариантах осуществления соединение формулы I может представлять собой малатную соль.

В других вариантах осуществления соединение формулы I может представлять собой (D)-малатную соль.

В других вариантах осуществления соединение формулы I может представлять собой (Ь)-малатную соль.

В других вариантах осуществления соединение 1 может быть малатной солью.

В других вариантах осуществления соединение 1 может представлять собой (D)-малатную соль.

В других вариантах осуществления соединение 1 может представлять собой (L)-малатную соль.

В другом варианте осуществления малатная соль находится в кристаллической форме N-1 соли (L) малата и/или (D) малата соединения 1, как описано в заявке на патент США № 61/325095. В другом варианте осуществления малатная соль представляет собой кристаллическую форму N-2 соли (L) малата и/или соли (D) малата соединения 1, как описано в заявке на патент США № 61/325095. В еще одном варианте осуществления малатная соль представляет собой смесь форм N-1 и N-2 соли (L) малата и/или соли (D) малата соединения 1, как описано в заявке на патент США с серийным номером 61/325095. Смотри также WO 2008/083319 для свойств кристаллических энантиомеров, включая N-2 кристаллические формы (L)-малатной соли (также называемой солью S-малата) или (D)-малатной соли (также упоминаемой в виде соли R-малата) и/или N-1 кристаллических форм соли (Ь)-малата (также называемой солью S-малата) или соли (D)-малата (также называемой солью R-малата) соединения 1. Способы изготовления и характеристики таких форм полностью описаны в PCT/US 10/21194, который полностью включен в данный документ посредством ссылки.

В одном варианте осуществления соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в день. В еще одном варианте осуществления соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят натощак (то есть без еды) в течение приблизительно двух часов до и 1 час после введения.

В другом варианте осуществления соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально один раз в день в виде жидкой композиции.

В другом варианте осуществления соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в виде его свободного основания или малатной соли в виде жидкой композиции.

В различных вариантах осуществления однократная доза жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, например соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, обеспечивает межиндивидуальную или индивидуальную изменчивость воздействия менее 30% или менее 25%, или менее 20%, или менее 19%, или менее 18%, или менее 17%, или менее 16%, или менее 15%, или менее 14%, или менее 13%, или менее 12%, или менее 11%, или менее 10%. В различных вариантах осуществления экспозиция представлена некомпартментным параметром РК, выбранным из группы, состоящей из AUC₀._t, AUC₀_₂₄, AUC₀_₇₂, AUC₀__inf, C_max, tmax, kd и t_1/2. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция по настоящему изобретению при дозировании в виде однократной дозы обеспечивает изменчивость AUC₀__t, AUC₀_₂₄, AUC₀_₇₂, AUC₀__inf, или C_max в индивидуальных или межиндивидуальных воздействиях менее 30% или менее 25%, или менее 20%, или менее 19%, или менее 18%, или менее 17%, или менее 16%, или менее 15%, или менее 14%, или менее 13%, или менее 12%, или менее 11%, или менее 10%. В некоторых вариантах осуществления жидкая композиция по настоящему изобретению при дозировании в виде однократной дозы обеспечивает изменчивость AUC₀-_t, AUC₀-₂₄, AUC₀-₇₂, AUC₀-_inf или C_max в индивидуальных или межиндивидуальных воздействиях менее 30% или менее 25%, или менее 20%, или менее 19%, или менее 18%, или менее 17%, или менее 16%, или менее 15%, или менее 14%, или менее чем 13%, или менее чем 12%, или менее чем 11%, или менее чем 10% относительно композиции таблетки, содержащей соединение формулы I или его

- 7 043824 фармацевтически приемлемую соль, например соединение 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

В вышеуказанных связанных вариантах осуществления однократная доза может включать однократную дозу около 200 мг, 190 мг, 180 мг, 170 мг, 160 мг, 150 мг, 140 мг, 130 мг, 120 мг, 110 мг, 100 мг, 90 мг, 80 мг, 70 мг, 60 мг, 50 мг, 40 мг 30 мг, 20 мг или 10 мг соединения формулы I или соединения 1, которое может быть (L)-малатом (также называемым здесь S-малатом) или (D)-мαлатом (также называемым здесь R-малатом). В различных вариантах осуществления указанные выше однократные дозы включают кабозантиниб.

Количество вводимого соединения формулы I или соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли будет варьироваться. В одном варианте осуществления соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от около 1 до около 200 мг, или от около 5 до около 175 мг, или от около 10 до около 100 мг, например 190 мг, 180 мг, 170 мг, 160 мг, 150 мг, 140, мг, 130 мг, 120 мг, 110 мг, 100 мг, 90 мг, 85 мг, 80 мг, 75 мг 70 мг, 65 мг, 60 мг, 55 мг, 50 мг, 45 мг, 40 мг, 35 мг, 30 мг, 25 мг, 20 мг или 15 мг в фиксированном объеме жидкой дозы, например, в объеме от около 1,0 до около 100 мл или, например, от около 10 до около 100 мл на стандартную дозу. В другом варианте осуществления количество соединения формулы I или соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли вводят в количестве 190 мг, 180 мг, 170 мг, 160 мг, 150 мг, 140 мг, 130 мг. 120 мг, 110 мг, 100 мг, 90 мг, 85 мг, 80 мг, 75 мг, 70 мг, 65 мг, 60 мг, 55 мг, 50 мг, 45 мг, 40 мг, 35 мг, 30 мг, 25 мг, 20 мг или 15 мг на единицу объема (эквивалентно суточной дозе или однократной дозе, или некоторой фракции или ее части) в диапазоне от около 1 до около 100 мл или от около 10 до около 100 мл на дозу. В другом варианте осуществления количество соединения формулы I или соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли вводят в количестве около 140, около 80, около 60, около 40 или около 20 мг на единицу объема (эквивалентная суточной дозе или однократной дозе, или некоторой фракции или ее части) в диапазоне от около 1 до около 100 мл или от около 10 до около 100 мл на однократную дозу. В другом варианте осуществления количество соединения формулы I или соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли вводят в объеме в диапазоне от около 1 до около 100 мл или от около 10 до около 100 мл на дозу (эквивалентно суточной дозе, или однократной дозе, или некоторой фракции или ее части), где каждая доза содержит приблизительно 60 мг, или приблизительно 40 мг, или приблизительно 20 мг соединения формулы I или соединения 1, или фармацевтически приемлемой их соли, например, (L)-малата (также называемым S-малатом) или (D)-малата (также называемым R-малатом), и/или N-1 кристаллических форм (Ь)-малата (также называемым S-малатом) или (D)-малата (также называемым Rмалатом) соединения 1.

В этих и других вариантах осуществления соединение формулы I или соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально один раз в день в виде его свободного основания или в виде малатной соли в виде жидкой лекарственной формы, предпочтительно в суточной дозе, или однократной дозе или ее фракции или части. В следующем варианте осуществления соединение 1 вводят в виде (L)-малата (также называемым S-малата) или (D)-малата (также называемым R-малатом). В дополнительном варианте осуществления вводят до и включая 150 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 140 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 130 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 120 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 110 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 100 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 95 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 90 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 85 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 80 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 75 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 70 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 65 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 60 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 55 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 50 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 45 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 40 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 35 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 30 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 25 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 20 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 15 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли; вводят до и включая 10 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

- 8 043824 вводят до и включая 5 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, от около 50 до около 95% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или от около 1 до около 30% TPGS (мас./мас.) и/или от около 0,5 до около 20% этанола (мас./мас). В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, от около 70 до около 90% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или от около 5 до около 20% TPGS (мас./мас.) и/или от около 1 до около 15% этанола (мас./мас).

В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, от около 80 до около 90% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или от около 5 до около 15% TPGS (мас./мас.) и/или от около 1 до около 10% этанола (мас./мас).

В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, около 85% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или около 10% TPGS (мас./мас.) и/или около 5% этанола (мас./мас).

В этих и других вариантах осуществления жидкую композицию, содержащую соединение 1, вводят перорально один раз в день натощак в качестве его свободного основания или в виде малатной соли (например, (L)-малатной соли, которая также упоминается как S-малатная соль или (D)-малатная соль, которая также называется солью R-малата) нуждающемуся в этом пациенту. В дополнительном варианте осуществления вводят до и включая 150 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 130 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 120 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 110 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 100 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 95 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 90 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 85 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 80 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 75 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 70 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 65 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 60 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 55 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 50 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 45 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 40 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 35 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 30 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 25 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 20 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 15 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 10 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли;

вводят до и включая 5 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, от около 50 до около 95% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или от около 1 до около 30% TPGS (мас./мас.) и/или от около 0,5 до около 20% этанола (мас./мас).

В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, от около 70 до около 90% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или от около 5 до около 20% TPGS (мас./мас.) и/или от около 1 до около 15% этанола (мас./мас).

В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, около 85% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или около 10% TPGS (мас./мас.) и/или

- 9 043824 около 5% этанола (мас./мас).

В различных вариантах осуществления пациент с солидной опухолью, например, местнораспространенной или метастатической солидной опухолью, может лечиться соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью в виде жидкой композиции, содержащей 140 мг, 80 мг, 60 мг, 40 мг или 20 мг соединения 1, которое вводят перорально один раз в день натощак в виде его свободного основания или в виде малатной соли (например, соли (L)-малата, которую также называют солью S-малата или соли (D)-малата, которую также называют солью R-малата).

В различных вариантах осуществления пациент с солидной опухолью, например, местнораспространенной или метастатической солидной опухолью, может лечиться кабозантинибом (S)малатом, который вводится перорально один раз в день натощак в виде жидкой лекарственной формы, содержащей кабозантиниб (S)-малат.

В дополнительном варианте осуществления кабозантиниб (S)-малат вводят в жидкой фармацевтической композиции, содержащей 140 мг, 80 мг, 60 мг, 40 мг или 20 мг кабозантиниба, перорально один раз в день натощак. В дополнительном варианте осуществления, как показано в табл. 1, кабозантиниб (S)-малат вводят в жидкой фармацевтической композиции, которая содержит один или несколько наполнителей, носителей или разбавителей. В зависимости от типа фармацевтической композиции фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран из любого одного или комбинации носителей, известных в данной области. Выбор фармацевтически приемлемого носителя частично зависит от желаемого способа введения, который будет использоваться. Для фармацевтической композиции этого описания, то есть одного из активного соединения(й) или кристаллической формы одного из активного соединения(ий) формулы I или соединения 1, носитель должен быть выбран так, чтобы по существу поддерживать конкретную форму активного соединения(ий), независимо от того, является ли оно кристаллическим или нет. Другими словами, носитель не должен существенно изменять форму активного соединения(й), и при этом носитель не должен быть несовместим с формой активного соединения(й), например, вызывая какой-либо нежелательный биологический эффект или иным вредным образом взаимодействуя с любым другим компонентом(ами) фармацевтической композиции. Различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций и известные методики их массового приготовления и последующего производства в единичных дозированных формах, используются для изготовления фармацевтических композиций, описанных здесь, и описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, 2005, ed. D. B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York. Количество носителей и наполнителей, используемых в композиции, может варьироваться пропорционально в зависимости от количества используемого активного ингредиента (то есть соединения формулы I или соединения I или его фармацевтически приемлемой соли). Например, в каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, от около 50 до около 95% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или от около 1 до около 30% TPGS (мас./мас), и/или от около 0,5 до около 20% этанола (мас./мас).

В каждом из вышеупомянутых примеров количество соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли смешивают с одним или несколькими носителями для приготовления пероральной композиции, содержащей, например, около 85% ПЭГ-400 (мас./мас.) и/или около 10% TPGS (мас./мас), и/или около 5% этанола (мас./мас).

Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, воду, физиологический раствор, водную декстрозу, глицерин, этанол и тому подобное; солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и диметилформамид; масла, такие как хлопковое масло, арахисовое масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана; или смеси этих веществ и тому подобное, чтобы тем самым образовать раствор или суспензию.

Жидкие фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в области фармацевтических препаратов, например, см. Remington Pharmaceutical Sciences, 18-е издание. (Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, 1990).

Фармацевтически приемлемые адъюванты, известные в области фармацевтических композиций, также могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению. Они

- 10 043824 включают консервирующие, смачивающие, суспендирующие, подслащивающие, ароматизирующие, вкусовые, эмульгирующие и дозирующие агенты, но не ограничиваются ими. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и тому подобным. Также может быть желательно включить изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия и тому подобное. При желании фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также содержать незначительные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные агенты и антиоксиданты, такие как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат и бутилированный гидрокситолуол. Фармацевтические композиции обычно содержат от около 0,5 до около 99,5 мас.% активного соединения(й) или твердой формы активного соединения(й) и от 99,5 до 0,5 мас.% подходящего фармацевтического наполнителя. В одном примере композиция будет содержать от между около 1 до около 75 % активного соединения, а остальное представляет собой подходящие фармацевтические наполнители или другие вспомогательные вещества, как обсуждается здесь.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы получают, например, путем растворения, диспергирования и т. д. одного или нескольких соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой соли и необязательных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, полиэтиленгликоль (ПЭГ), этанол и т.п.; и дополнительно включающий солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид; масла, в частности хлопковое масло, арахисовое масло, масло кукурузного зародыша, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбитана; или смеси этих веществ и тому подобное, чтобы тем самым образовать раствор или сус пензию.

Суспензии, в дополнение к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, та кие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ, и тому подобное.

Таблица 2. Пример жидкой композиции, содержащей кабозантиниб (S)-малат

Ингредиент	Теоретическое количество (мг/единица дозы)
Доза 20 мг	Доза 40 мг	Доза 60 мг
Кабозантиниб (8)малат	25,34	50,68	76,02
Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400)	2934,88	5869,77	8804,65
сукцинат d-a- токоферилполиэтиленгликоля (TPGS)	345,28	690,56	1035,84
Этанол	172,64	345,28	517,92
Ароматизаторы	3,45	6,91	10,36
Всего	3481,60	6963,19	10444,79

В еще одном варианте осуществления (S)-малат кабозантиниба вводят перорально один раз в день.

В дополнительном варианте осуществления количество (S)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 140 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (S)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 120 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (S)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 80 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (S)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 60 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (S)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 40 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (S)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 20 мг.

В еще одном варианте осуществления (R)-малат кабозантиниб вводят перорально один раз в день.

В дополнительном варианте осуществления количество (Я)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 140 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (К)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 120 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (К)-малата кабозантиниба, которое вводят

- 11 043824 перорально один раз в день, составляет 80 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (R)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 60 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (R)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 40 мг.

В дополнительном варианте осуществления количество (R)-малата кабозантиниба, которое вводят перорально один раз в день, составляет 20 мг.

В другом варианте осуществления соединение 1 вводят перорально в виде его свободного основания или малатной соли (например, (L)-малата, который также называют S-малатом, или (D)-малата, который также называют R-малатом) один раз в день в жидкой фармацевтической композиции, как указано в следующей табл. 3.

Таблица 3. Пример жидкой композиции, содержащей кабозантиниб (S)-малат

Ингредиент	(% мас./мас.)
Соединение 1	0,73
Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400)	84,30
сукцинат d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS)	9,92
Этанол	4,96
Ароматизаторы	0,10
Всего	100

В другом варианте осуществления соединение 1 вводят перорально в виде его свободного основания или малатной соли ((L)-малатной соли (также называемой S-малатной солью) или (D)-малатной соли (также называемой R-малатной солью)) один раз в день в жидкой фармацевтической композиции, как указано в следующей табл. 4.

Таблица 4. Пример жидкой композиции, содержащей кабозантиниб (S)-малат

Ингредиент	Теоретическое количество (мг/единица дозы)
Соединение 1	175,00
Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400)	20268,53
сукцинат d-a- токоферилполиэтиленгликоля (TPGS)	2384,53
Этанол	1192,27
Ароматизаторы	23,85
Всего	24044,18

В другом варианте осуществления соединение 1 вводят перорально в виде его свободного основания или малатной соли ((L)-малатной соли (также называемой S-малатной солью) или (D)-малатной соли (также называемой R-малатной солью)) один раз в день в виде жидкой дозы, как указано в следующей табл. 5.

Таблица 5. Пример жидкой композиции, содержащей кабозантиниб (S)-малат

Ингредиент	Функция	% мас./мас.
Кабозантиниб (8)-малат	Активный ингредиент	0,73
Полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400)	Растворимость энхансера	84,30
сукцинат d-a- токоферилполиэтиленгликоля (TPGS)	Растворимость энхансера и стабилизатора	9,92
Этанол	Растворитель	4,96
Коричный ароматизатор	Вещество, исправляющее вкус лекарственного средства	0,10
Всего		100

Любая из жидких дозированных композиций, представленных выше, может быть отрегулирована в соответствии с дозой соединения 1 или его фармацевтически приемлемой солью. Таким образом, количество каждого из ингредиентов композиции может быть пропорционально отрегулировано, чтобы обеспечить жидкую композицию, содержащую различные количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, как предусмотрено в предыдущих параграфах. В другом варианте осуществления композиции могут содержать 20, 40, 60 или 80 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Иллюстративный пример введения жидкой фармацевтической композиции и лечение солидных опухолей

- 12 043824

Благодаря мощному ингибированию RTKs, включая MET, VEGFR и AXL, кабозантиниб продемонстрировал клиническую активность в качестве единственного агента как при прогрессирующем UC, так и при RCC.

Цели: Первичными целями исследования были: (1) определить время выведения радиоактивности ¹⁴С в мочу и кал после однократной оральной дозы 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С]XL184; (2) определить выход радиоактивности ¹⁴С в процентах от введенной дозы; (3) определить процент радиоактивности ¹⁴С, присутствующей в виде XL184 в плазме и моче в выбранные моменты времени после введения исследуемого препарата; и (4) оценить безопасность разовой дозы 175 мг XL184 (Lмалат), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, у субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин. Вторичными задачами исследования были: (1) определить фармакокинетику в плазме радиоактивности ¹⁴С и XL184 у здоровых мужчин после однократного перорального введения исследуемого препарата; (2) определить процент радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови с течением времени; и (3) оценить количество и вероятную структуру любых значимых метаболитов или продуктов разложения XL184 в плазме и моче.

Следующие цели РК, перечисленные выше, не будут рассмотрены в данном примере:

Первичная цель (3): определить процент радиоактивности ¹⁴С, присутствующий в виде XL184 в плазме и моче, в выбранные моменты времени после введения исследуемого препарата;

Вторичная цель (3): оценить количество и вероятную структуру любых значимых метаболитов или продуктов распада XL184 в плазме и моче.

Исследование было завершено в соответствии с планом.

Методология: Это было не маскированное, с введением одноразовой дозы, одноцентровое, с балансировкой по массе, исследование фазы 1 у здоровых добровольцев мужского пола. Было два периода исследования: период отбора, в течение которого испытуемые проходили оценку для определения их права на участие в исследовании, и период исследования, который начинался в день-1 (день 'регистрации'), когда исследуемый был принят в клинику Celerion. Исследуемые получали однократную рассчитанную пероральную дозу, которой было предназначено содержать в общей сложности 175 мг XL184 (Lмалата) и 100 мкКи ¹⁴С в час 0 дня 1; изначально они должны были оставаться в клинике до завершения всех запланированных последозовых процедур до утра дня 28. В качестве альтернативы, если бы были достигнуты сцинтилляционные отсчеты, исследуемые могли быть выписаны по индивидуальной основе до дня 28, если было выполнено одно из следующих условий: (1) >90% введенной радиоактивности было выведено в моче и фекалиях (с учетом радиоактивности при рвоте, если применимо); или (2) общая суточная радиоактивность составляла 1% или менее от введенной дозы в течение 2 дней подряд и >85% введенной радиоактивности было выведено. Тем не менее, исследуемые, которые были выписаны из клиники до дня 28, должны были вернуться в клинику для проведения всех оставшихся запланированных фармакокинетических заборов крови и оценки безопасности на день 28. Субъектов, не отвечающих критериям высвобождения радиоактивности к дню 28 можно попросить остаться в клинике или продолжить сбор мочи и кала на дому (возвращая образцы в клинику ежедневно) в течение дополнительных 7 дней (вплоть до дня 35). В связи с тем, что ко дню 35 исследуемые все еще не отвечали критериям высвобождения, исследуемым была предоставлена возможность отказаться от исследования или завершить дополнительный 14-дневный период сбора (либо в клинике, либо путем ежедневного посещения) со сборами мочи и кала и ежедневными запросами на побочные эффекты (АЕ). Все сборы мочи и кала для всех исследуемых прекратились после завершения запланированных мероприятий на день 49 независимо от процента извлеченной общей радиоактивной дозы.

Количество исследуемых (запланированное и проанализированное): 8 запланированных и 8 проанализированных

Диагноз и основные критерии приемлемости: Здоровые взрослые мужчины в возрасте от 19 до 55 лет, у которых скрининг и проверка уровня амилазы или липазы ниже верхнего предела нормы, минимум одно испражнение кишечника в день, и отсутствуют признаки обструкции мочеиспускания или затруднения мочеиспускания при скрининге.

Тестируемый продукт, доза и способ введения, а также номера партий: XL184 (L-малат), содержащая [¹⁴C]-XL184 (доза 100 мкКи) была приготовлена в виде дозирующего раствора. Каждый дозируемый раствор анализировали на содержание радиоактивности (измерение активности сцинтилляционным методом), радиохимическую чистоту и концентрацию XL184. Разовая доза перорального раствора в час 0 в день 1 выдавалась персоналом клиники. Доза вводилась через сцинтилляционный флакон. После дозирования сцинтилляционный флакон промывали 3 раза дистиллированной водой комнатной температуры, и исследуемому вводили полоскание. Остаточную радиоактивность определяли для каждой ампулы. Общий объем вводимой жидкости, включая исследуемое лекарственное средство с радиоактивной меткой, раствор для полоскания, и воду, вводимые для дозирования (в добавок к раствору для полоскания) были одинаковыми для каждого исследуемого.

Продолжительность лечения: Каждому субъекту вводили одну дозу 175 мг орального раствора XL184 (L-малата), содержащую [¹⁴C]-XL184 (100 мкКи).

- 13 043824

Препарат сравнения, доза и способ введения, а также номер партии: Неприменимо.

Критерии оценки:

Эффективность: Неприменимо (эффективность в данном исследовании не измерялась)

Фармакокинетика: Серийные кровь, мочу и кал собирали в определенное время после введения дозы. Как позволяют данные, стандартные некомпартментные фармакокинетические параметры, включающие площадь под кривой концентрации-времени, рассчитанную с использованием линейного трапецеидального суммирования от нулевой временной точки до точки времени t, где t представляет собой время последней измеримой концентрации (AUC₀._t), площадь под кривой концентрации-времени, рассчитанную с использованием линейного трапецеидального суммирования от точки времени ноль до точки времени 24 ч (AUC₀_₂₄), площадь под кривой концентрации-времени рассчитанную с использованием линейного трапецеидального суммирования от точки времени ноль до точки времени 72 ч (AUC₀_ ₇₂), площадь под кривой концентрации-времени от нулевой временной точки до бесконечности, AUC₀__inf=AUC₀__t + C_t/k_el, где k_el представляет собой константу скорости терминальной элиминации и Ct представляет собой последнюю измеряемую концентрацию (AUC₀__inf), максимальную наблюдаемую концентрацию (C_max), время максимальной концентрации (t_max), кажущаяся константа скорости терминальной элиминации, рассчитанная путем линейной регрессии терминальной линейной части кривой логарифмической зависимости концентрации от времени (k_el), и кажущийся конечный период полувыведения, рассчитанный как ln(2)/k_el (t_1/2), были рассчитаны по данным радиоактивности в плазме и цельной крови, и стандартные некомпартментные фармакокинетические параметры, включая AUC₀__t, AUC₀_₂₄, AUC₀__inf, C_max, t_max, kel и t_1/2, были рассчитаны по XL184 и/или концентрации метаболитов в плазме.

Как позволили данные, фармакокинетические параметры, включая концентрацию в моче (C_urine), количество, выделяемое в течение каждого интервала сбора, рассчитывается как C_urineχобъем мочи, почечный клиренс, совокупное количество дозы, выделяемой с мочой, процентное содержание в моче, извлеченной за интервал сбора, и кумулятивный процент дозы, извлеченной измочи, были рассчитаны по XL184 и концентрации метаболитов в моче. Концентрация в фекалиях (C_feces), количество, выделяемое в течение каждого интервала сбора, рассчитывается как C_fecesχвес фекалий, совокупное количество дозы, выделяемой с калом, процентная доля, дозы, полученной с калом за интервал сбора, и совокупный процент дозы, получаемой с калом, также рассчитывается по XL184 и концентрации метаболитов в кале.

Массовый баланс рассчитывали, как процент от общей введенной радиоактивности, извлеченной из мочи и фекалий. В целях расчета баланса массы количество вводимой радиоактивности определяли как общую радиоактивность в дозируемом растворе за вычетом любой радиоактивности, потерянной из-за рвоты (если она имела место), адсорбции в дозирующем флаконе и т. д.

Чтобы определить процент радиоактивности, связанной с эритроцитами в цельной крови во времени (ETR; рассчитывается только для моментов времени, когда собирается цельная кровь), было рассчитано следующее:

Количество радиоактивности ¹⁴С в плазме по сравнению с цельной кровью, скорректированное на гематокрит, в конкретные моменты времени сравнения (ETR=Xe/Xb=1-[Cpx(1-Hct)/Cb], где Xe и Xb обозначает количество радиоактивности в эритроцитах или цельной крови, соответственно. Значения гематокрита для дней -1, 2 и 4 были усреднены для использования в этом расчете.

Безопасность: Оценка безопасности включала оценки AEs, жизненно важных функций, электрокардиограмм (ECG), лабораторных исследований и сопутствующих лекарств. Серьезность побочных эффектов, степень тяжести и связь с исследуемым лечением были оценены исследователем. Степень тяжести определялась с помощью Критериев оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака (СТСАЕ) версии 4,0.

Термины нежелательных явлений были стандартизированы с использованием Медицинского словаря терминологии для регуляторной деятельности и сведены в таблицу по классу по поражению органов и систем органов и предпочтительному термину.

Метаболическое профилирование: Подробная информация о метаболическом профилировании была подготовлена отдельным пакетом компанией QPS, LLC. Результаты будут сообщены отдельно.

Статистические методы

Эффективность: Неприменимо (эффективность не измерялась в данном исследовании).

Фармакокинетика: Фармакокинетические параметры, указанные выше, были обобщены с использованием описательной статистики (к примеру, среднее значение, медиана, стандартное отклонение [SD], коэффициент вариации (CV), стандартная ошибка среднего значения, среднее геометрическое, минимум, максимум и размер пробы). Статистика вывода не рассчитывалась. Концентрация радиоуглерода в течение каждого периода сбора была определена для плазмы, цельной крови, мочи и кала. Чтобы определить процент радиоактивности, связанной с эритроцитами в цельной крови во времени (рассчитанной только для моментов времени, когда собирается цельна кровь), было рассчитано следующее: количество радиоактивности в плазме по сравнению с цельной кровью, скорректированное на гематокрит, в конкретное время точки сравнения (ETR=Xe/Xb=1-[Cpx(1-Hct)/Cb], где Xe и Xb обозначают количество радиоактивности в эритроците или цельной крови соответственно. Значения гематокрита для дней 1, 2 и 4 были ус- 14 043824 реднены для использования в этом расчете.

Безопасность: AEs и другие данные по безопасности были обобщены и перечислены в соответствующих случаях. Были представлены лабораторные значения для того, чтобы позволить оценку изменений после базовой линии. Данные по безопасности не были формально проанализированы.

Промежуточный анализ не проводился.

Сводка результатов:

Расположение исследуемых:

Было дозировано восемь исследуемых; за одним исследуемым следили в течение 37 дней, затем было отозвано согласие, в то время как за семью исследуемыми следили в течение 49 дней для сбора мочи и кала, и один из семи выбрал домашний сбор для окончательного продления на 14 дней.

Фармакокинетические результаты:

Восстановление радиоактивности

Представлена сводная информация о совокупном восстановлении (в процентах от дозы) в моче и кале после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малата), содержащей [¹⁴С] XL 184 (100 мкКи), здоровым мужчинам в следующей таблице.

Сведения (среднее значение ±SD и %CV) совокупного восстановления общей радиоактивности (в процентах от дозы) в моче и кале после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малата), содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи), здоровым исследуемым мужчинам, как проиллюстрировано ниже в табл. 6.

Таблица 6. Совокупное возвращение к норме общей радиоактивности

Совокупное возвращение к норме общей радиоактивности (в процентах от дозы) (п=8)
Моча	Фекалии	Всего
27,29±4,65 (17%)	53,79±4,52 (8%)	81,09±1,56 (2%)

Среднее восстановление радиоактивности 81,09% было достигнуто в течение 48 дней, и радиоактивность была в основном устранена в фекалиях (53,79%) и остальное в моче (27,29%). Менее 1% общей средней радиоактивности было извлечено из кала и мочи после 28-го дня после введения дозы.

Радиоактивность в плазме и цельной крови

Сводка фармакокинетических параметров плазмы и цельной крови для общей радиоактивности после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малат), содержащего [¹⁴С] XL 184 (100 мкКи)), субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, представлена в следующей таблице.

Сведения (среднее ±значение SD и % CV) фармакокинетических параметров плазмы и цельной крови для общей радиоактивности после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴С] XL 184 (100 мкКи) субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, как проиллюстрировано ниже в табл. 7.

Таблица 7. Фармакокинетические параметры плазмы и цельной крови для общей радиоактивности после однократного перорального введения 175 мг XL 184

Параметры	Плазма	Цельная кровь	% Отношение плазмы к цельной крови
Стах, НГЭКВ/МЛ	2000±429 (21)	1200±243 (20)	167±12,4 (7)
tmax, Ч	2,00(1,00, 4,00)	2,00 (1,98, 2,00)	NA
AUCo-t, ч· нгЭкв/мл	259000±42700 (16)	54100±10300(19)	487±73,3 (15)
AUCo-24, ч· нгЭкв/мл	31400±6380 (20)	19600±3780 (19)	160±6,65 (4)
AUCo-72, ч· нгЭкв/мл	89700±19000 (21)	54100±10300(19)	165±11,1 (7)
AUCo-inf, ч· нгЭкв/мл	306000±59500 (19)	NR	NA
kel, 1/ч	0,00308±0,00182 (59)	NR	NA
tl/2, Ч	269±93,2 (35)	NR	NA

^а: медиана (диапазон);

NR: Не сообщается (так как отношение AUCo._t/AUC_o._mf<0,80);

ΝΑ: Неприменимо

Стах максимальная наблюдаемая концентрация;

Т_тах время максимальной концентрации;

AUC₀-t - площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

- 15043824

AUC_0-24, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

AUCo_-72, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

AUC_0-inf - площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

нгЭкв - эквивалентное количество свободного основания XL184, необходимое для получения измеренного или рассчитанного количества общей радиоактивности;

kel - константа скорости терминальной элиминации;

ti_/2 кажущийся конечный период полувыведения.

После однократного перорального введения дозы максимальная радиоактивность в плазме и цельной крови была достигнута около через 2 ч (в среднем) со средним значением Cmax, равным 2000 и 1200 нгЭкв/мл, соответственно. Среднее значение периода полувыведения для общей радиоактивности в плазме составило 269 ч. Средние значения системного воздействия (AUC_0-24 и AUC_0-72) в плазме были около в 1,6 раза выше, чем в цельной крови.

Радиоактивность присутствует в эритроцитах и цельной крови

Общая процентная средняя концентрация радиоактивности, присутствующая в эритроцитах по отношению к цельной крови, варьировалась от 0,174±4,51 до 12,3±3,71 в течение 72 ч после однократного введения, что указывает на то, что радиоактивность присутствовала в основном в плазме и не была заметно связана с эритроцитами.

Фармакокинетические параметры XL184 и его метаболитов в плазме

XL184 и метаболиты XL184, полудимер, XL184-N-оксид, XL184-сульфат и пара-фторанилин (p-FA) измеряли в образцах плазмы от субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, после однократного перорального введения 175 мг XL184, содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи), подтвержденным методом ЖХ/МС/МС. Концентрации p-FA были ниже нижнего предела количественного определения во всех временных точках для всех субъектов. Сведения фармакокинетических параметров плазмы для XL184 и метаболитов полудимера XL184, XL184-N-оксида и сульфата XL184 представлена в следующей таблице.

Сведения (среднее значение±SD и % CV) фармакокинетических параметров в плазме для XL184 и выбранных метаболитов после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи), субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, определяемых по подтвержденному ЖХ/МС/МС методу, как проиллюстрировано ниже в табл. 8.

Таблица 8. Фармакокинетические параметры плазмы для XL184 и выбранных метаболитов после ________однократного перорального введения 175 мг XL184________

Параметры	XL184	XL184- Полудимер	ХЫ84-Х-Оксид	XL184- Сульфат
Стах, НГ/МЛ	1250±238 (19)	52,9±17,3 (33)	118±33,7(28)	236±66,7 (28)
Т_тах, Ч	1,49 (1,00, 3,00)	18,99 (5,00, 24,10)	13,50 (2,00, 24,30)	24,00 (3,00, 48,00)
AUCo-24, ч· нг/мл	14300±2600 (18)	1080±341 (32)	2030±682 (34)	3970±1350 (34)
AUCo-72, ч· нг/мл	35000±6770(19)	3120±976 (31)	5610±1940 (35)	12600±4180 (33)
AUCo-t, ч· нг/мл	67200±6880(10)	6540±1680 (26)	10100±3210(32)	28900±10700 (37)
Отношение¹³, %	NA	9,93±3,20 (32)	15,0±3,80 (25)	42,9±14,4 (33)
Отношение⁰, %	60,2±7,05 (12)	5,97±1,91 (32)	8,82±1,48 (17)	25,0±6,60 (26)
AUCo-inf, ч· нг/мл	68000±6910 (10)	6770±1700 (25)	10300±3170 (31)	29500±10600 (36)
kel, 1/ч	0,00712±0,00176 (25)	0,00807±0,00218 (27)	0,00846±0,00256 (30)	0,00859±0,0022 (26)
6/2, Ч	102±23,3 (23)	91,8±25,4 (28)	89,2±29,2 (33)	86,0±24,3 (28)

^а:медиана (диапазон);

^b: отношение AUC₀-_t (метаболит)/AUC₀__t (родительское);

^с:отношение AUC₀-_t (каждый аналит)/AUC₀__t (родительское+3 измеренных метаболита);

NA: Неприменимо;

C_max максимальная наблюдаемая концентрация;

Tmax время максимальной концентрации;

AUC₀-_t площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концен- 16 043824 трации;

AUCo-24 площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

^AUC0-72, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

AUC_0-inf площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

kel, константа скорости терминальной элиминации;

t_1/2 кажущийся конечный период полувыведения.

Основным циркулирующим соединением в плазме был XL184, который быстро всасывался после перорального введения и выводился относительно медленно. После однократного перорального введения дозы средние пиковые концентрации XL184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата в плазме были достигнуты около через 1,49, 18,99, 13,50 и 24,00 ч (в среднем) со средним значением C_max1250, 52,9, 118 и 236 нг/мл, соответственно. Средние расчетные периоды полувыведения XL184, XL184полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата составили 102, 91,8, 89,2 и 86,0 ч, соответственно.

Для метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата средние отношения воздействия метаболита относительно родительского XL184 (AUC₀._t (метаболит)/AUC_0-t (родительское)) составили 9,93%, 15,0%, и 42,9%, соответственно. Средние отношения воздействия для родителя и метаболитов полудимера XL184, XL184-N-оксида и XL184-сульфата по отношению к общему воздействию (AUC_0-t (каждый аналит AUC_0-t (родительское+3 измеренных метаболита)) составили 60,2, 5,97, 8,82 и 25,0% соответственно.

Результаты безопасности

В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти, других SAEs, прекращений из-за AEs или других значимых AEs. В течение 4 ч после введения препарата не было рвоты. Шесть субъектов (75%) сообщили о 36 TEAEs, большинство из которых были легкой степени тяжести (СТСАЕ 1 класс). Исключением был один случай лечения, связанный с головокружением, которое было умеренным (степень СТСАЕ 2) по степени тяжести. Большинство TEAEs (31/36, 86%) разрешается в течение 1-3 дней.

Помимо предпочтительных терминов головная боль и метеоризм, которые оба были описаны у трех (37,5%) субъектов, все остальные предпочтительные термины были указаны только по одному субъекту каждый. Пять субъектов (62,5%) сообщили о TEAEs, которые были оценены как связанные с исследуемым лечением.

Не было клинически значимых изменений по сравнению с исходным уровнем в каких-либо лабораторных значениях. Не было отмечено каких-либо существенных результатов исследования показателей жизнедеятельности или оценки ЭКГ.

Заключение: Была предприняты все меры для того, чтобы пациенты оставались в клинике до получения 90%-ного сбора введенной радиоактивности.

После перорального введения одной дозы 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴С]XL184, средний сбор общей радиоактивности 81,09% был достигнут в течение 48 дней. Менее 1% общей средней радиоактивности извлекалось из фекалий и мочи после 28-го Дня после введения дозы. Радиоактивность была в основном удалялась в фекалиях: (53,79%) и остаток в моче (27,29%). Пиковая радиоактивность в плазме и цельной крови была достигнута приблизительно через 2 ч (в среднем) со средним значением C_max, равным 2000 и 1200 нгЭкв/мл соответственно. Период полувыведения общей радиоактивности в плазме был определен со средним значением 269 ч. Средние значения системного воздействия (AUC_0-24 и AUC_0-72) в плазме были около в 1,6 раза выше, чем в цельной крови. Средний процент общей концентрации радиоактивности, связанной с эритроцитами, относительно цельной крови указывает на то, что радиоактивность присутствовала в основном в плазме и не была заметно связана с эритроцитами.

Основным циркулирующим соединением в плазме был XL184, который быстро всасывался после перорального введения и выводился относительно медленно. После однократного перорального введения дозы средние пиковые концентрации XL184 и метаболитов XL184-пoлyдимepa, ХЕ184-N-оксидα и XL184 сульфата в плазме были достигнуты около через 1,49, 18,99, 13,50 и 24,00 ч (медиана) со средним значением C_max 1250, 52,9, 118 и 236 нг/мл, соответственно; средние расчетные периоды полувыведения составляли 102, 91,8, 89,2 и 86,0 ч, соответственно.

Для метаболитов ХЕ184-полудимера, ХЕ184-Ч-оксида и XL184-сульфата средние отношения воздействия метаболита относительно родительского XL184 (AUC₀-_t (метаболит)/AUC₀__t (родительское)) составили 9,93%, 15,0%, и 42,9%, соответственно. Средние отношения воздействия для родительского и метаболитов полудимера XL184, XL184-N-оксида и XL184-сульфата по отношению к общему воздействию (AUC₀._t (каждый аналит AUC_0-t (родительский+3 измеренных метаболита)) составили 60,2, 5,97, 8,82 и 25,0%, соответственно.

Лечение было хорошо переносимым. Не было случаев смерти, других SAEs, прекращений из-за AEs или других значимых AEs. Шесть субъектов (75%) сообщили о 36 TEAEs, большинство из которых были легкой степени тяжести (СТСАЕ 1 класс); никакие не были серьезными. Помимо предпочтительных терминов головная боль и метеоризм, которые оба были описаны у трех (37,5%) субъектов, все остальные предпочтительные термины были указаны только по одному субъекту каждый. Большинство

- 17 043824

TEAEs были преходящими и разрешались в течение 1-3 дней. Не было никаких заметных клинических лабораторных результатов или других проблем безопасности.

Варианты осуществления

Изобретение дополнительно определяется следующими не ограничивающими вариантами осуществления.

Вариант осуществления 1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I

Формула I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, где

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой галоген и

Q представляет собой CH или N.

Вариант осуществления 2. Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, отличающаяся тем, что соединение формулы I представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение 1

Вариант осуществления 3. Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 2, отличающаяся тем, что соединение 1 представляет собой L-малат (или S-малат).

Вариант осуществления 4. Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 2, отличающаяся тем, что соединение 1 представляет собой D-малат (или R-малат).

Вариант осуществления 5. Композиция жидкого состава в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, отличающаяся тем, что количество соединения формулы I или соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, присутствующих в жидком составе, составляет от около 1 до около 200 мг.

Вариант осуществления 6. Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 5, отличающаяся тем, что количество соединения формулы I или соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли, присутствующих в жидкой композиции, составляет около 60 или около 40 мг, или около 20 мг соединения формулы I или соединения 1, или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 7. Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с вариантом осуществления 1, отличающаяся тем, что жидкая композиция обеспечивает меньшую изменчивость воздействия между субъектами (% CV около 10% для AUC_0-t и AUC_0-inf; ссылка: Lacy et al., 2015 DMD 43: 11901207) относительно состава таблетки ((% CV около 44% для AUC_0-t и около 46% для AUC_0-inf; ссылка: Nguyen et a.l, 2016 Anticancer Drugs 27:669-78) при введении разовой дозы жидкой фармацевтической композиции.

Вариант осуществления 8. Способ лечения местно-распространенных или метастатических солидных опухолей, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I:

Формула I или его фармацевтически приемлемую соль или жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, где

R¹ представляет собой галоген;

R² представляет собой галоген и

- 18 043824

Q представляет собой CH или N, и при том, что введение однократной дозы жидкой фармацевтической композиции пациенту обеспечивает меньшую изменчивость воздействия между субъектами (% CV около 10% для AUC_0-t и AUC₀__inf;

ссылка: Lacy et al., 2015 DMD 43:1190-1207) относительно состава таблетки ((% CV около 44% для

AUC_0-t и около 46% для AUC_0-inf; ссылка: Nguyen et al., 2016 Anticancer Drugs 27:669-78).

Вариант осуществления 9. Способ в соответствии с вариантом осуществления 8, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 10. Способ в соответствии с вариантом осуществления 9, отличающийся тем, что соединение 1 вводят в виде L-малата (или S-малата).

Вариант осуществления 11. Способ в соответствии с вариантом осуществления 9, отличающийся тем, что соединение 1 вводят в виде D-малата (или R-малата).

Вариант осуществления 12. Способ по любому из вариантов осуществления 8-11, отличающийся тем, что местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями являются запущенные UC или RCC.

Вариант осуществления 13. Способ в соответствии с вариантом осуществления 9, отличающийся тем, что соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в жидкой фармацевтической композиции один раз в день натощак в количестве 100 мг, 95 мг, 90 мг, 85 мг, 80 мг, 75 мг, 70 мг, 65 мг, 60 мг, 55 мг, 50 мг, 45 мг, 40 мг, 35 мг, 30 мг, 25 мг, 20 мг, 15 мг, 10 мг или 5 мг.

Вариант осуществления 14. Способ в соответствии с вариантом осуществления 13, отличающийся тем, что соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту в жидкой фармацевтической композиции один раз в день натощак в количестве 60, 40 или 20 мг.

Вариант осуществления 15. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 9-14, отличающийся тем, что полный серологический ответ наблюдают у пациентов, которых лечат жидкой фармацевтической композицией, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 16. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 9-14, отличающийся тем, что полный серологический ответ наблюдают у пациентов, которых лечат жидкой фармацевтической композицией, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 17. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 9-14, отличающийся тем, что стабильное заболевание наблюдают у пациентов, которых лечат соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью.

Получение соединения 1. Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (соединение А-1)

Исходную 1,1-циклопропандикарбоновую кислоту обрабатывали тионилхлоридом (1,05 эквивалента) в приблизительно 8 объемах изопропилацетата при 25°С в течение 5 ч. Полученную смесь затем обрабатывали раствором 4-фторанилина (1,1 эквивалента) и триэтиламина (1,1 эквивалента) в изопропилацетате (2 объема) в течение 1 ч. Суспензию продукта гасили 5N раствором NaOH (5 объемов) и водную фазу удаляли. Органическую фазу экстрагировали 0,5 н. раствором NaOH (10 объемов), а основной экстракт промывали гептаном (5 объемов) и затем подкисляли 30%-ным раствором HCl, получая взвесь. Соединение А-1 выделяли фильтрованием.

Соединение А-1 готовили в масштабе 1,00 кг с использованием 1,1-циклопропандикарбоновой кислоты в качестве ограничивающего реагента для получения 1,32 кг Соединения А-1 (выделенный выход 77%; баланс массы 84%) с чистотой 99,92% (ВЭЖХ) и 100,3% анализа.

Получение N-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида (соединение 1) и его (L)-малатной соли

Путь синтеза, который можно использовать для получения N-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-N’-(4-фторфенил)циклопропана-1,1-дикарбоксамида и его (L)-малата изображен на схеме 1.

- 19 043824

Схема 1

Еще один путь синтезирования, который можно использовать для получения N-(4-{[6,7бис(метилокси)хинолин-4-ил] окси} фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 - дикарбоксамида и его (L)малата изображен на схеме 2.

Схема 2

Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолона

В реактор последовательно загружали 6,7-диметоксихинолин-4-ол (47,0 кг) и ацетонитрил (318,8 кг). Полученную смесь нагревают до приблизительно 60°С и добавляют оксихлорид фосфора (POCl₃, 130,6 кг). После добавления POCl₃ температуру реакционной смеси повышали до приблизительно 77°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 13 ч), когда оставалось менее 3% исходного материала, что измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ] в процессе. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 2-7°С и затем гасили в охлажденном растворе дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), 26% NH4OH (251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 20-25°С и фазы разделяли. Органическую фазу фильтровали через слой AW hyflo super-cel NF (Celite; 5,4 кг), и слой фильтра промывали ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промывают рассолом (282,9 кг) и смешивают с водой (120 л). Фазы разделяли и органическую фазу концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 95 л остаточного объема). ДХМ (686,5 кг) загружали в реактор, содержащий органическую фазу, и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 90 л остаточного объема). Затем загружали метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 226,0 кг) и температуру смеси доводили от - 20 до - 25°С и выдерживали в течение 2,5 ч, в результате чего образовывался твердый осадок, который затем фильтровали, промывали нгептаном (92,0

- 20 043824 кг) и сушили на фильтре приблизительно при 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (35,6 кг). Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина 4-Аминофенол (24,4 кг), растворенный в К,К-диметилацетамиде (DMA, 184,3 кг), загружали в реактор, содержащий 4хлор-6,7-диметоксихинолин (35,3 кг), трет-бутоксид натрия (21,4 кг) и DMA (167,2 кг) при 20-25°С. Эту смесь затем нагревали до 100-105°С в течение приблизительно 13 ч. После того, как реакция считалась завершенной, как было определено с использованием анализа ВЭЖХ в процессе (осталось менее 2% исходного материала), содержимое реактора охлаждали при 15-20°С и воде (предварительно охлажденной, от 2 до 7°С, 587 л), загружали со скоростью, поддерживающей температуру от 15 до 30°С. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали смесью воды (47 л) и DMA (89,1 кг) и, наконец, промывали водой (214 л). Затем фильтрационный осадок сушили при температуре около 25°С на фильтре с получением неочищенного 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (влажность 59,4 кг, сухость 41,6 кг в расчете на LOD). Сырой 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин кипятят с обратным холодильником (около 75°С) в смеси тетрагидрофурана (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) в течение около 1 ч, затем охлаждали от 0 до 5°С и выдерживали в течение приблизительно 1 ч, после чего твердое вещество отфильтровывали, промывали ТГФ (147,6 кг) и сушили на фильтре в вакууме при температуре приблизительно 25°С, получая 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин (34,0 кг).

Альтернативное получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина

4-Хлор-6,7-диметоксихинолин (34,8 кг), 4-аминофенол (30,8 кг) и трет-пентоксид натрия (1,8 экв.) 88,7 кг, 35 мас.% в ТГФ) загружали в реактор с последующей загрузкой К,К-диметилацетамида (DMA, 293,3 кг). Эту смесь затем нагревали до 105-115°С в течение приблизительно 9 ч. После того как реакция была сочтена завершенной, как было определено с использованием анализа ВЭЖХ в процессе (осталось менее 2% исходного материала), содержимое реактора охлаждали при 15-25°С и добавляли воду (315 кг) в течение 2 ч, поддерживая температуру от 20 до 30°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного часа при температуре от 20 до 25°С. Неочищенный продукт собирали фильтрацией и промывали смесью 88 кг воды и 82,1 кг DMA, а затем 175 кг воды. Продукт сушили на фильтреосушителе в течение 53 ч. LOD показал менее 1 мас./мас.%.

В альтернативной процедуре использовали 1,6 экв. трет-пентоксида натрия и температуру реакции повысили с 110 до 120°С. Кроме того, температуру охлаждения повышали до 35-40°С, а начальную температуру добавления воды доводили до 35-40°С с допустимой экзотермией до 45°С.

Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида

Оксалилхлорид (12,6 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и К,К-диметилформамида (ДМФ; 0,23 кг) с такой скоростью, при которой температура загрузки не превышала 25°С. Этот раствор был использован на следующей стадии без дальнейшей обработки.

Альтернативное получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида

В реактор загружали 1-(4-фторфенилкарбамоил) циклопропанкарбоновую кислоту (35 кг), ДМФ (344 г) и ТГФ (175 кг). Реакционную смесь доводили до 12-17°С, а затем в реакционную смесь загружали 19,9 кг оксалилхлорида в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 12-17°С в течение 3-8 ч. Этот раствор был использован на следующей стадии без дальнейшей обработки.

Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]амид(4-фторфенил)амида

Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) с такой скоростью, при которой температура загрузки не превышала 30°С. Когда реакция была завершена (приблизительно через 20 мин), добавляли воду (653 л). Смесь перемешивали при 20-25°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению продукта. Продукт извлекали фильтрацией, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (68,6 кг) и водой (256 л) и сушили сначала на фильтре в атмосфере азота при температуре приблизительно 25°С, а затем при температуре приблизительно 45°С в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (41,0 кг, 38,1 кг, рассчитано на основе LOD).

Альтернативное получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фенил]амид(4-фторфенил)амида

В реактор загружали 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин (35,7 кг, 1 эквивалент), а затем ТГФ (412,9 кг). К реакционной смеси загружали раствор K₂CO₃ (48,3 кг) в воде (169 кг). Раствор хлорангидрида кислоты, описанный в альтернативном способе получения 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида выше, был перенесен в реактор, содержащий 4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фениламин, при сохранении температуры от 20 до 30°С в течение минимум 2 ч. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 20 до 25°С в течение минимум 3 ч. Температуру реакции затем доводили до 30-25°С и смесь перемешивали. Перемешивание прекращали, и фазы смеси оставляли разделяться. Нижнюю водную фазу выделяли и удаляли. К оставшейся верхней органической фазе добавляли воду (804 кг). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 15-25°С в течение минимум 16 ч.

- 21 043824

Продукт выпал в осадок. Продукт отфильтровали и промыли смесью воды (179 кг) и ТГФ (157,9 кг) двумя порциями. Неочищенный продукт сушили в вакууме в течение по меньшей мере двух часов. Высушенный продукт затем растворяли в ТГФ (285,1 кг). Полученную суспензию переносили в реакционный сосуд и перемешивали до тех пор, пока суспензия не превратилась в прозрачный (растворилась) раствор, для чего требовалось нагревание до 30-35°С в течение приблизительно 30 мин. Затем к раствору добавляли воду (456 кг), а также этанол SDAG-1 (20 кг, этанол денатурировали метанолом в течение двух часов). Смесь перемешивали при 15-25°С в течение по меньшей мере 16 ч. Продукт отфильтровали и промыли смесью воды (143 кг и 126,7 кг ТГФ (143 кг) двумя порциями. Продукт сушили при максимально заданной температуре 40°С.

В альтернативной процедуре температуру реакции во время образования хлорангидрида кислоты доводили до 10-15°С. Температуру рекристаллизации изменяли с 15-25°С на 45-50°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до 15-25°С в течение 2 ч.

Получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид(4-фторфенил)амида, кабозантиниба (L) малата

Циклопропан-1,1 -дикарбоновая кислота [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид(4фторфенил)амид(13,3 кг), L-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЕК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг) загружали в реактор и смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 74°С) в течение приблизительно 2 ч. Температуру реактора снижали до 50-55°С и содержимое реактора фильтровали. Эти последовательные стадии, описанные выше, повторяли еще два раза, начиная с аналогичных количеств циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4фторфенил)амида (13,3 кг), L-яблочной кислоты (4,96 кг), МЕК (198,6 кг) и воды (37,2 кг). Объединенный фильтрат подвергали азеотропной сушке при атмосферном давлении, используя МЕК (1133,2 кг) (приблизительный остаточный объем 711 л; KF <0,5 мас./мас.%) при приблизительно 74°С. Температуру содержимого реактора снижали до 20-25°С и выдерживали в течение приблизительно 4 ч, в результате чего образовывался твердый осадок, который отфильтровывали, промывали МЕК (448 кг) и сушили в вакууме при 50°С, получая указанное в заголовке соединение (45,5 кг).

Альтернативное получение циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты [4-(6,7диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид(4-фторфенил)амида, (L) малатной соли

Циклопропан-1,1 -дикарбоновая кислота [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид(4фторфенил)амида (47,9 кг), L-яблочная кислота (17,2 кг), метилэтилкетон (658,2 кг) и воду (129,1 кг) загружали в реактор и смесь нагревали от 50 до 55°С в течение приблизительно от 1 до 3 ч, а затем при температуре от 55 до 60°С в течение еще от 4 до 5 ч. Смесь осветляли фильтрованием через картридж 1 мкм. Температуру реактора доводили до 20-25°С и отгоняли под вакуумом с вакуумом при 150-200 мм рт.ст. с максимальной температурой оболочки 55°С до объема от 558 до 731 л.

Вакуумную дистилляцию проводили еще два раза с загрузкой 380 кг и 380,2 кг метилэтилкетона, соответственно. После третьей перегонки объем партии доводят до 18 об./мас. циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амида (4-фторфенил)амида путем загрузки метилэтилкетона (159,9 кг), чтобы получить общий объем 880 л. Дополнительную вакуумную дистилляцию осуществляли, регулируя метилэтилкетон (245,7 кг). Реакционную смесь оставляли при умеренном перемешивании при 20-25°С в течение по меньшей мере 24 ч. Продукт отфильтровали и промыли метилэтилкетоном (415,1 кг) тремя порциями. Продукт сушат в вакууме с заданной температурой оболочки 45°С.

В альтернативной процедуре порядок добавления был изменен таким образом, что раствор Lяблочной кислоты (17,7 кг), растворенный в воде (129,9 кг), добавляли к циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоте [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида (48,7 кг) в метилэтилкетоне (673,3 кг).

Пример 1.

Фаза I: Изучение баланса массы Кабозантиниба (L-малат) после однократного перорального введения [¹⁴С] Кабозантиниба (100 мкКи) по 175 мг субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин

1. Уровень техники и обоснование

1.1 Уровень техники

Многоцелевые ингибиторы тирозинкиназы (TKI) и иммунотерапия, ингибирующая контрольную точку, представляют собой два системных механизма, которые сыграли важную роль в последних достижениях противоракового лечения за последние несколько лет. Оба класса терапии продемонстрировали широкие клинические эффекты, приводящие к новым одобренным вариантам лечения при множественных типах опухолей, включая почечно-клеточный рак (RCC), уротелиальную карциному (UC), меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC) и другие. Успех этих типов терапии в качестве отдельных агентов с различными механизмами действия, естественно, привел к интересу к оценке комбинаций TKI с ингибиторами контрольных точек в поисках дальнейших, возможно, синергетических, противораковых клинических эффектов.

XL184 является новым химическим веществом, которое ингибирует множественные рецепторные

- 22 043824 тирозинкиназы, участвующие в росте опухоли и неоангиогенезе. Основными мишенями для XL184 являются белок рецептора фактора роста гепатоцитов (МЕТ), рецептор 2 сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR2) и реаранжированный во время трансфекции (RET) протоонкоген.

XL184 перорально биодоступен, что продемонстрировано фармакокинетическими (PK) исследованиями на моделях на грызунах и не на грызунах. В исследованиях модуляции мишени in vivo введение XL184 мышам приводило к зависимому от дозы ингибированию MET, VEGFR2 и RET (Yakes, et al., 2011). Иммуногистохимические исследования демонстрируют быстрое влияние на эндотелий, разрушение сосудов и гибель опухолевых клеток в течение 24 ч после введения XL184. Этот эффект приводит к значительному ингибированию роста опухоли после обработки XL184 на множественных моделях опухолей. Кроме того, в протестированных моделях (медуллярный рак щитовидной железы человека, рак молочной железы человека и глиома крысы) наблюдалась выраженная регрессия опухоли.

Сообщалось о клинической активности с использованием XL184 в различных опухолевых средах, и в настоящее время препарат разрабатывается для применения в онкологии.

1. Введение

Фармакокинетические (PK) и статистические анализы концентрации в плазме, цельной крови, моче и кале, а также данные по общей радиоактивности были выполнены и представлены в клиническом фармакокинетическом отчете для исследования XL184-012.

2. Цели клинического исследования

Целями исследования были:

(1) Определить время для выведения радиоактивности ¹⁴С из мочи у здоровых мужчин после однократного перорального приема исследуемого препарата.

(2) Определить время для выведения радиоактивности ¹⁴С из фекалий у здоровых мужчин после однократного перорального введения исследуемого препарата.

(3) Определить восстановление радиоактивности ¹⁴С в процентах от введенной дозы.

(4) Определить фармакокинетику (PK) в плазме радиоактивности ¹⁴С у здоровых мужчин после однократного введения исследуемого лекарственного средства перорально.

(5) Определить фармакокинетику (PK) цельной крови радиоактивности ¹⁴С у здоровых мужчин после однократной пероральной дозы исследуемого препарата.

(6) Определить процент радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови с течени ем времени.

(7) Определить фармакокинетику (PK) плазмы XL184 и его метаболитов с помощью ЖХ/МС/МС у здоровых мужчин после однократного перорального введения исследуемого препарата.

(8) Определить фармакокинетику (PK) мочи XL184 и его метаболитов у здоровых мужчин, используя радио-количественный метод после однократного перорального введения исследуемого препарата.

(9) Определить фармакокинетику (PK) фекалий XL184 и его метаболитов у здоровых мужчин, используя радио-количественный метод после однократного перорального введения исследуемого препа рата.

(10) Определить фармакокинетику (PK) плазмы XL184 и его метаболитов у здоровых мужчин, используя радио-количественный метод после однократного перорального введения исследуемого препарата.

3. План исследования

3.1 Краткое описание плана исследований

Клиническая фаза исследования проводилась с 15 марта 2011 г. по 7 июня 2011 г. Это исследование было разработано как открытое исследование, посвященное балансу массы тела, состоящее из одной дозы, проведенное у 8 здоровых мужчин в одном исследовательском центре в США. Дополнительные субъекты будут зачислены только для замены любых дозированных субъектов, которые выбывают из исследования до восстановления по меньшей мере 85% радиоактивной дозы в рвоте, моче и кале субъекта. Основными конечными точками исследования были временные рамки для выделения радиоактивности ¹⁴С в моче и кале; восстановленный процент от общей дозы радиоактивности ¹⁴С; и процент радиоактивности ¹⁴С, присутствующей в виде XL184 в плазме и цельной крови в выбранные моменты времени.

Субъекты получали однократную рассчитанную пероральную дозу, предназначенную для содержания в общей сложности 175 мг XL184 (Lмалатной соли), содержащей 100 мкКи ¹⁴С.

3.1.1 Идентификационные данные исследуемого продукта(ов)

Название:

Активное соединение:

Активность:

Путь введения:

Доза/раствор:

XL184

Раковые заболевания

Пероральный:

175 мг XL184 (Гмалат), содержащая ¹⁴С XL184 (100 мкКи)

3.2 Фармакокинетические оценки и метаболическое профилирование образцов

3.2.1 Коллекции образцов крови

- 23 043824

Плазма

Образцы крови для плазмы для анализа общей радиоактивности (10 мл каждый) и для PK анализа XL184 и/или концентраций метаболитов (3 мл каждый) были собраны перед введением дозы (в течение 15 мин до введения дозы) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 14, 24, 48, 72, 120, 144, 168, 240, 336, 408, 504 и 648 ч после введения дозы. Образцы крови для плазмы для возможного метаболического профилирования (10 мл каждый) были собраны до введения дозы (в течение 15 мин до введения дозы) и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 14, 24, 72, 168, 336, 504 и 648 ч после введения дозы. До начала исследования Сцинтиляционная лаборатория Celerion и лаборатория, выполняющая анализы XL184/метаболитов и метаболическое профилирование (QPS, LLC), поставляли в клинику Celerion полные письменные инструкции по сбору, объему аликвот, необходимому для анализов, обращению, обработке и доставке (если применяется) образцов. Все образцы, собранные для анализа радиоактивности, были проанализированы на общую радиоактивность.

Если радиоактивность присутствовала в образцах плазмы, отдельные образцы в выбранные моменты времени анализировали на XL184 и/или содержание метаболитов и метаболическое профилирование, как определено спонсором.

Цельная кровь

Образцы крови (4 мл) для анализа цельной крови на общую радиоактивность были собраны в течение 15 мин до введения дозы и через 1, 2, 4, 8, 14, 24 и 72 ч после введения дозы. До начала исследования Сцинтиляционная Лаборатория Celerion поставила в клинику Celerion полные письменные инструкции по сбору, обращению и обработке образцов. Собранные образцы были использованы для определения процента радиоактивности, связанной с эритроцитами в цельной крови с течением времени (рассчитано только для моментов времени, когда цельная кровь была собрана).

3.2.2 Моча

Образцы мочи собирали для анализа общей радиоактивности и возможного анализа XL184 и/или метаболитов и возможного метаболического профилирования. Исследуемых просили опорожнить мочевой пузырь в течение приблизительно 60 мин перед введением предварительно дозированного образца. Образцы собирали в течение интервалов от 0 до 8 ч и от 8 до 24 ч после введения дозы, и затем продолжали с 24-часовыми интервалами до дня 49. Для исследуемых субъектов, которые соответствовали критериям досрочного высвобождения, отбор проб может быть прекращен после выписки из клиники. Шесть исследуемых субъектов содержались в клинике через 1152 ч (день 49). Один исследуемый субъект был выписан из клиники после 816-часового (день 35) интервала сбора и ему было разрешено собирать экскременты на дому в течение 1152 ч. Один исследуемый был выписан из клиники после 864часового (день 37) интервала сбора, и больше не предоставлял образцы экскрементов.

Моча была охлаждена на протяжении интервалов сбора. Исследуемым было поручено мочиться в конце каждого периода сбора, если это возможно. Общий объем, собранный для каждого интервала, был записан. В конце каждого интервала сбора мочу смешивали для суспендирования осадка и удаляли соответствующие аликвоты. После приготовления необходимых аликвот оставшиеся образцы были уничтожены.

До начала исследования Сцинтиляционная Лаборатория Celerion и лаборатория, выполняющая анализы XL184/метаболитов и метаболическое профилирование (QPS, LLC), поставляли в клинику Celerion полные письменные инструкции по сбору, объему аликвот, необходимому для анализов, обращению, обработке и доставке (если применяется) образцов. Все собранные образцы были проанализированы на радиоактивность. Если радиоактивность присутствовала в образцах мочи, отдельные образцы в выбранные моменты времени анализировали на XL184 и/или содержание метаболитов и метаболическое профилирование, как определено спонсором.

3.2.3 Фекалии

Исследуемых просили принести рекомендуемое количество образца с собой при регистрации (полученного в течение 24 ч с момента регистрации). Каловые массы, полученные между регистрацией исследуемого и дозированием, также собирали для предварительно дозированных образцов, и образец, полученный ближе всего к дозированию, использовали в качестве предварительно дозированного образца. Последозовые испражнения собирали с 24-часовыми интервалами до утра дня 49. Для исследуемых субъектов, которые соответствовали критериям досрочного высвобождения, отбор проб может быть прекращен после выписки из клиники. Шесть исследуемых субъектов содержались в клинике через 1152 ч (день 49). Один исследуемый субъект был выписан из клиники после 816-часового (день 35) интервала сбора и ему было разрешено собирать экскременты на дому в течение 1152 ч. Один исследуемый был выписан из клиники после 864-часового (день 37) интервала сбора и больше не предоставлял образцы экскрементов.

Для каждого исследуемого несколько образцов фекалий из каждого 24-часового интервала были объединены в предварительно взвешенный полипропиленовый/полиэтиленовый контейнер с широким горлом и соответствующим образом помечены. Для каждого интервала образец фекалий взвешивали для определения конечного веса фекалий. Каждый образец гомогенизировали в суспензию (приблизительно 20% суспензии в воде), из которой отбирали необходимые аликвоты.

- 24 043824

До начала исследования, Сцинтиляционная Лаборатория Celerion и лаборатория, выполняющая анализы XL184/метаболитов и метаболическое профилирование (QPS, LLC), поставляли в клинику Celerion полные письменные инструкции по сбору, объему аликвот, необходимому для анализов, обращению, обработке и доставке (если применяется) образцов. Все собранные образцы были проанализированы на радиоактивность. Если радиоактивность присутствовала в образцах, отдельные образцы в выбранные моменты времени анализировали на XL184 и/или содержание метаболитов и метаболическое профилирование, как определено спонсором.

3.2.4 Рвота

Если рвота произошла в течение 4 ч после введения дозы, ее собирали (если возможно) и хранили для потенциального подсчета сцинтилляции. Рвотные массы должны были быть взвешены (вес записан в CRT); помечены номером исследуемого, временем и датой; и помещены в морозильную камеру, установленную на -20°С±10°С до тех пор, пока они не будут проанализированы на радиоактивность.

Если рвота произошла в течение 4 ч после введения дозы, исследуемого меняли, и повторная дозировка этого же исследуемого не допускалась. Если радиоактивность, восстановленная в рвотных массах у такого исследуемого составляла >85% от общей введенной радиоактивности, исследуемый был выписан. Тем не менее, если радиоактивность восстановленная в рвотных массах была <85% от общей введенной радиоактивности, радиоактивность в моче и фекалиях, получаемых от такого исследуемого, могла бы измеряться и контролироваться в течение всего исследования по усмотрению спонсора. Новый исследуемый мог быть зачислен в исследование, чтобы заменить такого исследуемого.

3.3 Измерения концентрации лекарств

3.3.1 Сцинтилляционные измерения

Сцинтилляционная лаборатория Celerion, 621 Rose Street, Линкольн, Небраска, провела анализ образцов на радиоактивность. Все анализы были проведены в соответствии с GLP.

Отдельные контейнеры для дозирования (включая дозированную форму) анализировали на радиоактивность до введения дозы и после введения дозы, с разницей (после введения дозы - до введения дозы), составляющей введенную дозу. Цельную кровь, плазму, мочу, фекалии и рвотные массы (если имело место) анализировали на содержание радиоактивности с помощью процедур жидкостносцинтилляционного измерения активности. Образцы цельной крови и фекалий были высушены и окислены перед измерением. Подробные отчеты метода сцинтилляционного измерения и результаты общей радиоактивности сопровождают отчет клинического исследования.

3.3.2 Жидкостная хроматография-масс спектрометрия/масс спектрометрия (ЖХ-МС/МС) и радиоколичественный метод определения содержания XL184 и/или метаболита.

Концентрацию плазмы XL184 и метаболитов XL184-полу-димера, XL184-N-оксида, и XL184сульфата измеряли с использованием проверенного метода ЖХ/МС/МС проведенного QPS, LLC, 3 Innovation Way, Suite 240, Ньюарк, DE 19711, США. Подробные отчеты о биоаналитических методологиях и результатах сопровождают отчет о клиническом исследовании. Анализы XL184 и метаболитов XL184полу-димера, XL184-N-оксида, и XL184-сульфата были проведены в соответствии с GLP. Тем не менее, недавно идентифицированный метаболит, 6-деметил полудимер сульфат, был измерен с использованием неподтвержденного метода QPS, LLC и не проводился в соответствии с GLP.

Другой минорный метаболит в плазме, п-фторанилин, анализировали с помощью Exelixis с применением проверенного метода ЖХ/МС/МС. Значения концентраций п-фторанилина для всех образцов плазмы были ниже нижнего предела количественного определения (2,0 нг/мл). Таким образом, в этом отчете об исследовании не будут перечислены данные о концентрации п-фторанилина.

Недавно идентифицированный метаболит 6-деметил полудимер сульфат был измерен с использованием неподтвержденного метода QPS, LLC.

Кроме того, концентрацию плазмы XL184 и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, и XL184-сульфата, 6-деметил полудимер сульфата, Р5, Р2 и Р7 измеряли с использованием радиоколичественного метода без GLP от QPS, LLC, 3 Innovation Way, Suite 240, Ньюарк, DE 19711, США. Подробные отчеты о радио-количественном методе и результатах можно найти в отчете DMPK.

3.4 Оценка фармакокинетических параметров

3.4.1 Массовый баланс и распределение в цельной крови и плазме

Массовый баланс рассчитывали, как процент от общей введенной радиоактивности, восстановленной в моче и фекалиях. В целях расчета массового баланса количество введенной радиоактивности определяли, как общую радиоактивность в дозируемом растворе за вычетом любой радиоактивности, потерянной из-за рвоты (если она имела место), адсорбции на мерном стаканчике и т.д.

Чтобы определить процент радиоактивности, связанной с эритроцитами в цельной крови с течением времени (рассчитанной только для моментов времени, когда была собрана цельная кровь), было рассчитано следующее: количество радиоактивности в плазме по сравнению с цельной кровью, скорректированное с учетом гематокрита, для конкретной временной точки сравнения (ETR=Xe/Xb=1-[Cpx(1Hct)/Cb], где Cp обозначает количество радиоактивности в плазме и Cb обозначает количество радиоактивности в крови и Hct обозначает значение гематокрита. Значение гематокрита для дней -1, 2, и 4 были

- 25 043824 усреднены для использования в этом расчете.

3.4.2 Плазма и цельная кровь

В зависимости от ситуации, параметры PK рассчитывали как данные, допустимые для XL184 и/или концентраций метаболита в плазме и цельной крови (т.е., эквиваленты нанограмм от радиоактивности), с использованием некомпартментальных подходов. Переменные PK были рассчитаны с использованием WinNonlin Professional, версия 5.2. Определение каждой переменной PK приведено в следующей таблице. Фактически истекшее время выборки относительно перорального введения [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) были использованы для оценки показателей PK.

Таблица 9. Определения переменных PK

Сщах	Максимальная наблюдаемая концентрация
tmax	Время максимальной концентрации
AUCo-t	Площадь под кривой концентрация-время, рассчитанная с использованием линейного трапецеидального суммирования от времени ноль до времени t, где t - время последней измеримой концентрации (C_t)
AUCq-24	Площадь под кривой концентрация-время, рассчитанная с использованием линейного трапецеидального суммирования от времени ноль до времени 24 часа
AUCo-72	Площадь под кривой концентрация-время, рассчитанная с использованием линейного трапецеидального суммирования от времени ноль до времени 72 часа
AUCo-inf	Площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности, AUCo-inf=AUCo-t+Ct/k_ei, где кд была константой скорости терминальной элиминации
kel	Константа скорости терминальной элиминации, рассчитанная с помощью линейной регрессии

1½ %Отношение AUC_met/AUCx_Li84	конечной линейной части кривой зависимости концентрации от времени Кажущийся конечный период полувыведения рассчитывается как ln(2)/k_ei %Отношение AUC_met/AUCxLi84 = %(AUCo-t метаболита)/(АиСо-1 XL184)
%Отношение AU C_analy_te/AU CxlI 84+Metabolites	%отношение AUC_anal_yte/AUCx_L184+Metabolites = %(AUC₀ _t XL184 или метаболита)/(АиСоч XL184 и метаболита)

C_max и время до пиковой концентрации (t_max) были непосредственно определены из данных наблюдений концентрации в крови/плазме. AUC0.24, AUC0.72 и AUC_0-t площадь под кривой концентрациивремени от нулевой временной точки до 24 ч после введения дозы, до 72 ч после введения дозы и до временной точки последней измеряемой концентрации (C_t), были рассчитаны с применением линейного трапецеидального метода.

Площадь под кривой времени концентрации в крови/плазме от нулевой временной точки до 24 ч после введения дозы, до 72 ч после введения дозы, или до последней измеряемой концентрации (AUC₀._t) оценивалась путем численного интегрирования с использованием линейного правила трапеции (уравнение 1) лис₀_₍=Х 0.5.(С,+С,^Ур1 где Ci представляло собой концентрацию в крови/плазме в соответствующий момент времени отбора проб 24, 72 ч или ti, и n представляло собой количество моментов времени до последней измеряемой концентрации, включая последнюю.

Оценки периода полураспада (t_1/2) были рассчитаны с использованием следующего (уравнение 2):

- 26 043824

Ур. 2 где значение константы скорости терминальной элиминации (kel) кажущейся фазы определяли путем некомпартментального анализа с использованием WinNonlin. Регрессионный анализ был выполнен на терминальной линейной фазе полулогарифмических графиков индивидуальных данных времени концентрации в крови/плазме. В ходе анализа WinNonlin повторяли регрессии, используя последние три точки с нулевыми концентрациями, затем последние четыре точки и последние пять и т.д. Предыдущие точки до C_max не использовались. Точки со значением ноль для зависимой переменной были исключены. Для каждой регрессии скорректированный R² рассчитывали

Скорректированный R²=l-(1- R²)*(n-l)/(n-2)

Ур. 3 где n количество точек данных в регрессии и R² квадрат коэффициента корреляции.

WinNonlin оценивает kel, используя регрессию с наибольшим скорректированным R², и, если скорректированный R² не улучшился, но находился в пределах 0,0001 от наибольшего скорректированного значения R², использовалась регрессия с большим числом точек. k_el должен был быть положительным и рассчитываться как минимум из трех точек данных.

Если конечная фаза для какого-либо отдельного субъекта не соответствовала заявленным критериям, t_1/2 считались неподотчетными.

Площадь под временной кривой концентрации в плазме до бесконечности времени (AUC_0-inf) была рассчитана с использованием следующего (уравнение 4):

лис^ = лид_,+^~

Ур. 4 где C_t - последняя измеряемая концентрация.

3.5 Некоторые процедуры обработки данных

Если профиль PK не содержал более пяти последовательных точек данных с количественным значением концентрации, этот профиль PK считался не оцениваемым фармакокинетиком.

Только субъекты, включенные в фармакокинетический анализ, были включены в сводную статистику.

Ниже предела количественного определения (BQL):

Концентрации в плазме, крови, моче и кале ниже количественных пределов (BQL) были вменены со значением ноль для расчета показателей PK.

Площадь под кривой времени концентрации до времени бесконечности (AUC_0-inf)

AUC_0-inf считался отчетным, если были соблюдены следующие критерии: t_1/2 был оценен в соответствии с разделом 3.4.

AUC_0-t/AUC_0-inf отношением 0,80.

Если AUC_0-inf для отдельного субъекта не соответствует ни одному из вышеуказанных критериев, значение сообщается как NE или NR, где

NE: не может быть оценено.

NR: AUC_0-t/AUC_0-inf отношение <0,80; следовательно, AUC_0-inf и t_1/2 не были зарегистрированы.

Формат данных (значащие цифры и десятичные точки):

Фармакокинетические параметры были представлены для 3 значимых цифр для индивидуальных параметров и сводной статистики, за исключением t_max (2 десятичных знака) и CV% и N, которые были целыми числами (0 десятичных знаков).

3.6 Статистические оценки параметров РК

Описательные статистические данные [размер выборки, среднее значение, стандартное отклонение (SD), стандартная ошибка среднего (SEM), минимум, медиана, максимум, коэффициент вариации и среднее геометрическое] были рассчитаны для тех параметров PK, которые указаны в разделе, описывающем оценку фармакокинетических параметров. Не было выведено статистических данных.

4. Фармакокинетические результаты:

4.1 Анализ данных

Восемь субъектов были зачислены и завершили исследование. Ни один субъект не был исключен из исследования и не испытывал рвоту. Таким образом, статистический анализ популяции состоит из 8 субъектов.

4.2 Фармакокинетические результаты

4.2.1 Результаты массового баланса

Фактические общие количества дозы XL184 с [¹⁴С]-радиоактивностью для отдельных субъектов приведены в табл. 10. Индивидуальный кумулятивный процент выведения [¹⁴С] -радиоактивности в моче и кале на основе общей радиоактивности после однократного перорального введения XL184 (L-малата), содержащей раствор [¹⁴C]-XL184, восьми субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, представлен в табл. 16 и 17 соответственно. Общий кумулятивный процент извлечения [¹⁴С]радиоактивности в моче и кале на основе общей радиоактивности после однократного перорального вве- 27 043824 дения 175 мг XL184 (L малатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, в виде раствора у восьми субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, перечислен в табл. 19.

Отслеживали совокупное выделение общей радиоактивности отдельных субъектов с мочой и калом в зависимости от времени после однократного перорального введения 175 мг XL184 (Lмалатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184.

Средние (±SD) кумулятивные выведения в зависимости от времени суммарной радиоактивности в моче и кале после однократного перорального введения 175 мг XL184 (Lмалатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, здоровым мужчинам показаны на фиг. 1.

Сведения совокупного восстановления общей радиоактивности (в процентах от дозы) в моче и кале после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L малатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴С] XL184, здоровым мужчинам представлено в табл. 11.

Таблица 11. Сведения (среднее значение±SD и % CV) совокупного восстановления общей радиоактивности (в процентах от дозы) в моче и кале после однократного перорального введения 175 мг XL184 (Lмалата), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин

В среднем 27,29% (в диапазоне от 19,78 до 34,88% на основании таблицы 19) и 53,79% (в диапазоне от 46,54% до 61,89% на основе табл. 19) дозы выводились с мочой и калом после перорального введения

175 мг XL184, содержащего 100 μКи [¹⁴C]-XL184, восьми здоровым добровольцам мужского пола, соответственно. В среднем 81,09% (в диапазоне от 78,14 до 83,38% по данным табл. 19) дозы выводится в целом с мочой и калом через 48 дней после введения дозы. Приблизительно 1% общей средней радиоактивности был обнаружен в кале и моче после 28-го Дня после введения дозы. В исследованиях радиоактивной метки на человеке общее кумулятивное восстановление радиоактивности в экскрементах выше 80% можно считать приемлемым для оценки баланса массы и достаточного восстановления радиоактивности. Общее восстановление считалось удовлетворительным (81,09%) с преобладанием выведения с калом 53,79% и выделением мочи 27,29%.

4.2.2 Фармакокинетические результаты

4.2.2.1 Фармакокинетические параметры для общей радиоактивности в плазме и цельной крови

Данные по индивидуальной и средней концентрации в плазме и цельной крови для [¹⁴С]радиоактивности после однократного введения 175 мг XL184 (L-малата), содержащей 100 мкКи [¹⁴С]XL184, приготовленной в виде раствора у субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, представлены в табл. 22 и 23 соответственно. Индивидуальные и средние значения гематокрита приведены в табл. 22. Индивидуальная и описательная статистика процента радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови (ETR) с течением времени, включена в табл. 26. Индивидуальные фактические времена отбора крови от общей радиоактивности для плазмы и цельной крови приведены в табл. 27.

Общая радиоактивность индивидуального субъекта ¹⁴С в плазме и цельной крови и концентрации XL184 в плазме (методом ЖХ/МС/МС) в зависимости от временных графиков после однократного перорального введения 175 мг 175 мг XL184 (Lмалата), содержащей 100 мкКи [¹⁴С ]-XL184 представлены на фигурах здесь (линейные оси) и (полулогарифмические оси). Индивидуальный процент радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови (ETR), на графиках времени после однократного перорального введения 175 мг XL184 (Lмалата), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]XL184, здоровым мужчинам, показан в этом описании на рисунках и таблицах.

Индивидуальный субъект и описательная статистика фармакокинетических параметров [¹⁴С]радиоактивности в плазме и цельной крови включены в табл. 26 и 27 соответственно.

Результаты WinNonlin по фармакокинетическим анализам общей радиоактивности в плазме и цельной крови включены в рисунки и таблицы.

- 28 043824

Фиг. 2 и 3 (линейные оси) и фиг. 4 и 5 (полулогарифмические оси) иллюстрируют среднюю (±SD) общую радиоактивность ¹⁴С в плазме и концентрации XL 184 в плазме и цельной крови и плазме (по методу ЖХ/МС/МС) в зависимости от временных графиков после введения однократной дозы XL 184 в 175 мг (L-малата), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, в виде раствора для перорального приема, соответственно. Фиг. 6 демонстрирует средние (+SD) графики процентной доли радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови, в течение времени после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малата), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин.

Сведения фармакокинетических параметров плазмы и цельной крови для общей радиоактивности после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]XL184, здоровым мужчинам представлена в табл. 12.

Сведения (среднее ±SD) о процентном содержание радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови (ETR), в течение времени после однократного перорального введения 175 мг XL184 (ймалатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]XL184, здоровым мужчинам представлены в табл. 13.

После однократного перорального введения дозы максимальная радиоактивность в плазме и цельной крови была достигнута около через 2 ч (в среднем) со средним максимальным значением (С_тах) 2000 и 1200 нгЭкв/мл, соответственно. Период полувыведения (t_1/2) общей радиоактивности в плазме определяли со средним значением 269 ч. Однако t_1/2, AUCo-mf и AUC₀.7₂ от общей радиоактивности в цельной крови не регистрировались, поскольку отношение AUCo._t/AUCo.mf было менее 0,80 для этих восьми субъектов. Средние значения системного воздействия (AUC₀.₂4 и AUC₀.7₂) в плазме были около в 1,6 раза выше, чем в цельной крови (табл. 12).

Табл. 12. Сведения (среднее значение±8О и %CV) фармакокинетических параметров плазмы и цельной крови для общей радиоактивности после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (Lмалатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин. _______________________________________________________________

Параметры	Плазма	Цельная кровь	% Отношение плазмы к цельной крови
С_тах, НГЭКВ/МЛ	2000±429 (21)	1200±243 (20)	167±12,4 (7)
tmax, Ч	2,00(1,00, 4,00)	2,00 (1,98, 2,00)	NA
AUCo-t, ч нгЭкв/мл	259000±42700 (16)	54100±10300 (19)	487±73,3 (15)
AUCo-24, ч нгЭкв/мл	31400±6380 (20)	19600±3780 (19)	160±6,65 (4)
AUCo-72, ч нгЭкв/мл	89700±19000 (21)	54100±10300(19)	165=1=11,1 (7)
AUCo-inf, ч нгЭкв/мл	306000±59500 (19)	NR	NA
kel, 1/ч	0,00308±0,00182 (59)	NR	NA
С, Ч	269±93,2 (35)	NR	NA

^а: медиана (диапазон);

NR: Не сообщается, так как отношение AUC₀-t/AUC₀-mf <0,80;

ΝΑ: Неприменимо;

Стах - максимальная наблюдаемая концентрация;

Т_тах - время максимальной концентрации;

AUCo-t - площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

AUC_o_₂4, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

AUCq-7₂, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

AUCo-mf - площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

kei - константа скорости терминальной элиминации;

t_1/2 кажущийся конечный период полувыведения;

CL/F кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения;

нгЭкв, эквивалентное количество свободного основания XL 184, необходимое для получения измеренного или рассчитанного количества общей радиоактивности.

Общая радиоактивность в цельной крови и плазме была обнаружена у всех субъектов после однократного введения. Одной из целей этого измерения была характеристика распределения [¹⁴C]-XL184 в эритроцитах и цельной крови. Соотношения концентрации эритроцитов к цельной крови исследовали после однократного введения. Детали расчета, используемого для определения отношения общей радиоактивности эритроцитов к цельной крови, описаны в разделе 3.4.1.

Средний процент общих концентраций радиоактивности, связанных с эритроцитами, на основе

-29043824 концентрации общих радиоактивных концентраций в плазме и цельной крови находился в диапазоне от 0,174 ±4,51 до 12,3 ±3,71 в течение 72 ч после однократного введения, что указывает на то, что радиоактивность присутствовала главным образом в плазме и не была заметно связана с эритроцитами (табл. 13). Таблица 13. Сведения (среднее значение ±SD и %CV) о проценте радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови (ETR), в течение времени после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей 100 мкКи [^mC]XL184 здоровым мужчинам

4.2.2.2. Фармакокинетические параметры плазмы для XL184 и его метаболитов методом ЖХ/МС/МС

Данные по индивидуальной и средней концентрации в плазме для XL184 и метаболитов XL184полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимер сульфата методом ЖХ/МС/МС после введения однократной дозы 175 мг XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, приготовленная в виде раствора для перорального приема здоровыми мужчинами, представлена в табл. 2832А. Концентрации метаболитов пара-фторанилина (pFA) были ниже LLOQ для всех субъектов. Индивидуальные фактические времена отбора проб плазмы приведены в табл. 23. Фармакокинетические параметры плазмы XL184 и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6деметил-полудимера сульфата для индивидуального субъекта и описательная статистика плазмы крови методом ЖХ/МС/МС приведены в табл. 33-36.

Фиг. 7 и 8 (линейные оси) и фиг. 9 и 10 (полулогарифмические оси) показывают среднюю (±SD) концентрацию в плазме в зависимости от временных графиков XL184 и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимер сульфата, соответственно измеряли методом ЖХ/МС/МС после введения однократной дозы 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184 в качестве перорального раствора.

Сведения фармакокинетических параметров плазмы XL184 и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимера сульфата, измеренных методом ЖХ/МС/МС, после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатная соль), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184 для здоровых мужчин, представлены в табл. 14.

Исходное соединение, XL184, быстро всасывалось после перорального введения и удалялось относительно медленно. Основным циркулирующим метаболитом в плазме был 6-деметил-полудимер сульфат. После однократного перорального введения дозы средние пиковые концентрации XL184, XL184полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимера сульфата в плазме были достигнуты при приблизительно 1,49, 18,99, 13,50, 24,00 и 168,00 ч (медиана) со средним значением максимальной концентрации (C_max) 1250, 52,9, 118, 236 и 230 нг/мл, соответственно. Средние расчетные периоды полувыведения XL184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата составили 102, 91,8, 89,2 и 86,0 ч, соответственно (фиг. 7, 8, 9 и 10 и табл. 14). Однако период полувыведения 6-деметилполудимерсульфата для всех субъектов не может быть определен.

Для метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимер сульфата средние отношения воздействия метаболита относительно родительского XL184 (AUC₀. _t(Mетаболит/AUC₀._t (родительское)) составили 9,93, 15,0, 42,9 и 150%, соответственно. Средние отношения воздействия для родителя и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6деметил-полудимер сульфата относительно общего воздействия, (AUC_0-t (каждый аналит)/AUC₀._t (родительское +4 измеренных метаболита)) составили 32,4, 3,09, 4,90, 13,8 и 45,9% соответственно.

- 30 043824

Таблица 14. Сведения (среднее ±SD и % CV) плазменных фармакокинетических параметров для XL184 и выбранных метаболитов методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴C]-XL184 (100 мкКи) субъектам, _________ которые представляют собой здоровых мужчин___________

Параметры	XL184	XL184- Полудимер	XL184-N- Оксид	XL184- Сульфат	6-Деметилполудимер сульфата*
С_тах, Нг/мЛ	1250±238 (19)^е	52,9±17,3 (33)	118±33,7 (28)	236±66,7 (28)	230±91,2 (40)
Т_тах, Ч	1,49 (1,00, 3,00)	18,99 (5,00, 24,10)	13,50 (2,00, 24,30)	24,00 (3,00, 48,00)	168,00 (71,97, 240,00)
AUCo-24, ч· нг/мл	14300±2600 (18)	1080±341 (32)	2030±682 (34)	3970±1350 (34)	951±377 (40)
AUCo-72, ч· нг/мл	35000±6770 (19)	3120±976 (31)	5610±1940 (35)	12600±4180 (33)	7530±3200 (42)
AUCo-t, ч· нг/мл	67200±6880 (10)	6540±1680 (26)	10100±3210 (32)	28900±10700 (37)	99500±34500 (35)
Отношение¹⁷, %	NA	9,93±3,20 (32)	15,0±3,80 (25)	42,9±14,4 (33)	150±51,5 (34)
Отношение⁰, %	32,4±6,07 (19)	3,09±0,689 (22)	4,90±2,01 (41)	13,8±5,63 (41)	45,9±11,2 (24)
AUCo-inG 4'нг/мл	68000±6910 (Ю)	6770±1700 (25)	10300±3170 (31)	29500±10600 (36)	NA
kel, 1/ч	0,00712±0,0 0176(25)	0,00807±0,002 18(27)	0,00846±0,002 56 (30)	0,00859±0,00 22 (26)	NA
tl/2, Ч	102±23,3 (23)	91,8±25,4 (28)	89,2±29,2 (33)	86,0±24,3 (28)	NA

^а: медиана (диапазон);

^b: отношение AUC₀._t (метаболит)/AUC₀._t (родительское);

^с: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC₀._t (родительское+4 измеренных метаболита);

NA: Неприменимо;

Cmax - максимальная наблюдаемая концентрация;

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC_0-t - площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

AUC_0-72, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

ke l - константа скорости терминальной элиминации;

t_{1 /2}, кажущийся конечный период полувыведения;

*: Аналитический метод ЖХ/МС/МС для 6-деметил-полудимер сульфата не подтвержден.

4.2.2.3. Фармакокинетические параметры плазмы для XL184 и его метаболитов с использованием метода радиоквантования

Образцы для 2 субъектов были использованы для проведения исследования. Таким образом, только 6 профилей PK субъектов были определены с помощью метода радиоквантования. Из-за низкой радиоактивности через 336 ч образцы в течение 504 и 648 ч не анализировались. Данные по индивидуальной и средней концентрации в плазме для XL184 и метаболитов XL184-полудuмера, XL184-N-оксида, XL184сульфата, 6-деметил-полудимер сульфата, Р5, Р2 и Р7 с использованием радио-количественного метода после однократного введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, приготовленного в виде перорального раствора у субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин, представлено в табл. 15.

Индивидуальные фактические времена отбора проб плазмы приведены в табл. 23. Фармакокинетические параметры плазмы XL184 и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата, 6-деметил-полудимера сульфата, Р5, Р2 и Р7 для индивидуального субъекта и описательной статистики с использованием радиоколичественного метода включены в табл. 45. прил.

Фиг. 11 и 12 (линейные оси) и фиг. 13 и 14 (полулогарифмические оси) иллюстрируют среднюю

- 31 043824 (±SD) концентрацию в плазме в зависимости от временных графиков XL184 и метаболитов XL184полудимера, XL184-N-оксидα, XL184-сульфата, 6-деметил-полудимер сульфата Р5 и Р7, соответственно, измерены радио-количественным методом после введения разовой дозы 175 мг XL184 ^малатная соль), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184 в качестве перорального раствора.

Сведения фармакокинетических параметров плазмы XL184 и метаболитов XL184-полудимерa, XL184-N-оксида, XL184-сульфата, 6-деметил-полудимер сульфата, Р5 и Р7, измеренных радиоколичественным методом после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин, представлено в табл. 15. Поскольку ни у одного субъекта не было более пяти последовательных точек данных с количественным значением концентрации Р2, информация о фармакокинетических параметрах, включенная в табл. 15, отсутствует. Предлагаемые основные продукты биотрансформации XL184 представлены на схеме 3.

Схема 3

Исходное соединение, XL184, быстро всасывалось после перорального введения и удалялось относительно медленно. После однократного перорального введения дозы средние пиковые концентрации XL184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфαта, 6-деметил-полудимера сульфата, Р5 и Р7 в плазме были достигнуты при приблизительно 1,99, 1,49 3,00, 4,50, 71,99, 2,00 и 2,00 ч со средним значением максимальной концентрации (C_max), равным 1080, 210, 299, 649, 379, 194 и 95,3 нгЭкв/мл, соответственно. Средние расчетные периоды полувыведения XL184, XL184-полудимера, XL184-N-оксидα, XL184-сульфата и Р5 составили 70,5, 57,9, 73,1, 79,2 и 73,4 ч, соответственно (фиг. 11, 12, 13 и 14 и табл. 15). Однако период полувыведения 6-деметил-полудимер сульфата и Р7 для всех субъектов не были зарегистрированы.

Для метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата, 6-деметил-полудимер сульфата, Р5 и Р7, средние отношения воздействия метаболитов относительно родителя XL184 (AUC₀__t(метаболит)/AUC₀__t (родительское)) составили 34,4%, 34,1%, 188%, 283%, 24,5% и 1,54%, соответственно. Средние отношения воздействия для родителя и метаболитов XL184-полудимера, XL184-Nоксида, XL184-сульфатα, 6-деметил-полудимер сульфата, Р5 и Р7 по отношению к общему воздействию (AUC₀-_t (каждый аналит)/AUC₀__t (родительское+измеренные метаболиты) составляли 20,0, 6,25, 7,16, 37,6, 40,3, 4,10 и 0,386%, соответственно.

Результаты средних коэффициентов воздействия метаболитов относительно родителя XL184 (AUC₀__t(метаболит/AUC₀__t(родительское)) и средних коэффициентов воздействия для родителя и метаболитов по отношению к общему воздействию (AUC₀-_t (каждый aнaлит)/AUC₀__t (родительское+измеренные метаболиты) между ЖХ/МС/МС и радиоколичественным методом различны, так как это два разных метода. ЖХ/МС/МС был валидированным методом (за исключением 6-деметил-полудимер сульфата), и в этом исследовании его использовали в среде GLP. Напротив, радио-количественный метод не был проверенным методом и использовался в среде без GLP в этом исследовании.

- 32 043824

Таблица 15. Сведения (среднее значение ±SD и %CV) плазменных фармакокинетических параметров для

XL184 и выбранных метаболитов с использованием радиоколичественного метода * после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам, которые _______ представляют собой здоровых мужчин, (N=6) ______

Парамет ры	XL184	XL184- Полудиме Р	XL184-N- Оксид	XL184- Сульфат	6Демети лполуди мер сульфат а	Р5	Р7
С_тах,	1080±234	210±73	299±56	649±132	379±151	194±51	95,
нгЭкв/м	(22)	(35)	(19)	(20)	(40)^g	,1	3'
л						(26)^h
Т_тах, Ч	1,99	1,49	3,00	4,50	71,99	2,00	2,0
	(1,00,	(1,00,	(2,00, 4,00)	(1,98,	(24,00,	(1,98,	О¹
	4,00)	24,08)		24,08)	168,00)^g	5,00)^h
AUCo-24,	10700±31	3610±1350	4300±1460	11300±2360	2520±13	2470±1	625¹
чнгЭкв/	70	(37)	(34)	(21)	70	290
мл	(30)				(54)^g	(52)^h
AUCo-72,	23800±93	8680±3980	10600±3490	33200±7940	17400±7	5950±2	625¹
чнгЭкв/	40	(46)	(33)	(24)	000	870
мл	(39)				(40)^g	(48)^h
AUCo-t,	38100±12	11100±589	13300±8360	69900±2200	89000±3	7660±4	510¹
чнгЭкв/	800	0	(63)	0	2000	42
мл	(34)	(53)		(31)	(36)^g	(6)^h
Отношен	NA	34,4±24,7	34,1±15,4	188±29,1	283±200	24,5±1	1,5
ие^ь,%		(72)	(45)	(15)	(71)	1,4	4¹
						(47)
Отношен	20,0±6,24	6,25±3,76	7,16±4,20	37,6±13,9	40,3±15,	4,10±1,	0,3
ие^с, %	(31)	(60)	(59)	(37)	9(40)	19 (29)	86 ¹
AUCo-inf,	40300±12	16400±177	20800±7640	74500±2290	NA	8720¹	NA
чнгЭкв/	300 (30)	0	(37)^е	0
мл		(ll)^d		(31)
kel, 1/ч	0,0112±0,	0,0136±0,0	0,00976±0,0	0,00923±0,0	NA	0,0094	NA
	0053	0672	0212	0221		5¹
	(47)	(49)^d	(22)^е	(24)
tl/2, Ч	70,5±23,2	57,9±28,4	73,1±14,0	79,2±21,4	NA	73,4¹	NA
	(33)	(49)^d	(19)^е	(27)

^а: медиана (диапазон);

^b: отношение AUC_0-t (метаболит)/AUC_0-t (родительское);

^с: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC_0-t (родительское +6 измеренных метаболитов);

NA: Неприменимо;

^d: N=2;

^e: N=3;

NR: Не сообщается.

^g: N=4;

^h:N=3;

i: N=1;

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC_0-t - площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой кон центрации;

- 33 043824

AUCo-72, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

AUCo_-inf - площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

k_el - константа скорости терминальной элиминации;

*: Радиоколичественный метод не был выполнен в соответствии с правилами GLP.

5. Выводы

После перорального введения 175 мг дозы XL184 (L-малат), содержащей 100 мкКи [¹⁴C]-XL184, восьми здоровым добровольцам мужского пола, среднее восстановление общей радиоактивности 81,09% было достигнуто в течение 48 дней. Приблизительно 1% общей средней радиоактивности был обнаружен в кале и моче после 28-го Дня после введения дозы. Радиоактивность была в основном удалена в кале (53,79%), а остальная часть в моче (27,29%).

После однократного перорального введения дозы максимальная радиоактивность в плазме и цельной крови была достигнута около через 2 ч (в среднем) со средним максимальным значением (C_max), равным 2000 и 1200 нгЭкв/мл, соответственно. Период полувыведения общей радиоактивности в плазме определяли со средним значением 269 ч. Средние значения системного воздействия (AUC₀_24 и AUC₀_₇₂) в плазме были около в 1,6 раза выше, чем в цельной крови.

Средние процентные общие концентрации радиоактивности, связанные с эритроцитами, по отношению к цельной крови находились в диапазоне от 0,174± 4,51 до 12,3± 3,71 в течение 72 ч после однократного введения дозы, что указывает на то, что радиоактивность присутствовала в основном в плазме и не была заметно связана с эритроцитами.

XL184 быстро всасывался после перорального введения и выводился относительно медленно. Основным циркулирующим метаболитом в плазме был 6-деметил-полудимер сульфат. После однократного перорального введения дозы средние пиковые концентрации XL184 и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимер сульфата в плазме были достигнуты при методе ЖХ/МС/МС при приблизительно 1,49, 18,99, 13,50, 24,00 и 168,00 ч (медиана) со средним значением максимальной концентрации (C_max), равным 1250, 52,9, 118, 236 и 230 нг/мл, соответственно. Средние расчетные периоды полувыведения XL184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида и XL184-сульфата составили 102, 91,8, 89,2 и 86,0 ч, соответственно. Однако, период полувыведения 6-деметилполудимерсульфата для всех субъектов не может быть определен. Концентрации метаболитов парафторанилина (pFA) были ниже LLOQ для всех субъектов.

Для метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимер сульфата средние отношения воздействия метаболита относительно родителя XL184 (AUC₀ _t(метаболит)/AUC₀__t (родительское)) методом ЖХ/МС/МС составляли 9,93%, 15,0%, 42,9% и 150%, соответственно. Средние отношения воздействия для родителя и метаболитов XL184-полудимера, XL184-Nоксида, XL184-сульфата и 6-деметил-полудимер сульфата по отношению к общему воздействию (AUC₀-_t(каждый аналит)/AUC₀._t (родительское+4 измеренных метаболита)) составили 32,4%, 3,09%, 4,90%, 13,8% и 45,9%, соответственно.

После однократного перорального приема средние пиковые концентрации XL184, XL184полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата, 6-деметил-полудимера сульфата, Р5 и Р7 в плазме с использованием радио-количественного метода были достигнуты приблизительно при 1,99, 1,49, 2,00, 4,50, 71,99, 2,00 и 2,00 ч со средним максимальным значением концентрации (C_max), равным 1080, 210, 299, 649, 379, 194 и 95,3 нгЭкв/мл, соответственно. Средние расчетные периоды полувыведения XL184, XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата и Р5 составили 70,5, 57,9, 73,1, 79,2 и 73,4 ч, соответственно

Для метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184-сульфата, 6-деметил-полудимер сульфата, Р5 и Р7, средние отношения воздействия метаболитов относительно родителя XL184 (AUC₀-_t(метаболит)/AUC₀._t (родительское)) составили 34,4, 34,1, 188, 283, 24,5 и 1,54% соответственно. Средние отношения воздействия для родителя и метаболитов XL184-полудимера, XL184-N-оксида, XL184сульфата, 6-деметил-полудимер сульфата, Р5 и Р7 по отношению к общему воздействию (AUC₀-_t (каждый аналит)/AUC₀._t (родительское+измеренные метаболиты) составляли 20,0, 6,25, 7,16, 37,6, 40,3, 4,10 и 0,386%, соответственно.

Результаты средних коэффициентов воздействия метаболитов относительно родителя XL184 (AUC₀._t (метаболит)/AUC₀._t (родительское)) и средних коэффициентов воздействия для родителя и метаболитов по отношению к общему воздействию (AUC₀-_t (каждый аналит)/AUC₀__t (родительское+измеренные метаболиты) между ЖХ/МС/МС и радио-количественным методом различны, так как это два разных метода. ЖХ/МС/МС был валидированным методом (за исключением 6-деметилполудимерсульфата), и в этом исследовании его использовали в среде GLP. Напротив, радиоколичественный метод не был проверенным методом и использовался в среде без GLP в этом исследовании.

- 34 043824

Таблица 16. Индивидуальное кумулятивное выведение общей радиоактивности ¹⁴С после введения однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащего [¹⁴С] XL184 (100 мкКи), у субъ______ектов, которые представляют собой здоровых мужчин______

	Субъект	Сводная статистика
Время после дозы (День) 0,33 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11	Интерв ал времен и (часы) 8 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264	14441010 0,75 2,32 4,70 7,26 9,65 11,74 13,48 15,03 16,27 17,35 18,26 19,07	14441023 1,29 4,30 8,75 13,09 16,19 18,60 20,51 22,11 23,34 24,24 25,17 25,95	1444- 1040 1,08 3,22 6,39 9,22 11,53 13,44 14,81 15,82 16,60 17,22 17,67 18,05	1444- 1042 2,31 7,81 14,86 20,34 24,39 27,04 28,88 30,27 31,32 32,02 32,59 32,99	1444- 1051 1,56 3,81 7,68 11,00 13,47 15,59 16,94 18,00 19,36 20,33 21,12 21,78	1444- 1052 1,08 3,89 8,34 12,23 15,11 17,46 19,11 20,49 21,56 22,44 23,24 24,03	1444- 1057 1,38 4,78 9,68 13,67 16,57 18,91 20,68 22,01 23,11 23,99 24,71 25,27	1444- 1058 1,24 3,38 7,07 9,75 12,11 13,86 15,33 16,62 18,17 19,02 19,68 20,23	Средне е значени е 1,34 4,19 8,43 12,07 14,88 17,08 18,72 20,04 21,22 22,08 22,81 23,42	SD 0,46 1,64 3,01 3,96 4,52 4,77 4,90 4,95 4,91 4,86 4,85 4,82	CV % 34 39 36 33 30 28 26 25 23 22 21 21
12	288	19,85	26,61	18,34	33,28	22,27	24,73	25,73	20,71	23,94	4,77	20
13	312	20,51	27,11	18,55	33,54	22,61	25,24	26,07	21,05	24,34	4,75	20
14	336	21,13	27,58	18,73	33,74	23,12	25,70	26,34	21,33	24,71	4,72	19
15	360	21,69	27,98	18,88	33,91	23,45	26,14	26,60	21,59	25,03	4,70	19
16	384	22,15	28,33	18,98	34,05	23,85	26,49	26,82	21,79	25,31	4,69	19
17	408	22,54	28,64	19,08	34,16	24,21	26,80	26,99	21,96	25,55	4,67	18
18	432	22,89	28,85	19,16	34,24	24,52	27,05	27,13	22,12	25,75	4,65	18
19	456	23,22	29,10	19,23	34,32	24,81	27,28	27,25	22,24	25,93	4,65	18
20	480	23,48	29,30	19,29	34,38	25,04	27,46	27,34	22,34	26,08	4,64	18
23	504-552	24,15	29,80	19,40	34,51	25,59	27,94	27,56	22,57	26,44	4,64	18
26	576-624	24,69	30,14	19,49	34,62	25,98	28,27	27,71	22,74	26,71	4,63	17
29	648-696	25,11	30,38	19,55	34,68	26,26	28,49	27,81	22,85	26,89	4,63	17
32	720-768	25,36	30,54	19,59	34,73	26,46	28,64	27,88	22,93	27,02	4,63	17
35	792-840	25,52	30,67	19,61	34,77	26,61	28,77	27,94	22,99	27,11	4,64	17
38	864-912	25,56	30,76	19,63	34,81	26,72	28,86	27,98	23,04	27,17	4,65	17
41	936-984	25,56	30,84	19,65	34,83	26,80	28,92	28,02	23,07	27,21	4,66	17
44	1008- 1056	25,56	30,90	19,78	34,85	26,86	28,98	28,04	23,11	27,26	4,64	17
47	1080- 1128	25,56	30,95	19,78	34,88	26,91	29,02	28,07	23,13	27,29	4,65	17
48	1152	25,56	30,97	19,78	34,88	26,92	29,03	28,07	23,14	27,29	4,65	17

- 35 043824

Таблица 17. Кумулятивное выведение фекалий пациента общей радиоактивности ¹⁴С после введения однократного перорального введения 175 мг [¹⁴С] XL184 (100 мкКи) субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин

	Субъект	Сводная статистика
Вр ем я по еле вве де ни	Интер вал време ни (часы )	144 4- 101 0	1444- 1023	1444- 1040	1444- 1042	1444 1051	144 4- 105 2	144 4- 105 7	1444 1058	Сред нее знач ение	SD	CV %
я доз ы (Де нь)
1	24,00	0,0 0	1,51	0,00	0,00	7,27	0,0 0	0,00	6,55	1,92	3,13	16 3
2	48,00	2,4 1	4,69	6,21	13,42	13,75	0,0 0	0,00	23,8 2	8,04	8,33	10 4
3	72,00	17, 54	11,89	19,42	23,50	19,09	6,7 1	20,0 2	27,8 9	18,2 6	6,54	36
4	96,00	29, 54	15,75	26,66	23,50	24,06	21, 44	20,0 2	33,6 7	24,3 3	5,62	23
5	120,0 0	29, 54	26,82	38,33	33,66	30,04	21, 44	32,1 3	38,1 1	31,2 6	5,66	18
6	144,0 0	29, 54	32,95	42,31	33,66	32,58	34, 95	32,1 3	40,7 3	34,8 6	4,41	13
7	168,0 0	37, 33	35,74	46,15	37,83	35,24	34, 95	39,2 1	42,5 3	38,6 2	3,92	10
8	192,0 0	37, 33	38,12	50,16	37,83	35,24	42, 36	39,2 1	46,7 8	40,8 8	5,17	13
9	216,0 0	38, 43	40,65	52,52	41,88	39,09	42, 36	44,8 8	47,6 0	43,4 3	4,74	11
10	240,0 0	40, 55	40,97	53,88	41,88	40,04	42, 36	44,8 8	49,1 1	44,2 1	4,90	11
11	264,0 0	40, 55	42,16	56,19	44,05	41,53	42, 36	47,8 1	51,4 6	45,7 6	5,58	12
12	288,0 0	43, 16	45,59	57,02	44,05	43,34	46, 17	47,8 1	51,7 0	47,3 6	4,81	10
13	312,0 0	43, 16	45,85	58,37	44,65	43,60	46, 17	49,9 6	53,3 4	48,1 4	5,37	11
14	336,0 0	44, 52	46,96	58,62	44,65	45,13	47, 75	49,9 6	54,3 1	48,9 9	5,09	10
15	360,0	46,	47,74	59,19	44,65	45,47	47,	50,7	54,7	49,6	5,03	10

- 36 043824

	0	60					75	9	6	2
16	384,0 0	48, 10	48,28	59,83	45,48	46,43	47, 75	50,7 9	55,2 0	50,2 3	4,91	10
17	408,0 0	49, 60	48,83	60,27	45,48	46,79	49, 42	51,7 9	55,6 0	50,9 7	4,86	10
18	432,0 0	49, 60	49,07	60,38	45,89	47,53	49, 42	51,7 9	55,9 3	51,2 0	4,76	9
19	456,0 0	50, 94	49,54	60,68	45,89	47,53	50, 45	52,3 2	56,1 4	51,6 9	4,76	9
20	480,0 0	51, 52	49,81	60,90	46,07	48,35	50, 45	52,3 2	56,5 0	51,9 9	4,71	9
21	504,0 0	51, 52	50,21	61,01	46,07	48,80	50, 89	52,6 2	56,6 9	52,2 3	4,68	9
24	528 - 576	52, 49	50,91	61,34	46,17	49,60	51, 46	52,9 5	57,0 4	52,7 5	4,64	9
27	600- 648	52, 58	51,55	61,60	46,35	49,90	51, 79	53,0 9	57,2 9	53,0 2	4,63	9
30	672 - 720	53, 58	51,77	61,75	46,44	50,45	52, 07	53,2 9	57,4 6	53,3 5	4,60	9
33	744- 792	54, 17	52,00	61,82	46,48	50,76	52, 56	53,4 1	57,5 6	53,6 0	4,57	9
36	816- 864	54, 27	52,19	61,89	46,48	50,95	52, 56	53,4 5	57,6 7	53,6 8	4,57	9
39	888- 936	54, 27	52,30	61,89	46,54	51,11	52, 71	53,4 5	57,6 7	53,7 4	4,54	8
42	960- 1008	54, 27	52,41	61,89	46,54	51,22	52, 81	53,4 5	57,6 7	53,7 8	4,52	8
45	1032 - 1080	54, 27	52,41	61,89	46,54	51,22	52, 89	53,4 5	57,6 7	53,7 9	4,52	8
48	1104 - 1152	54, 27	52,41	61,89	46,54	51,22	52, 89	53,4 5	57,6 7	53,7 9	4,52	8

- 37 043824

Таблица 18. Индивидуальное и среднее (±SD) общее кумулятивное восстановление XL184 после введения однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малат), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) _____________________здоровым мужчинам_____________________

	% Введенной дозы
Субъект	Моча	Фекалии	Всего
1444-1010	25,56	54,27	79,83
1444-1023	30,97	52,41	83,38
1444-1040	19,78	61,89	81,67
1444-1042	34,88	46,54	81,42
1444-1051	26,92	51,22	78,14
1444-1052	29,03	52,89	81,92
1444-1057	28,07	53,45	81,52
1444-1058	23,14	57,67	80,81
N	8	8	8
Среднее значение	27,29	53,79	81,09
SD	4,65	4,52	1,56
SE	1,65	1,60	0,55
Мин.	19,78	46,54	78,14
Медиана	27,50	53,17	81,47
Макс.	34,88	61,89	83,38
CV%	17	8	2
Среднее геометрическое	26,94	53,63	81,07

Таблица 19. Общая радиоактивность индивидуальной и средней плазмы ¹⁴С (нгЭкв/мл) после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴С] XL 184 (100 мкКи) здо_____________________ровым мужчинам_____________________ Время (часы)

Субъе 0,0

кт	0	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	14,00	24,00
1444-	0,0	575,5	1170,	1151,	957,1	1166,	828,2	562,3	625,1	1156,
1010	0	8	98	99	0	03	8	7	3	95
1444-	0,0	637,5	1307,	1619,	1679,	1583,	1398,	1100,	1072,	1415,
1023	0	2	24	39	68	06	91	79	71	42
1444-	0,0	552,4	1494,	2134,	2072,	2093,	1824,	1334,	1493,	1889,
1040	0	6	70	69	76	40	19	49	87	43
1444-	0,0	145,3	1165,	2318,	2358,	2384,	1938,	1178,	1366,	2109,
1042	0	4	20	85	48	91	98	42	70	92
1444-	0,0	733,3	1703,	1744,	1535,	1426,	1209,	926,5	949,6	1166,
1051	0	1	63	92	99	16	80	5	7	03
1444-	0,0	477,3	1296,	2113,	2389,	1850,	1538,	1157,	1204,	1458,

-38043824

1052	0	1	51	22	04	62	47	77	02	36
1444-	0,0	1003,	2068,	2189,	1814,	1859,	1397,	1177,	1267,	1455,
1057	0	35	63	20	28	70	25	59	60	06
1444-	0,0	677,9	1797,	2277,	1733,	1788,	1136,	1383,	1077,	1461,
1058	0	8	77	56	35	68	30	22	67	67
N	8	8	8	8	8	8	8	8	8	8
Средне
е
значен	0,0	600,3	1500,	1943,	1817,	1769,	1409,	1102,	1132,	1514,
не	0	6	58	73	59	07	02	65	17	11
	0,0	242,7	327,8	405,1	467,5	380,8	362,8	259,0	268,9	330,2
SD	0	7	5	8	3	9	4	6	2	9
	0,0		115,9	143,2	165,3	134,6	128,2			116,7
SEM	0	85,83	1	5	0	7	8	91,59	95,08	8
	0,0	145,3	1165,	1151,	957,1	1166,	828,2	562,3	625,1	1156,
Мин.	0	4	20	99	0	03	8	7	3	95
Медиа	0,0	606,5	1400,	2123,	1773,	1819,	1398,	1167,	1140,	1456,
на	0	5	97	96	82	65	08	68	85	71
	0,0	1003,	2068,	2318,	2389,	2384,	1938,	1383,	1493,	2109,
Макс.	0	35	63	85	04	91	98	22	87	92
%CV	ΝΑ	40	22	21	26	22	26	23	24	22
		537,9	1470,	1899,	1756,	1731,	1365,	1068,	1099,	1484,
GM	ΝΑ	7	80	92	69	81	83	66	67	70

GM: Среднее геометрическое;

NA: неприменимо;

Таблица 19А. Общая радиоактивность индивидуальной и средней плазмы ¹⁴С (нгЭкв/мл) после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи) здоровым мужчинам

Время (часы)
Субъек			120,0	144,0	168,0	240,0	336,0	408,0	504,0	648,0
т	48,00	72,00	0	0	0	0	0	0	0	0
1444-			539,2	470,7	454,1	305,5	245,2	206,4	156,9
1010	663,12	694,50	5	1	9	5	6	5	0	99,10
1444-	1130,5	861,31	610,2	561,5	516,9	317,9	202,3	165,1	125,5	94,14

- 39 043824

1023	2	7 4	5 3 2	6 2
1444-	1401,3	572,2 540,0	478,1 223,7 132,9
1040	8 919,12	8 7	4 9 5	0,00 0,00 0,00
1444-	1689,5 1305,5	665,5 580,5	528,5 351,7 205,6	177,5 144,5 111,4
1042	9 9	9 4	1 9 2	5 2 8
1444-	1131,3	618,5 537,6	535,9 371,6 248,5	206,4 146,9 130,4
1051	5 913,33	2 0	4 1 7	5 9 8
1444-	1080,1	606,9 579,7	494,6 402,1 307,2	227,9 184,1 151,9
1052	5 861,31	6 1	5 6 0	2 5 5
1444-		580,5 518,6	443,4 289,8 200,6	144,5 114,7
1057	986,01 858,83	4 0	5 6 7	2 9 91,66
1444-	1392,3 1414,6	888,5 796,9	644,1 430,2 317,1	237,8 199,8 149,4
1058	0 0	6 0	2 4 1	3 4 7
N	8 8	8 8	8 8 8	8 8 8
Средне
е
значени	1184,3	635,2 573,2	511,9 336,6 232,4	170,7 134,0 103,5
е	0 978,57	5 1	9 2 6	4 9 4
		108,8
SD	310,11 247,09	7 97,19	63,04 66,27 60,61	75,82 61,00 48,12
SEM	109,64 87,36	38,49 34,36	22,29 23,43 21,43	26,81 21,57 17,01
		539,2 470,7	443,4 223,7 132,9
Мин.	663,12 694,50	5 1	5 9 5	0,00 0,00 0,00
Медиан	1130,9	608,6 550,8	505,8 334,8 225,4	192,0 145,7 105,2
а	4 887,32	2 1	0 6 4	0 6 9
	1689,5 1414,6	888,5 796,9	644,1 430,2 317,1	237,8 199,8 151,9
Макс.	9 0	6 0	2 4 1	3 4 5
%CV	26 25	17 17	12 20 26	44 45 46
	1146,1	628,2 566,9	508,8 330,5 225,1
GM	4 953,99	7 4	2 5 0	ΝΑ ΝΑ ΝΑ

GM: Среднее геометрическое;

ΝΑ: неприменимо;

нгЭкв - эквивалентное количество свободного основания XL 184, необходимое для получения измеренного или рассчитанного количества общей радиоактивности.

-40043824

Таблица 20. Индивидуальная и средняя концентрация цельной крови ¹⁴С общей радиоактивности (нгЭкв/мл) после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малат), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин

Субъект	Время (часы)
0,00	1,00	2,00	4,00	8,00	14,00	24,00	72,00
1444-1010	0,00	717,47	763,98	742,45	395,34	432,38	701,11	452,19
1444-1023	0,00	839,78	998,26	928,49	647,70	695,94	764,84	503,00
1444-1040	0,00	916,43	1309,19	1303,16	873,37	908,68	986,20	540,04
1444-1042	0,00	776,04	1536,58	1458,20	813,08	941,41	1196,36	845,81
1444-1051	0,00	952,61	1077,50	879,40	620,14	624,45	692,49	562,44
1444-1052	0,00	817,38	1260,96	1162,77	799,30	744,17	883,70	510,76
1444-1057	0,00	1137,79	1222,20	1056,83	708,86	769,15	786,38	450,46
1444-1058	0,00	1136,07	1389,29	1048,21	821,69	720,05	854,42	764,84
N	8	8	8	8	8	8	8	8
Среднее
значение	0,00	911,70	1194,75	1072,44	709,94	729,53	858,19	578,69
SD	0,00	157,37	242,26	232,35	155,26	160,06	167,93	146,65
SEM	0,00	55,64	85,65	82,15	54,89	56,59	59,37	51,85
Мин.	0,00	717,47	763,98	742,45	395,34	432,38	692,49	450,46
Медиана	0,00	878,11	1241,58	1052,52	754,08	732,11	820,40	525,40
Макс.	0,00	1137,79	1536,58	1458,20	873,37	941,41	1196,36	845,81
%CV	NA	17	20	22	22	22	20	25
GM	NA	900,21	1171,16	1050,57	691,86	712,27	845,09	564,30

GM: Среднее геометрическое;

NA: неприменимо;

нгЭкв - эквивалентное количество свободного основания XL 184, необходимое для получения измеренного или рассчитанного количества общей радиоактивности;

Таблица 21. Индивидуальное и среднее значение гематокрита

Субъект	Гематокрит (%)
Сутки -1	Сутки 2	Сутки 4	Среднее значение
1444-1010	40,8	41,1	39,7	40,5
1444-1023	44,6	45,7	44,2	44,8
1444-1040	41,8	44,3	42,5	42,9
1444-1042	41,7	42,0	44,6	42,8
1444-1051	42,6	41,9	42,2	42,2
1444-1052	43,9	42,5	42,0	42,8
1444-1057	48,2	46,6	46,3	47,0
1444-1058	42,6	41,9	42,2	42,2
1444-1010	43,5	41,8	42,4	42,6

-41 043824

Таблица 22. Индивидуальная и описательная статистика процента радиоактивности ¹⁴С, связанной с эритроцитами в цельной крови (ETR), с течением времени после однократного перорального введения

175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам, которые представляют ___________________собой здоровых мужчин___________________

Время (часы)
Субъект	1,00	2,00	4,00	8,00	14,00	24,00	72,00
1444-1010	2,89	10,3	6,55	15,4	14,0	1,81	8,62
1444-1023	14,1	10,5	5,88	6,19	14,9	-2,15	5,48
1444-1040	6,87	6,90	8,27	12,8	6,13	-9,40	2,82
1444-1042	14,1	13,7	6,45	17,1	17,0	-0,88	11,7
1444-1051	-3,37	6,40	6,26	13,6	12,1	2,68	6,14
1444-1052	9,27	4,14	8,96	17,2	7,45	5,60	3,54
1444-1057	3,64	5,07	6,74	12,0	12,7	1,93	-1,05
1444-1058	9,17	5,90	2,05	3,37	14,1	1,80	-6,16
N	8	8	8	8	8	8	8
Среднее	7,08	7,85	6,40	12,2	12,3	0,174	3,89
значение
SD	5,93	3,27	2,05	5,00	3,71	4,51	5,58
SEM	2,10	1,16	0,725	1,77	1,31	1,59	1,97
Мин.	-3,4	4,1	2,1	3,4	6,1	-9,4	-6,2
Медиана	8,0	6,7	6,5	13	13	1,8	4,5
Макс.	14	14	9,0	17	17	5,6	12
%CV	84	42	32	41	30	2595	143
GM	ΝΑ	7,30	5,96	10,9	11,7	ΝΑ	ΝΑ

ETR=Xe/Xb=1-[Cpx(1-Hct)/Cb], где Cp обозначает концентрацию радиоактивности в плазме, Cb обозначает концентрацию радиоактивности в крови, a Hct обозначает значение гемокрита.

Значения гематокрита для дней - 1, 2 и 4 были усреднены для использования в этом расчете. GM: среднее геометрическое

Таблица 23. Фактическое время забора крови отдельного участника исследования для анализа плазмы на общую радиоактивность и для фармакокинетического анализа XL184 и его метаболитов после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), у субъектов, которые представляют собой здоровых мужчин

0-24 ч

Время (часы)
Субъект	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	14,00	24,00
1444- 1010	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	7,98	13,98	24,00
1444- 1023	0,00	0,50	1,00	1,98	3,00	4,00	5,00	7,98	13,98	24,00
1444- 1040	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	14,00	24,03
1444- 1042	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	13,98	24,03
1444- 1051	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	13,98	24,08
1444- 1052	0,00	0,50	1,00	1,98	3,00	4,00	5,00	8,00	14,00	24,10
1444- 1057	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	14,00	24,08
1444- 1058	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	14,00	23,68

- 42 043824

48-648 ч

	Время (часы)
Субъек	48,0	72,0	120,0	144,0	168,0	240,0	336,0	408,0	504,0
т	0	0	0	0	0	0	0	0	0	648,00
1444-	48,0	72,0	120,0	144,0	168,0	240,0	336,0	407,9	504,0
1010	3	0	0	0	0	0	0	8	0	648,00
1444-	48,0	72,0	120,0	144,0	168,0	239,9	336,0	407,9	504,0
1023	0	0	0	0	0	8	0	8	0	648,00
1444-	48,0	72,0	120,0	143,9	168,0	240,0	336,0	408,0	503,9
1040	0	0	0	8	0	0	0	0	8	648,00
1444-	48,0	71,9	120,0	143,9	168,0	240,0	336,0	407,9	503,9
1042	0	7	0	8	0	0	0	8	8	648,00
1444-	48,0	71,9	120,0	144,0	167,9	240,0	336,0	407,9	503,9	647,98
1051	0	8	0	0	8	0	0	8	8
1444-	48,0	71,9	120,0	143,9	168,0	240,0	335,8	407,9	503,9
1052	0	8	0	8	0	0	7	8	8	648,00
1444-	48,0	71,9	120,0	144,0	168,0	240,0	335,9	407,9	503,9
1057	0	8	0	0	0	0	5	8	8	647,98
1444-	48,0	72,0	119,9	143,9	168,0	240,0	336,0	407,9	503,9
1058	0	0	8	8	0	0	0	8	8	648,00

Таблица 24. Фактическое время забора крови отдельного участника исследования для анализа цельной крови на общую радиоактивность после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

Субъект	Время (часы)
0,00	1,00	2,00	4,00	8,00	14,00	24,00	72,00
1444-1010	0,00	1,00	2,00	4,00	7,98	13,98	24,00	72,00
1444-1023	0,00	1,00	1,98	4,00	7,98	13,98	24,00	72,00
1444-1040	0,00	1,00	2,00	4,00	8,00	14,00	24,03	72,00
1444-1042	0,00	1,00	2,00	4,00	8,00	13,98	24,03	71,97
1444-1051	0,00	1,00	2,00	4,00	8,00	13,98	24,08	71,98
1444-1052	0,00	1,00	1,98	4,00	8,00	14,00	24,10	71,98
1444-1057	0,00	1,00	2,00	4,00	8,00	14,00	24,08	71,98
1444-1058	0,00	1,00	2,00	4,00	8,00	14,00	23,68	72,00

Таблица 25. Фактическое время забора крови отдельного участника исследования для плазмы для возможного метаболического профилирования после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малат), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

Время (часы)

Суб ъект	0, 00	о, 50	1, 00	2, 00	з, 00	4, 00	5, 00	8, 00	14, 00	24, 00	72, 00	168, 00	336, 00	504, 00	648, 00
1444
-	о,	о,	1,	2,	з,	4,	5,	7,	13,	24,	72,	168,	336,	504,	648,
1010	00	50	00	00	00	00	00	98	98	00	00	00	00	00	00
1444
-	о,	0,	1,	1,	з,	4,	5,	7,	13,	24,	72,	168,	336,	504,	648,
1023	00	50	00	98	00	00	00	98	98	00	00	00	00	00	00
1444	о,	0,	I,	2,	з,	4,	5,	8,	14,	24,	72,	168,	336,	503,	648,
-	00	50	00	00	00	00	00	00	00	03	00	00	00	98	00

-43043824

1040

1444

-	0,	0,	1,	2,	з,	4,	5,	8,	13,	24,	71,	168,	336,	503,	648,
1042	00	50	00	00	00	00	00	00	98	03	97	00	00	98	00
1444	0,	0,	1,	2,	з,	4,	5,	8,	13,	24,	71,	167,	336,	503,	647,
1051	00	50	00	00	00	00	00	00	98	08	98	98	00	98	98
1444	0,	0,	1,	1,	з,	4,	5,	8,	14,	24,	71,	168,	335,	503,	648,
1052	00	50	00	98	00	00	00	00	00	10	98	00	87	98	00
1444	0,	0,	1,	2,	з,	4,	5,	8,	14,	24,	71,	168,	335,	503,	647,
1057	00	50	00	00	00	00	00	00	00	08	98	00	95	98	98
1444	0,	0,	1,	2,	з,	4,	5,	8,	14,	23,	72,	168,	336,	503,	648,
1058	00	50	00	00	00	00	00	00	00	68	00	00	00	98	00

Таблица 26. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров общей радиоактивности после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

	Сщах tmax AUCo.f AUCq.24 AUC0.72 AUC()-mf k_e\| b/₂
Субъек	(нгЭкв/ (ч-нгЭкв/ (ч-нгЭкв/ (ч-нгЭкв/ (ч-нгЭкв/
т ID	(I/⁴) мл) (ч) мл) мл) мл) мл) (ч)
1444-	1170 1,00 216000 19400 57600 249000 0,00307 226
1010
1444-	1680 3,00 244000 29600 84000 283000 0,00246 282
1023
1444-	2130 2,00 210000 38700 106000 228000 0,00741 93,5
1040
1444-	2380 4,00 302000 38700 120000 359000 0,00197 352
1042
1444-	1740 2,00 258000 26400 78500 299000 0,00317 218
1051
1444-	2390 3,00 278000 32800 86500 333000 0,00278 250
1052
1444-	2190 2,00 234000 33400 84900 283000 0,00187 371
1057
1444-	2280 2,00 333000 32000 99900 410000 0,00194 357
1058
N	888 8 8 8 88
Среднее	2000 2,38 259000 31400 89700 306000 0,00308 269
значени
е
SD	429 0,92 42700 6380 19000 59500 0,00182 93,2
	152 0,32 15100 2260 6720 21000 0,00064 33,0
SEM	4
Мин.	1170 1,00 210000 19400 57600 228000 0,00187 93,5
Медиан	2160 2,00 251000 32400 85700 291000 0,00262 266
а
Макс.	2390 4,00 333000 38700 120000 410000 0,00741 371
%CV	21 39 16 20 21 19 59 35
GM	1950 2,21 256000 30700 87900 301000 0,00278 250

GM: Среднее геометрическое;

Tmax - время максимальной концентрации;

- 44 043824

AUC0-24, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

AUC₀-₇₂, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

kel,- константа скорости терминальной элиминации;

CL/F, кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения;

нгЭкв, эквивалентное количество свободного основания XL184, необходимое для получения измеренного или рассчитанного количества общей радиоактивности.

Таблица 27. Индивидуальная и описательная статистика фармакокинетических параметров цельной крови общей радиоактивности после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

AUCq-24 AUCq-72 Соотноше Соотнош Соотнош Соотноше

Субъе кт	Сщах (нгЭк в/мл)	tmax (ч)	AUCo._t (ч-нгЭ (ч-нгЭкв (ч-нгЭкв	ние^а (%)	ение ^ь(%)	ение^с(%)	ние^а(%)
кв/мл)	/мл)	/мл)
1444- 1010 1444-	764	2,00	40700	13000	40700	153	531	149	142
1023 1444-	998	1,98	48200	17800	48200	168	506	166	174
1040 1444-	1310	2,00	60000	23400	60000	163	350	165	177
1042 1444-	1540	2,00	74000	25000	74000	155	408	155	162
1051 1444-	1080	2,00	46900	16800	46900	161	550	157	167
1052 1444-	1260	1,98	54000	20600	54000	190	515	159	160
1057 1444-	1220	2,00	49500	19800	49500	180	473	169	172
1058	1390	2,00	59400	20500	59400	164	561	156	168
N Средн ее значен	8	8	8	8	8	8	8	8	8
не	1200	2,00	54100	19600	54100	167	487	160	165
SD	243	0,01	10300	3780	10300	12,4	73,3	6,65	11,1
SEM	85,9	0,00	3650	1340	3660	4,39	25,9	2,35	3,92
Мин. Медиа	764	1,98	40700	13000	40700	153	350	149	142
на	1240	2,00	51800	20100	51800	163	511	158	168
Макс.	1540	2,00	74000	25000	74000	190	561	169	177
%CV	20	0	19	19	19	7	15	4	7
GM	1170	1,99	53300	19300	53300	166	481	159	165

GM: Среднее геометрическое;

AUC₀-_inf, kel и t_1/2 не были зарегистрированы, поскольку значение отношения AUC₀__t/AUC₀__inf для каждого субъекта составляло <0,80;

а, с, с и d: % отношение плазмы к цельной крови для C_max, AUC₀-_t, AUC₀-₂₄ и AUC₀-₇₂, соответственно.

C_max - максимальная наблюдаемая концентрация;

T_max - время максимальной концентрации;

- 45 043824

CL/F, кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения;

Таблица 28. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) XL184 методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи) здоровым мужчинам

0-24 ч______________________________________________________________

Время (часы)

Субъ

ект	0,00	0,50	1,00 2,00	3,00	4,00 5,00	8,00	14,00 24,00
1444-	0,00	377,0	777,76 703,37	459,27	682,20 409,3	266,8	335,8 681,9
1010	0	55	6 3	6	6 19	79	69 61
1444-	0,00	410,6	988,62 1026,7	1024,4	902,89 697,8	386,4	417,2 434,0
1023	0	53	1 42	76	8 94	19	08 09
1444-	0,00	328,7	998,06 1441,7	1095,1	1063,1 970,8	687,9	487,8 860,4
1040	0	04	5 86	97	73 73	33	84 48
1444-	0,00	59,30	914,94 1482,3	1310,7	1158,5 978,3	504,5	600,4 788,2
1042	0	5	5 59	94	37 52	41	49 40
1444-	0,00	509,8	1240,8 953,44	793,11	732,68 547,7	382,2	366,9 435,7
1051	0	83	97 7	8	6 41	17	64 70
1444-	0,00	350,2	841,42 1093,0	1319,8	1019,0 729,0	529,9	486,7 504,2
1052	0	00	6 27	99	20 02	76	24 73
1444-	0,00	760,4	1403,8 1237,6	902,34	1025,0 700,0	531,9	523,7 547,7
1057	0	36	46 37	4	43 88	08	62 76
1444-	0,00	488,4	1344,7 1241,8	889,57	844,89 513,4	700,3	397,4 534,1
1058	0	50	23 30	9	9 45	02	19 39
N	8	8	8 8	8	8 8	8	8 8
Сред
нее
значе	0,00	410,5	1063,7 1147,5	974,33	928,55 693,3	498,7	452,0 598,3
ние	0	86	86 25	5	8 39	72	35 27
	0,00	197,5	235,82 258,62	282,90	166,99 204,8	150,4	88,30 160,6
SD	0	53	9 6	1	7 78	68	7 75
	0,00	69,84		100,02	72,43	53,19	31,22 56,80
SEM	0	6	83,378 91,438	1	59,042 5	8	1 7
	0,00	59,30	777,76 703,37	459,27	682,20 409,3	266,8	335,8 434,0
Мин.	0	5	6 3	6	6 19	79	69 09
Меди	0,00	393,8	993,34 1165,3	963,41	960,95 698,9	517,2	451,9 540,9
ана	0	54	3 32	0	9 91	59	66 58
	0,00	760,4	1403,8 1482,3	1319,8	1158,5 978,3	700,3	600,4 860,4
Макс.	0	36	46 59	99	37 52	02	49 48
%CV	ΝΑ	48	22 23	29	18 30	30	20 27
		344,8	1041,4 1119,7	931,65	914,82 666,5	477,4	444,5 580,5
GM	ΝΑ	90	59 87	4	8 11	61	81 67

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 46 043824

Таблица 28А. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) XL184 методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи) здоровым мужчинам

48-648 ч

Время (часы)
			120,0 144,0 168,0 240,0 336,0 408,0 504,0	648,0
Субъект	48,00	72,00	0 0 0 0 0 0 0	0
1444-	283,8	254,5	156,4 122,6 163,0 90,15 65,10 43,32 27,83	10,46
1010	53	30	88 88 95 3 2 8 4	4
1444-	333,6	255,0	147,0 145,9 135,6 49,76 35,90 21,63 13,00
1023	38	41	87 15 06 6 3 6 9	6,311
1444-	489,2	246,7	179,4 172,8 134,1 55,79 24,78 10,90
1040	17	32	21 21 68 0 8 8 5,771	2,424
1444-	614,4	411,1	148,0 107,2 75,69 39,89 10,71
1042	98	77	76 02 5 8 1 4,879 1,968	0,000
1444-	424,8	305,3	154,0 125,1 121,4 71,46 39,04 25,30 14,39
1051	68	15	63 63 33 2 9 5 6	8,189
1444-	352,2	255,1	118,5 114,4 97,11 65,25 38,06 17,41 11,46
1052	13	89	84 27 8 7 8 2 2	3,790
1444-	307,9	244,2	113,1 116,9 92,42 44,38 19,25 10,00
1057	58	80	95 18 5 4 0 2 3,954	2,050
1444-	516,0	418,4	184,3 162,6 115,3 61,24 24,46 10,75
1058	59	64	63 22 95 7 7 6 6,704	2,270
N	8	8	8 8 8 8 8 8 8	8
Среднее
значени	415,2	298,8	150,1 133,4 116,8 59,74 32,16 18,02 10,63
е	88	41	60 70 67 5 7 8 7	4,437
	116,3	74,11	25,23 24,09 28,01 16,21 16,56 12,23
SD	96	4	8 8 3 1 9 2 8,239	3,555
	41,15	26,20
SEM	2	3	8,923 8,520 9,904 5,732 5,858 4,325 2,913	1,257
	283,8	244,2	113,1 107,2 75,69 39,89 10,71
Мин.	53	80	95 02 5 8 1 4,879 1,968	0,000
Медиан	388,5	255,1	151,0 123,9 118,4 58,51 30,34 14,16
а	41	15	70 26 14 9 6 0 9,083	3,107
	614,4	418,4	184,3 172,8 163,0 90,15 65,10 43,32 27,83	10,46
Макс.	98	64	63 21 95 3 2 8 4	4
%CV	28	25	17 18 24 27 52 68 77	80
	401,6	291,7	148,2 131,6 113,8 57,91 28,49 14,85
GM	34	22	36 65 63 7 4 0 8,070	ΝΑ

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 47 043824

Таблица 29. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) XL184 методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи) здоровым мужчинам

0-24 ч

Время (часы)

Субъек

т	0,00 0,50 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00	8,00 14,00 24,00
1444-	0,00 4,84 13,45 23,31 24,22 27,17 24,26	22,87 31,51 35,62
1010	0 6 0 4 1 1 0	5 1 7
1444-	0,00 4,59 17,56 31,52 33,84 34,65 35,61	38,44 37,90 37,92
1023	0 3 4 3 3 1 7	5 9 4
1444-	0,00 4,53 14,47 27,12 29,43 32,34 32,58	28,09 34,05 35,05
1040	0 1 8 0 9 5 4	0 4 0
1444-	0,00 0,00 17,13 43,14 52,41 54,33 76,74	63,23 68,77 75,68
1042	0 0 2 3 6 6 9	7 7 0
1444-	0,00 4,35 17,48 28,96 31,49 36,08 36,37	38,17 40,84 35,05
1051	0 6 9 1 5 5 3	5 1 5
1444-	0,00 4,26 21,19 35,43 44,06 49,89 55,70	63,53 65,26 67,98
1052	0 14 0 10 5	0 3 5
1444-	0,00 8,36 24,93 37,92 38,60 51,83 50,49	57,43 69,70 69,77
1057	0 7 7 7 2 1 3	4 0 6
1444-	0,00 6,79 23,88 35,76 38,35 42,57 43,26	58,59 47,76 56,24
1058	0 4 1 4 9 1 0	2 9 7
N	8 8 8 8 8 8 8	8 8 8
Средне
е
значени	0,00 4,71 18,76 32,89 36,55 41,11 44,38	46,29 49,47 51,66
е	0 9 6 8 5 0 0	7 8 8
	0,00 2,39 10,05 16,47	16,33 16,04 17,68
SD	0 9 4,184 6,409 8,873 1 3	1 7 8
	0,00 0,84
SEM	0 8 1,479 2,266 3,137 3,554 5,824	5,774 5,674 6,254
	0,00 0,00 13,45 23,31 24,22 27,17 24,26	22,87 31,51 35,05
Мин.	0 0 0 4 1 1 0	5 1 0
Медиан	0,00 4,56 17,52 33,47 36,10 39,32 39,81	47,94 44,30 47,08
а	0 2 7 7 1 8 7	0 5 6
	0,00 8,36 24,93 43,14 52,41 54,33 76,74	63,53 69,70 75,68
Макс.	0 7 7 3 6 6 9	0 0 0
%CV	ΝΑ 51 22 19 24 24 37	35 32 34
	18,36 32,34 35,63 40,01 41,93	43,47 47,24 49,05
GM	ΝΑ ΝΑ 4 1 3 5 5	0 7 3

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 48 043824

Таблица 29А. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) полудимера XL184 методом

ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей

[¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъекту, который представляет собой здорового мужчину

48-648 ч________________________________________________________________

Время (часы)

	120,0 144,0	168,0 240,0	336,0	408,0 504,0 648,0
Субъект	48,00 72,00 0 0	0 0	0	0 0 0
1444-	30,64 24,55 18,19 14,05	11,72
1010	8 4 0 7	9 7,495	5,228	2,998 2,084 0,000
1444-	36,54 24,58 16,43 15,15	12,06
1023	6 7 8 3	5 5,903	2,034	1,806 1,083 0,000
1444-	26,24 19,46 11,09
1040	2 4 5 9,729	8,353 2,927	1,209	0,000 0,000 0,000
1444-	56,99 42,70 17,75 13,74
1042	7 0 3 7	9,922 4,398	1,547	0,000 0,000 0,000
1444-	33,05 23,19 13,37 11,92	12,07
1051	5 7 5 7	6 7,066	3,887	2,509 1,813 0,000
1444-	56,82 46,25 21,73 19,45	16,22
1052	9 7 2 5	4 8,332	5,513	2,769 1,445 0,000
1444-	53,67 44,05 23,83 20,40	17,36
1057	3 3 9 1	5 7,257	3,352	2,045 0,000 0,000
1444-	48,91 35,43 25,80 23,14	16,26
1058	3 0 9 3	0 8,677	3,578	1,740 0,000 0,000
N	8 8 8 8	8 8	8	8 8 8
Среднее	42,86 32,53 18,52 15,95	12,99
значение	3 0 9 2	9 6,507	3,294	1,733 0,803 0,000
	12,59 10,80
SD	2 7 5,048 4,595	3,262 1,983	1,607	1,158 0,905 0,000
SEM	4,452 3,821 1,785 1,625	1,153 0,701	0,568	0,409 0,320 0,000
	26,24 19,46 11,09
Мин.	2 4 5 9,729	8,353 2,927	1,209	0,000 0,000 0,000
	42,73 30,00 17,97 14,60	12,07
Медиана	0 9 2 5	1 7,162	3,465	1,926 0,542 0,000
	56,99 46,25 25,80 23,14	17,36
Макс.	7 7 9 3	5 8,677	5,513	2,998 2,084 0,000
%CV	29 33 27 29	25 30	49	67 113 ΝΑ
	41,17 30,94 17,89 15,37	12,63
GM	5 3 9 4	3 6,174	2,908	ΝΑ ΝΑ ΝΑ

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 49 043824

Таблица 30. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) XL184-N-0Kcuga методом

ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатная соль), содержащей

[¹⁴С] XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

0-24 ч

	Время (часы)
Субъек
т	0,00 0,50 1,00	2,00 3,00 4,00	5,00 8,00	14,00 24,00
1444-	0,00 11,52 42,30	49,77 46,22
1010	0 9 6	7 1 57,466	38,445 33,122	25,454 64,769
1444-	0,00 15,94 47,38	65,12 82,00		101,49
1023	0 4 7	8 5 78,375	78,220 67,430	63,633 0
1444-	0,00 17,04 82,52	149,6 167,0 150,22	135,22 125,71	140,83 178,70
1040	0 1 5	34 92 0	3 2	5 2
1444-	0,00 40,31	104,0 108,4 115,10	103,51	129,57
1042	0 1,789 1	19 84 6	7 66,642	73,090 7
1444-	0,00 13,44 67,25	94,85 92,25
1051	0 1 7	8 0 91,248	79,258 68,805	66,930 84,372
1444-	0,00 14,58 67,75	103,2 134,6 124,37
1052	0 5 3	01 15 5	89,247 85,963	71,593 84,326
1444-	0,00 27,24 92,61	113,5 90,53 111,01
1057	0 7 9	41 8 7	86,573 79,003	80,870 93,700
1444-	0,00 20,85 97,36	128,5 118,1 125,84	115,66	113,46
1058	0 4 4	77 53 2	88,903 0	68,937 8
N	8 8 8	8 8 8	8 8	8 8
Средне
е
значен	0,00 15,30 67,19	101,0 104,9 106,70		106,30
не	0 4 0	92 20 6	87,423 80,292	73,918 1
	0,00 22,44	32,17 36,39
SD	0 7,346 5	2 7 29,586	26,993 29,414	31,759 35,266
	0,00	11,37 12,86
SEM	0 2,597 7,935	5 8 10,460	9,543 10,400	11,229 12,468
	0,00 40,31	49,77 46,22
Мин.	0 1,789 1	7 1 57,466	38,445 33,122	25,454 64,769
Медиа	0,00 15,26 67,50	103,6 100,3 113,06
на	0 5 5	10 67 2	87,738 73,904	70,265 97,595
	0,00 27,24 97,36	149,6 167,0 150,22	135,22 125,71	140,83 178,70
Макс.	0 7 4	34 92 0	3 2	5 2
%CV	NA 48 33	32 35 28	31 37	43 33
	12,57 63,78	95,99 98,86 102,67		101,77
GM	NA 2 7	6 5 1	83,180 75,094	67,779 8

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 50 043824

Таблица 30А. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) XL184 N-оксида методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴С] XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

48-648 ч________________________________________________________________ Время (часы)

Субъек	120,0 144,0 48,00 72,00 0 0	168,0 240,0 336,0 408,0 504,0 648,0 0 0 0 0 0 0
1444-	28,61 21,84 13,35	13,35
1010	29,036 2 2 5	1 7,415 4,583 3,326 1,817 1,062
1444-	40,82 19,98 19,50	14,87
1023	64,132 8 0 7	1 5,771 2,530 1,964 0,000 0,000
1444-	116,95 82,61 51,85 35,58	26,09 10,32
1040	8 2 0 3	0 7 4,459 1,674 1,094 0,000
1444-	63,66 20,03 13,48	10,10
1042	90,059 3 7 5	9 4,830 1,199 0,000 0,000 0,000
1444-	47,91 25,29 19,69	18,01
1051	69,537 1 1 6	1 9,570 5,079 3,200 2,005 0,000
1444-	33,76 16,00 11,80
1052	50,889 7 2 4	9,229 6,267 2,973 1,678 1,052 0,000
1444-	40,89 21,33 17,05	14,43
1057	49,764 5 5 7	3 5,546 2,390 1,382 0,000 0,000
1444-	76,09 31,81 30,11	19,16
1058	89,002 9 7 3	6 9,684 4,176 1,946 1,237 0,000
N	8 8 8 8	8 8 8 8 8 8
Средне
е
значени	51,79 26,01 20,07	15,65
е	69,922 8 9 5	8 7,426 3,424 1,896 0,901 0,133
	19,99 11,42
SD	27,918 2 3 8,517	5,428 2,154 1,349 1,049 0,816 0,375
SEM	9,870 7,068 4,039 3,011	1,919 0,761 0,477 0,371 0,289 0,133
Мин.	29,036 28,61 16,00 11,80	9,229 4,830 1,199 0,000 0,000 0,000
	2 2 4
Медиан	44,40 21,58 18,28	14,65
а	66,835 3 9 2	2 6,841 3,575 1,812 1,073 0,000
	116,95 82,61 51,85 35,58	26,09 10,32
Макс.	8 2 0 3	0 7 5,079 3,326 2,005 1,062
%CV	40 39 44 42	35 29 39 55 91 283
	48,56 24,37 18,69	14,88
GM	64,709 3 4 6	3 7,156 3,136 ΝΑ ΝΑ ΝΑ

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 51 043824

Таблица 31. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) XL184-сульфата методом

ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малат), содержащей [¹⁴С]

XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

0-24 ч__________________________________________________________________

Время (часы)

Субъек

т	0,00	0,50	1,00	2,00	3,00	4,00	5,00	8,00	14,00	24,00
1444-	0,00	26,13	53,20	75,01	69,49	92,23	65,65	37,74	34,39	112,1
1010	0	6	8	3	3	2	0	6	5	89
1444-	0,00	39,06	88,74	138,8	158,8	179,4	172,7	130,7	131,0	233,2
1023	0	2	2	26	24	91	24	98	91	92
1444-	0,00	45,89	145,8	249,6	310,7	267,0	283,6	197,2	268,0	306,4
1040	0	6	29	26	48	57	04	70	52	97
1444-	0,00		78,29	157,5	203,3	205,4	243,1	98,88	127,5	287,2
1042	0	6,360	1	11	31	43	96	5	44	76
1444-	0,00	29,73	96,81	126,3	141,6	148,1	125,6	108,9	133,7	174,7
1051	0	0	6	68	82	81	79	76	04	20
1444-	0,00	32,26	120,2	157,2	194,0	215,4	174,7	143,2	153,5	205,5
1052	0	7	12	00	21	76	60	15	38	32
1444-	0,00	59,65	156,4	180,3	187,2	226,6	174,9	159,2	198,5	262,6
1057	0	8	10	78	82	97	47	30	53	91
1444-	0,00	43,79	143,6	181,9	231,5	216,1	162,6	204,3	153,3	289,9
1058	0	6	62	53	46	39	94	29	79	13
N	8	8	8	8	8	8	8	8	8	8
Средне	0,00	35,36	110,3	158,3	187,1	193,8	175,4	135,0	150,0	234,0
е	0	3	96	59	16	40	07	56	32	14
значен
не	0,00	15,82	36,89	50,32	69,96	53,65	66,53	54,50	66,34	66,76
SD	0	8	8	0	9	9	8	6	3	9
	0,00		13,04	17,79	24,73	18,97	23,52	19,27	23,45	23,60
SEM	0	5,596	5	1	8	1	5	1	6	6
	0,00		53,20	75,01	69,49	92,23	65,65	37,74	34,39	112,1
Мин.	0	6,360	8	3	3	2	0	6	5	89
Медиа	0,00	35,66	108,5	157,3	190,6	210,4	173,7	137,0	143,5	247,9
на	0	5	14	56	52	60	42	07	42	92
	0,00	59,65	156,4	249,6	310,7	267,0	283,6	204,3	268,0	306,4
Макс.	0	8	10	26	48	57	04	29	52	97
%CV	ΝΑ	45	33	32	37	28	38	40	44	29
		30,49	104,3	150,7	173,7	185,8	162,6	121,9	132,7	223,8
GM	ΝΑ	0	87	67	68	12	13	46	38	41

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 52 043824

Таблица 31А. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) XL184-сульфата методом

XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

48-648 ч

	Время	(часы)
Субъек т	48,00	240,0 336,0 408,0 504,0 648,0 72,00 120,00 144,00 168,00 0 0 0 0 0
1444- 1010	45,563	11,64 50,547 46,211 27,744 23,691 9 8,367 5,228 0,000 0,000
1444- 1023	146,63 0	132,71 26,05 1 90,680 85,890 73,594 3 9,824 5,311 0,000 0,000
1444- 1040	230,93 2	198,58 156,50 125,71 112,01 47,01 18,86 0 7 2 9 2 3 9,010 4,723 0,000
1444- 1042	220,08 2	185,82 21,29 5 81,561 61,841 46,492 7 5,717 0,000 0,000 0,000
1444- 1051	176,87 0	152,44 36,17 20,50 13,62 1 95,518 73,454 73,048 0 2 6 7,874 4,167
1444-	130,35	106,81 47,419 37,916 27,883 16,19 10,59 4,971 0,000 0,000
1052 1444- 1057	2 147,45 9	5 0 6 151,27 30,10 11,58 6 89,982 80,113 61,829 6 0 6,347 0,000 0,000
1444- 1058	258,93 3	211,28 149,90 151,61 49,58 22,34 0 1 9 97,444 9 9 8,128 4,996 0,000
N	8	8 8 8 8 88888
Средне е значен ие	169,60 3	148,68 29,75 13,47 4 94,722 80,536 64,500 8 5 6,578 2,199 0,521
SD	67,915	13,78 52,708 40,823 41,620 31,252 2 6,195 3,916 3,175 1,473
SEM	24,011	18,635 14,433 14,715 11,049 4,873 2,190 1,384 1,123 0,521
Мин.	45,563	11,64 50,547 46,211 27,744 23,691 9 5,717 0,000 0,000 0,000
Медиа на	162,16 5	151,85 28,08 11,08 9 90,331 76,784 67,439 0 8 5,829 0,000 0,000
Макс.	258,93 3	211,28 156,50 151,61 112,01 49,58 22,34 13,62 0 7 9 9 9 9 6 7,874 4,167
%CV	40	35 43 52 48 46 46 60 144 283
GM	152,91 2	137,64 26,79 12,22 2 86,953 70,735 57,000 4 3 ΝΑ ΝΑ NA

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 53 043824

Таблица 32. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) полудимера 6-деметил сульфата методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

0-24 ч

Субъек т	Время (часы)
0,00 0,50 1,00	2,00 3,00 4,00 5,00 8,00 14,00 24,00
1444-	0,000 0,000 0,000	0,000 3,386 5,641 8,608 15,507 34,150 51,405
1010
1444-	0,000 0,000 0,000	2,592 6,599 11,121 15,479 32,187 47,455 99,900
1023
1444-	0,000 0,000 0,000	0,000 2,692 3,416 6,003 10,485 18,220 27,408
1040
1444-	0,000 0,000 0,000	2,376 6,406 11,906 19,210 40,794 76,906 141,43
1042		2
1444-	0,000 0,000 0,000	2,132 5,610 8,166 12,887 24,346 50,905 71,492
1051
1444-	0,000 0,000 0,000	0,000 3,763 6,466 10,265 23,612 54,607 79,917
1052
1444-	0,000 0,000 0,000	0,000 3,139 5,576 8,199 17,826 44,580 71,085
1057
1444-	0,000 0,000 0,000	2,672 6,542 10,442 16,258 31,365 69,308 107,04
1058		5
N	8 8 8	8 8 8 8 8 8 8
Средне	0,000 0,000 0,000	1,222 4,767 7,842 12,114 24,515 49,516 81,211
е
значен
не
SD	0,000 0,000 0,000	1,315 1,681 3,061 4,595 9,960 18,570 35,102
SEM	0,000 0,000 0,000	0,465 0,594 1,082 1,625 3,521 6,566 12,410
Мин.	0,000 0,000 0,000	0,000 2,692 3,416 6,003 10,485 18,220 27,408
Медиа	0,000 0,000 0,000	1,066 4,687 7,316 11,576 23,979 49,180 75,705
на
	0,000 0,000 0,000	2,672 6,599 11,906 19,210 40,794 76,906 141,43
Макс.		2
%CV	ΝΑ ΝΑ NA	108 35 39 38 41 38 43
GM	ΝΑ ΝΑ NA	NA 4,496 7,275 11,327 22,623 45,842 73,647

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

-54043824

Таблица 32А. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нг/мл) полудимера 6-деметил сульфата методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

48-648 ч

	Время (часы)
Субъе 120,0 144,0 168,0 240,0 336,0 408,0 504,0 648,0 кт 48,00 72,00 00000000
	1444- 84,73 122,4 164,5 168,5 174,2 159,0 158,0 144,8 127,2 97,75 1010 2 18 50 02 21 28 82 22 33 3 1444- 141,7 176,8 212,1 207,5 215,7 198,2 177,6 135,9 125,5 108,3 1023 10 88 51 54 85 17 75 64 29 34 1444- 49,74 59,74 72,98 67,89 85,11 66,80 59,12 46,03 39,32 29,43 1040 2784372886 1444- 223,6 323,1 247,3 250,2 267,5 212,8 186,2 150,6 141,5 107,3 1042 40 65 44 30 33 48 28 88 40 24 1444- 146,7 146,8 154,9 157,9 173,2 176,8 133,9 136,7 121,1 105,2 1051 57 69 52 81 96 93 08 89 49 30 1444- 149,3 208,4 242,8 243,2 274,9 245,7 222,1 179,2 162,0 157,2 1052 99 55 83 69 06 92 08 42 42 84 1444- 117,3 162,5 179,2 188,0 215,0 170,9 150,3 120,9 121,6 104,1 1057 09 65 45 12 41 55 13 15 15 73 1444- 218,9 271,8 311,3 288,3 371,8 297,8 225,0 208,2 202,2 143,1 1058 18 97 99 10 30 36 57 93 28 71
	N 8888888888 Средн 141,5 184,0 198,1 196,4 222,2 191,0 164,0 140,3 130,0 106,5 ее 26 01 89 69 16 47 62 44 83 88 значе ние 59,83 83,50 72,17 68,14 85,19 67,60 53,33 47,14 45,94 37,70 SD 1413046722 21,15 29,52 25,51 24,09 30,11 23,90 18,85 16,66 16,24 13,33 SEM 3362927930 49,74 59,74 72,98 67,89 85,11 66,80 59,12 46,03 39,32 29,43 Мин. 2784372886 Меди 144,2 169,7 195,6 197,7 215,4 187,5 167,8 140,8 126,3 106,2 ана 34 27 98 83 13 55 79 06 81 77 223,6 323,1 311,3 288,3 371,8 297,8 225,0 208,2 202,2 157,2 Макс. 40 65 99 10 30 36 57 93 28 84 %CV 42 45 36 35 38 35 33 34 35 35 128,6 165,6 184,1 182,6 206,1 177,6 153,6 130,5 119,9 97,63 GM 87 08 75 34 42 56 81 46 74 7

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

-55043824

Таблица 33. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров

XL184 методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (L-малатная соль), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

Субъект Сщах tmax	AUCo.24 AUCo.72 AUCot AUC_Oinf k_el	t*/₂	Соот
			ноше
			ние^а
(нг/мл) (ч)	(ч-нг/мл) (ч-нг/мл) (ч-нг/мл) (ч-нг/мл) (1/ч)	(ч)	(%)

1444-	778	1,00	10700	28800	72100	73900	0,0058	119	39,5
1010 1444-	1030	1,98	12500	28800	61300	62500	0,00512	135	30,2
1023 1444-	1440	2,00	17800	42800	74300	74700	0,00625	111	43,3
1040 1444-	1480	2,00	17600	46800	72900	73100	0,0101	69,0	30,7
1042 1444-	1240	1,00	11600	30700	66100	67500	0,00575	121	33,0
1051 1444-	1320	3,00	14500	32100	61700	62200	0,00675	103	27,6
1052 1444-	1400	1,00	15300	32200	56200	56400	0,00862	80,4	29,2
1057 1444-	1340	1,00	14300	38100	73300	73500	0,00856	81,0	25,6
1058 N	8	8	8	8	8	8	8	8	8
Среднее	1250	1,62	14300	35000	67200	68000	0,00712	102	32,4
значение SD	238	0,74	2600	6770	6880	6910	0,00176	23,3	6,07
SEM	84,1	0,26	919	2390	2430	2440	0,00062	8,25	2,15
Мин.	778	1,00	10700	28800	56200	56400	3 0,00512	69,0	25,6
Медиана	1330	1,49	14400	32100	69100	70300	0,0065	107	30,4
Макс.	1480	3,00	17800	46800	74300	74700	0,0101	135	43,3
%CV	19	46	18	19	10	10	25	23	19
GM	1230	1,49	14100	34500	66900	67700	0,00694	100	31,9

GM: Среднее геометрическое;

^а: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC_0-t (родительское+4 измеренных метаболита);

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC_0-1nf - площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

k_el - кажущаяся константа скорости выведения;

t_1/2, кажущийся конечный период полувыведения;

CL/F, кажущийся общий клиренс;

V/F, кажущийся общий объем распределения.

- 56 043824

Таблица 33А. Индивидуальная и описательная статистика фармакокинетических параметров полудимерной плазмы XL184 методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (Lмалатная соль), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

Субъек	Стах (нг/мл	tmax 0 (ч)	AUCo-24 AUCo-72 AUCo-t Соотн Соотн AUCo-mf кы С₂
ошен ие^а (ч-нг/мл (ч-нг/мл (ч-нг/мл (%)	ошен
не ^ь (%)	(ч-нг/мл) (1/ч) (ч)
)	)	)
1444- 1010	35,6	24,00	669	2130	5690	7,89	3,11	6080	0,00531 131
1444- 1023	38,4	7,98	853	2480	5470	8,92	2,69	5610	0,00786 88,2
1444- 1040	35,1	24,03	741	2030	3830	5,15	2,23	3940	0,0108 64,2
1444- 1042	76,7	5,00	1530	4320	7230	9,92	3,05	7370	0,0111 62,7
1444- 1051	40,8	13,98	859	2350	5470	8,28	2,73	5800	0,00557 124
1444- 1052	68,0	24,10	1410	4140	8740	14,2	3,90	8950	0,00708 97,9
1444- 1057	69,8	24,08	1420	4070	8270	14,7	4,30	8550	0,00757 91,6
1444- 1058	58,6	8,00	1150	3430	7630	10,4	2,66	7820	0,0093 74,5
N	8	8	8	8	8	8	8	8	8 8
Средне 52,9 е значен не	16,40	1080	3120	6540	9,93	3,09	6770	0,00807 91,8
SD	17,3	8,55	341	976	1680	3,20	0,689	1700	0,00218 25,4
SEM	6,10	3,02	120	345	595	1,13	0,244	600	0,00077 9,00 1
Мин.	35,1	5,00	669	2030	3830	5,15	2,23	3940	1 0,00531 62,7
Медиа на	49,7	18,99	1010	2950	6460	9,42	2,89	6730	0,00772 89,9
Макс.	76,7	24,10	1530	4320	8740	14,7	4,30	8950	0,0111 131
%CV	33	52	32	31	26	32	22	25	27 28
GM	50,4	14,02	1030	2980	6340	9,47	3,02	6560	0,00781 88,8

GM: Среднее геометрическое;

^а: отношение AUC_0-t (метаболит)/AUC_0-t (родительское);

b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC_0-t (родительское+4 измеренных метаболита);

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC_0-24 - площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

AUC_0-72 - площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

t_1/2 - кажущийся конечный период полувыведения;

CL/F - кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения.

- 57 043824

Таблица 34. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров

XL184-N-okcuga методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL184 (Lмалатная соль), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин

	Сщах	tmax	AUCo-24	AUCo.72	AUCo-t	Соотн Соотн	AUCo-inf	kel	t*/₂
Субъе кт						ошениошени „а b е е
	(нг/мл) (ч)	(ч-нг/мл) (ч-нг/мл) (ч-нг/мл) (%)	(%)	(ч · нг/мл) (1/ч)	(ч)
1444- 1010	64,8	24,00 945	2760	6780	9,40	3,71	7000	0,00486	143
1444- 1023	101	24,00	1750	4990	8640	14,1	4,25	8850	0,00928	74,7
1444- 1040	179	24,03 3390	9340	16700	22,5	9,74	16800	0,0109	63,5
1444- 1042	130	24,03	2100	6580	10100	13,9	4,26	10200	0,0126	54,8
1444- 1051	94,9	2,00	1760	5020	10000	15,1	4,99	10300	0,00596	116
1444- 1052	135	3,00	1980	4620	7700	12,5	3,44	7850	0,00684	101
1444- 1057	114	2,00	2040	4850	8420	15,0	4,37	8590	0,0083	83,5
1444- 1058	129	2,00	2280	6690	12700	17,3	4,44	12800	0,00895	77,4
N	8	8	8	8	8	8	8	8	8	8
Средне 118	13,13 2030	5610	10100	15,0	4,90	10300	0,00846	89,2

е значен

не
SD	33,7	11,64 682	1940	3210	3,80	2,01	3170	0,00256	29,2
SEM	11,9	4,11 241	686	ИЗО	1,34	0,711	1120	0,00090	10,3
								5
Мин.	64,8	2,00 945	2760	6780	9,40	3,44	7000	0,00486	54,8
Медиа	122	13,50 2010	5010	9320	14,5	4,31	9530	0,00863	80,5
на
Макс.	179	24,03 3390	9340	16700	22,5	9,74	16800	0,0126	143
%CV	28	89 34	35	32	25	41	31	30	33
GM	114	7,29 1930	5320	9750	14,6	4,65	9930	0,00811	85,3

GM: Среднее геометрическое;

^а: отношение AUC_0-t (метабoлит)/AUC₀._t (родительское);

b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC₀._t (родительское+4 измеренных метаболита);

T_max, время максимальной концентрации;

AUC_0-t, площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

AUC₀.₂₄, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

AUC0-72, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 72 ч после введения дозы XL184;

AUC_0-inf, площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

CL/F, кажущийся общий клиренс;

V/F, кажущийся общий объем распределения.

- 58 043824

Таблица 35. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров

XL 184-сульфата методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг XL 184 (Lмалатная соль), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

Субъе кт	AUCo.₂4 AUC0.72	Соотн Соотн
ошен ие^а (%)	ошен
Сщах (ηγ/mj	tmax	AUCo-t (ч· нг/мл)	не ^ь (%)	AUCo-mf (ч· нг/мл)	kel t/₂ (1/ч) _{t ч} (я)
0 (я)	(ч· нг/мл (ч· нг/мл
)	)
1444- 1010	112	24,00	1430	4470	11000	15,3	6,02	11900	0,00619 112
1444- 1023	233	24,00	3710	11600	26900	43,9	13,2	27400	0,0095 72,9
1444- 1040	311	3,00	6090	17700	43000	57,9	25,1	43500	0,00948 73,1
1444- 1042	287	24,03	4020	15000	28100	38,5	11,8	28600	0,0122 56,8
1444- 1051	177	48,00	3190	11400	30900	46,7	15,4	31700	0,00532 130
1444- 1052	215	4,00	3920	10800	19700	31,9	8,80	20400	0,00734 94,4
1444- 1057	263	24,08	4710	13200	28700	51,1	14,9	29400	0,00953 72,8
1444- 1058	290	23,68	4700	16900	42700	58,3	14,9	43200	0,00913 75,9
N	8	8	8	8	8	8	8	8	8 8
Средн ее значен не	236	21,85	3970	12600	28900	42,9	13,8	29500	0,00859 86,0
SD	66,7	14,04	1350	4180	10700	14,4	5,63	10600	0,00220 24,3
SEM	23,6	4,96	477	1480	3790	5,08	1,99	3750	0,00077 8,61 7
Мин.	112	3,00	1430	4470	11000	15,3	6,02	11900	0,00532 56,8
Медиа 248 на	24,00	3970	12400	28400	45,3	14,1	29000	0,00931 74,5
Макс.	311	48,00	6090	17700	43000	58,3	25,1	43500	0,0122 130
%CV	28	64	34	33	37	33	41	36	26 28
GM	226	16,11	3710	11800	26800	40,1	12,8	27600	0,00833 83,2

GM: Среднее геометрическое;

^а: отношение AUC₀._t (метаболит)/AUC₀._t (родительское);

^ь: отношение AUC₀._t (каждый аналит)/АиС₀.1 (родительское+4 измеренных метаболита);

С_тах - максимальная наблюдаемая концентрация;

Т_тах, время максимальной концентрации;

AUCo-t, площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

AUCo-24, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

AUCo-mf, площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

ti/2, кажущийся конечный период полувыведения;

CL/F, кажущийся общий клиренс;

V/ F, кажущийся общий объем распределения.

-59043824

Таблица 36. Индивидуальная и описательная статистика фармакокинетических параметров плазмы 6деметил полудимерной плазмы методом ЖХ/МС/МС после однократного перорального введения 175 мг

XL184 (L-малатной соли), содержащей [¹⁴C]XL184 (100 мкКи), субъектам здоровых мужчин

Сщах

Субъек tmax

AUCo-24AUCo-72AUCo.t СоотношениСоотношен AUCq. k_ei ty₂ ие inf (нг/м

л) (ч) (ч-нг/м (ч-нг/м (ч-нг/м (%)

л) л) л) (%) (ч-нг/м (1/ч)(ч)

л)

1444- 1010	174	168,00	627	4750	87100	121	47,7	NR	NR	NR
1444- 1023	216	168,00	1080	7800	101000	165	49,7	NR	NR	NR
1444- 1040	85,1	168,00	348	2590	33600	45,2	19,6	NR	NR	NR
1444- 1042	323	71,97	1570	12500	119000	163	50,1	NR	NR	NR
1444- 1051	177	240,00	916	7060	88000	133	43,9	NR	NR	NR
1444- 1052	275	168,00	972	8020	126000	204	56,3	NR	NR	NR
1444- 1057	215	168,00	816	6430	90900	162	47,2	NR	NR	NR
1444-	372	168,00	1290	11100	150000	205	52,4	NR	NR	NR
1058

N	8	8	8	8	8	8	8	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
Среднее значени	230	165,00	951	7530	99500	150	45,9	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
е SD	91,2	45,25	377	3200	34500	51,5	11,2	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
SEM	32,2	16,00	133	ИЗО	12200	18,2	3,97	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
Мин.	85,1	71,97	348	2590	33600	45,2	19,6	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
Медиан	216	168,00	944	7430	96000	162	48,7	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
а Макс.	372	240,00	1570	12500	150000	205	56,3	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
%CV	40	27	40	42	35	34	24	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ
GM	212	158,00	875	6850	92400	138	44,1	ΝΑ	ΝΑ	ΝΑ

GM: Среднее геометрическое;

^а: отношение AUC_0-t (метаболит)/AUC₀._t (родительское);

^b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC₀._t (родительское+4 измеренных метаболита);

Tmax - время максимальной концентрации;

t₁/₂, кажущийся конечный период полувыведения;

CL/F кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения;

NA: Не пригодный;

NR: Не сообщается.

- 60 043824

Таблица 37. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) XL184 с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

	Время (часы)
Суб ъек 0,0 0,5 т 0 0 1,00 2,00	5,0 8,0 14, 24, 72, 168, 336, 3,00 4,00 0 0 00 00 00 00 00
144 325 706, 894, 4- 0,0 ,6 6 9	752, 675, 511 349 251 254 101 7 6 ,9 ,8 ,3 ,6 ,4 51,2 10,3
102 3 144 4- 104 282 820, 1132 0 0,0 ,6 7 ,9	876, 912, 806 501 486 573 227 2 1 ,5 ,4 ,3 ,4 ,6 54,2 12,3
144 4- 104 145 674, 1277 2 0,0 ,3 9 ,2	1177 1493 556 480 525 630 303 ,6 ,7 ,5 ,1 ,6 ,4 ,7 30,3 0,0
144 4- 105 366 817, 661, 1 0,0 ,7 9 5	557, 435, 391 268 239 259 144 9 3 ,9 ,4 ,9 ,6 ,4 46,0 33,3
144 4- 105 150 439, 880, 2 0,0 ,9 0 8	1056 755, 457 301 233 306 ,2 1 ,2 ,1 ,3 ,3 0,0 23,9 24,1
144 4- 105 429 1077 1026 7 0,0 ,4 ,5 ,3	686, 733, 416 338 297 277 178 3 3 ,1 ,6 ,9 ,5 ,8 53,6 18,3
N 6 6 6 6	6 6666666 6
Сре дне е зна чен 283 756, 978, ие 0,0 ,4 19	851, 834, 523 373 339 383 159 2 2 ,4 ,2 ,1 ,6 ,3 43,2 16,4
115 210, 215, SD 0,0 ,5 2 6	233, 358, 151 95, 131 171 104 3 3 ,4 7 ,8 ,0 ,7 13,0 11,6
SE 47, М 0,0 1 85,8 88,0	146, 61, 39, 53, 69, 42, 95,2 3 8 1 8 8 8 5,3 4,7
Ми 145 439, 661, н. 0,0 ,3 0 5	557, 435, 391 268 233 254 9 3 ,9 ,4 ,3 ,6 0,0 23,9 0,0
Me диа 304 762, 960, на 0,0 ,13 6	814, 744, 484 344 274 291 161 5 2 ,6 ,2 ,6 ,9 ,6 48,6 15,3
Ма 429 1077 1277 кс. 0,0 ,4 ,5 ,2	1177 1493 806 501 525 630 303 ,6 ,7 ,5 ,4 ,6 ,4 ,7 54,2 33,3
%С N V А 41 28 22	27 43 29 26 39 45 66 30 71
N 261 730, 958, GM А ,2 1 3	824, 778, 507 363 319 355 5 1 ,7 ,4 ,9 ,9 NA 41,3 NA

- 61 043824

NA: Неприменимо;

ND: Нет данных;

GM: Среднее геометрическое

Таблица 38. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) XL184-полудимера ** с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг ______[¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин______

Суб	Время (часы)	336
ъект	0	0,5	1	2	3	4	5	8	14	24	72	168
1444
-		139,	166,	173,		162,	111,	129,	109,
1023	0,0	5	1	5	97,2	4	4	1	6	89,2	58,2	0,0	0,0
1444
1040	0,0	81,0	85,9	77,2	76,6	67,1	66,7	52,1	60,2	75,2	0,0	0,0	0,0
1444
-				136,	164,	134,	210,	198,	216,	295,	130,
1042	0,0	0,0	65,7	3	3	3	1	0	3	1	0	0,0	0,0
1444
-		132,	213,	198,	186,	138,	158,		154,	124,		31,
1051	0,0	3	3	6	7	3	0	98,8	6	1	69,5	7	0,0
1444
-		140,	236,	234,	203,	222,	192,	190,	254,	171,		47,
1052	0,0	9	4	6	0	9	0	2	7	2	0,0	7	10,7
1444
-		204,	235,	160,	166,	183,	137,	137,	172,	175,		12,
1057	0,0	9	7	3	6	3	7	8	0	6	78,7	7	0,0
N	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6
Сред
нее
знач		116,	167,	163,	149,	151,	146,	134,	161,	155,		15,
ение	0,0	4	2	4	1	4	0	3	2	1	56,1	4	1,8
												20,
SD	0,0	69,3	75,5	54,0	50,6	52,6	52,8	55,2	70,4	80,0	49,9	1	4,4
SEM	0,0	28,3	30,8	22,0	20,7	21,5	21,5	22,5	28,8	32,6	20,4	8,2	1,8
Мин
	0,0	0,0	65,7	77,2	76,6	67,1	66,7	52,1	60,2	75,2	0,0	0,0	0,0
Мед		135,	189,	166,	165,	150,	147,	133,	163,	147,
иана	0,0	9	7	9	5	4	9	5	3	7	63,9	6,4	0,0
Мак		204,	236,	234,	203,	222,	210,	198,	254,	295,	130,	47,
с.	0,0	9	4	6	0	9	1	0	7	1	0	7	10,7
%С	N
V	А	60	45	33	34	35	36	41	44	52	89	131	245
	N		149,	154,	140,	142,	136,	122,	146,	139,
GM	А	NA	4	6	6	2	7	9	0	5	NA	NA	NA

**Совместно элюируемый деметил XL184 глюкуронидом В;

NA: Неприменимо;

GM: Среднее геометрическое

- 62 043824

Таблица 39. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) XL184-N-OKCuga с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]-XL184 ______________(100 мкКи) субъектам здоровых мужчин______________

Субъек т	Время (часы)
0	0,5	1	2	3	4	5	8	14	24	72	168	336
1444-	0,		175,	224,	189,	232,	183,	144,	143,	140,
1023	0	0,0	4	8	5	5	2	4	6	5	73,8	0,0	8,9
1444-	0,	66,	217,	321,	304,	327,	293,	268,	319,	309,	103,	38,	ю,
1040	0	3	5	2	2	1	7	4	9	6	3	1	7
1444-	0,		131,	331,	344,	161,	284,	ПО,		111,	100,
1042	0	0,0	0	2	9	7	1	9	69,4	0	1	0,0	0,0
1444-	0,		200,	221,	181,	153,	137,	135,	129,	208,
1051	0	0,0	6	9	3	4	5	2	0	3	85,1	0,0	0,0
1444-	0,	0,0	132,	195,	325,	235,	235,	133,	104,	160,	0,0	0,0	0,0
1052	0		1	6	7	5	9	9	0	6
1444-	0,	87,	215,	340,	252,	237,	216,	167,	178,	229,		34,
1057	0	9	0	5	8	0	4	0	6	0	60,4	2	0,0
N	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6
Средне
е
значени	0,	25,	178,	272,	266,	224,	225,	160,	157,	193,		12,
е	0	7	6	5	4	5	1	0	4	2	70,5	1	3,3
	о,	40,										18,
SD	0	4	39,4	65,1	69,9	63,0	59,7	56,1	87,7	71,6	38,1	7	5,1
	о,	16,
SEM	0	5	16,1	26,6	28,5	25,7	24,4	22,9	35,8	29,2	15,5	7,6	2,1
	о,		131,	195,	181,	153,	137,	ПО,		111,
Мин.	0	0,0	0	6	3	4	5	9	69,4	0	0,0	0,0	0,0
Медиан	о,		188,	273,	278,	234,	226,	139,	136,	184,
а	0	0,0	0	0	5	0	2	8	3	5	79,5	0,0	0,0
	0,	87,	217,	340,	344,	327,	293,	268,	319,	309,	103,	38,	ю,
Макс.	0	9	5	5	9	1	7	4	9	6	3	1	7
	N
%CV	А	157	22	24	26	28	27	35	56	37	54	155	156
	N		174,	265,	258,	217,	218,	153,	140,	182,
GM	А	NA	7	9	3	3	0	3	3	5	NA	NA	NA

NA: Неприменимо;

ND: Нет данных;

GM: Среднее геометрическое

Таблица 40. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) XL184-сульфата *** с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴С]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

	Время (часы)
Субъек	0	0,5	1	2	3	4	5	8	14	24	72	168	33 6
1444-	0,	167,	270,	350,	568,	575,	543,	405,	422,	381,	280,	115,	41,
1023	0	5	2	0	8	3	8	8	7	1	7	5	6
1444-	0,	126,	426,	559,	789,	740,	776,	606,	571,	866,	488,	252,	41,
1040	0	4	4	5	6	4	3	7	2	9	1	7	0
1444-	0,		247,	504,	589,	452,	718,	207,	264,	630,	418,	101,	15,
1042	0	0,0	5	7	0	6	1	2	6	8	0	1	6

- 63 043824

1444- 1051 1444- 1052 1444- 1057	0,	269, 3 362, 7 460, 4	458, 4 541, 6 600, 8	459, 9 459, 9 588, 5	502, 0 535, 8 673, 9	389, 9 532, 0 496, 0	316, 1 402, 3 435, 0	470, 7 366, 7 545, 0	515, 7 501, 3 529, 2	312, 6 248, 3 311, 0	122, 3 0,0 192, 8	75, 3 18, 5 19, 4
0 о, 0 о, 0	94,8 132, 6 282, 5
N	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6
Средне
е
значен	о,	134,	339,	502,	576,	580,	576,	395,	440,	570,	343,	130,	35,
не	0	0	4	5	0	0	0	5	2	8	1	7	2
	о,				120,	108,	144,	132,	114,	165,			22,
SD	0	92,4	90,4	89,0	8	5	4	7	6	4	91,1	86,0	8
	о,
SEM	0	37,7	36,9	36,4	49,3	44,3	59,0	54,2	46,8	67,5	37,2	35,1	9,3
	о,		247,	350,	459,	452,	389,	207,	264,	381,	248,		15,
Мин.	0	0,0	5	0	9	6	9	2	6	1	3	0,0	6
Медиа	о,	129,	316,	523,	578,	555,	537,	404,	446,	522,	311,	118,	30,
на	0	5	5	2	7	6	9	1	7	5	8	9	2
	о,	282,	460,	600,	789,	740,	776,	606,	571,	866,	488,	252,	75,
Макс.	0	5	4	8	6	4	3	7	2	9	1	7	3
	N
%CV	А	69	27	18	21	19	25	34	26	29	27	66	65
	N		329,	495,	566,	571,	561,	375,	426,	552,	333,		29,
GM	А	ΝΑ	6	2	1	8	0	9	4	7	8	ΝΑ	9

***Совместно элюированные с полудимерным метиловым эфиром;

NA: Неприменимо;

ND: Нет данных;

GM: Среднее геометрическое

- 64 043824

Таблица 41. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) деметил-полудимер сульфата с использованием радио-количественного метода после однократного перорального введения 175 мг

[^{1 4}C]XL184 (100 мкКи) субъектам, которые представляют собой здоровых мужчин

Субъек т	Время (часы)
0	0,5	1	2	3	4	5	8	14	24	72	168	336
1444-	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	ПО,	105,	182,	417,	360,	313,	129,
1023							2	9	6	5	9	3	8
1444-											172,	165,
1040	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	60,1	87,4	2	5	71,8
1444-									127,	315,	373,	391,	175,
1042	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	1	2	2	1	0
1444-									155,	216,	532,	389,	240,
1052	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	6	2	7	9	7
N	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4	4
Средне
е
значени									131,	259,	359,	315,	154,
е	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	27,6	26,5	4	1	8	0	3
										140,	147,	106,
SD	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	55,1	53,0	52,6	9	5	1	71,4
SEM	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	27,6	26,5	26,3	70,5	73,8	53,0	35,7
											172,	165,
Мин.	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	60,1	87,4	2	5	71,8
Медиан									141,	265,	367,	351,	152,
а	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	4	7	1	6	4
							ПО,	105,	182,	417,	532,	391,	240,
Макс.	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	2	9	6	5	7	1	7
	N	N	N	N	N	N
%CV	А	А	А	А	А	А	200	200	40	54	41	34	46
	N	N	N	N	N	N			121,	223,	333,	298,	140,
GM	А	А	А	А	А	А	NA	NA	4	3	4	2	8

GM: Среднее геометрическое значение;

NA: Неприменимо

Субъекты, у которых профиль PK не содержал более пяти последовательных точек данных с количественным значением концентрации.______________________________________________

Субъек т	Время (часы)
0	0,5	1	2	3	4	5	8	14	24	72	168	336
1444- 1051	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	113,1	262,0	299,5	143,8
1444- 1057	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	142,9	249,6	149,3	157,1

- 65 043824

Таблица 42. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) Р5 с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

Субъ ект	Время (часы)
0	0,5	1	2	3	4	5	8	14	24	72	168	336
1444- 1042	0,0	0,0	75,0	129, 9	150, 2	189, 8	246, 6	173, 8	151, 8	147, 1	0,0	0,0	7,6
1444- 1051	0,0	69, 2	126, 6	144, 7	114, 6	116, 8	106, 6	102, 2	0,0	0,0	61,8	31,8	0,0
1444- 1052	0,0	42, 1	76,1	189, 6	151, 9	144, 0	83,4	83,0	84,9	137, 1	89,9	0,0	0,0
N	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
Сред нее значе ние	0,0	37, 1	92,6	154, 7	138, 9	150, 2	145, 5	119, 7	78,9	94,7	50,6	10,6	2,5
SD	0,0	34, 9	29,5	31,1	21,1	36,9	88,3	47,9	76,1	82,2	46,0	18,4	4,4
SEM	0,0	20, 1	17,0	17,9	12,2	21,3	51,0	27,6	43,9	47,5	26,6	10,6	2,5
Мин.	0,0	0,0	75,0	129, 9	114, 6	116, 8	83,4	83,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
Меди ана	0,0	42, 1	76,1	144, 7	150, 2	144, 0	106, 6	102, 2	84,9	137, 1	61,8	0,0	0,0
Макс	0,0	69, 2	126, 6	189, 6	151, 9	189, 8	246, 6	173, 8	151, 8	147, 1	89,9	31,8	7,6
%CV	NA	94	32	20	15	25	61	40	96	87	91	173	173
GM	NA	NA	89,7	152, 7	137, 8	147, 2	129, 9	113, 8	NA	NA	NA	NA	NA

GM: Среднее геометрическое значение;

NA: Неприменимо

Субъекты, у которых профиль PK не содержал более пяти последовательных точек данных с количественным значением концентрации.

Субъе кт 1444- 1023 1444- 1040 1444- 1057	Время (часы)
0 0,5 1 2 3 4 5 8 14 24 72 168 336 146, 112, 37, 11, 0,0 0,0 0,0 0,0 8 0,0 0,0 0,0 0,0 5 0,0 7 4 126, 145, 160, 103, 0,0 0,0 0,0 4 3 8 0,0 0,0 81,0 9 0,0 0,0 0,0 123, 184, 131, 86, 128, 21, 0,0 0,0 0,0 7 7 0,0 9 6 2 98,7 0,0 5 0,0

- 66 043824

Таблица 43. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) Р7 с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

Субъект	Время (часы)
0	0,5	1	2	3	4	5	8 14	24	72	168 336
1444-
1051	0,0	55,4	76,8	95,3	72,7	85,0	57,1	38,4 0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
N	1	1	1	1	1	1	1	1 1	1	1	1	1
Среднее
значени
е	0,0	55,4	76,8	95,3	72,7	85,0	57,1	38,4 0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
SD	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	ΝΑ NA	NA	NA	NA	NA
SEM	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	ΝΑ NA	NA	NA	NA	NA
Мин.	0,0	55,4	76,8	95,3	72,7	85,0	57,1	38,4 0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
Медиана	0,0	55,4	76,8	95,3	72,7	85,0	57,1	38,4 0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
Макс.	0,0	55,4	76,8	95,3	72,7	85,0	57,1	38,4 0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
%CV	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	ΝΑ NA	NA	NA	NA	NA
GM	NA	55,4	76,8	95,3	72,7	85,0	57,1	38,4 NA	NA	NA	NA	NA

GM: Среднее геометрическое значение;

NA: Неприменимо

Субъекты, у которых профиль PK не содержал более пяти последовательных точек данных с количественным значением концентрации._____________________________________________

Субъек	Время (часы)
0	0,5	1	2	3	4	5	8	14	24	72	16 8	33 6
1444- 1023	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1040	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1042	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1052	0,0	0,0	0,0	110,5	156,0	0,0	87,1	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1057	0,0	0,0	106,9	0,0	0,0	106,2	54,2	56,4	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0

- 67 043824

Таблица 44. Индивидуальные и средние концентрации в плазме (нгЭкв/мл) Р2 с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

Субъек	Время (часы)
0	0,5	1 2	3	4	5	8	14	24	72	168	336
1444- 1023	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	41,5	0,0	0,0	0,0
1444- 1040	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1042	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1051	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	49,5	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1052	0,0	0,0	58,7	0,0	74,1	0,0	0,0	72,7	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
1444- 1057	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	46,3	0,0	0,0	0,0

Таблица 45. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров XL184 с использованием радио-количественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

Субъек	Стах (нгЭкв/м л)	tmax (ч)	AUCo-t (чнгЭк в/мл)	AUCo-24 (чнгЭкв/ мл)	AUCo-72 (чнгЭкв/ мл)	Соотношен ие ^ь (%)	AUCo-inf (чнгЭкв/ мл)	kel (1/ч)	1½ (ч)
	1444-		895	1,98	29900	8890	17400	15,0	31100	0,008	79,1
	1023 1444- 1040 1444- 1042 1444- 1051 1444- 1052 1444- 1057	ИЗО 1490 818 1060 1080	2,00 4,00 1,00 3,00 1,00	52600 53600 33200 21300 37700	14300 15200 7660 8770 9600	33500 37600 17400 16100 20600	22,5 20,8 25,1 10,2 26,4	53700 55000 38000 24000 39800	76 0,011 9 0,021 5 0,006 85 0,009 09 0,009 06	58,0 32,2 101 76,2 76,5
	N Средне е значен не SD SEM Мин. Медиа на Макс. %CV GM	6 1080 234 95,5 818 1070 1490 22 1060	6 2,16 1,17 0,48 1,00 1,99 4,00 54 1,90	6 38100 12800 5240 21300 35500 53600 34 36200	6 10700 3170 1300 7660 9250 15200 30 10400	6 23800 9340 3810 16100 19000 37600 39 22400	6 20,0 6,24 2,55 10,2 21,7 26,4 31 19,0	6 40300 12300 5010 24000 38900 55000 30 38700	6 0,011 2 0,005 3 0,002 16 0,006 85 0,009 08 0,021 5 47 0,010 4	6 70,5 23,2 9,48 32,2 76,4 101 33 66,6

- 68 043824

GM: Среднее геометрическое;

^b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC₀__t(родительское+6 измеренных метаболитов);

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC₀-_inf - площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

CL/F кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения.

Таблица 46. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров XL184-полудимера ** с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

			AUCo-24	AUCo-72 Соотноше Соотноше
Субъе		AUCo			ние^а	ние ^ь
кт	C_max	tmax -t					AUCo-inf	kel Ь/₂
		(чнг	(ч нгЭкв/ (ч · нгЭкв/(%)	(%)
	(нгЭкв/	Экв/м	мл)	мл)			(ч· нгЭкв/ (1/ч)
	мл)	(ч) л)					мл)	(ч)
1444-							NR	NR NR
1023	174	1,98 6290	2750	6290	21,0	3,15
1444-							NR	NR NR
1040	85,9	1,00 1550	1550	3360	2,95	0,664
1444-							NE	NE NE
1042	295	24,03 15200	5000	15200	28,4	5,91
1444-							NR	NR NR
1051	213	1,00 12900	3370	8020	38,9	9,77
1444-								0,008
1052	255	14,00 16400	5050	9160	77,0	7,89	17600	89 77,9
1444-								0,018
1057	236	1,00 14400	3940	10000	38,2	10,1	15100	4 37,8
N	6	6 6	6	6	6	6	2	2 2
Средн
ее
значен								0,013
не	210	7,17 11100	3610	8680	34,4	6,25	16400	6 57,9
								0,006
SD	73,0	9,72 5890	1350	3980	24,7	3,76	1770	72 28,4
								0,004
SEM	29,8	3,97 2400	552	1620	10,1	1,54	1250	76 20,1
								0,008
Мин.	85,9	1,00 1550	1550	3360	2,95	0,664	15100	89 37,8
Медиа								0,013
на	225	1,49 13700	3650	8590	33,3	6,90	16400	6 57,9
								0,018
Макс.	295	24,03 16400	5050	15200	77,0	10,1	17600	4 77,9
%CV	35	136 53	37	46	72	60	11	49 49
								0,012
GM	196	2,96 8760	3360	7870	24,2	4,61	16300	8 54,3

GM: Среднее геометрическое;

^а: отношение AUC₀-_t (метаболит)/AUC₀__t (родительское);

^b: отношение AUC₀-_t (каждый аналит)/AUC₀__t (родительское+6 измеренных метаболитов);

- 69 043824

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC₀-₂₄, площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

AUC₀_inf - площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности;

CL/F кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения;

NE: Не оценивается;

NR: Не сообщается, так как отношение AUC₀_t/AUC₀__inf <0,80

Таблица 47. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров XL184-N-оксида с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

Субъ ект	г ma	AUCo-24 (чнгЭкв /мл)	AUCo-72 (чнгЭкв /мл)	Соотнош ение^а (%)	Соотнош
ение ^ь (%)	AUCo- inf (чнг Экв/м л)	kei (1/ч)	tl/₂ (ч)
(нг Экв /мл)	tmax (ч)	AUCo-t (чнгЭкв /мл)
1444- 1023	233	4,00	13100	3650	8790	43,8	6,55	14100	0,008 6	80,6
1444- 1040	327	4,00	27900	7050	17000	53,0	12,0	29100	0,008 47	81,8
1444- 1042 1444- 1051 1444- 1052 1444- 1057	345 222 326 341	3,00 2,00 3,00 2,00	8180 10700 3580 16300	3110 3660 3560 4790	8180 10700 7430 11700	15,3 32,2 16,8 43,2	3,18 8,10 1,72 11,4	NR NR NR 19100	NR NR NR 0,012 2	NR NR NR 56,9
N	6	6	6	6	6	6	6	3	3	3
Сред нее значе ние	299	3,00	13300	4300	10600	34,1	7,16	20800	0,009 76	73,1
SD	56,0	0,89	8360	1460	3490	15,4	4,20	7640	0,002 12	14,0
SEM	22,9	0,37	3410	594	1430	6,30	1,71	4410	0,001 22	8,11
Мин.	222	2,00	3580	3110	7430	15,3	1,72	14100	0,008 47	56,9
Меди ана	327	3,00	11900	3650	9750	37,7	7,33	19100	0,008 6	80,6
Макс	345	4,00	27900	7050	17000	53,0	12,0	29100	0,012 2	81,8
%CV	19	30	63	34	33	45	59	37	22	19
GM	294	2,88	11100	4140	10200	30,7	5,84	19900	0,009 61	72,1

GM: Среднее геометрическое;

^а: отношение AUC₀-t (метаболит)/AUC₀__t (родительское);

- 70 043824

Cmax — максимальная наблюдаемая концентрация;

Tmax - время максимальной концентрации;

CL/F кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения;

NR: Не сообщается, так как отношение AUC_0-t/AUC_0-inf <0,80

Таблица 48. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров XL184-сульфата*** с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

Субъ ект	C_max tmax	AUCo-t (чнгЭкв /мл)	AUCo-24 (чнгЭкв /мл)	AUCo-72 (чнгЭкв /мл)	Соотнош ение^а (%)	Соотнош
ение ^ь (%)	AUCo.
inf (чнгЭ кв/мл)	kel (1/ч)	1½ (ч)
(нгЭ кв/м л)	(ч)
1444- 1023	575	4,0 0	58100	9980	25900	194	29,1	63800	0,00 722	96,0
1444- 1040	867	24, 03	108000	15700	48200	205	46,3	11300 0	0,00 958	72,3
1444- 1042	718	5,0 0	69300	9370	34500	129	26,9	70500	0,01 21	57,2
1444- 1051	516	24, 08	67600	10200	30100	204	51,2	80000	0,00 606	114
1444- 1052	542	1,9 8	41700	10200	28200	196	20,1	43400	0,01 03	67,1
1444- 1057	674	4,0 0	74500	12300	32500	198	52,1	76400	0,01 01	68,4
N	6	6	6	6	6	6	6	6	6	6
Сред нее значе ние	649	ю, 52	69900	11300	33200	188	37,6	74500	0,00 923	79,2
SD	132	ю, 53	22000	2360	7940	29,1	13,9	22900	0,00 221	21,4
SEM	54,0	4,3 0	8970	964	3240	11,9	5,67	9330	0,00 090 1	8,73
Мин.	516	1,9 8	41700	9370	25900	129	20,1	43400	0,00 606	57,2
Меди ана	625	4,5 0	68500	10200	31300	197	37,7	73500	0,00 984	70,4
Макс.	867	24, 08	108000	15700	48200	205	52,1	11300 0	0,01 21	114
%CV	20	100	31	21	24	15	37	31	24	27
GM	638	6,7 1	67100	11100	32500	185	35,3	71600	0,00 899	77,0

*** Совместно элюированные с полудимерным метиловым эфиром; GM: Среднее геометрическое;

- 71 043824 ^а: отношение AUC_0-t (метаболит)/AUCo_-t (родительское);

^b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC_0-t (родительское+6 измеренных метаболита);

Cmax -максимальная наблюдаемая концентрация;

Tmax - время максимальной концентрации; AUC_0-t - площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

kel- константа скорости терминально элиминации;

ti/₂ - кажущийся конечный период полувыведения;

CL/F - кажущийся общий клиренс;

V/F - кажущийся общий объем распределения.

Таблица 49. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров деметил-полудимер сульфата с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин

					AUCo-72	Соотноше	Соотн
Субъе						ние^а	ошени	AUCo-
кт	C_max	tmax	AUCo-t	AUCo-24			е^ь	inf	kel	1½
	(нгЭкв/ мл)	(ч)	(ч· нгЭкв/ мл)	(ч· нгЭкв/ мл)	(ч· нгЭкв/ (%) мл)	(%)	(чнгЭк в/мл)	(1/ч)	(ч)
1444-		24,0						NR	NR	NR
1023	418	0	92500	4250	22900	309	46,3
1444-		72,0						NR	NR	NR
1040	172	0	43300	917	7150	82,3	18,6
1444-		168,						NE	NE	NE
1042	391	00	103000	2590	19100	192	40,0
1444-		71,9				549	56,3	NR	NR	NR
1052	533	8	117000	2320	20300
N	4	4	4	4	4	4	4	0	0	0
Средн								NA	NA	NA
ее
значен		84,0
не	379	0	89000	2520	17400	283	40,3
		60,4						NA	NA	NA
SD	151	0	32000	1370	7000	200	15,9
		30,2						NA	NA	NA
SEM	75,4	0	16000	683	3500	100	7,97
		24,0						NA	NA	NA
Мин.	172	0	43300	917	7150	82,3	18,6
Медиа		71,9						NA	NA	NA
на	405	9	97800	2460	19700	251	43,2
		168,						NA	NA	NA
Макс.	533	00	117000	4250	22900	549	56,3
%CV	40	72	36	54	40	71	40	NA	NA	NA
		67,6						NA	NA	NA
GM	350	1	83400	2200	15900	228	37,3

GM: Среднее геометрическое значение;

NR: Не сообщается, так как отношение AUC_0-t/AUC_0-inf <0,80;

NE: Не оценивается;

NA: Неприменимо;

^а: отношение AUC_0-t (метаболит)/АиС0-1 (родительское);

b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC_0-t (родительское+6 измеренных метаболита);

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC_0-24 -площадь под кривой концентрация-время от нуля до 24 ч после введения дозы XL184;

- 72 043824

t₁/₂ - кажущийся конечный период полувыведения;

CL/F - кажущийся общий клиренс;

V/ F - кажущийся общий объем распределения.

Таблица 50. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров Р5 с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг _____ [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин______

Субъек	Сщах (нгЭк в/мл)	AUCq-72 Соотноше Соотно
tmax (ч)	AUCo-t (чнгЭк в/мл)	AUCo-24 (чнгЭкв/ мл)	ние^а (чнгЭкв/ (%) мл)	шение^ь
(%)	AUCo-inf (чнгЭк в/мл)	к_е1 (1/ч)	1½ (ч)
1444- 1042	247	5,00	7920	3750	7280	14,8	3,08	8720	0,00945	73,4
1444- 1051 1444-	145 190	2,00 1,98	7150 7910	1180 2470	2660 7920	21,5 37,1	5,41 3,80	NR NR	NR NR	NR NR
1052 N	3	3	3	3	3	3	3	1	1	1
Средне е значени е	194	2,99	7660	2470	5950	24,5	4,10	8720	0,00945	73,4
SD	51,1	1,74	442	1290	2870	11,4	1,19	NA	NA	NA
SEM	29,5	1,00	255	743	1660	6,61	0,689	NA	NA	NA
Мин.	145	1,98	7150	1180	2660	14,8	3,08	8720	0,00945	73,4
Медиан а	190	2,00	7910	2470	7280	21,5	3,80	8720	0,00945	73,4
Макс.	247	5,00	7920	3750	7920	37,1	5,41	8720	0,00945	73,4
%CV	26	58	6	52	48	47	29	NA	NA	NA
GM	189	2,71	7650	2220	5350	22,8	3,99	8720	0,00945	73,4

GM: Среднее геометрическое значение;

NA: Неприменимо;

^b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC_0-t(родительское+6 измеренных метаболитов);

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC0-t, - площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

CL/F, кажущийся общий клиренс;

V/F- общий объем распределения

- 73 043824

Таблица 51. Индивидуальная и описательная статистика плазменных фармакокинетических параметров

Р7 с использованием радиоколичественного метода после однократного перорального введения 175 мг ____ [¹⁴C]XL184 (100 мкКи) субъектам здоровых мужчин________

Субъе кт	C_max (нгЭ кв/м л)	tmax (ч)	AUCo-t (чнгЭк в/мл)	AUCo-24 (чнгЭкв/ мл)	AUCo-72 (чнгЭкв/ мл)	Соотношен Соотнош
ие^а (%)	ение^ь
(%)	AUCo-inf (чнгЭк в/мл)	kel (1/ч)	tl/₂ (ч)
1444- 1051	95,3	2,00	510	625	625	1,54	0,386	NR	NR	NR
N Средн ее значен	1	1	1	1	1	1	1	0	0	0
ие	95,3	2,00	510	625	625	1,54	0,386	NA	NA	NA
SD	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA
SEM	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA
Мин. Медиа	95,3	2,00	510	625	625	1,54	0,386	NA	NA	NA
на	95,3	2,00	510	625	625	1,54	0,386	NA	NA	NA
Макс.	95,3	2,00	510	625	625	1,54	0,386	NA	NA	NA
%CV	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA	NA
GM	95,3	2,00	510	625	625	1,54	0,386	NA	NA	NA

GM: Среднее геометрическое значение;

NR: Не сообщается, так как отношение AUC0-t/AUC0-inf <0,80; NA: Неприменимо;

^b: отношение AUC_0-t (каждый аналит)/AUC_0-t (родительское+6 измеренных метаболитов);

Tmax - время максимальной концентрации;

AUC_0-t, - площадь под кривой концентрация-время от нуля до времени последней измеримой концентрации;

CL/F, кажущийся общий клиренс;

V/F - общий объем распределения

Процедура приготовления носителя для [¹⁴C]-XL184 для перорального раствора: ПЭГ 400/TPGS/Этанол 85/10/5 мас./мас./мас.

Пример для 600 г - шкальные количества пропорционально для других желаемых объемов.

1. Нагревают около 600 г ПЭГ 400 в духовке, установленной на 50°С.

2. Нагревают около 100 г TPGS в духовке, установленной на 50°С. Нагревают до полного разжижения TPGS.

3. Взвешивают стеклянный сосуд емкостью 1000 мл с крышкой и записывают вес.

4. Взвешивают всю тару.

5. Взвешивают 510 г теплого ПЭГ 400 из стадии 1 в стеклянный сосуд из стадии 4.

6. Взвешивают всю тару.

7. Взвешивают 60 г TPGS из стадии 2 в стеклянный сосуд из стадии 6.

8. Смешивают содержимое сосуда из стадии 7, осторожно перемешивая.

9. Помещают сосуд из стадии 8 в духовку, установленную на 50°С на 30 мин, периодически перемешивая содержимое, чтобы убедиться, что раствор гомогенный.

10. Извлекают сосуд из стадии 9 из духовки и дали ему остыть до комнатной температуры.

11. Поместили сосуд на весы и взвесили всю тару.

12. Взвешивают 30 г этанола в сосуд из стадии 11, закрывают сосуд крышкой и аккуратно перемешивают содержимое до однородного состояния.

- 74 043824

13. Маркируют сосуд следующим образом: Носитель для [¹⁴C(U)]XL184 для перорального раствора Хранить в плотно закрытой крышке при температуре от 25°С до 37°С Дата и время приготовления

Дата и время использования (используют в течение 24 ч с момента приготовления)

Примечание. Носитель должен храниться при температуре от 25 до 37°С. Носитель при длительном воздействии температуры ниже 25°С (4-6 ч) может стать замутненным из-за осадков TPGS. Если это произойдет, носитель может быть нагрет до 37°С, чтобы растворить любой осадок. Допускается обращение с носителем при температуре окружающей среды во время приготовления состава.

Процесс приготовления перорального раствора [14Q-XL184

175 мг/исследуемого (на основе соли); 100 мкКи/исследуемого; концентрация препарата в носителе составляет около 8 мг/мл (на основе соли)

1. Готовят 500 г носителя в соответствии с инструкциями; включая в состав ароматизатор корицы (0,1 об/об %).

2. Разливают около 263 мл носителя в контейнер для приготовления тарированной дозы (предлагаемое количество 500 мл).

3. Добавляют 2100 мг немаркированного XL184.

4. Добавляют прибл. 10 мг маркированного XL184.

5. Растворяют препарат в носителе согласно инструкции.

6. Взвешивают общее количество.

7. Выводят две или три аликвоты по 1 г каждая и определяют радиоактивность на единицу веса с помощью LSC и потенцирования действия лекарственных веществ.

8. Распределяют около 22 мл аликвот для каждого исследуемого и получают точный вес для каждой аликвоты.

9. Вводят каждую аликвоту исследуемому.

Доза, введенная каждому исследуемому, будет точно определена путем умножения веса каждой аликвоты из стадии 8 на активность, определенную на стадии 7.

Ссылки

Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW, Forastiere AA, Cohen RB, Mehra R, Pfister DG, Cohen ЕЕ, Janisch L, Nauling F, Hong DS, Ng CS, Ye L, Gagel RF, Frye J, Muller T, Ratain MJ, Salgia R. Activity of XL184 (Cabozantinib), пероральный ингибитор тирозинкиназы у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы. J Clin Oncol. 2011; 29(19):2660-6.

Yakes FM, Chen J, Tan J, Yamaguchi K, Shi Y, Yu P, et al., Кабозантиниб (XL184), новый MET и VEGFR2 ингибитор, одновременно подавляет метастазирование, ангиогенез и рост опухоли. Mol Cancer Ther 2011; 10(12):2298308.

Вышеизложенное описание было раскрыто более подробно с помощью иллюстрации и примера в целях ясности и понимания. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты осуществления и методики. Однако следует понимать, что могут быть сделаны многие изменения и модификации, оставаясь в пределах сущности и объема изобретения. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что изменения и модификации могут быть осуществлены в рамках объема прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения. Следовательно, объем изобретения должен быть определен не со ссылкой на вышеприведенное описание, а вместо этого должен быть определен со ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые имеет право такая формула изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль

Соединение 1, где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой одну из следующих: доза 20 мг:

25,34 мг кабозантиниб (S)-малата,

2934,88 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

345,28 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

172,64 мг этанола и

3,45 мг ароматизаторов;

доза 40 мг:

50,68 мг кабозантиниб (S)-малата,

- 75 043824

5869,77 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

690,56 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

345,28 мг этанола и

6,91 мг ароматизаторов;

доза 60 мг:

76,02 мг кабозантиниб (З)-малата,

8804,65 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

1035,84 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

517,92 мг этанола и

10,36 мг ароматизаторов;

0,73 мас.% кабозантиниб (З)-малата,

84,30 мас.% полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

9,92 мас.% сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

4,96 мас.% этанола и

0,10 мас.% ароматизаторов; и

175,00 мг кабозантиниб (З)-малата,

20268,53 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

2384,53 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

1192,27 мг этанола и

23,85 мг ароматизаторов.
2. Способ лечения местно-распространенных или метастатических солидных опухолей, включающий пероральное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, жидкой фармацевтической композиции, содержащей соединение 1

Соединение 1 где жидкая фармацевтическая композиция представляет собой одну из следующих:

доза 20 мг:

25,34 мг кабозантиниб (З)-малата,

2934,88 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

345,28 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

172,64 мг этанола и

3,45 мг ароматизаторов;

доза 40 мг:

50,68 мг кабозантиниб (З)-малата,

5869,77 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

690,56 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

345,28 мг этанола и

6,91 мг ароматизаторов;

доза 60 мг:

76,02 мг кабозантиниб (З)-малата,

8804,65 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

1035,84 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

517,92 мг этанола и

10,36 мг ароматизаторов;

0,73 мас.% кабозантиниб (З)-малата,

84,30 мас.% полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

9, 92 мас.% сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

4,96 мас.% этанола и

0,10 мас.% ароматизаторов; и

175,00 мг кабозантиниб (З)-малата,

20268,53 мг полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ 400),

2384,53 мг сукцината d-a-токоферилполиэтиленгликоля (TPGS),

1192,27 мг этанола и

23,85 мг ароматизаторов.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями являются запущенные уротелиальная карцинома или почечно-клеточный рак.
4. Способ по любому из пп.2 или 3, где полный серологический ответ наблюдают у пациентов, ко-

- 76 043824 торых лечат жидкой фармацевтической композицией, содержащей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Способ по любому из пп.2 или 3, где частичный серологический ответ наблюдают у пациентов, которых лечат жидкой фармацевтической композицией, включающей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Способ по любому из пп.2 или 3, где стабильное заболевание наблюдают у пациентов, которых лечат жидкой фармацевтической композицией, включающей соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.