JP7012379B2 - 視神経症を処置するためのトリテルペノイドを含む組成物およびその使用 - Google Patents
視神経症を処置するためのトリテルペノイドを含む組成物およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、特に視神経症関連の病状を処置するための、トリテルペノイドを含む組成物およびその使用に関する。
視神経は、神経細胞の軸索を含み、軸索は、網膜から発生し、視神経円板で目を離れて視覚野に向かい、そこで目からの情報を視覚へと処理する。視神経症は、何らかの原因による視神経への損傷を指す。これらの神経細胞の損傷および死滅は、視神経症の特徴的性質をもたらす。主な症状は、視野の損失であり、罹患した目では色が微妙に薄く見える。健康診断では、視神経頭を検眼鏡で視覚化できる。薄暗い視神経円板が、長期の視神経症の特徴である。多くの症例では、一方の目だけが罹患しており、患者は、医師が健常な目を覆うように依頼するまで、色覚の損失に気づいていない場合がある。
以下の実施形態およびその態様は、システム、ツールおよび方法と併せて記載および例示され、それは模範的かつ例示的で範囲を限定しないことを意味する。
本明細書に開示される通り、驚くべきことに、トリテルペン酸と中性トリテルペノイド化合物の組み合わせが、非限定的に外傷性神経症(視神経への任意の型の外傷から生じ得る);虚血性神経症(例えば、非動脈炎性前部虚血性視神経症(NAION)、前部虚血性視神経症(AION)、後部虚血性視神経症など);放射線視神経症(RON))、様々な種類の緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症など、またはそれらの組み合わせなどのような病状から選択される様々な視神経症の病状を処置する際に高い活性を示すことが、見出された。
本明細書で用いられる用語「複数」は、1より多く、好ましくは2より多くを指す。本明細書で用いられる用語「相乗的」は、相加を超えることを意味する。
スキームI
名称:3-ベータ-20-ジヒドロキシルパン
名称:マスチカジエノンアルデヒド
名称:ベータ-アミロン
幾つかの実施形態において、本発明は、特異的トリテルペン酸および中性トリテルペノイドを含む、またはそれらからなる組成物を提供し、これらの組成物は、視神経症の病状の処置において予想外の相乗的治療効果を有することが示される。
(a)マスチックガムを極性有機溶媒で処理するステップと;
(b)上記極性有機溶媒に可溶な画分を単離するステップと;
(c)場合により、上記極性有機溶媒を除去するステップと;
(d)ステップ(b)または(c)で得られた可溶性画分を非極性有機溶媒で処理するステップと;
(e)上記非極性有機溶媒に可溶な画分を単離するステップと;
(f)場合により、上記非極性有機溶媒を除去するステップと;
(g)ステップ(f)で得られた画分を第一の有機溶媒に溶解するステップと;
(h)ステップ(g)または(e)で得られた溶液を塩基性水性溶液で処理して、中性トリテルペノイドを含有する第一の有機溶液に加えて、脱プロトン化塩形態でトリテルペン酸を含有する塩基性水性画分および中間体の油相またはエマルジョン相を得るステップと;
(i)第一の有機溶液から上記塩基性水性画分および中間体油相/エマルジョン相を分離するステップと;
(j)ステップ(i)で得られた塩基性水性画分およびエマルジョンを酸で酸性化するステップと;
(k)ステップ(j)で得られた酸性化画分を第二の有機溶媒で抽出するステップと;
(l)場合により、ステップ(k)で得られた有機画分を乾燥剤と接触させるステップ;
(m)ステップ(j)、(k)または(l)のいずれかで得られた画分から第二の有機溶媒、乾燥剤および/または過剰な酸を除去し、これにより単離された酸性画分を提供するステップと;
(n)ステップ(i)から第一の有機溶液を採取し、場合により、それを乾燥剤と接触させるステップと;
(o)第一の有機溶媒および乾燥剤を除去し、これにより単離された中性画分を提供するステップ、
の1つまたは複数を含む工程により得られてよい。
実施例1 - マスチックガムからのトリテルペン酸および中性トリテルペノイドの単離
本出願に開示される組成物の多くは、個々のトリテルペン酸(複数可)および中性トリテルペノイド(複数可)を共に混合することにより調製される。これらの個々のトリテルペン酸(複数可)および中性トリテルペノイドは、例えばマスチックガムなどの天然供給源から抽出され得る。あるいは化合物は、化学合成の産物であり得る。他の例では、天然供給源からの部分精製から得られる混合物が、2種以上の化合物の供給源であってもよく、そのような混合物を、天然供給源から、または化学合成により得られる1種または複数の純粋な化合物と組み合わせて、本発明の組成物を提供してもよい。さらなる可能性は、天然供給源からの部分精製による天然供給源から得られる2種以上の混合物の組み合わせ、および/または化学合成もしくは天然供給源からの単離のいずれかにより得られる1種もしくは複数の純粋な化合物とのそれら組み合わせである。これらの個々の化合物の実際の起源は、これらの個々の化合物を用いて調製される医薬組成物の特性に影響を及ぼさない。それゆえ、複数の個々のトリテルペン酸および個々の中性トリテルペンの単離および合成のために以下に与えられる手順が限定的な実践例に過ぎないこと、および当業者がこれらの個々の化合物を得るための異なる単離手順および合成手順を使用してもよいことは、理解されよう。
マスチックガム50グラム量に、無水エタノール(800ML)を添加し、この混合物を24時間放置した。混合物を150rpmで30分間振とうし、2時間放置した。得られたエタノール溶液を不溶性材料から3L丸底フラスコ中にデカンテーションした。不溶性材料に、新鮮なエタノール400MLを添加し、混合物を再度、150rpmで30分間振とうし、30分間放置した。得られたエタノール溶液をデカンテーションし、最初のエタノール溶液に添加した。このステップを、無水エタノール200MLを用いてもう一度繰り返した。これは、1.4Lのエタノール溶液を与えた。ロータリーエバポレータを用いてエタノールを蒸発させ、残留する材料にn-ヘキサン(1.2L)を添加し、混合物を150rpmで4時間振とうした。それをその後、4時間放置し、ヘキサン溶液を不溶性材料から3L三角フラスコ中にデカンテーションした。残留する不溶性材料に、新鮮なヘキサン800MLを添加し、混合物を150rmpで6時間振とうし、12時間放置した。ヘキサン溶液を、最初のヘキサン溶液1.2Lを含有する3L三角フラスコ中にデカンテーションした。ヘキサンを透明3L丸底フラスコで蒸発させて、抽出物約30グラムを与えた。(収率は、用いたマスチックガムの貯蔵期間(age)および粒子径に応じて典型的には50~70%の範囲である。)
実施例1Aで得られたジエチルエーテル層Nr.Iを、透明の分離漏斗に移し、水(200ML)およびブライン(150ML)で洗浄した。それをその後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、ロータリーエバポレータを用いてジエチルエーテルを蒸発させた。これは、約15グラムの単離中性画分を白色~オフホワイトの粘着性固体(それは35~40℃を超えると非常に粘性の液になる)として与えた。これは、実施例1Aで示されたエタノール/ヘキサン抽出後に得られた抽出物に基づき約50%の収率である。本明細書に記載されたマスチックガムから得られたこの特定の単離された中和画分は、用語「中性混合物1」または「中性-1」と称される。出発時のマスチックガム50グラムに基づき、この中性画分(「中性混合物1」)の収率は、約30%である。マスチックガムからのこの中性画分の典型的収率は、約25~約35%の範囲である。
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例1Aと同じ方法に従うがエタノールの代わりにメタノールを極性溶媒として用いて、調製した。ヘキサンを非極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸-塩基抽出ステップのための溶媒として用いた。
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例1Aと同じ方法に従うがイソプロパノールを極性溶媒として用いて、調製した。ヘキサンを非極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸-塩基抽出ステップのための溶媒として用いた。
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例1Aと同じ方法に従うがヘキサンの代わりにn-ヘプタンを非極性溶媒として用いて、調製した。エタノールを極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸-塩基抽出のための溶媒として用いた。
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例1Aと同じ方法に従うがヘキサンの代わりにn-ヘプタンを非極性溶媒として用いて、調製した。メタノールを極性溶媒として用い、ジエチルエーテルを酸-塩基抽出のための溶媒として用いた。
マスチックガムのさらなる単離酸性画分を、実施例1Aと同じ方法に従うがヘキサンを非極性溶媒として用いて、調製した。エタノールを極性溶媒として用い、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)を酸-塩基抽出のための溶媒として用いた。
マスチックガム50グラム量に、無水エタノール(800ML)を添加し、混合物を24時間放置した。混合物を150rpmで30分間振とうし、2時間放置した。得られたエタノール溶液を不溶性材料から3L丸底フラスコ中にデカンテーションした。不溶性材料に、新鮮なエタノール400MLを添加し、混合物を再度、150rpmで30分間振とうし、30分間放置した。得られたエタノール溶液をデカンテーションし、最初のエタノール溶液に添加した。このステップを、無水エタノール200MLを用いてもう一度繰り返した。これは、1.4Lのエタノール溶液を与えた。ロータリーエバポレータを用いてエタノールを蒸発させ、残留する材料にn-ヘキサン(1.2L)を添加し、混合物を150rpmで4時間振とうした。それをその後、4時間放置し、ヘキサン溶液を不溶性材料から3L三角フラスコ中にデカンテーションした。残留する不溶性材料に、新鮮なヘキサン800MLを添加し、混合物を150rmpで6時間振とうし、12時間放置した。ヘキサン溶液を、最初のヘキサン溶液1.2Lを含有する3L三角フラスコ中にデカンテーションした。ヘキサンを透明3L丸底フラスコで蒸発させて、抽出物約30グラムを与えた。(収率は、用いたマスチックガムの貯蔵期間および粒子径に応じて典型的には50~70%の範囲である。)
ひとまとめにされた、実施例1Hのイオン交換樹脂の濾過から得られたエタノール濾液および洗浄物を、蒸発させて単離中性画分を提供した。本明細書の先に記載されたマスチックガムから得られたこの特定の単離された中性画分を、「中性混合物3」または「中性-3」と称する。
合成A:オレアノン酸の調製
オレアノン酸(本明細書ではOAまたはOLNとも称される)を、オレアノール酸から3つのステップで得た。
NF-Aを、2つのステップでベツリン-28-アセタートから合成した。
NF-Bを、3つのステップでオレアノン酸メチルエステルから合成した。
最初に、トルエンを溶媒として標準のディーン・スターク装置を用い、オレアノン酸メチルエステル(上記の合成A参照)の3-オキソ基を、エチレングリコールおよび触媒p-TosOH(p-トルエンスルホン酸)で対応するアセタールに変換した。次にメチルエステル基を、THF中の水素化アルミニウムリチウムで対応するアルコールに還元した。アセトン中の水性希塩酸でアセタールを加水分解して、所望のNF-B(オレアノンアルコール)を与えた。
オレアノールアルコール(別名エリスロジオール)が、THF中の水素化アルミニウムリチウムでのオレアノール酸メチルエステル(合成A参照)の還元により最も容易に合成されることが見出された。(この化合物をオレアノール酸の直接還元により調製することを試行したが、長い反応時間の後でも、および大過剰の水素化アルミニウムリチウムを使用しても、収率は非常に低かった)。
マスチカジエノンアルデヒドを、3つのステップでマスチカジエノン酸から調製した。マスチカジエノン酸のメチルエステルを、ジアゾメタンを用いて調製した。水素化アルミニウムリチウムでのメチルエステルの還元により、マスチカジエンジオールを与えた。ジオールをその後、デス・マーチンペルヨージナン試薬を用いる酸化により、マスチカジエノンアルデヒドに変換した。
イソマスチカジエノンアルデヒドを、先に記載された合成Eでマスチカジエノンアルデヒドに用いたものと同じ連続系列を利用して、イソマスチカジエノン酸から合成した。
NF-2を、デス・マーチンペルヨージナン試薬を用いる第二級ヒドロキシル基のケトンへの酸化により調製した。
ベータ-アミリンを、5つのステップでオレアノール酸メチルエステルから調製した。
最初に3-ヒドロキシル基を、TBDMS-Cl/イミダゾール(TBDMS=tert-ブチルジメチルシリル)を用いてTBDMS-エーテルとして保護した。この後、メチルエステルを、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元し、モノ保護ジオール(monoprotected diol)を与えた。未保護のヒドロキシル基を、2つの連続ステップで除去した。最初にそれを、クロロリン酸ジエチルおよびヒューニッヒ塩基で対応するリン酸ジエチルに変換した。その後、リン酸エステルを水素化アルミニウムリチウムでの還元により除去し、C-28メチル基を得た。水性THF中のTBAFでのTBDMS保護基の除去により、所望のベータ-アミリンを与えた。
28-オキソ-3-オンを、デス・マーチンペルヨージナンで28-ヒドロキシル基を対応するアルデヒドに酸化することにより、NF-A(ベツロン、合成B参照)から合成した。
オレアノールアルデヒドを、ベータ-アミリン合成Iからのモノ保護ジオール中間体から2ステップで調製した。
必要量のトリテルペン酸(複数可)および中性トリテルペノイド(複数可)を適切な溶媒(例えば、ジエチルエーテル)中で混合および溶解した後、必要量の医薬的に許容できる担体を添加することにより、表1に示される医薬組成物を調製した。混合物をその後、均質な透明溶液が得られるまで、振とうまたは撹拌し、真空(例えば、ロータリーエバポレータ)を利用して適切な溶媒(例えば、ジエチルエーテル)を除去した。これは、所望の医薬組成物を与えた。
視神経の軸索切断を、深麻酔されたラット(19匹/群)の右目で実施する。試験群は、組成物(0.025ml/注射)の後頸部領域での皮下注射を受け、対照群は、同容量のビヒクル(例えば、綿実油)を同様に注射される。最初の注射を、手術の直後に動物全てに施す。次の注射(同じ投与量および投与方法)を、3~4日ごとに週2回投与する。
「酸性混合物1」(または「酸性-1」)は、実施例1Aに従って調製されたマスチックガムの単離酸性画分を意味する。「酸性混合物1」は、以下のものを主な化合物として含有する:
- MA: モロン酸(12~15%)
- OA: オレアノン酸(18~20%)
- MDA:24-Z-マスチカジエノン酸(20~22%)
- IMDA:24-Z-イソマスチカジエノン酸(22~26%)
- 3-ベータ-OAc-24-Z-マスチカジエノール酸(4~7%)
- 3-ベータ-OAc-24-Z-イソマスチカジエノール酸(4~7%)
- MLA: 3-ベータ-マスチカジエノール酸
- IMLA: 3-ベータ-イソマスチカジエノール酸
- 3-OAc-エピイソマスチカジエノール酸
- 3-OAc-エピ-イソマスチカジエノール酸
- エピマスチカジエノール酸(3-アルファ-マスチカジエノール酸)
- エピ-イソマスチカジエノール酸(3-アルファ-イソマスチカジエノール酸)
- ジヒドロマスチカジエノン酸
- ジヒドロイソマスチカジエノン酸
である。
- MA: モロン酸(15%)
- OA: オレアノン酸(15%)
- MDA:24-Z-マスチカジエノン酸(25%)
- IMDA:24-Z-イソマスチカジエノン酸(30%)
- 3-ベータ-OAc-24-Z-マスチカジエノール酸(8%)
- 3-ベータ-OAc-24-Z-イソマスチカジエノール酸(7%)
NF-1:(8R)-3-ベータ,8-ジヒドロキシポリポダ-13E,17E,21-トリエン
NF-2:(8R)-3-オキソ-8-ヒドロキシポリポダ-13E,17E,21-トリエン
NF-3: オレアノンアルデヒド
NF-4: チルカロール
NF-P: ジプテロカルポール(20-ヒドロキシダマール-24-エン-3-オン)
NF-A:(ベツロン)、28-ヒドロキシルプ-20(29)-エン-3-オン
NF-B: オレアノンアルコール(28-ヒドロキシ-ベータ-アミロン)
3-ベータ-ヒドロキシ-13-アルファ-マラバリカ-14(26),17E,21-トリエン
20-ヒドロキシ-ルパン-3-オン
28-ノル-17-ヒドロキシルペン-3-オン
28-オキソ-ルペン-3-オン
28-ノル-ベータ-アミロン
イソマスチカジエノンアルデヒド
イソマスチカジエンジオール
マスチカジエンジオール
オレアノールアルデヒド(28-オキソ-ベータ-アミリン)
3-ベータ-20-ジヒドロキシルパン
マスチカジエノンアルデヒド
3-オキソ-マラバリカ-14(26),17E,21-トリエン
ベータ-アミロン
ベータ-アミリン
ゲルマニコール。
深麻酔された動物(キシラジン50mg/kgおよびケタミン35mg/kg)の右目で、0.5%トロピカミド点眼薬での瞳孔散大の後、網膜剥離(RD)を実施する。鋸状縁で網膜中に小さな穴を作製し、続いて30G注射針で生理食塩水5μlを網膜下注射することにより、RDを誘導する。網膜領域のおよそ半分が、この手順により剥離される。
NAIONによる影響を受けた視神経虚血は、ミエリンおよび軸索の損傷を生じる。NAIONのげっ歯類モデル(rAION)において、スポットサイズ500ミクロン、出力50mWおよび1秒パルスでの532nmのnd-YAGレーザを使用して視神経虚血(麻酔されたラット)をレーザ誘導する。これは、直接的な熱損傷を誘発せずに、視神経虚血を生じる。この誘導は、数日後に梗塞後脱髄(postinfarct demyelation)および希突起膠細胞死を生じる。脱髄は、軸索再生を阻害し得る可溶性因子の放出をもたらす。これらの因子としては、ミエリン関連糖タンパク質(MAG)およびNOGO66が挙げられる。これらの因子は、軸索の膜タンパク質複合体(LINGO-1)を活性化し、順次LINGO-1は、リン酸化により軸索キナーゼRAS相同体A(RhoA)を活性化する。活性化されたRhoAは、細胞骨格重合を阻害し、それは軸索成長円錐の崩壊をもたらす。
初代急性分離網膜細胞培養物を、成体ウィスターラットから調製する。RGC生存に及ぼす試験組成物(組み合わせ)の神経保護的影響を、栄養因子中止前の前処置により計測する。細胞生存力を、二重標識免疫細胞化学測定により評定する。
様々な組成物(先の表2に列挙)を、ラットでの緑内障処置におけるそれらの有効性についてテストする。緑内障の症状をN-メチル-d-アスパルタート(NMDA)、アルファ-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸(AMPA)もしくはカイニン酸などの興奮毒性剤の眼内(硝子体内)注射により、または光凝固などの物理的手段により、例えばレーザ光線の照射により、ラットで誘導する。これらの薬剤は、緑内障と類似の眼内の変性状態を誘導する。興奮毒性剤により誘発された変性症状を本発明の組成物が好転および/または逆行させ得る度合いが、緑内障処置におけるそれらの効果の尺度である。
手短に述べると、高IOPを、0日目および7日目に上強膜静脈のレーザ光凝固により片側に誘導する。反対側の目が、対照となる。組成物を、IOPが16mmHg以上の動物でのみ、1日目から開始して週2回、皮下に(s.c.)送達する。IOPを、レーザ照射の翌日(試験1日目)、4日目、7日目およびその後に週1回、モニタリングする。網膜神経節細胞(RGC)の機能を、ベースライン時、14日目および28日目にパターン網膜電図(pERG)を用いてインビボで評価する。28日目での測定は、任意選択による2~4週間の追跡調査期間の経過的決定とし、その終了時に、さらなるpERG測定を実施する。網膜および視神経を採取し、網膜神経節細胞カウントおよび視神経軸索カウントのために処理する。加えて、網膜組織の免疫組織化学的評価を、炎症マーカーについて実施する。
群1:ナイーブラット(n=12);(ナイーブ)
群2:ビヒクル処置GLモデル(n=12);(ビヒクル)
群3:試験組成物1処置のGLモデル(n=12);組成物A(MDA、IMDA、NF-1、2、3、4、A、B。表2に詳述)
群4:試験組成物2処置のGLモデル(n=12);組成物B(MDA、IMDA、NF-1、2、3、4。表2に詳述)
群5:試験組成物3処置のGLモデル(n=12);組成物「酸性-1+中性-2」(実施例4の表2に記載された通り「酸性-1」および「中性-2」を有するA1N2)
ラット緑内障モデル
実験的なIOP上昇を、過去に記載された通り上強膜静脈のレーザ光凝固により片側に導入した(Kalesnykas et al., 2007, Neuroscience 150: 692-704)。反対側の目が、対照となる。5~7ヶ月齢ロングエバンスラットを用いる。眼圧(IOP)を、ベースライン時、レーザ照射後1日目(1日目)、4日目、7日目および残りの追跡調査期間に週1回、モニタリングした。1日目の評定でIOPが16mmHg以上のラットのみを、試験群に組み入れる。
試験化合物を、1日目に開始して週2回、皮下(s.c.)投与する。
記録は、Celerisシステム(Diagnosys LLC)を用いて実施した。オキシブプロカイン点眼薬(Oftanucain(登録商標)、Santen、フィンランド)1滴を、局所麻酔のために角膜に適用した。動物を制御された加熱パッドの上に載せ、体温をおよそ37℃で維持した。
試験終了時に、ラットを、最初に0.9%NaCl溶液で、その後の0.1Mリン酸緩衝溶液(pH7.4)中の4%パラホルムアルデヒドでの経心腔的灌流により殺処分した。眼球および視神経(各群からn=4匹のラット、無作為に採取)を採取して、凍結切片のために最適切断温度化合物(OCT)に包埋し/網膜ホールマウント(各群からn=8匹のラット)を、RGCの総数のさらなる推定のために調製した。
視神経(ラット8匹/処置群から)を4%PFA(0.1Mリン酸緩衝液、pH7.4)溶液で後固定した後、それらを1%オスミウムに入れ、上昇濃度のアルコールで脱水し、100%エタノール中の1%酢酸ウラニルの中に1時間入れた(Cone et al., 2012 . Exp Eye Res. Jun;99:27-35.; Ragauskas et al., 2014, PLoS One. 3;9(12))。その後、視神経を60℃のエポキシ樹脂混合物中で48時間包埋し、視神経の準超薄切片(1μm厚)を、視神経損傷部位にわたり連続的に切り出した。視神経損傷/軸索数を、光学顕微鏡の下で推定した。
RGCの機能性を反映するpERG測定(記録)を、追跡調査28日目に実施した。結果は以下の表4および図1に示される棒グラフで表され、指示された組み合わせでの処置がビヒクル処置群に比較して平均振幅の増加を示すことを実証する。
Claims (16)
- 視神経症の病状の処置に使用するための、少なくとも1種のトリテルペン酸と少なくとも1種の中性トリテルペノイドの組み合わせおよび医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
MDA、IMDA、NF-1およびNF-2;
MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4;
MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-AおよびNF-B;または
MA、OA、MDA、IMDA、3-ベータ-OAc-24-Z-マスチカジエノール酸、3-ベータ-OAc-24-Z-イソマスチカジエノール酸、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A、NF-B、3-ベータ-ヒドロキシ-13-アルファ-マラバリカ-14(26),17E,21-トリエン、20-ヒドロキシ-ルパン-3-オン、28-ノル-17-ヒドロキシルペン-3-オン、28-オキソ-ルペン-3-オン、28-ノル-ベータ-アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド、3-ベータ-20-ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、3-オキソ-マラバリカ-14(26),17E,21-トリエン、ベータ-アミロン、ベータ-アミリンおよびゲルマニコール
から本質的になる医薬有効成分を含む、医薬組成物。 - 精油を実質的に含まない、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のトリテルペン酸が、植物源から得られる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の中性トリテルペノイドが、植物源から得られる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬的に許容できる担体が、疎水性担体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記疎水性担体が、少なくとも1種の油を含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記視神経症の病状が、外傷性神経症、虚血性神経症、放射線視神経症(RON)、緑内障、視神経炎、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、ミトコンドリア性視神経症、栄養障害性視神経症、中毒性視神経症、遺伝性視神経症およびそれらの組み合わせから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記虚血性視神経症が、非動脈炎性前部虚血性視神経症(NAION)、前部虚血性視神経症(AION)および後部虚血性視神経症から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記視神経症の病状が、蓄積症から生じた、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記蓄積症が、視神経中のリポタンパク質性物質の沈着を誘発した、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、非経口経路により投与されるものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記非経口経路が、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、動脈内、子宮内、尿道内、心内、脳内、脳室内、腎内、肝内、腱内、骨内、眼内および髄腔内からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 視神経症の病状を処置することにおける使用のための、MDA、IMDA、NF-1、NF-2から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 視神経症の病状を処置する際の使用のための、MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4から本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 視神経症の病状を処置することにおける使用のための、MDA、IMDA、NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-AおよびNF-Bから本質的になる医薬有効成分と、医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- キットであって、(a)少なくとも1種のトリテルペン酸および医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物と;(b)少なくとも1種の中性トリテルペノイドおよび医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物、および(c)それを必要とする対象における視神経症の病状の処置のために前記キットを使用するための使用説明書を含み、
前記医薬組成物(a)は、
MDAおよびIMDA;またはMA、OA、MDA、IMDA、3-ベータ-OAc-24-Z-マスチカジエノール酸および3-ベータ-OAc-24-Z-イソマスチカジエノール酸
から本質的になる医薬有効成分を含み、かつ
前記医薬組成物(b)は、
NF-1、NF-2;NF-1、NF-2、NF-3、NF-4;NF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-AおよびNF-B;またはNF-1、NF-2、NF-3、NF-4、NF-P、NF-A、NF-B、3-ベータ-ヒドロキシ-13-アルファ-マラバリカ-14(26),17E,21-トリエン、20-ヒドロキシ-ルパン-3-オン、28-ノル-17-ヒドロキシルペン-3-オン、28-オキソ-ルペン-3-オン、28-ノル-ベータ-アミロン、イソマスチカジエノンアルデヒド、イソマスチカジエンジオール、マスチカジエンジオール、オレアノールアルデヒド、3-ベータ-20-ジヒドロキシルパン、マスチカジエノンアルデヒド、3-オキソ-マラバリカ-14(26),17E,21-トリエン、ベータ-アミロン、ベータ-アミリンおよびゲルマニコール
から本質的になる医薬有効成分を含む、キット。
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